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Substituierte Aminobenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Es wurde bereits vorgeschlagen (Patent... , Patentanmeldung P 23 45 2?9.1 HOE 73/F
278), substituierte 3"Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäuren bzw. deren Ester
herzustellen.
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Diese Verbindungen besitzen gute diuretqsche Eigenschaften.
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In weiterer Ausgestaltung dieser Erfindung wurde nun gefunden, daß
auch Derivate mit weiteren Substituenten ähnlich gute diuretische Eigenschaften
haben.
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Gegenstand der Erfindung sind somit substituierte 3-Amino-5-sulfamylbenzoesäure-Derivate
gemäß Anspruch 8 Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Amino-5-sulfamylbenzoesäure-Derivaten der Formel 1
in der die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und, falls R1 für Wasserstoff steht, R² auch
Alkoxymethyl l.1it 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Phenyl, Phenoxymethyl
oder Phenylthiomethyl bedeuten kann, R3 für Wasserstoff, gradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen
eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, Phenyl oder gegebenenfalls
im Phenylkern durch Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiertes Benzyl oder Benzhydryl
steht, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Nitro,
Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen, Amine, Mono- oder
Dialkylaminogruppen mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im Alkylteil, wobei das Stickstoffatom
der Aminogruppe auch Glied eines gesättigten heterocyclischen R6 3 bis 6-gliedrigen
Ringes sein kann, bedeuten, R verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 4 C-Atomen oder
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Atomen, die durch 0-, N-oder
S-Atome unterbrochen oder durch Halogenatome, Hydroxy-, Mercapto-, Cyano- oder Aminogruppen
substituiert sind, bedeutet oder R6 für einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 5 C-Atomen,
Furyl-, Thienyl-, Phenyl- oder Benzylreste, die gegebenenfalls im Phenylkern durch
die Substituenten R4 oder R5 substituiert
sind, worin R4 und R5
die obige Bedeutung haben, steht und X Sauerstoff, Schwefel, die OH2- oder NH-Gruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Acylamino-5-sulfamyl-benzoesäure-Deri
vate der allgemeinen Formel II
in der die Reste R1 bis R6 und X die obige Bedeutung haben, durch Borwasserstoffe
oder durch komplexe Borhydrid in Gegenwart von Lewis-Säuren reduziert und gegebenenfalls
die 3-Amino-5-sulfamyl benzoesäureester der Formel I, in der R3 nicht Wasserstoff
bedeutet, der HydrolYse, Hydrogenolyse oder Eliminationsreaktionen unterwirft. Die
Verfahrensprodukte besitzen gute diuretische Eigenschaften.
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Einige 3-n-Alkylamino-4-phenoxy-5-sulfamrlbenzoesäure-Derivate der
Formel I sind seit längerer Zeit bekannt. Die bisher bekannte Herstellung der bekannten
Verbindungen ist in vielen Fällen nicht befriedigend. Sie erfolgt beispielsweise
durch Erhitzen der Aminoverbindung der Formel III (R bis R3 = H) in Gegenwart von
konzentrierter Schwefelsäure und Butanol unter Rückfluß.
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Nach mehreren Tagen hat sich der Butylester des gewünschten Produktes
gebildet, der anschließend hydrolysiert werden muß. Die langen Reaktionszeiten und
die Gefahr der Dialkylierung machten es erforderlich, nach Wegen zu suchen, um Verbindungen
der allgemeinen Formel I unter schonenden Bedingungen in besseren Raum-Zeit-Ausbeuten
herzustellen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß es überraschenderweise
gelingt, die Acylaminogruppe durch Zugabe von
Diboran oder durch
Zugabe von komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren zu reduzieren, ohne
die anderen Gruppen im Molekül zu verändern. Hierbei werden hohe Ausbeuten erhalten.
