CH621775A5 - Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives - Google Patents

Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
CH621775A5
CH621775A5 CH181679A CH181679A CH621775A5 CH 621775 A5 CH621775 A5 CH 621775A5 CH 181679 A CH181679 A CH 181679A CH 181679 A CH181679 A CH 181679A CH 621775 A5 CH621775 A5 CH 621775A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compounds
group
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
CH181679A
Other languages
German (de)
Inventor
Dieter Dr Bormann
Wulf Dr Merkel
Roman Dr Muschaweck
Dieter Dr Mania
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2461601A external-priority patent/DE2461601C2/en
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CH621775A5 publication Critical patent/CH621775A5/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
    • C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1. The invention relates to a method according to the preamble of patent claim 1.

Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I stellen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Diuretika auf der Basis von 5-Sulfamoylbenzoesäuren sind u.a. aus der CH-PS 390 936 bekannt. Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, bei denen die Symbole R1, R2, X und A die folgenden Bedeutungen haben: The compounds of the formula I which can be prepared by this process are highly effective pharmaceuticals, in particular diuretics and saluretics. Diuretics based on 5-sulfamoylbenzoic acids include known from CH-PS 390 936. Preferred compounds of the formula I are those in which the symbols R1, R2, X and A have the following meanings:

R1 und R2 beide Wasserstoff; oder R1 Wasserstoff; und s R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R1 and R2 are both hydrogen; or R1 is hydrogen; and s R2 alkyl of 1 to 4 carbon atoms;

X eine Gruppe —NR4RS, wobei für R4 unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Mono-oder Dialkylamino, C1-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 io Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppe -NR4R5 auch einen gesättigten 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch O-, N- oder S-Atome unterbrochen ist, darstellen kann, wobei ein- oder mehrfach durch Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen-15 stoffatomen, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bevorzugt ist; und A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann. 20 Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt. X is a group —NR4RS, where R4 is unsubstituted or substituted by halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or dialkylamino, C1-C4-alkyl or Ci-C4-alkoxy or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and R5 io hydrogen or Mean methyl, where the group -NR4R5 can also represent a saturated 5- or o-membered heterocyclic ring which is optionally interrupted by O, N or S atoms, one or more times by chlorine, hydroxyl, trifluoromethyl or alkyl 1 to 3 carbon atoms, monoalkylamino, dialkylamino or alkoxy having 1 to 2 carbon atoms or phenyl is preferred; and A is an optionally unsaturated alkylene chain with 2 carbon atoms, which can be substituted one or more times by halogen, phenyl or lower alkyl. 20 The compounds of formula I are prepared using the method defined in the characterizing part of claim 1.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel VIII sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. 25 Ihre Herstellung gelingt besonders einfach, wenn man von literaturbekannten, in der Sulfamoylgruppe unsubstituierten Sulf-amoylbenzoesäurederivaten der Formel The compounds of the formula VIII which serve as starting material can be obtained by various processes. 25 They can be prepared particularly easily if you use sulfamoylbenzoic acid derivatives of the formula which are known from the literature and are unsubstituted in the sulfamoyl group

30 30th

H2N02S- H2N02S-

"COOR' "COOR '

35 ausgeht und diese mit Hilfe weitgehend literaturbekannter Kondensationsverfahren in die gewünschten Verbindungen überführt. In diesem Zusammenhang sind die folgenden Veröffentlichungen zu zitieren: 35 goes out and these are converted into the desired compounds using condensation processes which are largely known from the literature. In this context, the following publications should be cited:

J. Org. Chem 25 (1960) 352 bis 356; Zh. Org. Khim. 8 40 (1972) 286 bis 291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971) 42; Zh. Org. Khim. 6 (1970) 9 und 1885; B. 94 (1961) 2731 bis 2737; Ang. Ch. 78 (1966) 147 bis 148; Ang. Ch. 80 (1968) 281 bis 282; B. 97 (1964) 483 bis 489; B. 96 (1963) 802 bis 8012; J. Org. Chem. 27 (1962) 4566 bis 4570; Ang. Ch. 74 (1962) 781 45 bis 782; Doklady Akad. SSSR 145 (1962) 584. J. Org. Chem 25 (1960) 352-356; Zh. Org. Khim. 8 40 (1972) 286-291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971) 42; Zh. Org. Khim. 6 (1970) 9 and 1885; B. 94 (1961) 2731-2737; Ang. Ch. 78 (1966) 147-148; Ang. Ch. 80 (1968) 281 to 282; B. 97 (1964) 483 to 489; B. 96 (1963) 802-8012; J. Org. Chem. 27 (1962) 4566-4570; Ang. Ch. 74 (1962) 781 45-782; Doklady Akad.SSSR 145 (1962) 584.

Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII können die nachfolgend aufgeführten Verbindungen eingesetzt werden. The compounds listed below can be used as starting compounds of the formula VIII.

Verbindung R8 R9 R10 Y Connection R8 R9 R10 Y

Nr. No.

1 1

h ch3 h ch3

ch3 ch3

Cl Cl

2 2nd

ch3 ch3

ch3 ch3

ch3 ch3

Cl Cl

3 3rd

h c2h5 h c2h5

c2h5 c2h5

Cl Cl

4 4th

c4h9 c4h9

ch3 ch3

ch3 ch3

Cl Cl

5 5

h ch3 h ch3

ch3 ch3

F F

6 6

h ch3 h ch3

ch3 ch3

Br Br

7 7

ch3 ch3

-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-

Cl Cl

8 8th

-ch2-ch2-ch2- -ch2-ch2-ch2-

ch3 ch3

Cl Cl

621 775 621 775

4 4th

Anstelle der vorstehend aufgeführten Säuren können auch die entsprechenden Ester, beispielsweise die Methyl- oder Äthylester, eingesetzt werden. Instead of the acids listed above, the corresponding esters, for example the methyl or ethyl esters, can also be used.

Die Nitrierung der Benzoesäurederivate der Formel VIII kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise kann man die Benzoesäurederivate in eines der für die Nitrierung reaktionsträger Aromaten üblicher Nitriergemische eintragen (vgl. Lehrbuch «Organicum», Auflage 1967, Seite 288). Das Verfahren lässt sich auch so durchführen, dass man die Benzoesäure der Formel VIII in Oleum löst und die Nitrierung durch Zutropfen von Salpetersäure steuert. The nitration of the benzoic acid derivatives of the formula VIII can be carried out in various ways. For example, you can enter the benzoic acid derivatives in one of the nitration mixtures that are customary for the nitration-free aromatics (cf. textbook “Organicum”, edition 1967, page 288). The process can also be carried out by dissolving the benzoic acid of the formula VIII in oleum and controlling the nitration by dropping nitric acid.

Es ist überraschend, dass es gelingt, lediglich durch Einführung der Schutzgruppe B in den Sulfonamidrest der Benzoesäurederivate der Formel VIII zu nitrieren, ohne dass die anderen Gruppen im Molekül verändert werden. Die Reaktionstemperatur liegt relativ niedrig, vorzugsweise werden Temperaturen von 55 bis 70° C eingehalten. It is surprising that it is possible to nitrate only by introducing protective group B into the sulfonamide radical of the benzoic acid derivatives of the formula VIII, without the other groups in the molecule being changed. The reaction temperature is relatively low, preferably temperatures of 55 to 70 ° C are maintained.

