DE2633518A1 - NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF N-CYCLOHEXYL-N-METHYL-N- (2-AMINO-3,5-DIBROMBENZYL) -AMINE - Google Patents
NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF N-CYCLOHEXYL-N-METHYL-N- (2-AMINO-3,5-DIBROMBENZYL) -AMINEInfo
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Abstract
Description
Neues Verfahren zur Herstellung von N-Cyclohexyl-N-Methyl-N-(2-amino-3 , 5-dibrombenzyl) -amin Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des der Formel (I) entsprechendenN-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amins und seiner mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze Die Verbindung der Formel (I) verfügt über eine ausgezeichnete bronchosekretolytische Wirkung und wird in der Therapie chronischer, nicht spezifischer Erkrankungen der Luftwege verwendet.New process for the preparation of N-cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3, 5-dibromobenzyl) -amine The invention relates to a new process for the preparation of the formula (I) corresponding N-cyclohexyl-N-methyl- N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) amine and its acid addition salts formed with inorganic or organic acids The compound of the formula (I) has an excellent bronchosecretolytic effect and is used in the therapy of chronic, non-specific diseases of the airways.
Von den zur Herstellung des N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)amins bekannten Verfahren sind nur wenige zur industriellen Herstellung dieser Verbindung geeignet. Gemäss einem der bekannten industriellen Verfahren geht man von o-Nitrobenzylbromid aus, welches mit N-Methyl-cyclohexylamin umgesetzt und nach anschliessender Reduktion und Dibromierung des aromatischen Ringes in 3,5-Stellung das Endprodukt erhalten wird. Die Ausbeute der Bromierung beträgt lediglich 38,5 %, die Gesamtausbeute der Synthese 32 %; das Verfahren ist daher nicht sehr wirtschaftlich (DT-PS 1 169 939). Ein weiterer Nachteil des beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass das als Ausgangsstoff verwendete o-Nitrobenzylbromid gesuddheitsschädlich ist und die Augen stark reizt.Of those used to prepare N-cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) amine known processes are only a few for the industrial production of this compound suitable. One of the known industrial processes starts with o-nitrobenzyl bromide from which reacted with N-methyl-cyclohexylamine and after subsequent reduction and dibromination of the aromatic ring in the 3,5-position, the end product is obtained will. The yield of the bromination is only 38.5%, the total yield of the Synthesis 32%; the process is therefore not very economical (DT-PS 1 169 939). Another disadvantage of the process described is that it is used as a starting material The o-nitrobenzyl bromide used is harmful to the environment and severely irritates the eyes.
Gemäss einem anderen bekannten Verfahren wird 3,5-Dibrom-2-aminotoluol diacetyliert, dann mit N-Bromsuccinimid zu 3,5-Dibrom-2-diacetaminobenzylbromid umgesetzt, dieses mit N-Methyl-cyclohexylamin zur Reaktion gebracht und schliesslich durch salzsaure Hydrolyse das Endprodukt gewonnen (DT-PS 1 169 939). Die Bromierung mit N-Bromsuccinimid liefert eine Ausbeute von 16 %, die Gesamtausbeute dieses ausserordentlich unwirtschaftlichen Verfahrens beträgt 7 %. Auch das 3,5-Dibrom-2-diacetaminobenzylbromid greift die Augen stark an und ist darüber hinaus erst nach vier- bis sechsmaligem Umkristallisieren zur Herstellung eines hinreichend reinen Endproduktes geeignet.Another known method is 3,5-dibromo-2-aminotoluene diacetylated, then with N-bromosuccinimide to give 3,5-dibromo-2-diacetaminobenzyl bromide reacted, this reacted with N-methyl-cyclohexylamine and finally the end product obtained by hydrochloric acid hydrolysis (DT-PS 1 169 939). The bromination with N-bromosuccinimide gives a yield of 16%, the overall yield is extraordinary uneconomical process is 7%. Also the 3,5-dibromo-2-diacetaminobenzyl bromide attacks the eyes severely and is only after four to six times Recrystallization suitable for the production of a sufficiently pure end product.