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Nach beendeter Reduktion lassen sich die 3-Alkylamino-5-sulfamylbenzoesäuren
gegebenenfalls aus den Carbonsäureestern durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Eliminationsreaktionen
in Freiheit setzen.
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Die erfindungsgemäß eingesetzten 3-Acylamino-5-sulfamylbenzoesäurederivate
der Formel II sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus 3-Amino-5-sulfamyl-benzoesäurederivaten
der allgenieinen Formel III
in der die Reste X, R¹, R², R³, R4 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, indem
man diese Aminoverbindungen :nit zur Amidbildung befähigten Carbonsäurederivaten,
wie z.B. Carbonsäureanhydrid oder den Carbonsäurehalogeniden in üblicher Weise umsetzt.
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Die für die Acylierung benötigten Aminoverbindungen der Formel III
sind weitgehend literaturbekannt. Die Alkoxymethyl-Phenoxymethyl- und Phenylthiomethylsulfamylderivate
der 4-Phenoxyverbindungen erhält man s.B. durch Umsetzung der 3-Nitre-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäureester
mit Formaldehyd und Alkohol und anschließende Reduktion der Nitrogruppe.
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Die 3-Aminobenz6esäurederivate der Formel III können als freie Säuren
oder in Forln ihrer Ester erhalten und umgesetzt werden.
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Die entsprechenden 3-Acylamino-benzoesäurederiate der Formel II werden
nun nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Borwasserstoff und durch komplexe
Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren reduziert.
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Dabei können sie als freie Carbonsäuren eingesetzt werden. Es ist
jedoch von Vorteil, vor Beginn der Reduktion die Carbonsäure in ein die Reduktion
nicht behinderndes Salz zu überführen, wie beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalisalz.
Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es besonders
vorteilhaft, 3-Acylamino-5-sulfamylbenzoesäureester zur Reduktion einzusetzen.
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Die Ester lassen sich nach literaturbekannten Verfahren her stellen.
Als Ester haben sich besonders bewährt die Niedrigalkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wie der Methylester, Äthylester oder n-Pentylester, gegebenenfalls im Phenylkern
durch Halogen, Alkoxygruppen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituierte
Benzylester, wie z.B. der Benzylester oder der p-Methoxybenzylester oder aber der
t-Butylester und Benzyhydrylester.
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Falls Verbindungen der Formel I, worin R6 nicht Halogenalkyl bedeutet,
hergestellt werden sollen, empfiehlt es sich als Acylierungsmittel ein Halogencarbonsäure-Derivat
zu verwenden, anschliessend die Halogen-acyl-amino-Verbindung der Formel II mit
den entsprechenden Nucleophilen, wie z.B. Methylamin, Mercaptan oder Cyaniden, unter
Bildung der entsprechend substituierten 3-Acyl aminoverbindungen der Formel II umzusetzen
und diese erst anschließend zu reduzieren.
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Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, wie z.B.
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das Diboran in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahme,
wie z.B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt
werden. Für die Reaktionsführung ist es ewnracher, die Borwasserstoffe, wie z Diboran,
in
Lösungsmittel aufzunehmen und die Lösung zur Reduktion zu verwenden.
Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther.
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Das zur Reduktion verwendete Diboran kann auf verschiedenen Wegen
hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung von Bortrichlorid mit LiAlH4 gemäß Gleichung
oder aus Tetraalkylammoniumboranat und Alkylhalogeniden (Tetrahedron Letters 1972,
3173).
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Alternativ erzielt man die gleiche Reduktion der 3-Acylaminoverbindungen
der Formel II, wenn man komplexe Bcrhydride in Gegenwart von Lewissäuren einwirken
läßt.
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Die bei dieser Reduktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des
Eors sind z.B. die Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid
oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder Aluminiumborhydrid.
Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von LewissGuren die 3-Acylaminogruppe zur
3-Alkylaminogruppe ohne die Car.
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bonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
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Als Lewis-sauren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid,
Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-III-chlorid, Quecksilber-I-chlorid,
Zinkchlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat.