Bei der Durchführung der Nitrierungsreaktion wird vorteilhafterweise eine Nitriersäure aus Oleum und rauchender Salpetersäure vorgelegt, die zu nitrierende Verbindung eingetragen und die Reaktionsmischung auf 55 bis 60° C erwärmt. Der Fortgang der Nitrierung lässt sich dünnschichtchromato-graphisch verfolgen. Die Isolierung der Nitrierungsprodukte kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise derart, dass man die Reaktionsmischung auf Eis gibt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. When carrying out the nitration reaction, a nitrating acid from oleum and fuming nitric acid is advantageously introduced, the compound to be nitrated is added and the reaction mixture is heated to 55 to 60 ° C. The progress of the nitration can be followed by thin-layer chromatography. The nitration products can be isolated in a customary manner, for example by adding the reaction mixture to ice and filtering off the precipitated crystals.

Zur Nitrierung kann man Säuren oder Ester der Formel VIII, worin Y, B und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, einsetzen. Geht man von Estern der Formel VIII aus, so werden bei der Nitrierung neben den Estern auch die Säuren der Formel IX (R3 = H) in geringer Menge erhalten. Das Gemisch kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit wässrigem Natriumcarbonat, getrennt werden. Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel IX, worin R3 Wasserstoff bedeutet, können nun in üblicher Weise verestert werden. Dazu wird beispielsweise die Carbonsäure in ihr Säurechlorid übergeführt, welches nach Zusatz von Alkoholen in die entsprechenden Ester der Formel IX übergeht. Als Alkohole zur Veresterung verwendet man Niederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Isopro-panol, Isobutanol sowie tert.-Butanol. Vorteilhafterweise setzt man den Alkohol in 5- bis 20fachem molarem Überschuss ein oder verwendet sie gleichzeitig als Lösungsmittel. Die tert.-Bu-tylester lassen sich auch nach anderen literaturbekannten Verfahren herstellen. For nitration, acids or esters of the formula VIII, in which Y, B and R3 have the meanings given, can be used. If one starts from esters of the formula VIII, in addition to the esters, the acids of the formula IX (R3 = H) are also obtained in small amounts in the nitration. The mixture can in the usual manner, for. B. be separated by treatment with aqueous sodium carbonate. The compounds of the formula IX obtained in which R3 is hydrogen can now be esterified in a conventional manner. For this purpose, for example, the carboxylic acid is converted into its acid chloride, which, after the addition of alcohols, changes into the corresponding esters of the formula IX. Lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms, for. B. methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, isobutanol and tert-butanol. The alcohol is advantageously used in a 5 to 20-fold molar excess or is used simultaneously as a solvent. The tert-butyl esters can also be prepared by other processes known from the literature.

In der nächsten Stufe werden die Ester der Formel IX durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X-H in Verbindungen der Formel X übergeführt. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Verbindungen der Formel IX, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen mit Verbindungen der Formel X-H mit guten Ergebnissen umsetzen lassen. In the next step, the esters of the formula IX are converted into compounds of the formula X by reaction with compounds of the formula X-H. Surprisingly, it has been found that compounds of the formula IX in which R3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms can be reacted with compounds of the formula X-H with good results under anhydrous conditions.

Als Verbindungen der Formel X—H kommen entsprechend substituierte Amine, beispielsweise N-Methylanilin, in Betracht. Enthält die Verbindung der Formel X—H noch zusätzliche funktionelle Gruppen, z. B. Hydroxy- oder weitere Ami-nogruppen, so werden diese zweckmässigerweise durch übliche Schutzgruppen, z. B. durch Acylgruppen, blockiert. Correspondingly substituted amines, for example N-methylaniline, are suitable as compounds of the formula X-H. If the compound of formula X-H contains additional functional groups, eg. B. hydroxy or other amino groups, these are conveniently protected by conventional protective groups, eg. B. blocked by acyl groups.

Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel, vorteilhafter jedoch in Gegenwart eines Lösungsmittels, durchgeführt wer-Formel XI mit zur Imidbildung befä-Lösungsmittel, wie Äther und tert.-Carboxamide, insbesondere Diäthylenglykoläther (Diglym), Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäure-tris-amid (HMPT) zu nennen. The reaction can be carried out without a solvent, but more advantageously in the presence of a solvent, using formula XI with solvents which are suitable for imide formation, such as ethers and tert-carboxamides, in particular diethylene glycol ether (diglyme), dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid tris-amide (HMPT) call.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel X-H wird zweckmässigerweise in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als Basen kommen insbesondere Alkoholate und Alkaliamide in Betracht. The reaction of the compounds of formula IX with compounds of formula X-H is advantageously carried out in the presence of bases. Alcoholates and alkali amides are particularly suitable as bases.

Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Arbeitet man ohne Lösungsmittel, so werden die Komponenten zweckmässigerweise auf Temperaturen von 100 bis 200° C, vorzugsweise von 140 bis 180°C, erwärmt. Die erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Lösen der Schmelzprodukte in einem Lösungsmittel und anschliessende Ausfällung durch Zusatz von Wasser oder eines organischen N ichtlösungsmittels. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. If one works without a solvent, the components are expediently heated to temperatures of 100 to 200 ° C., preferably 140 to 180 ° C. The products obtained can be isolated in the customary manner, for example by dissolving the melt products in a solvent and then precipitating them by adding water or an organic non-solvent.

Die Isolierung der Endprodukte der Formel X kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in der Art, dass man zunächst die anorganischen Salze abfiltriert und anschliessend das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels ausfällt oder dass man die Reaktionsmischung in Wasser oder Eis einträgt und das ausgefallene Reaktionsprodukt abtrennt. The end products of the formula X can be isolated in a customary manner, for example by first filtering off the inorganic salts and then precipitating the reaction product by adding a non-solvent, or by introducing the reaction mixture into water or ice and separating the precipitated reaction product.

Die Reduktion der Nitrogruppe in den Benzoesäurederivaten der Formel X kann in üblicher Weise, z. B. durch katalyti-sche Hydrierung, erfolgen. Als Katalysator wird Raney-Nickel bevorzugt. Die katalytische Hydrierung kann jedoch auch unter Verwendung der gebräuchlichen Edelmetallkatalysatoren, z. B. Palladium/Kohle oder Platinoxyd, durchgeführt werden (vgl. Organikum S. 271 bis 277 und 507 bis 510). The reduction of the nitro group in the benzoic acid derivatives of the formula X can be carried out in a conventional manner, e.g. B. by catalytic hydrogenation. Raney nickel is preferred as the catalyst. However, the catalytic hydrogenation can also be carried out using the customary noble metal catalysts, e.g. As palladium / carbon or platinum oxide, are carried out (see. Organikum p. 271 to 277 and 507 to 510).