Bei einem weiteren bekannten Verfahren wird von o-Nitrobenzoesäure ausgegangen, aus diesem über das Säurechlorid durch Umsezten mit N-Methyl-cylcohexylamin das N-Methyl-N-cyclohexyl-onitrobenzoesäureamid hergestellt, dessen Nitrogruppe durch Bechamp-Reduktion in die Aminogruppe übergeführt, dann der aromatische Ring in 3,5-Stellung dibromiert und schliesslich die Oxogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert (NL-Patentanmeldung 74 o3 356). Die Gesamtausbeute dieser Synthese beträgt 24 %. Ein weiterer Nachteil ist die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, welches eine ständige Gefahrenquelle (Feuer-und Explosionsgefahr) darstellt.Another known process uses o-nitrobenzoic acid proceeded from this via the acid chloride by reacting with N-methyl-cylcohexylamine the N-methyl-N-cyclohexyl-onitrobenzoic acid amide produced, its nitro group converted into the amino group by Bechamp reduction, then the aromatic ring dibrominated in the 3,5-position and finally the oxo group with lithium aluminum hydride reduced (NL patent application 74 03 356). The overall yield of this synthesis is 24%. Another disadvantage is the use of lithium aluminum hydride, which represents a constant source of danger (fire and explosion hazard).
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass kein einziges der bekannten Verfahren zur industriellen Herstellung der Verbindung der Formel (I) auf wirtschaftliche Weise geeignet ist.In summary, it can be stated that not a single one of the known Process for the industrial production of the compound of formula (I) in an economical way Way is appropriate.
Es wurde nun gefunden,dass das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin in mehr als 80 %-iger Ausbeute auf sehr einfache, leicht ausführbare Weise hergestellt werden kann, indem man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II) in Gegenwart eines Säureakzeptors mit N-Methylcyclohexylamin umsetzt, die Nitrogruppe des entstehenden N-Cyclohexyl-N-methyl-2-Nitro-3-brombenzylamins der Formel (III) reduziert und das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin der Formel (IV) bromiert.It has now been found that the N-cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -amine can be prepared in a yield of more than 80% in a very simple, easily executable manner by one 3-bromo-2-nitrobenzyl bromide of the formula (II) reacts in the presence of an acid acceptor with N-methylcyclohexylamine, the nitro group of the resulting N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-bromobenzylamine of the formula (III) reduced and the resulting N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine of the formula (IV) brominated.
Die Reaktion des 3-Brom-2-nitrobenzylbromides der Formel (II) mit N-Methylcyclohexylamin wird in Gegenwart eines Säureakzeptors bei 60 bis 110°C, vorzugsweise bei 70 bis 8o0C ausgeführt. Als Reaktionsmedium bzw. Lösungsmittel werden zweckmässig aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder aliphatische Alkohole verwendet.The reaction of the 3-bromo-2-nitrobenzyl bromide of the formula (II) with N-methylcyclohexylamine is in the presence of an acid acceptor at 60 to 110 ° C, preferably carried out at 70 to 8o0C. As a reaction medium or solvent It is advisable to use aliphatic or aromatic hydrocarbons, chlorinated ones Hydrocarbons or aliphatic alcohols are used.
Als Säureakzeptor sind alle Basen geeignet, die mit den Ausgangsstoffen keine Nebenreaktionen eingehen. Bevorzugt wird als Säureakzeptor der Überschuss des N-Methylcyclohexylamins verwendet. Das Amin kann aus dem gebildeten N-Methylcyclohexylamin-hydro-bromid zurückgewonnen und dem Verfahren wieder zugeführt werden.All bases are suitable as acid acceptors, those with the starting materials enter into no side reactions. The excess is preferred as the acid acceptor of N-methylcyclohexylamine is used. The amine can be obtained from the N-methylcyclohexylamine hydrobromide formed recovered and fed back into the process.