Hierbei besteht die Möglichkeit daß bei der Umsetzung des Bortrifluorid-ätherates
z.B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann. (vgl. Fieser, Fieser:
Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S.
1993.
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Zur Erzielung eines hohen Umsatzes muß n man das Reduktionsmittel
in mindestens stöchiometrischerMenge e einsetzen, Es hat ich jedoch als günstig
k herausgestellt, mehr als die stöchiometrische
Menge an Reduktionsmittel
zu verwenden. Die Menge der zuge setzten Lewis-säure kann gleich sein, es zeigt
sich jedoch, daß es oft ausreicht, die Lewissäure in stöchiometrischer I,enge bezogen
auf die zu reduzierende Substanz zu verwenden und die komplexen Borhydride im Überschuß
einzusetzen.
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So erzielt man sehr günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim
Titantetrachlorid die vierfache stöchiometrische Menge an NaBH4 hinzufügt, während
bei Verwendung von Bortrifluoridätherat das Netriumborhydrid in stöchiometrischer
Menge eingesetzt werden kann.
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Eine Übersicht über die bei der Reaktion von NaBH4 mit Lewissäuren
möglichen Komplexe ist z.B. gegeben in Fieser/Fieser: Reagents for Organis Synthesis,
John Wiley and Sons Inc., New York, insb. Vol. I, S. 1053 - 1054 Vol. II, S. 430
- 431 Vol. III, S. 264 - 265 Zur besseren Reaktionsführung ist es von Vortei], die
Reduktion in einem Lösungsmittel durchführen. Als Lösungsmittel kommen solche in
Betracht, die die Reduktion nicht naci,teilig beeinflussen, beispielsweise Äther
wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Das Lösungsmittel, in dem
die Reduktion durchgeführt wird kann das gleiche sein, wie das, in dem der Borwasserstoff
gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
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Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt
werden. Die Reaktionstemperatur hängt davon ab, welche Substanzklasse (Säure oder
Ester) und welches Reduktionsmittel verwendet wird. Als besonders vorteilhaft hat
es sich erwiesen, daß die Reduktion bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur
durchgeführt werden kann, Nimmt man längere Reaktionszeiten in Kauf , so läßt sich
die Reduktion auch in der Kälte durchführen.
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Die Reaktionsdauer hängt stark von den eingesetzten Reaktionskomponenten,
von der umzusetzenden Menge und der gewählten Temperatur ab.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
darin, die Acylamino-sulfamylbenzoesäurederivate der
Formel II in
einem inerten Lösungsmittel vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff in dem
gleichen oder einem anderen Lösungsniittel bei Raumtemperatur zuzutropfen.
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Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Reaktion auch bei höherer
Temperatur durchgeführt werden. Bewährt liat es sich, nach Endender Zugabe etwa
1 Stunde auf 60 - 800 zu erwärmen. Eine aridere Ausführungsform besteht darin, die
zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei
Raumtemperatur die Lewissäure zuzugeben. Als besonders leicht verfügbares komplexes
Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung, das mit den bereits
erwähnten Lewis-Säuren, wie z.B. Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid
aktiviert wird. Bei Verwendung von komplexen Borhydriden ist es wiederum besonders
günstig, die zu reduzierende Substanz mit der Leissäure vorzulegen und erst dann
das in Lösung befindliche komplexe Borhydrid zuzutropfen.
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Zur Erzielung eines raschen Umsatzes ist es vorteilhaft, nach Ende
der Zugabe etwa 1 - 4 Stunden auf 50 - 150°C, bevorzugt 50 - 70°C, zu erwärmen.
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Hat man beispielsweise für die Reduktion einen Acylaminobenzoesäureester
der Formel II eingesetzt, so zeigt nach Erwärmen ein Kontrolldünnschichtchromatogramm
die Bildung des gewünschten 3-Alkylamino-5-sulfamylbenzoesäureesters an.