Als Lösungsmittel für die Durchführung der Reduktion eignen sich bevorzugt organische Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel, insbesondere Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder HMPT. Suitable solvents for carrying out the reduction are preferably organic solvents, e.g. B. methanol or ethanol, ethyl acetate, dioxane or other polar solvents, especially amides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide or HMPT.

Die Hydrierung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, z. B. 50° C und 100 atm, im Autoklaven durchgeführt. The hydrogenation is conveniently carried out at room temperature and under normal pressure or at elevated temperature and pressure, for. B. 50 ° C and 100 atm, carried out in an autoclave.

Ausgehend von den Aminoverbindungen der Formel XI kann man auf verschiedenen Wegen zu den 3-Imidobenzoe-säurederivaten der Formel XIII (Z = O) gelangen. Diese Überführung kann beispielsweise so geschehen, dass man die Aminoverbindungen der Formal XI mit zur Imidbildung befähigten Dicarbonsäurederivaten der Formel XII, worin Z Sauerstoff und L eine abspaltbare Gruppe (leaving group), vorzugsweise Halogen, eine Trialkylammoniumgruppe oder den Rest OR' eines aktivierten Esters, bedeutet, umsetzt. Um unerwünschte Acylierungsreaktionen an anderen Stellen des Moleküls zu vermeiden, empfiehlt es sich, vorhandene Hydroxy- und/oder Aminogruppen während der Umsetzung mit der Verbindung der Formel XII durch übliche Schutzgruppen zu blockieren. Starting from the amino compounds of the formula XI, the 3-imidobenzoic acid derivatives of the formula XIII (Z = O) can be obtained in various ways. This transfer can be carried out, for example, by reacting the amino compounds of formal XI with dicarboxylic acid derivatives of the formula XII capable of imide formation, in which Z is oxygen and L is a leaving group, preferably halogen, a trialkylammonium group or the residue OR 'of an activated ester, means implements. In order to avoid undesired acylation reactions at other points on the molecule, it is advisable to block existing hydroxyl and / or amino groups during the reaction with the compound of the formula XII by customary protective groups.

In Dicarbonsäurehalogenide überführbare Dicarbonsäuren sind beispielsweise Bernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, 2,3-Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, 2-Methylglutarsäure, Phthalsäure, cis-Cyclopropandicarbonsäure, Cyclobutan-1,2-cis-dicarbonsäure, Cyclohexan-l,2-cis-dicarbonsäure, Brombernsteinsäure und Diglykolsäure. Die Umsetzung dieser Dicarbonsäurederivate mit den Aminoverbindungen der Formel XI erfolgt allgemein unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion. Dicarboxylic acids which can be converted into dicarboxylic acid halides are, for example, succinic acid, methylsuccinic acid, 2,3-dimethylsuccinic acid, glutaric acid, 2-methylglutaric acid, phthalic acid, cis-cyclopropanedicarboxylic acid, cyclobutane-1,2-cis-dicarboxylic acid, cyclohexane-1, 2-cisberic acid and dicarboxylic acid Diglycolic acid. The reaction of these dicarboxylic acid derivatives with the amino compounds of the formula XI generally takes place under the conditions of the known Schotten-Baumann reaction.

Anstelle der Dicarbonsäurehalogenide können auch die Anhydride der genannten Dicarbonsäuren eingesetzt werden. Die in vielen Fällen sich primär bildenden Carbonsäurederivate der Formel XV ^A-COOH Instead of the dicarboxylic acid halides, the anhydrides of the dicarboxylic acids mentioned can also be used. The carboxylic acid derivatives of the formula XV ^ A-COOH that form in many cases primarily

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

621 775 621 775

gehen unter Wasserabspaltung direkt in die Imidoverbindun-gen der Formel XIII über. Die Umsetzung lässt sich dünn-schichtchromatographisch leicht verfolgen. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 150 bis 250° C, erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten. pass directly into the imido compounds of the formula XIII with elimination of water. The implementation can be easily followed by thin-layer chromatography. Depending on the choice of reaction conditions, in particular when the reaction mixture is heated to temperatures of 150 to 250 ° C., the ring-closed products are obtained in high yields.

Vorteilhafterweise setzt man das Anhydrid mit einem grösseren Überschuss, etwa in 2- bis 3fachem Uberschuss, ein und führt die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch. Bei Verwendung ungesättigter Dicarbonsäureanhydride, z. B. Maleinsäureanhydrid, tritt bei der Umsetzung mit Aminoverbindungen der Formel XI bei Temperaturen von 150 bis 250° C beim Zusammenschmelzen ein viskoses Öl auf, das nach einiger Zeit unter Wasserabspaltung in die ungesättigten Imidoverbindungen der Formel XVI The anhydride is advantageously used in a larger excess, for example in a 2 to 3-fold excess, and the reaction is carried out in the absence of a solvent. When using unsaturated dicarboxylic anhydrides, e.g. B. maleic anhydride, occurs in the reaction with amino compounds of the formula XI at temperatures of 150 to 250 ° C when melting together a viscous oil, which after some time with elimination of water in the unsaturated imido compounds of the formula XVI

B = NO B = NO

COOR COOR

worin die Symbole R1 bis R3, B und X die angegebenen Bedeutungen haben und R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen der bei A genannten Sub-stituenten bedeuten, übergeht. Die Doppelbindung dieser Imidoverbindung erlaubt eine Vielzahl von Reaktionen, so lässt sie sich beispielsweise hydrieren, wobei eine Imidoverbindung der Formel XIII, worin Z Sauerstoff und A eine Äthylengruppe bedeuten, entsteht. wherein the symbols R1 to R3, B and X have the meanings given and R6 and R7, which are the same or different, each denote hydrogen or one of the substituents mentioned in A, passes over. The double bond of this imido compound permits a large number of reactions, for example it can be hydrogenated, an imido compound of the formula XIII, in which Z is oxygen and A is an ethylene group, being formed.

Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII, worin Z für zwei Wasserstoffatome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. So können sie beispielsweise aus den Aminoverbindungen der Formel XI durch Umsetzung mit w -substituierten Carbonsäurederivaten der Formel XII, bei denen Z für zwei Wasserstoffatome steht, unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion und anschliessender Cyclisierung der entstehenden Amidoverbindung der Formel XVII The starting compounds of the formula XIII, in which Z represents two hydrogen atoms, can be obtained by various processes. For example, they can be obtained from the amino compounds of the formula XI by reaction with w -substituted carboxylic acid derivatives of the formula XII, in which Z represents two hydrogen atoms, under the conditions of the Schotten-Baumann reaction and subsequent cyclization of the resulting amido compound of the formula XVII

CH„-L CH "-L

E= NO E = NO

COOR COOR

wobei H-L abgespalten wird, erhalten werden. wherein H-L is split off can be obtained.

Als Beispiele für geeignete Carbonsäurederivate der Formel XII sind zu nennen: «-Chlorpropionsäurechlorid, cu-Chlor- Examples of suitable carboxylic acid derivatives of the formula XII are: “chloropropionic acid chloride, cu-chlorine

propionsäurebromid, m -Chlorbuttersäurechlorid, oj -Brombuttersäurechlorid, cu-Brombuttersäurephenylester sowie das Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids. propionic acid bromide, m-chlorobutyric acid chloride, oj -bromobutyric acid chloride, cu-bromobutyric acid phenyl ester and the chloride of trimethylammonium butyric acid chloride.