Das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro- 3-brombenzylamin der Formel (III) wird in an sich bekannter Weise reduziert, wobei die Amino-Verbindung der Formel (IV) erhalten wird. Die Reduktion wird vorzugsweise mit Hydrazinhydrat unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator in einem C1-C4-Alkohol als Reaktionsmedium oder aber in salzsaurem Medium mit Zinn oder Zinn(II)chlorid als Reduktionsmittel ausgeführt. Die Reduktion wird im allgemeinen bei 15 bis zur gegebenenfalls unter Anwendung von Kühlung ausgeführt, zweckmässig mit einer gewissen Nachreaktionszeit. Es kann in manchen Fällen zur Beschleunigung der Reaktion jedoch auch vorteilhaft sein, bei höherer Temperatur, zum Beispiel bei 60 bis looOC zu arbeiten.The N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-bromobenzylamine of the formula (III) is reduced in a manner known per se, the amino compound of the formula (IV) is obtained. The reduction is preferably using hydrazine hydrate from Raney nickel as a catalyst in a C1-C4 alcohol as the reaction medium or but carried out in hydrochloric acid medium with tin or tin (II) chloride as reducing agent. The reduction is generally at 15 to optionally using carried out by cooling, expediently with a certain post-reaction time. It can in some cases, however, it can also be advantageous to accelerate the reaction, to work at a higher temperature, for example at 60 to 100OC.
Das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin wird mit elementarem Brom zum Endprodukt umgesetzt. Als Reaktionsmedium bzw. Lösungsmittel können zum Beispiel chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohol-Äther-Gemische oder Eisessig verwendet werden. Als Säureakzeptor finden zweckmässig Natriumacetat oder anorganische Basen, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Verwendung. Die Bromierung wird bei 1o bis 250C -gegebenenfalls unter Kühlung - vorgenommen. Zweckmässig lässt man das Gemisch nachreagieren, gewünschtenfalls zur Beschleunigung der Reaktion bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 6o0C.The N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine is with elemental Bromine converted to the end product. As a reaction medium or solvent can for Example chlorinated aliphatic hydrocarbons, alcohol-ether mixtures or Glacial acetic acid can be used. Sodium acetate or sodium acetate can be used as the acid acceptor inorganic bases, e.g. sodium carbonate or potassium carbonate, use. The bromination is carried out at 1o to 250C - if necessary with cooling. Expediently leaves reacting the mixture, if desired to accelerate the reaction at elevated temperature, e.g. at 6o0C.
Das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3v5-dibrombenzyl)-amin kann auch unmittelbar in Form des bei der Bromierung entstehenden Hydrobromides isoliert werden. Erfindungsgemäss kann jedoch die Base der Formel (I) auch unmittelbar in dem Reaktionsgemisch der Bromierungsreaktion freigesetzt werden. Die Base kann gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt und in Form ihres Säureadditionssalzes isoliert werden.The N-cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3v5-dibromobenzyl) -amine can also can be isolated directly in the form of the hydrobromide formed during the bromination. According to the invention, however, the base of the formula (I) can also be used directly in the reaction mixture the bromination reaction are released. The base can, if desired, with inorganic or organic acids reacted and isolated in the form of their acid addition salt will.
Ferner kann erfindungsgemäss die Verbindung der Formel (I) aus einem ihrer Säureadditionssalze umgesetzt und zu einem anderen Säureadditionssalz umgesetzt werden.Furthermore, according to the invention, the compound of the formula (I) from a their acid addition salts reacted and converted to another acid addition salt will.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird nach der Reduktion das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin der Formel (IV) ohne zwischenzeitliche Isolierung bromiert.According to a preferred embodiment of the method according to the invention after the reduction, the N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine of the formula (IV) brominated without intermediate isolation.