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Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen,
je nachdem, ob als Endprodukt der Reduktion die freie Säure oder der entsprechende
3-Alkylamino-sulfamylbenzoesäureester gewünscht wird.
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Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des
Reaktionsproduktes durch Zugabe geringer PIengen einer Säure von evtl. noch vorhandenem
Reduktionsmittel zu befreien und anschließend den 3-Alkylamino-5-sulfamylbenzoesäureester
durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei der Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther
kann man als Nichtlösungsmittel besonders günstig Wasser zusetzen. Die entstandenen
3-Alkylalninobenzoesäureester
kristallisieren meist in hoher Reinheit
nahezu quantitativ aus.
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Die Ester lassen sich anschließend, falls gewünscht, durch Hydrolyse,
besonders aber durch Hydrogenolyse oder durch Eliminationationsreaktionen in die
freien N-Alkylamino-sulfamylberLzoesäurcn der Formel 1 (R3 = H) überführen.
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Eine andere Darstellung der 3-Alkylaminosulfamylbenzoesäuren der
Formel I (R3 = H) besteht darin, daß man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des
überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, verdünnte Base zufügt und gegebenenfalls
kurze Zeit, cwärmt. Als Base dient z.B. Natronlauge. Die -3-Alkylamino-5-sulfamylbenzoesäuren
lassen sich als Salze isolieren, man kann aber auch, falls gewünscht, durch Ansäuern
die freien Säuren der Formel I (R3 = H) erhalten.
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Durch den überaus glatten Verlauf der Acylierung der Aminoverbindungen
der Formel III und'der anschließenden Reduktion der 3-Acylaminosulfamylbenzoesäurederivate
der der Formel II werden die 3-Alkylaminosulfamylbenzoesäurederivate der Formel
I in hoher Reinheit und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erhalten. Durch die bequeme Rückgewinnung
der zur Reaktionsführung verwendeten Lösungsmittel und dem geringen Anteil an Nebenprodukten
ist dieses Verfahren besonders umweltfreundlich.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können außer den in den Beispielen
genannten Verbindungen der Formel I beispielsweise die folgenden hergestellt werden:
3-C:yclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesüure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-
(4 1-chlorphenoxy) -5-sulfamyl-benzoe Säure 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4 1-methylphenoxy)-5-sulamyl-benzoesäure,
3-Cyclopropylmethylarnino-4 (4 iäthylaminophenoxy) 5- sulfamylbenzoesäure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'aminophenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure,
-Cyclopropylmethylamino-4-(4 -methoxyphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'hydroxyphenoxy)-5-sulfamyl-benzoe
säure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-(4'-nitrophenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-(2t,4t-dimethylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure,
3-Cyclopropylmethylamino-4-(3t, 4t-dimethylphenoxy)-5-sulfamylbenzoesäure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-(3'-trifluorphenoxy)-5-sulfamyl-benzeosäure,
3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-methylsulfamyl-benzoesäure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-dimethylsulfamyl-benzoesäure,
3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-benzylsulfamyl-benzoe säure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-phenylsulfamyl-benzoesäure,
3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-methyl ester, 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-äthyl
ester, 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure-benzylester, 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenoxy-5-
sulfamyl-benzoe säure-benzhydrylester, 3-Cyclopropylmethylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Cyclopropylmethylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Cyclopropylmethylamino-4-anilino-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Cyclobutylmethylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Cyclobutylmethylamino-4-phenylthio-5