Die zur Abspaltung der Gruppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin, die in stöchiometri-scher Menge oder in grösserem Überschuss eingesetzt werden können, wobei die Basen im letztgenannten Fall gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. The bases required to split off the H-L group are preferably tertiary organic bases, such as pyridine, triethylamine or N, N-dimethylaniline, which can be used in a stoichiometric amount or in a large excess, the bases simultaneously serving as solvents in the latter case.

Für die Reduktion der Verbindungen der Formel XIII kommen als Reduktionsmittel komplexe Borhydride oder Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Bei der Reduktion von Lactamen der Formel XIII (Z = 2H) kann man mit Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren arbeiten. Geht man demgegenüber von Imiden der Formel XIII (Z = O) aus, so ist es zweckmässig, komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren zu verwenden, um gute Ausbeuten zu erhalten. Im allgemeinen führt man die Reduktionsmittel unter entsprechenden Schutzmassnahmen, z. B. unter Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung ein. Bei Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel ist es für die Reaktionsführung einfacher, es in einem Lösungsmittel aufzunehmen und diese Lösung zur Reduktion einzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Äther, z. B. Tetra-hydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Complex borohydrides or diborane in the presence of Lewis acids are suitable as reducing agents for the reduction of the compounds of the formula XIII. When reducing lactams of the formula XIII (Z = 2H), it is possible to work with diborane in the presence of Lewis acids. In contrast, if one starts from imides of the formula XIII (Z = O), it is expedient to use complex borohydrides in the presence of Lewis acids in order to obtain good yields. In general, the reducing agents are taken under appropriate protective measures, e.g. B. using nitrogen as an inert gas in the reaction mixture. When using diborane as a reducing agent, it is easier for the reaction to be carried out by taking it up in a solvent and using this solution for the reduction. Particularly suitable solvents are ether, e.g. B. tetra-hydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether.

Als komplexe Borhydride kommen z. B. Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid und Aluminiumborhydrid in Betracht. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-Säuren die in den Ausgangsverbindungen vorhandenen Amid- bzw. Imidgruppen, überraschenderweise, ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen. As complex borohydrides such. B. alkali boronates, such as lithium borohydride, sodium borohydride or potassium borohydride, or the alkaline earth boronates, such as calcium borohydride, but also zinc borohydride and aluminum borohydride. When Lewis acids are added, these borohydrides surprisingly reduce the amide or imide groups present in the starting compounds, without surprisingly attacking the carboxylic acid ester function.

Als Lewis-Säuren für die Durchführung des Verfahrens eignen sich insbesondere Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-III-chlorid, Queck-silber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid sowie dessen Addukte, beispielsweise Bortrifluorid-ätherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung des Bortrifluorid-ätherats, z. B. mit Natriumborhydrid, Diboran in situ entstehen kann (vgl. L. Fieser, M. Fieser, Reagents for Organic Synthe-sis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S. 199). Suitable Lewis acids for carrying out the process are, in particular, aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, cobalt II chloride, iron III chloride, mercury silver I chloride, zinc chloride and boron trifluoride and its adducts, for example boron trifluoride etherate. There is a possibility that in the implementation of the boron trifluoride etherate, for. B. with sodium borohydride, diborane can arise in situ (see L. Fieser, M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, p. 199).

Zur Erzielung eines hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit der Verbindung der Formel XIII vorzulegen und das komlexe Borhydrid einzutragen. Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuss und das komplexe Borhydrid in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen. So erzielt man besonders günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise als Lewis-Säure Titantetrachlorid verwendet und NaBH4 in der dreifachen stöchiometrischen Menge hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluorid-ätherat das komplexe Borhydrid in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierenden Amid-gruppen, eingesetzt werden kann. In order to achieve a high conversion and particularly pure end products, it is advantageous to submit the Lewis acid together with the compound of the formula XIII and to enter the complex borohydride. It is particularly favorable to use the Lewis acid in excess and the complex borohydride in at least a stoichiometric amount, based on the amide group to be reduced. Particularly favorable results are obtained if, for example, titanium tetrachloride is used as the Lewis acid and NaBH4 is added in three times the stoichiometric amount, while when using boron trifluoride etherate, the complex borohydride is used in a stoichiometric amount, based on the amide groups to be reduced can.

Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Verbindungen der Formel XIII in Form der Imidoverbindungen (Z = O) oder als Amidoverbin-dungen (Z = 2H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen überraschenderweise in einer Eintopfreaktion direkt in die Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel XIV über. Die Reduktion wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei als Lösungsmittel z. B. Äther, wie Tetra-hydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglym), in Betracht kommen. Das Lösungsmittel, in dem die Reaktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein, wie dasjenige, in dem das Lösungsmittel gelöst ist. Es können jedoch auch unterschiedliche Lösungsmittel verwendet werden. For carrying out the reduction it is irrelevant whether the compounds of the formula XIII to be reduced are used in the form of the imido compounds (Z = O) or as amido compounds (Z = 2H). Surprisingly, the imido compounds pass directly into the sulfamoylbenzoic acid derivatives of the formula XIV in a one-pot reaction. The reduction is conveniently carried out in a solvent, with z. B. ethers such as tetra-hydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether (Diglym) come into consideration. The solvent in which the reaction is carried out may be the same as that in which the solvent is dissolved. However, different solvents can also be used.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

621775 621775

6 6

Die Reduktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. So kann sie beispielsweise bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Während sekundäre Amide mit Diboran und Lactame mit Diboran und Lewis-Säure, vorzugsweise bei leicht erhöhter Temperatur (40 bis 60° C), reagieren, verläuft die Reduktion mit komplexen Borhydriden und Lewis-Säuren, insbesondere bei Imiden, schon oft sehr günstig im Temperaturbereich von 0 bis 20° C. Nimmt man eine etwas längere Reaktionsdauer in Kauf, so lässt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die Reaktionsdauer hängt im allgemeinen von den eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab. The reduction can be carried out within a wide temperature range. For example, it can be carried out at room temperature or slightly elevated temperature. While secondary amides with diborane and lactams react with diborane and Lewis acid, preferably at a slightly elevated temperature (40 to 60 ° C), the reduction with complex borohydrides and Lewis acids, especially with imides, is often very favorable in the temperature range from 0 to 20 ° C. If you accept a somewhat longer reaction time, the reduction can also be carried out in the cold. The reaction time generally depends on the reaction components used and the temperature selected.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens legt man die Verbindung der Formel XIII in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vor und fügt eine Lösung des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls eine Suspension des komplexen Borhydrids, im gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur hinzu und rührt kurze Zeit nach. Das Borhydrid kann jedoch auch in fester Form direkt der Lösung zugefügt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchführen oder nach Beendigung der Zugabe des Reduktionsmittels etwa eine Stunde auf 40 bis 70° C erwärmen. Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Verbindung der Formel XIII zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid wird insbesondere das Natriumborhydrid verwendet. Auch hier kann es von Vorteil sein, zur Erzielung einer raschen Umsetzung, nach Beendigung der Zugabe der Lewis-Säure etwa eine Stunde lang auf 40 bis 70° C zu erwärmen. Der Reaktionsablauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindung der Formel XIV verfolgt werden. Bei der erfindungsge-mässen Reduktion können gleichzeitig in der Gruppe A gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen mitreduziert werden. In a preferred embodiment of the process according to the invention, the compound of the formula XIII is introduced in an inert solvent together with the Lewis acid and a solution of the complex borohydride, optionally a suspension of the complex borohydride, in the same or another solvent at room temperature and stir for a short time. However, the borohydride can also be added directly to the solution in solid form. To accelerate the reaction, the reaction can optionally also be carried out at a higher temperature or, after the addition of the reducing agent has ended, heated to 40 to 70 ° C. for about one hour. Another embodiment consists in presenting the compound of formula XIII to be reduced together with the complex borohydride and adding the Lewis acid at room temperature. Sodium borohydride in particular is used as the complex borohydride. Here, too, it can be advantageous to heat to about 40 to 70 ° C. for about an hour after the addition of the Lewis acid has been achieved in order to achieve a rapid reaction. The course of the reaction can be followed with the aid of thin layer chromatography at the occurrence of the intense light blue fluorescence (in the range of 366 nm) of the compound of formula XIV formed. In the reduction according to the invention, any double bonds present in group A can also be reduced at the same time.