Nach einer arderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin zum Säureadditionssalz umgesetzt und in dieser Form mit elementarem Brom zur Reakion gebracht.According to another preferred embodiment of the invention In the process, the N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine becomes the acid addition salt implemented and brought to reaction in this form with elemental bromine.
Das als Ausgangs stoff dienende 3-Brom-2-nitrobenzylbromid - welches ebenso wie die Intermediären des erfindungsgemässen Verfahrens eine neue Verbindung ist - wird aus 3-Brom-2-nitrotoluol durch Umsetzen mit N-Bromsuccinimid hergestellt.The 3-bromo-2-nitrobenzyl bromide used as the starting material - which just like the intermediaries of the method according to the invention a new connection is - is made from 3-bromo-2-nitrotoluene by reacting with N-bromosuccinimide.
Erfindungsgemäss wirddnnach so vorgegangen, dass man 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II) in Gegenwart eines Säurebindemittels mit N-Methyl-cyclohexylamin umsetzt, das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzylamin der Formel (III) reduziert und das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin zweckmässig ohne vorherige Isolierung und gewünschtenfalls nach seiner Überführung in ein Säureadditionssalz mit elementarem Brom zu der Verbindung der Formel (I) umsetzt, welche gewünschten falls in Form eines mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzes isoliert wird.According to the invention, the procedure is such that 3-bromo-2-nitrobenzyl bromide of formula (II) in the presence of an acid binder with N-methyl-cyclohexylamine converts the N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-bromobenzylamine obtained of the formula (III) reduced and the N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine obtained expediently without prior isolation and, if desired, after its transfer into an acid addition salt with elemental bromine to the compound of formula (I) implements whichever is desired, if in the form of an organic or inorganic one Acids formed acid addition salt is isolated.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Säurebindemittel der Überschuss des N-Methylcyclohexylamins verwendet.According to a particularly preferred embodiment of the invention In the process, the excess of N-methylcyclohexylamine is used as the acid-binding agent used.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Reduktionsmittel Hydrazinhydrat zusammen mit Raney-Nickel als Katalysator verwendet.In a preferred embodiment of the method according to the invention is used as a reducing agent hydrazine hydrate together with Raney nickel as a catalyst used.
Gemäss einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Reduktionsmittel Zinn in salzsaurem Medium verwendet Die Reaktionsschritte des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich industriell leicht realisieren. Das Verfahren ist ausserordentlich wirtschaftlich, seine Ausbeute an Zielverbindung beträgt, bezogen auf den Ausgangsstoff 3-Brom-2-nitrobenzylbromid der Formel (II), mehr als 80 t.According to another preferred embodiment of the invention Process is used as a reducing agent tin in hydrochloric acid medium The reaction steps the process according to the invention can easily be implemented industrially. That Process is extremely economical, its yield of target compound is, based on the starting material 3-bromo-2-nitrobenzyl bromide of the formula (II), more than 80 t.
Die Ausgangsverbindung der Formel (II) ist im Gegensatz zu den bei den bekannten Verfahren verwendeten Benzylbromid-Derivaten nicht gesundheitsschädlich.The starting compound of the formula (II) is in contrast to the Benzyl bromide derivatives used in the known processes are not harmful to health.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by means of the following examples.
Beispiel 1 a) 14,5 g (o,o49 Mol) 2-Nitro-3-brombenzylbromid werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst und unter Rühren zu der Lösung 11,2 g (0,098 Mol) N-Methylcyclohexylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abfiltriert.Example 1 a) 14.5 g (0.049 mol) of 2-nitro-3-bromobenzyl bromide become dissolved in 100 ml of anhydrous benzene and add 11.2 g (0.098 Mol) N-methylcyclohexylamine given in 50 ml of anhydrous benzene. The reaction mixture is boiled for 5 hours, then cooled and the precipitated salt is filtered off.