sulfamyl-benzoe säure, 3-Cyclobutylmethylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Cyclobutylmethylamino-4-anilino-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Phenyläthylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Phenyläthylamino-4 (4 1chlorphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Phenyläthylamino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Phenyläthylamino-4-(4methoxyphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Phenyläthylamino-4-(4t-äthylaminophenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Phenyläthylamino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Phenyläthylamino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Phenyläthylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Phenyläthylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Benzylaminio-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Benzylaminio-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Benzylaminio-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Furfurylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-Furfurylamino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-Furfurylamino-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(2-Methoxyäthylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(2-Methoxyäthylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(2-Methoxyäthylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(2-Methylthioäthylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(2-Methylthioäthylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(2-Methylthioäthylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(2-Methylaminoäthylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(2-Methylaminoäthylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(2-Methylaminoäthylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(4-Hydroxybutylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(4-Hydroxybutylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(4-Hydroxybutylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(3-Hydroxypropylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(3-Hydroxypropylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäure, 3-(3-Hydroxypropylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäure,
3-(4-Chlor-butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäuremethylester, 3-(4-Chlor-butylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäuremethylester,
3-(4-Chlor-butylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäuremethylester,
3-(3-Chlor-propylamino)-4-phenoxy~5-sulfsmyl-benzoesäuremethylester,
-3-(3-Chlor-propylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäuremethylester, 3-(3-Chlor-propylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäuremethylester,
3-(2-Chlor-äthylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäuremethyl ester, 3-(2-Chlor-äthylamino)-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesäureinethylester,,
3-(2-Chlor-äthylamino)-4-benzyl-5-sulfamyl-benzoesäuremethylester Außer den vorstehend
genannten Methylestern kommen desgleichen die entsprechenden Carbonsäuren sowie
andere niedere Alkylsowie Benzyl- oder Benzyldrylester in Betracht.
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Allgemeine Vorschrift für die Acylierung mit Carbonsäurechloriden
Zur siedenden Lösung von r,,05 Mol der ,Çminoverbindung III und 5 ml Pyridin in
100 ml wasserfreiem Dioxan tropft man langsam und unter gutem Rühren eine Lösung
von 0,1 Mol Carbonsäurechlorid in 100 ml wasserfreiem Aceton hinzu. Nach etwa 2
bis 5 Stunden, je nach eingesetztem Säurechlorid, ist die Reaktion beendet. Man
engt die Mischung am Rotationsverdampfter ein.
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nilnmt das zurückbleibende ölige Produkt mit wenig Methanol ocler
Aceton auf und tropft diese Lösung unter kräftigen Rühren in "Eiswasser". Das Produkt
II flockt aus und wird abgemutscht.
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Allgemeine Vorschrift zur Darstellung von 3-Alkylaminobenzoesäuretierivaten
der Formel I
Zu einer Lösung oder Suspension von 3 0,03 Mol einer Verbindung der Formel II in
100 - 150 ml wasserfreiem DiäthyJenglycoldimethyläther (Diglyme) gibt man 8,5 ml
BF3-Ätherat hinzu. Dann läßt man langsam, bei Raumtemperatur und unter gutem Rühren
eine Lösung von 2 g NaBH4 in 100 ml Diglyme zutropfen. Nach dem Zutropfen rührt
man je nach eingesetzter Verbindung II 30 - 60 Minuten bei einer Temperatur von
20 - 70 ° nach. Das Reaktionsende wird mittels Dünnschichtschromatographie bestimmt.
Die Verbindungen der Formel 1 erscheinen auf dem Chromatogramm bei 366 nm als Hellblaue
fluoreszierende Flecken, während die Verbindungen <1er Formel II nicht fluoreszieren.
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Durch Zugabe von wenig Wasser (Schäumen!) wird das überschüssige Reduktionsmittel
zerstört. Dann wird filtriert, und d'is Produkt durch Zugabe von weiteren 200 ml
Wasser in der Kalte ausgefällt.
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Das Produkt fällt nahezu sauber- an und wird abgenutscht.
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Die so erhaltenen- Ester (R³# H) können mit 1 n NaOH zur freien Säure
verseift werden.