Die Reduktion der Imido- bzw. Amidoverbindungen der Formel XIII kann mit gleichem Erfolg durchgeführt werden, wenn die Alkylenkette A Substituenten trägt, welche leicht unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung abgespalten werden. Verwendet man beispielsweise zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel XIII 2-Brom-bernsteinsäure als Reaktionspartner, so erhält manzl3-Pyrrolin-derivate der Formel XIV, worin A eine -CH=CH-Gruppe bedeutet. The reduction of the imido or amido compounds of the formula XIII can be carried out with the same success if the alkylene chain A carries substituents which are easily split off to form a carbon-carbon double bond. If, for example, 2-bromo-succinic acid is used as the reaction partner for the preparation of the starting compounds of the formula XIII, then z1 3-pyrroline derivatives of the formula XIV are obtained, in which A denotes a —CH = CH group.

Die zl 3-Pyrrolidinderivate können in an sich bekannter Weise chemisch abgewandelt werden, so lassen sie sich kataly-tisch zu den in 3-Stellung heterocyclisch substituierten Sulf-amoylbenzoesäurederivaten der Formel XIV, worin A für eine Äthylengruppe steht, hydrieren oder üblichen Anlagerungsreaktionen unterwerfen. The zl 3-pyrrolidine derivatives can be chemically modified in a manner known per se, so that they can be catalytically hydrogenated or subjected to customary addition reactions to the sulfamoylbenzoic acid derivatives of the formula XIV which are substituted in the 3-position heterocyclically, in which A stands for an ethylene group.

Die bei der Reduktion erhaltenen Verbindungen der Formel XIV werden anschliessend einer Hydrolyse unterworfen, wobei die Schutzgruppe B und die Estergruppe R3 abgespalten werden. Die Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise unter basischen Verbindungen, beispielsweise indem man die Verbindungen der Formel XIV in Natronlauge oder Kalilauge während mehrerer Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei wird die Estergruppe R3 gleichzeitig abgespalten. The compounds of the formula XIV obtained in the reduction are then subjected to hydrolysis, the protective group B and the ester group R3 being split off. The hydrolysis is expediently carried out under basic compounds, for example by heating the compounds of the formula XIV in sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution for several hours on a steam bath. The ester group R3 is split off simultaneously.

Ausserdem kann man direkt zu den 5-Sulfamoylbenzoe-säuren der Formel I, worin R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, erhalten, wenn man das bei der Reduktion der Verbindungen der Formel XIII erhaltene Reaktionsgemisch nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, Base zusetzt und längere Zeit erwärmt. Als Base kann beispielsweise Natronlauge verwendet werden. Die Sulfamoyl- In addition, the 5-sulfamoylbenzoic acids of the formula I in which R1, R2 and R3 are hydrogen can be obtained directly if the reaction mixture obtained in the reduction of the compounds of the formula XIII is partially concentrated after destruction of the excess reducing agent, base is added and warmed for a long time. Sodium hydroxide solution, for example, can be used as the base. The sulfamoyl

benzoesäuren der Formel I lassen sich in diesem Fall direkt in Form ihrer Salze isolieren. Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, daraus die Säuren freizusetzen, indem man die Salze ansäuert. In this case, benzoic acids of the formula I can be isolated directly in the form of their salts. However, there is also the possibility of releasing the acids from this by acidifying the salts.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, können anschliessend durch Alkylierung mit R2-abgebenden Mitteln in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, übergeführt werden. The compounds of the formula I thus prepared, in which R1 and R2 are hydrogen, can then be converted into the corresponding compounds of the formula I in which R1 is hydrogen and R2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms by alkylation with R2-donating agents.

Die Isolierung der als Endprodukte anfallenden Verbindungen der Formel I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Ausarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe eines Nichtlö-sungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel, eignet sich insbesondere Wasser als Nichtlösungsmittel. Die entstandenen 5-Sulfamoyl-benzoesäure der Formel I kristallisieren meist in hoher Reinheit und nahezu quantitativ aus. The compounds of the formula I obtained as end products can be isolated in various ways. A preferred method of elaboration is to precipitate the reaction product solution by adding a non-solvent. When using diethylene glycol dimethyl ether as a solvent, water is particularly suitable as a non-solvent. The resulting 5-sulfamoyl-benzoic acid of formula I mostly crystallize out in high purity and almost quantitatively.

Im Anschluss an das Herstellungsverfahren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I weiter umgewandelt werden. So können beispielsweise in diesen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen in üblicher Weise hydriert werden, wobei man sich allgemein der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können Doppelbindungen mit Hilfe von Eliminierungsreaktionen nachträglich eingeführt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus halogenierten Verbindungen. Following the production process, the compounds of formula I obtained can be further converted. For example, double bonds present in these compounds can be hydrogenated in a conventional manner, generally using catalytic hydrogenation. Conversely, double bonds can be introduced subsequently using elimination reactions, for example by splitting off hydrogen halide from halogenated compounds.

Zur Überführung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze werden vorzugsweise Basen, z. B. Alkali-, Erdalkalioder Ammonium-hydroxyde oder -carbonate, verwendet. To convert the compounds of the formula I obtainable according to the invention into their physiologically tolerable salts, bases, for. B. alkali, alkaline earth or ammonium hydroxides or carbonates used.

Die Abspaltung der intermediär eingeführten Hydroxy-oder Aminoschutzgruppen erfolgt, wie bereits erwähnt, vorzugsweise hydrolytisch. Die Abspaltung wird dabei vorzugsweise erst im Anschluss an die Reduktion vorgenommen. As already mentioned, the hydroxy or amino protective groups introduced as intermediates are preferably split off hydrolytically. The cleavage is preferably carried out only after the reduction.