Aus dem ausgeschiedenen N-Methyl-cyclohexylamin-hydrobromid kann das N-Methylcyclohexylamin mit 85 %-igem Wirkungsgrad zurückgewonnen werden. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser extrahiert und dann über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 16 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus 50 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält in Form eines gelben, kristallinen Produktes 14,7 g (82 %) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombezylamin, das bei 59 bis 61 0C schmilzt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 223 bis 2260C.This can be done from the excreted N-methylcyclohexylamine hydrobromide N-methylcyclohexylamine can be recovered with 85% efficiency. The filtrate is extracted with 100 ml of water and then dried over calcined magnesium sulfate. After evaporation, 16 g of crude product are obtained. This is made from 50 ml of ethanol recrystallized. 14.7 g are obtained in the form of a yellow, crystalline product (82%) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-bromobenzylamine, which melts at 59 to 61 ° C. The melting point of the hydrochloride is 223 to 2260C.
Analyse für C14H19N2°2Br (M = 327,21) Berechnet : C 51,39 % H 5,85 % Br 24,42 % N 8,56 % Gefunden: C 51,61 % H 6,o8 % Br 24,75 % N 8,64 %.Analysis for C14H19N2 ° 2Br (M = 327.21) Calculated: C 51.39% H 5.85 % Br 24.42% N 8.56% Found: C 51.61% H 6, o8% Br 24.75% N 8.64%.
b) 3,27 g (0,01 Mol) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-brombenzyl amin werden in 20 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden o,3 g Raney-Nickel, suspensiert in 1o ml Methanol, gegeben und dann unter Rühren 1,25 g (0,025 Mol) Hydrazinhydrat in 1o ml Methanol zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde lang gekocht, dann gekühlt, durch Filtrieren der Katalysator entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand werden 2,9 g N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin in Form eines grünlichen öles erhalten. Das entspricht einer Ausbeute von 97 bis 99 %. Die Verbindung wird in Form ihres p-toluolsulfonsauren Salzes identifi-0 ziert, dessen Schmelzpunkt bei 187 bis 189 C liegt.b) 3.27 g (0.01 mol) of N-cyclohexyl-N-methyl-2-nitro-3-bromobenzyl amine are dissolved in 20 ml of methanol. 0.3 g of Raney nickel are suspended in the solution in 10 ml of methanol, and then 1.25 g (0.025 mol) of hydrazine hydrate with stirring added dropwise in 1o ml of methanol. The mixture is boiled for an hour, then cooled, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated off. as 2.9 g of N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine are left in the form of a residue get greenish oil. This corresponds to a yield of 97 to 99%. The connection is identified in the form of its p-toluenesulfonic acid salt, its melting point is 187 to 189 ° C.
Analyse für C21H29N203SBr (M = 469,43) Berechnet: C 53,73 % H 6,22 % N 5,97 % 5 6,83 % Gefunden: C 54,45 % H 6,72 % N 5,54 % S 7,13 %.Analysis for C21H29N203SBr (M = 469.43) Calculated: C 53.73% H 6.22 % N 5.97% 5 6.83% Found: C 54.45% H 6.72% N 5.54% S 7.13%.
c) 5,9 g (19,9 Mol) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin und 1,63 g (19,9 mMol) wasserfreies Natriumacetat werden in 9o ml Eisessig gelöst und zu der Lösung unter Eiskühlung 3,18 g (19,9 mMol) Brom in 1o ml Eisessig zugetropft. Ein gelber Niederschlag scheidet sich aus.c) 5.9 g (19.9 moles) of N-cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine and 1.63 g (19.9 mmol) of anhydrous sodium acetate are dissolved in 90 ml of glacial acetic acid and 3.18 g (19.9 mmol) of bromine in 10 ml of glacial acetic acid were added dropwise to the solution while cooling with ice. A yellow precipitate separates out.
Das Reaktiongsgemisch wird zwei Stunden lang auf einem 6o0C warmen Wasserbad erwärmt, dann in 150 ml Wasser gegossen und unter Kühlung mit 84o ml 1o %-iger Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten chloroformischen Phasen werden getrocknet, geklärt und eingedampft. Die zurückbleibenden 6,9 g (91,5 %) öl werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 7,2 g (87,7 %).The reaction mixture is heated to 60 ° C. for two hours Heated water bath, then poured into 150 ml of water and, while cooling, with 840 ml 1o % sodium hydroxide solution made alkaline. The mixture is twice with 250 ml of chloroform extracted. The combined chloroform phases are dried, clarified and evaporated. The remaining 6.9 g (91.5%) oil are dissolved in 30 ml of ethanol and with ethereal hydrochloric acid, N-cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) amine hydrochloride failed. Yield: 7.2 g (87.7%).
Schmelzpunkt: 242 bis 2450C.Melting point: 242 to 2450C.
Analyse für C14H21N2Br2Cl (M = 412,69) Berechnet: C 40,75 % H 5,13 % Br 38,73 % Cl 8,59 % N 6,69 % Gefunden : C 40,39 % H 5,27 % Br 38,34 % Cl 8,63 % N 6,71 % Aus der Base können mit den entsprechenden Säuren ferner die folgenden Salze hergestellt werden: 0 Perchlorat Smpt.: 132-134 C Oxalat Smpt.: 181-1830C 0 Hydrobromid Smpt.: 227-228 C Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Brom-2-nitrobenzylbromid wird folgendermassen hergestellt: 32,4 g (0,15 Mol) 3-Brom-2-nitrotoluol werden in 200 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und zu der Lösung 25,5 g (0,143 Mol) N-Bromsuccinimid und 1 g Dibenzoylperoxid gegeben.Analysis for C14H21N2Br2Cl (M = 412.69) Calculated: C 40.75% H 5.13 % Br 38.73% Cl 8.59% N 6.69% Found: C 40.39% H 5.27% Br 38.34% Cl 8.63 % N 6.71% The following can also be obtained from the base with the corresponding acids Salts are produced: 0 perchlorate m.p .: 132-134 C oxalate m.p .: 181-1830C 0 hydrobromide mpt .: 227-228 C The 3-bromo-2-nitrobenzyl bromide used as starting material is prepared as follows: 32.4 g (0.15 mol) of 3-bromo-2-nitrotoluene are used dissolved in 200 ml of anhydrous carbon tetrachloride and added 25.5 g (0.143 Mol) N-bromosuccinimide and 1 g of dibenzoyl peroxide added.
Danach wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang gekocht. Das ausgeschiedene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand init 80 ml Petroläther (Kp.: 40-700C) aufgenommen und bei OOC kristallisiert. 10,4 g 3-Brom-2-nitrobenzylbromid werden verhalten. Das Produkt schmilzt bei 91-93 0C. Die Mutterlauge der Kristallisation wird eingedampft und die zurückbleibenden 25,0 g öl erneut bromiert. Die Gesamtausbeute beträgt auf diese Weise 55,0 %.The reaction mixture is then boiled for 16 hours. The excreted Succinimide is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue with 80 ml of petroleum ether (Bp .: 40-700C) and crystallized at OOC. 10.4 g of 3-bromo-2-nitrobenzyl bromide will behave. The product melts at 91-93 ° C. The mother liquor of the crystallization is evaporated and the remaining 25.0 g of oil is brominated again. The total yield in this way is 55.0%.
Analyse für C7H5NO2Br (M = 294,95) Berechnet : C 28,50 % H 1,66 % Br 54,20 % N 4,74 % Gefunden : C 28,91 % H 1,90 % Br 54,91 % N 4,70 % Beispiel 2 3,27 g (0,01 Mol) des gemäss Beispiel 1, Punkt a), hergestellten N-Cyclhexyl-N-methyl- 2-nitro-3-brombenzyl-amins werden mit 6 g Zinnpulver (0,05 Mol) und 16 ml Wasser versetzt und zu dem Gemisch unter Rühren 16 ml konzentrierte wässrige Salzsäure getropft. Das entfärbte Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad 2 Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, dekantiert und mit 20 %-iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit je 50 ml Chloroform zweimal extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Auf diese Weise werden 2,9 g (97-99 W) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-brombenzylamin hergestellt, aus dem auf die in Beispiel 1, Punkt c), beschriebene Weise N-Cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid gewonnen wird.Analysis for C7H5NO2Br (M = 294.95) Calculated: C 28.50% H 1.66% Br 54.20% N 4.74% Found: C 28.91% H 1.90% Br 54.91% N 4.70% example 2 3.27 g (0.01 mol) of the N-cyclhexyl-N-methyl- 2-nitro-3-bromobenzyl-amines are mixed with 6 g of tin powder (0.05 mol) and 16 ml of water added and added to the mixture with stirring 16 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid dripped. The decolorized reaction mixture is boiled on a water bath for 2 hours, then cooled to room temperature, decanted and rinsed with 20% aqueous sodium hydroxide solution made alkaline. The alkaline solution is extracted twice with 50 ml of chloroform each time, the combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate and freed from the solvent by evaporation. In this way 2.9 g (97-99 W) N-Cyclohexyl-N-methyl-2-amino-3-bromobenzylamine produced, from which on the in Example 1, point c), described manner N-Cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -amine hydrochloride is won.
Beispiel 3 Aus auf die in Beispiel 1, Punkt b) beschriebene Weise hergestelltem N-Cyclohexyl-N-methyl-3-brom-2-aminobenzylamin wird in äthanolischem Medium durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas das Hydrochlorid hergestellt. Das Produkt ist hygroskopisch, sein Schmelzpunkt ist daher nicht scharf. Smpt. 100-1200C (unter Zersetzung).Example 3 Off in the manner described in Example 1, point b) N-Cyclohexyl-N-methyl-3-bromo-2-aminobenzylamine produced is in ethanolic Medium produced the hydrochloride by introducing dry hydrochloric acid gas. The product is hygroscopic, so its melting point is not sharp. Smpt. 100-1200C (with decomposition).
1 g (3 mMol) N-Cyclohexyl-N-methyl-3-brom-2-amino-benzylaminhydrochlorid und 0,5 g (6 mMol) wasserfreies Natriumacetat werden in 20 ml Eisessig gelöst und zu der Lösung bei Zimmertemperatur 0,25 ml (4 mMol) Brom in 5 ml Eisessig getropft.1 g (3 mmoles) of N-cyclohexyl-N-methyl-3-bromo-2-aminobenzylamine hydrochloride and 0.5 g (6 mmol) of anhydrous sodium acetate are dissolved in 20 ml of glacial acetic acid and 0.25 ml (4 mmol) of bromine in 5 ml of glacial acetic acid were added dropwise to the solution at room temperature.
Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden lang auf einem 60 0C warmen Wasserbad gewärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Anschliessend wird mit je 70 ml Äther zweimal extrahiert. Die ätherische Phase wird über Kaliumhydroxid getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende öl (1,1 g) wird in 20 ml Äthanol gelöst und aus der Lösung das N-Cyclohexyl-N-methyl-N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-amin-hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Das erhaltene Rohprodukt (1 g) wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,95 g (70 %) erhalten werden. Schmelzpunkt: 242-2440C.The mixture is heated to 60 ° C. for 2 hours with stirring Warmed water bath. After cooling, 50 ml of water are added to the mixture and made alkaline with concentrated ammonia. Then with each 70 ml of ether extracted twice. The ethereal phase is dried over potassium hydroxide and then evaporated. The remaining oil (1.1 g) is dissolved in 20 ml of ethanol and from the solution the N-cyclohexyl-N-methyl-N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) amine hydrochloride precipitated with essential hydrochloric acid. The crude product obtained (1 g) is made from ethanol recrystallized to give 0.95 g (70%). Melting point: 242-2440C.
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Cited By (1)
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