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Man suspendiert den entsprechenden Ester in 1 n NaOH und erwärmt die
Mischung auf dem Dampfbad; Sobald eine klare lösung entstander ist läßt man langsam-abkühlen
und fällt die Säure mit 2 11 HCl.
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Die in der Tabelle angegebenen Beispiele wurden nach der vorstehenden
allgemeinen Vorschrift hergestellt.
| T A 13 ,E L L E 1 6 |
| Y |
| R |
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| 0 5 ¼O00R3 |
| R2 2 |
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| 3espiel Xt Zu aus |
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| Nr. U O V O R3 V V V (Schmp.) Summenformel |
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| w 11 11 lt j-CIt:3OC1t2j O 0112 L'isessi (22400) C1I18N2O6S |
| rr, p, rl O I;D (V |
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| II O O O O O 0 0 0 |
| 27 11 11 Ii 11, ?ll - . 0112 ., D'isssi (2070') 017I.120N#v,06S |
| I 1 |
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| 28 G lt OH 11 11 0lCI12 0 0 > 011 (17800) O lt l'&a'
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| M C? cl UrO 0-U cV I I |
| 29 CM U 011:3 11 11 01-011- o 011 CII OH/lt 9 (17500) 0 O-v
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| m 6t C- mkrist. aus Summenformel |
| Nr.' , . ~ , , - R6 x -- |
| h U h |
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| 30 lt H OH3 H lt Cl-CH2-CH2- m Ce |
| v i l't lt OH3 1-1 lt ClClt2CH2', w 0112 011301'I/1120 (12Oc)
v C17H1901N20,rS |
| 32 lt lt lt 0l0lt20lt2 O OH2 0H30H/H 0 ~k |
| lt H 01-0112-(0H2)2 a O O o o )40) 01,8111 901N206S |
| 34 Lr OH lt lt ClClt2 o tA e O |
| UZ)UUU 0 |
| Sr o r o lt lt, OOiI2 . ~~ |
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| S u O- O O O O O z z x O O O |
| Beispiel :LJrnkrist. aus |
| r- O V O O cV O pc O\ N |
| Nr. R1 R2 cw R4 R,5 R6 x (Scirnp.) CU |
| X X X XXX XX XX |
| 38 H s Ch CO 0s UUU CO 0=0 OD O O |
| C |
| 39 oo H 0D H OH3 p-Cl H 9 0w OH2 OH3ÖH aP U |
| 00O 00 000 00 0 0 |
| lt H X p-Cl H Z OH ,> cq m n ~ cq h H OlN m 5 |
| V - C\t c U cy - . cy D' cV 1 CV r cV |
| 111 110 111 011 III |
| c0 ci r cO O t cV O rr\ oC) O 0\ (7 |
| 41 cq - OH3 -OCH .- lt22 cq yyy OH3OH/H20 (2122140) cx 9H20N207S |
| 0 0 0 |
| 0 O cV |
| (y 40 cU p-OCH lt lt 0 MC . OH3OH (148149OO) x .$ m .1 |
| ß lt m lt è;S m m II m m Eisessig (21000) O18H20N2O6S X |
| k, U -O a, O 0 Q, 0 O a, |
| 0 c? rn c? c? m c rn (C\ cr\ rn a, c? |
| co X r( X 'X X r( o X rl |
| lt H lt u u Cri U U o u F;I j U |
| O cq p-0H3 |
| 2 lt (1s21,54OO) O19H2,2N0)S |
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| X ooo 000 000 000 000 |
| W~ ct |
| 48 lt H OH3 m-0F3 H 2 3 (128l29OO,) C19H19P3N05S |
| 49 lt lt S mw v |
| pi |
| 50 lt lt OH3 -OH 5'-Clt lt 0 0=0 Aoeton/H20(220-221 O) 020lt22N206S |
| 3 22 |
| 51 H X lt W -OH 5'-0H3 0 OH2 m v v v |
| 52 lt lt lt - -0lt35'-0lt3 cn cn en m enm |
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