Wie bereits erwähnt, stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Im folgenden werden besonders wichtige Verbindungen aufgeführt: 3-N-Pyrrolidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino- As already mentioned, the compounds obtainable according to the invention are highly effective pharmaceuticals, in particular diuretics and saluretics. The following are particularly important compounds: 3-N-pyrrolidino-4- (N-methyl-N-phenyl) -amino-

5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(N-methyl-N-phenyl)- 5-sulfamoylbenzoic acid 3-N- (3-methylpyrrolidino) -4- (N-methyl-N-phenyl) -

amino-5-sulfamoylbenzoesäure 3-N-Piperidino-4-(N-methyl-N-phenyl)-amino- amino-5-sulfamoylbenzoic acid 3-N-piperidino-4- (N-methyl-N-phenyl) -amino-

5-sulfamoylbenzoesäure. 5-sulfamoylbenzoic acid.

Zu der vorstehenden Aufstellung sei bemerkt, dass bei jeder Verbindung anstelle des Wortteiles «5-sulfamoyI-» auch die folgenden Wortteile «5-N-methylsulfamoyl-» oder «5-N-äthylsulfamoyl-» eingesetzt werden können. Regarding the above list, it should be noted that the following word parts "5-N-methylsulfamoyl-" or "5-N-ethylsulfamoyl-" can be used instead of the word part "5-sulfamoyI-" for each compound.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamoylbenzoesäure-derivate der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze stellen hochwirksame Diuretika und Saluretika dar, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die Verbindungen können in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg enterai oder parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen kommen Kapseln, Dragées, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen in Betracht. Die enterale Verabreichung kann beispielsweise oral mittels einer Sonde erfolgen. Für die parenterale Verabreichung kommen sowohl Injektionen in das Gefässsystem, z. B. intravenös, oder Injektionen in die Muskulatur oder unter die Haut in Betracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, beispielsweise kardial, renal oder hepatisch bedingter Ödeme, und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführende Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in The sulfamoylbenzoic acid derivatives of the formula I obtainable according to the invention and their physiologically tolerable salts are highly effective diuretics and saluretics which can be used as pharmaceuticals in human and veterinary medicine. The compounds can be administered in doses of 0.5 to 100 mg enterai or parenterally. Capsules, pills, tablets or solutions with various additives can be considered as administration forms. Enteral administration can be done, for example, orally using a probe. For parenteral administration, both injections into the vascular system, e.g. B. intravenously, or injections into the muscles or under the skin. The compounds of formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of edema diseases, for example cardiac, renal or hepatic edema, and other such phenomena attributable to disturbances in the water and electrolyte balance. The compounds can be used alone or in

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen, deren Wirksamkeit auf einer anderen Wirkungsweise beruhen kann, appliziert werden. Sie können auch zusammen mit verschiedenen anderen Arzneimitteln verabreicht werden, wobei die Applikation getrennt, alternierend oder in Kombination erfolgen kann. Als besonders zur Kombination mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geeignete Arzneimittel sind beispielsweise SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und andere K+-retinierende Verbindungen, die alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika vom Typ des CHLORTHALIDONS appliziert werden können. Ausserdem können die Verbindungen mit Kalium enthaltenden Verbindungen, z. B. Salze, welche den bei der Salidiurese zu beobachtenden K+-Verlust substituieren, verabreicht werden, wobei die Applikation zusammen oder getrennt erfolgen kann. In combination with other salidiuretically active substances, the effectiveness of which may be based on a different mode of action. They can also be administered together with various other medicinal products, and the application can be carried out separately, alternately or in combination. Medicaments which are particularly suitable for combination with the compounds obtainable according to the invention are, for example, SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID and other K + -retinating compounds which can be applied alternately with long-acting salidiuretics of the CHLORTHALIDON type. In addition, the compounds with potassium-containing compounds, e.g. B. salts which substitute for the K + loss to be observed in salidiuresis are administered, the application being able to take place together or separately.

Beispiel example

3-(l '-Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylpiperazino)-5 -sulfamoylbenzoesäure a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- 3- (l'-pyrrolidinyl) -4- (4'-methylpiperazino) -5 -sulfamoylbenzoic acid a) 4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonyl-

benzoesäure benzoic acid

Zu einer Lösung von 58,9 g (0,25 Mol) 4-Chlor-5-sulf-amoylbenzoesäure in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid (DMF) wird bei -10° C 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Danach lässt man die Lösung auf Zimmertemperatur kommen, rührt 2 Stunden nach und gibt auf Eis, filtriert den Niederschlag und wäscht mit Wasser neutral. Man erhält 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe-säure (in sehr guter Ausbeute) als Kristalle vom Schmp. : 266 bis 267° C. A solution of 58.9 g (0.25 mol) of 4-chloro-5-sulf-amoylbenzoic acid in 183 g (2.5 mol) of dimethylformamide (DMF) is added to 90 ml (1.25 mol) at -10 ° C. Thionyl chloride added dropwise. The solution is then allowed to come to room temperature, stirred for 2 hours and poured onto ice, the precipitate is filtered off and washed neutral with water. 4-Chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid (in very good yield) is obtained as crystals of mp: 266 to 267 ° C.

b) 3-Nitro-4-chIor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- b) 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneamino

sulfonylbenzoesäure Zu 60 ml 20%igem Oleum werden unter Eiskühlung 42 ml rauchende Salpetersäure zugetropft, danach trägt man langsam 34,9 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesäure ein. Nach 24stündigem Rühren bei 55 bis 60° C wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf Eis gegeben und der Niederschlag mit Wasser neutral gewaschen. Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesäure in Kristallen vom Schmp. 274 bis 276° C. sulfonylbenzoic acid 42 ml of fuming nitric acid are added dropwise to 60 ml of 20% oleum with ice cooling, then 34.9 g (0.12 mol) of 4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethylene-aminosulfonylbenzoic acid are slowly added. After stirring for 24 hours at 55 to 60 ° C, the solution is cooled to room temperature, poured onto ice and the precipitate is washed neutral with water. 3-Nitro-4-chloro-5-N, N-dimethyl-aminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid is obtained in crystals of mp. 274 to 276 ° C.

c) 3 -Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- c) 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneamino-

sulfonylbenzoesäuremethylester 50,4 g (0,15 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesäure werden in einer Lösung von 150 ml Thionylchlorid, die 5 Tropfen DMF enthält, 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abziehen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wird das feste Säurechlorid in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird V2 Stunde unter Rückfluss gekocht, danach abgekühlt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Methyl sulfonylbenzoate 50.4 g (0.15 mol) of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylamino-methyleneaminosulfonylbenzoic acid are refluxed for 1 hour in a solution of 150 ml of thionyl chloride containing 5 drops of DMF. After the excess thionyl chloride has been stripped off in vacuo, the solid acid chloride is suspended in 200 ml of methanol. The suspension is refluxed for V2 hour, then cooled, filtered and washed with cold methanol.

Man erhält 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester, Kristalle vom Schmp. 168 bis 169° C. 3-Nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester, crystals of mp. 168 to 169 ° C.

621 775 621 775

d) 3-Nitro-4-(4'-methylpiperazino)-5-N,N-dimethyI-aminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester 34,9 g (0,1 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester, 11 g = 12,22 ml (0,11 Mol) N-Methylpiperazin, 11,1 g = 15,2 ml (0,11 Mol) Triäthylamin und 150 ml DMF werden 2,5 Stunden bei 85° C erhitzt. Danach wird abgekühlt und auf 1 Liter Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. d) 3-nitro-4- (4'-methylpiperazino) -5-N, N-dimethyI-aminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 34.9 g (0.1 mol) of 3-nitro-4-chloro-5-N, N-dimethylamino- methyl methylene aminosulfonylbenzoate, 11 g = 12.22 ml (0.11 mol) of N-methylpiperazine, 11.1 g = 15.2 ml (0.11 mol) of triethylamine and 150 ml of DMF are heated at 85 ° C. for 2.5 hours. It is then cooled and poured into 1 liter of ice water. The precipitate is filtered off, dried and recrystallized from ethyl acetate.

Gelbe Kristalle vom Schmp.: 181 bis 182° C. Yellow crystals of mp: 181 to 182 ° C.

e) 3-Amino-4-(4'-methylpiperazino)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester 78 g der Nitroverbindung s.o. werden in 700 ml DMF gelöst und mit Raney-Nickel 12 Stunden bei 50° C und 100 atü H2 hydriert. Danach wird vom Katalysator filtriert und das DMF-Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digiriert und aus Methanol umkristallisiert. Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 208 bis 209° C. e) 3-Amino-4- (4'-methylpiperazino) -5-N, N-dimethyl-aminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 78 g of the nitro compound see above. are dissolved in 700 ml of DMF and hydrogenated with Raney nickel for 12 hours at 50 ° C and 100 atü H2. The catalyst is then filtered and the DMF filtrate is evaporated in vacuo. The residue is digested with ether and recrystallized from methanol. Light yellow crystals of mp: 208 to 209 ° C.

f) 3 -S uccinylamino-4-(4' -methylpiperazino)-5 -N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure-methylester f) 3-S-succinylamino-4- (4'-methylpiperazino) -5 -N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester

Eine Lösung von 9,6 g (0,025 Mol) der Aminoverbindung und 20 g (0,2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 150 ml Aceto-nitril werden 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Methanol/Eisessig umkristallisiert. A solution of 9.6 g (0.025 mol) of the amino compound and 20 g (0.2 mol) of succinic anhydride in 150 ml of acetonitrile are boiled under reflux for 24 hours. After cooling, the precipitate is filtered off, washed with ether and recrystallized from methanol / glacial acetic acid.

Kristalle vom Schmp.: 225 bis 227°C. Crystals of mp: 225 to 227 ° C.

g) 3-Succinimido-4-(4'-methylpiperazino)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäure-methylester g) 3-Succinimido-4- (4'-methylpiperazino) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester

5 g 3-Succinylamino-4-(4'-methylpiperazino)-5-N,N-dime-thylaminomethylenaminosulfonylbenzoesäuremethylester werden 1 Stunde bei 70° C in 20 ml 100%iger H3P04 gerührt. Danach wird auf Eiswasser gegeben, mit 5n NaOH auf pH 7 eingestellt und die Lösung 3mal mit ~ 50 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Lösungen werden einmal mit ~ 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen der CH2C12-Phase über Na2S04 wird eingeengt und der Rückstand aus DMF/Methanol umkristallisiert. 5 g of 3-succinylamino-4- (4'-methylpiperazino) -5-N, N-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester are stirred for 1 hour at 70 ° C. in 20 ml of 100% H3P04. It is then poured onto ice water, adjusted to pH 7 with 5N NaOH and the solution extracted 3 times with ~ 50 ml of CH2C12. The combined CH2C12 solutions are shaken out once with ~ 50 ml water. After drying the CH2C12 phase over Na2S04, the mixture is concentrated and the residue is recrystallized from DMF / methanol.

Kristalle vom Schmp.: 257° C. Crystals of mp: 257 ° C.

h) 3-(r-Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylpiperazino)-5-sulfamoylbenzoesäure Zu einer Suspension von 12,6 g 3-Succinimido-4-(4'-me-thylpiperazino)-5-dimethylaminomethylenaminosulfonylben-zoesäuremethylester in 60 ml Diglyme werden 14 ml BF3-Ätherat gegeben. Unter Rühren tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2 g NaBH* in 50 ml Diglyme zu. Nach l,5stündigem Rühren wird die Lösung auf Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 50 ml In NaOH 2 Stunden hydrolysiert. Die wässrige Lösung wird anschliessend mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat in der Kälte auf pH 3 angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. h) 3- (r-Pyrrolidinyl) -4- (4'-methylpiperazino) -5-sulfamoylbenzoic acid To a suspension of 12.6 g of 3-succinimido-4- (4'-methylpiperazino) -5-dimethylaminomethyleneaminosulfonylbenzoic acid methyl ester 14 ml of BF3 etherate are added to 60 ml of diglyme. A solution of 2 g of NaBH * in 50 ml of diglyme is added dropwise at room temperature with stirring. After stirring for 1.5 hours, the solution is poured onto ice water. The precipitate is filtered off and hydrolyzed in 50 ml in NaOH for 2 hours. The aqueous solution is then treated with activated carbon, filtered and the filtrate acidified to pH 3 in the cold. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.

Kristalle vom Zersp.: 314° C. Crystals from machining: 314 ° C.

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

Claims (4)

621 775 621 775 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel 1 in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen hydriert. 2. The method according to claim 1, characterized in that hydrogenating existing double bonds in group A in a compound of formula 1 obtained. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new heterocyclically substituted 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives of the formula I. ^ - ^ - H =NO„S 2 a H = NO "S 2 a COOK3 COOK3 worin wherein Y ein Halogenatom; und Y is a halogen atom; and R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IX R3 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitrated and the compounds of formula IX obtained (IX), (IX), umsetzt; diese zu Verbindungen der Formel XI implements; these to compounds of formula XI 15 15 20 20th H„=N0 H "= N0 worin wherein R1 und R2 Wasserstoff; R1 and R2 are hydrogen; X eine Gruppe -NR4RS, wobei R4 unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Cj-C^Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei die Gruppe —NR4R5 auch einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch O-, N- oder S-Atome unterbrochen ist, darstellen kann; und X is a group -NR4RS, where R4 is unsubstituted or substituted by halogen, trifluoromethyl, hydroxy, amino, mono- or dialkylamino, Cj-C ^ alkyl or C1-C4-alkoxy phenyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and R5 is hydrogen or methyl , where the group —NR4R5 can also represent a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be interrupted by O, N or S atoms; and A eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen und/oder Nieder-alkyl oder Aryl substituiert sein kann, A is an optionally unsaturated alkylene chain with 1 to 3 carbon atoms, which can be substituted by halogen and / or lower alkyl or aryl, bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfamoylbenzoesäurederivate der Formel VIII mean, and of their physiologically tolerable salts with bases or acids, characterized in that sulfamoylbenzoic acid derivatives of the formula VIII (VIII), (VIII), (XI) (XI) COOR COOR 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin A eine durch Halogen substituierte gesättigte Alky-lenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Eliminierung von Halogenwasserstoff eine Doppelbindung einführt. 3. The method according to claim 1, characterized in that a double bond is introduced into a resulting compound of formula I, wherein A is a halogen-substituted saturated alkyl chain having 2 or 3 carbon atoms, by eliminating hydrogen halide. 3 3rd 621 775 621 775 Gegenwart von Lewis-Säuren mit Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden zu Verbindungen der Formel XIV Presence of Lewis acids with hydrogen boron or with complex borohydrides to give compounds of formula XIV ;xiv) ; xiv) B = KO. B = KO. reduziert, die Gruppe B und die Gruppe R3 hydrolytisch abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen überführt. reduced, the group B and the group R3 hydrolytically split off and the process products optionally converted into their physiologically tolerable salts with acids or bases. 3 3rd reduziert, die so erhaltenen 3-Aminoverbindungen mit einer Verbindung der Formel XII reduced, the 3-amino compounds thus obtained with a compound of formula XII 25 25th V . V. (XII), (XII), 30 30th worin Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome und die Symbole L je eine abspaltbare Gruppe oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, zu Verbindungen der Formel XIII wherein Z represents an oxygen atom or two hydrogen atoms and the symbols L each represent a removable group or together an oxygen atom, to give compounds of the formula XIII 35 35 40 40 45 45 h\ = I,:0„ h \ = I,: 0 " (XIII) (XIII) 00R- 00R- 50 50 umsetzt, wobei man die Sulfamoylgruppe in den Verbindungen der Formeln Vili, IX, X, XI oder XIII, spätestens jedoch in Verbindungen der Formel XIII, durch Einführen einer Schutzgruppe B der Formel is implemented, the sulfamoyl group in the compounds of the formulas Vili, IX, X, XI or XIII, but at the latest in compounds of the formula XIII, by introducing a protective group B of the formula H^XO H ^ XO falls man von einer Verbindung der Formel VIII, worin R3 Wasserstoff bedeutet, ausgegangen ist, zu entsprechenden Verbindungen, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert und mit einer Verbindung X—H, worin X die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel X if one started from a compound of the formula VIII in which R3 is hydrogen, esterified to corresponding compounds in which R3 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms and with a compound X — H in which X has the meaning given for formula I, to compounds of the formula X 55 55 60 60 R R = C - N' = C - N ' ■p9 ■ p9 ,R , R "R "R i i 65 65 wobei R8, R9 und R10 gleiche oder verschiedene Niederalkyl-gruppen bedeuten, wobei R8 auch für Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R8, R9 und R10 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten, where R8, R9 and R10 denote identical or different lower alkyl groups, where R8 can also represent hydrogen, and / or two of the substituents R8, R9 and R10 can also be cyclically linked to one another, schützt, die so erhaltene Verbindung der Formel XIII in protects the compound of formula XIII thus obtained in 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Symbole R1, R3, X und A die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit R2-abgebenden Mitteln alkyliert. 4. A process for the preparation of compounds of the formula I in which the symbols R1, R3, X and A have the meaning given in claim 1 and R2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, characterized in that the process according to Claim 1 produces a compound of formula I and alkylated with R2-donating agents.
CH181679A 1974-12-27 1979-02-23 Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives CH621775A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2461601A DE2461601C2 (en) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid ester and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH621775A5 true CH621775A5 (en) 1981-02-27

Family

ID=5934646

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH181679A CH621775A5 (en) 1974-12-27 1979-02-23 Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives
CH1059479A CH621776A5 (en) 1974-12-27 1979-11-28 Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1059479A CH621776A5 (en) 1974-12-27 1979-11-28 Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives

Country Status (12)

Country Link
AT (1) AT365568B (en)
CH (2) CH621775A5 (en)
CS (1) CS188244B2 (en)
CU (1) CU21032A (en)
CY (2) CY1015A (en)
DE (1) DE2462907C2 (en)
GB (1) GB1505636A (en)
HK (1) HK51379A (en)
KE (1) KE2972A (en)
MY (1) MY8000061A (en)
PL (1) PL107004B1 (en)
SU (1) SU703017A3 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
AT365568B (en) 1982-01-25
HK51379A (en) 1979-08-03
CY1014A (en) 1979-11-23
GB1505636A (en) 1978-03-30
ATA267878A (en) 1981-06-15
KE2972A (en) 1979-07-06
CY1015A (en) 1979-11-23
PL107004B1 (en) 1980-01-31
CU21032A (en) 1983-05-05
DE2462907C2 (en) 1988-06-16
CS188244B2 (en) 1979-02-28
SU703017A3 (en) 1979-12-05
CH621776A5 (en) 1981-02-27
MY8000061A (en) 1980-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2419970C3 (en) 3- <1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5sulfamoylbenzoic acid and process for its preparation
DD153835A5 (en) PROCESS FOR PREPARING 5-CARBONYL-10-OXO-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZ [B, F] AZEPIN
EP0380712B1 (en) Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic-acid derivatives
CH542201A (en) Indoline derivs derived from dopa - having hypotensive antipyretic and antiparkinson properties
EP0005821B1 (en) Indanamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
DE2153801A1 (en) Phenylamine derivatives
CH621775A5 (en) Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives
EP0370325B1 (en) Process for the reductive dehalogenation of aromatics
DE1912944A1 (en) Cycloalkanoquinolone derivatives and processes for their preparation
DE3718892A1 (en) POLYHYDROBENZ (C, D) INDOLSULFONAMIDE
DE936747C (en) Process for the production of new pyrimidine derivatives and their salts
DE2518999A1 (en) Diuretic 3-sulphamoyl 5-alkylamino benzoic acids - from N-protected 4-halo 3-sulphamoyl benzoic acids
DE2462752C2 (en)
DE2633518A1 (en) NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF N-CYCLOHEXYL-N-METHYL-N- (2-AMINO-3,5-DIBROMBENZYL) -AMINE
CH651549A5 (en) METHOD FOR PRODUCING 5-CHLORINDOL.
AT226710B (en) Process for the preparation of new dihydroquinoxalones (2) and their salts
AT356092B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW, HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED 5-SULFAMOYL-BENZOESAE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
CH566311A5 (en) Alpha-phenyl carboxylic acids
AT360992B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PHENYLAZACYCLO-ALKANS AND THEIR SALTS AND OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
DE1901167C3 (en) Substituted indoles, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE1249285B (en) Process for the production of therapeutically effective seeds 1,2 diaryl-4-alkvl 3,5 dioxo pyrazohdmen
DE3445011A1 (en) Novel aniline derivative, process for its preparation, and its use
AT284126B (en) Process for the preparation of new substituted aminopyrimidines and their salts and optically active isomers
DE2243112C3 (en) Process for the preparation of substituted aromatic compounds nitrated in the side chain
DE1545661A1 (en) Process for the preparation of new quinolizidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased