DE2345229C3 - S-Butyrylamino^-phenoxy-S-suliamylbenzoesäurederivate und Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Butylaminobenzoesäurederivaten - Google Patents
S-Butyrylamino^-phenoxy-S-suliamylbenzoesäurederivate und Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-ButylaminobenzoesäurederivatenInfo
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Description
in der R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder Q- bis
Q-Alkyl bedeuten, R1 Wasserstoff und R2 Cr bis
Cio-Alkoxymethyl sowie RJ Wasserstoff oder Cr bis
Cs-Alkyl bedeuten,
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivaten
der Formel I _
R2
NO,S
NH-QH,
COOR'
(D
(H)
e ι l'mdukies gebildet, der unscbl'clJend
hydrolysiert werden muß. Die langen Reaktionszeiten und die Gefahr der Dinlkylieruiig machten es erford.'rlieh,
nach Wegen zu suchen, um Verbindungen der > ungemeinen Formel I unter schonenden Bedingungen in
besseren Raum-Zeit-Ausbcutcn herzustellen.
Das crfindungsgcmilße Verfahren besteht nun darin,
daß es überraschenderweise gelingt, die ßutyrylaminogruppe
durch Zugabe von Diboran oder durch Zugabe
"> von komplexen Uorhydriden in Gegenwart von
Lewissäuren zu reduzieren, ohne die anderen Gruppen im Molekül zu verändern. Hierbei werden hohe
Ausbeuten erhalten. Nach beendeter Reduktion laßt sich die 3-ßutylamino-4-phenoxy-5-su!iamylbenzoesäu-
ι? re gegebenenfalls aus den Carbonsäureestern durch
Hydrolyse, in Freiheit setzen.
Die erfindungsgemäß eingesetz.ten 3-Butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbcnzoesäuredenvate
der Formel Il sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise
aus 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurederivatender
Formel III
(III)
COOR3
in der R1 und Rz jeweils Wasserstoff oder Ci- bis
CrAlkyi, R' Wasserstoff und R2 C,- bis C)0-Alkoxymethyl
sowie R3 Wasserstoff oder Ci- bis Cs-Alkyl
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Butyrylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäurederivate
der Formel Il
40
45
durch Borwasserstoffe oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren reduziert und
gegebenenfalls die S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäureester der Formel I hydrolysiert.
55
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen näher definiert.
Einige 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivate der Formel I sind seit längerer Zeit
bekannt, vgl. DT-OS 19 64 503. Die Verfahrensprodukte
besitzen gute diuretische Eigenschaften. Die bisher bekannte Herstellung der bekannten Verbindungen ist
in vielen Fällen nicht befriedigend. Sie erfolgt beispielsweise durch Erhitzen dei Aminoverbindung der
Formel II! (R1 bis R3 = H) in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und Butanol unter Rückfluß.
Nach mehreren Tagen hat sich der Butylester des
in der R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder Ci- bis
Ci-Alkyl bedeuten, R1 Wasserstoff und R2 Ci- bis
Cio-Alkoxymethyl sowie R3 Wasserstoff, Ci- bis Cs-Alkyl bedeuten, indem man diese Aminoverbindungen mit
zur Amidbildung befähigten Buttersäurederivaten, wie
z. B. dem Buttersäureanhydrid oder den Buttersäurehalogeniden in üblicher Weise umsetzt.
Die für die Acylierung benötigten Aminoverbindungen der Formel IH sind weitgehend literaturbekannt.
Die Alkoxymethylderivate erhält man z. B. durch Umsetzung der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyI-benzoesäureester mit Formaldehyd und Alkohol und anschließende Reduktion der Nitrogruppe gemäß DT-OS
23 14 937.
Die 3-Aminobenzoesäurederivate der Formel III können als freie Säuren oder in Form ihrer Ester
erhalten und umgesetzt werden. Die 3-Butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivate werden nun
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Borwasserstoff und durch komplexe Borhydride in Gegenwart
von Lewissäuren reduziert.
Dabei können sie als freie Carbonsäuren eingesetzt werden. Es ist jedoch von Vorteil, vor Beginn der
Reduktion die Carbonsäure in ein die Reduktion nicht behinderndes Salz zu überführen, wie beispielsweise ein
Alkali- oder Erdalkalisalz. Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es
besonders vorteilhaft, S-Butyrylamino^-phenoxy-sulfamylbenzoesäureesterzur Reduktion einzusetzen.
Die Ester lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen. Als Ester haben sich besonders
bewährt die Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie der Methylester, Äthylester oder n-Pentylester.
Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, wie z. B. das Diboran, in Betracht. Sie können
unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z. B. die Verv/endung von Stickstoff als Inertgas, in die
Retikiionsniischiine eingerührt werden. Für die Reaktjonsflihnmg
ist es einfacher, die Borwasserstoffe, wie χ,ί). Diboran, in Lösungsmittel aufzunehmen und die
Lösung /w Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, /.. B.Tetrahydrofuran oder S
Diiithylcnglykoldimcihyläther.
Das zur Reduktion verwendete Diboran kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, /., [}. durch
Umsetzung von Bortrichlorid mit LiAIIU gemiiß
Gleichung (0
4BCI3 + 3LiAIH4 OLiAICI4 + 2(BH3J2
oder aus Tetraalkylammoniumboranat und A,,.>,halogeniden
(Tetrahedron Letters, 1972,3173). ,5
Alternativ erzielt man die gleiche Reduktion der 3-Butyryl-aminoverbindungen der Formel II, wenn man
komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren einwirken läßt.
Die bei dieser Reduklionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind z. B. die Alkaliboranate,
wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder die Erdalkaliboranate, wie
Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder Aluminiumborhydrid. Diese Borhydride reduzieren bei
Zugabe von Lewissäuren die 3-Butyrylaminogruppe zur 3-Butylaminogruppe ohne die Carbonsäureesterfunktion
wesentlich anzugreifen.
Als Lewissäuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid,
Kobalt(II)-chlorid, Eisen(Hl)-chlorid, Quecksilber(I)-chlorid,
Zinkchlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise BortriHuoridätherat. Hierbei
besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluorid-ätherates z. B. mit Natriumborhydrid Diboran
in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser:
Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vo!. 1, S. 199).
4BF3 + 3 NaBH4-—»2(BH3)2 + 3NaBF4
Zur Erzielung eines hohen Umsatzes muß man das Reduktionsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge
einsetzen. Es hat sich jedoch als günstig herausgestellt, mehr als die stöchiometrische Menge an
Reduktionsmittel zu verwenden. Die Menge der zugesetzten Lewissäure kann gleich sein, es zeigt sich
jedoch, daß es oft ausreicht, die Lewissäure in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende
Substanz, zu verwenden und die komplexen Borhydride im Überschuß einzusetzen.
So erzielt man sehr günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim Titantetrachlorid die vierfache
stöchiometrische Menge an NaBH* hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluoridätherat das Natriumborhydrid
in stöchiometrischer Menge eingesetzt werden kann.
Eine Übersicht über die bei der Reaktion von NaBH4
mit Lewissäuren möglichen Komplexe ist z. B. gegeben in Fieser/Fieser: Reagents for Organic Synthesis, ()0
John Wiley and Sons Inc., New York, insb. Vol. I, S. 1053-1054,VoI. II,S.430-431,Vol. HI1S.264-265.
Zur besseren Reaktionsführung ist es von Vorteil, die Reduktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. Als
Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die die Reduktion nicht nachteilig beeinflussen, beispielsweise
Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion
durchgerührt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem der Borwasserstoff gelöst ist, kann aber auch davon
abweichen,
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, Die Rcaktionstemperatui1
hiingl davon ab, welche Substanzklasse (Säure oder Ester) und welches Reduktionsmittel verwendet wird.
Als besonders vorteilhaft hat es sich crwic.cn, daß die
Reduktion bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann. Nimmt man
lungere Reaktionszeiten in Kauf, so läßt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die
Reaktionsdauer hängt stark von den eingesetzten ReakPonskomponenten, von der umzusetzenden Menge
und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des orfindungsgemäßen
Verfahrens besteht darin, die Acylamino-sulfa·
mylbenzocsäurederivate der Formel Il in einem inerten Lösungsmittel vorzulegen und eine Lösung von
Borwasserstoff in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur zuzutropfen.
Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Reaktion auch bei höherer Temperatur durchgeführt werden.
Bewährt hat es sich, nach Ende der Zugabe etwa 1 Stunde auf 60-80° zu erwärmen. Eine andere
Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid
vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewissäure zuzugeben. Ais besonders leicht verfügbares komplexes
Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung, das mit den bereits erwähnten
Lewissäuren, wie z. B. Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid aktiviert wird.
Auch bei dieser Reaktionsvariante hat es sich bewährt, zur Erzielung eines raschen Umsatzes nach
Ende der Zugabe etwa 1 -4 Stunden auf 50- 150° zu erwärmen.
Hat man beispielsweise für die Reduktion einen Butyrylamino-benzoesäureester der Formel II eingesetzt,
so zeigt nach Erwärmen ein Kontrolldünnschichtchromatogramm
die Bildung des gewünschten 3-Buty!amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäureesters
an. Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen srfolgen, je nachdem, ob als Endprodukt
der Reduktion die freie Säure rxler der entsprechende
3-Butyl-amino-sulfamylb2nzoesäureester gewünscht wird.
Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe
geringer Mengen einer Säure von eventuell noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend
den S-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäureester
durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels
auszufällen. Bei der Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther
kann man als Nichtlösungsmit'el besonders günstig Wasser zusetzen. Die entstandenen
3-Butylaminobenzoesäureester kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.
Die Ester lassen sich anschließend durch Hydrolyse in die freien N-Alkylamino-sulfamylbenzoesäuren der
Formel I (R3 = H)überführen.
Eine andere Darstellung der 3-Butylaminosulfamylbenzoesäuren
der Formel I (R3 = H) besteht darin, daß man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des
überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, verdünnte Base zufügt und gegebenenfalls kurze Zeit
erwärmt. Als Base dienen z. B. Natronlauge. Die 3- Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäuren las-
sen sich ills Sill« r.olicrren, πιπη kiinn aber auch, hills
gewünscht, durch Ansäuern die freien .Säuren der
Formel i(R» = 11) erhallen.
Durch den überaus glatten Verlauf der Acylierung der Aminoverbindungen der Formel III und der anschließenden
Reduktion der 3-Butyrylaminosulfamylbenzoe·
säurederivate der Formel Il werden die 3-Buiylaminosulfiiniylbenzocsäuredcrivatc
der Formel I in hoher Reinheil und hoher Raum-Zeit-Ausbeuic erhallen.
Durch die bequeme Rückgewinnung der zur Renklionsführung
verwendeten Lösungsmittel und dem geringen Anteil an Nebenprodukten ist dieses Verfahren
besonders umwellfreundlich.
Nach dem crfindungsgemäßen Verfahren können außer den bereits bekannten Verbindungen der Formel
I vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:
S-Butylamino^-phenoxy-S-suIfamyl-
ben/ocsäure-äthylester,
S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl·
bcnzoesäure-n-pentylester,
S-Butylamino^-phenoXy-S-sulfamyl-
benzoesüure-t-butylester,
5-Methoxymethylsulfamyl-3-butylamino-
4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester,
S-Butoxymethylsulfamyl-S-butylamino-
4-phenoxy-benzoesäure-t-buty!ester,
^-Decyloxymethylsulfamyl-S-butylamino-
**4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester,
^-Decyloxymethylsulfamyl-S-butylamino-
**4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester,
S-Butylsulfamyl-S-butylamino^-phenoxy-
benzoesäure-t-butylester,
S-Benzylsulfamyl-S-butylamino^-phenoxy-
benzoesäuremethylester.
Herstellungsbeispiele:
nimmt das zurückbleibende ölige Produkt mit wenig Methanol auf und t.opft diese Lösung unier kräftigem
Rühren in eine Mischung aus Eiswasscr und 2 n-Salzsäure,
Methyl-3-n-butyi7lamino-4-phenoxy.5-sulfamyl·
bcnzoat fällt mit sehr guier Ausbeute in weißen Flocken
aus. Fp. 187-1940C.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol erhält man einen Fp. von 195-197'C,
B. (Acylierung)
Zur siedenden Mischung von 2,3 g Mcthyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat
und 3 g gut gepulvertem Kaliumkarbonat in 100 ml Aceton tropft man unter
kräftigem Rühren 2 ml Buttersäurechlorid in 25 ml Aceton langsam hinzu. Nach 3 Stunden am Rückfluß
arbeitet man wie bei Verfahren A angegeben auf.
H2NO2S
3"Methyl-S-n-butyrylamino-'t-phenoxy-S-sulfairiylbenzoat
A: (Acylierung)
Zur siedenden Lösung von 16 g Methyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat
und 5 ml Pyridin in 100 ml wasserfreiem Dioxan tropft man langsam und unter
gutem Rühren eine Lösung von 9 ml Buttersäurechlorid in 100 ml Aceton hinzu. Nach etwa 4 Stunden engt man
die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer ein.
H2NO2S
Methyl-S-n-butylamino-^phenoxy-S-sulfamylbenzoat
A: (Reduktion)
Zu einer Lösung von 5,9 g Methyl-3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat
und 1 g Natriumtetrahydridoborat in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird
unter Rühren eine Lösung von 4,55 g Bortrifluorid-Äther-A-dukt
in 5OmI Diäthylenglykoldimethyläther getropft. Danach erwärmt man die Reaktionsmischung
für 1 Stunde auf 80—900C. Nach dem Abkühlen gibt
man 15 al mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol hinzu und rührt noch 1 Stunde nach. Bei
Zugabe von Wasser zur warmen, von überschüssigem Chlorwasserstoff befreiten Lösung kristallisiert praktisch
rein und in sehr guter Ausbeute (80-90%) das Methyl-3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat
vom Fp. 146° C.
Nach Umkristallisation aus Methanol: Fp. 149-1500C. Die Reaktion läßt sich auch mil g scm
F.rfolg in Tetrahydrofuran durchführen.
H. (Reduktion)
Zu einer Lösung von 4 g Methyl-3-ii-buiyryliiinirio-4-phenoxy-5-sulfiimyl-benzoat
und 1.2 g Nairiumtelrahydridobonii
in 100 ml Diäthylcnglykoldimciliylälhcr
iropfl man langsam unter gutem Rühren eine Lösung
von 1.3 g Aluminiumtrichlorid in 50 ml Diäthylenglykoldiincthylälher
hinzu. Die Mischung wird etwa I Stunde auf 60 — 80" erwärmt und danach überschüssiges
Reduktionsmittel durch Zugabe von 2 n-Essigsäure
zerstört.
C. (Reduktion)
Zu einer Losung von 4 g Methyl-3-n-butyrylamino-4-phcnoxy-5-sulfamyl-bcnzoat
und 1,5 g Natriumlctrahydridoboral
in 100 ml Diäthylenglykoldimclhylälhcr
tropft man langsam eine Lösung von 1 gTitantetrachlorid
in 50 ml Diüthylenglykoldimcthylälher hinzu. Die
Lösung schäumt auf. und es fällt ein blaugrüncr Niederschlag aus. Die Mischung wird elwa 3 Stunden
unter gutem Rühren auf 60-80"C erwärmt und anschließend vorsichtig mit 2 n-Essigsäure versetzt. Die
Isolierung des Methyl-S-n-butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-bcnzoats
aus dem Filirat verläuft wie bei Verfahren A.
3-n-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurc
(Hydrolyse)
2.5 g Methyl^-n-butylamino^-phenoxy^-suiramylbenzoat
werden in 50 ml 1 η NaOH gelöst und 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Danach wird die
Lösung filtriert und vorsichtig angesäuert. 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
von Fp. 229-23TC flockt aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser: Fp. 235° C.
3-n-Butyrylamino-4-ρhenoxy-5-sulfamyI-benzocsäure
(Acylierung)
Zur siedenden Lösung von 93 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
und 48 g Pyridin in 500 ml Dioxan tropft man langsam und unter kräftigem Rühren eine Lösung von 70 g Buttersäurechlorid in 300 ml
Aceton hinzu. Nach 7 Stunden läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, filtriert, engt auf etwa Vj des
Lösungsmittelvolumens ein und tropft sie dann unter gutem Rühren in eine Mischung aus Eiswasser und
2 n-Sal/.saurc. Die ausgefallene 3-Rutyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
kann aus Wasser/Methanol oder Eisessig
270-271 "C.
270-271 "C.
umkristallisiert werden. Fp.
H,NO,S
COOH
C1H7
H2Ni)2S
Ci)OH
Veresterung
Zur Lösung von IOg 3-n-Butyrylamino-4-phcnoxy-5-sulfamyl-benzoesäurc
in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man im Überschuß eine ätherische Lösung von
Diazomethan hinzu. Man erhitzt kurz /um Sieden und zerstört das überschüssige Diazomethan durch Zugabe
von einigen T'Opfen Eisessig. Die Lösung wird eingeengt und das /urückbleibcndc Methyl 3-n-butyrylamino-4-phcnoxy-5-sulfamyl-bcnzoat
aus Methanol oder Äthanol iimkristallisicrt.
3-n-Butylammo-4-phenoxy-5-sulfamyl-bcnzocsaure
(Reduktion)
(Reduktion)
Zu einer Mischung von b.3 g Natrium-3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-bcn/oat
und 1.2 g Natriumtetrahydridoborai in Diäthylenglykoldimethyläther tropft
man eine Lösung von 1.5 g Aluminiumtrichlorid in Diäthylenglykoldimclhyläther hinzu. Danach erwärmt
man das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 3 Stunden auf 110-120 C und gibt schließlich etwas
Wasser dazu. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsvcrdainpfcr eingeengt, das zurückbleibende Öl mit
wenig 2 η-Ammoniaklösung aufgenommen und zur Trockne eingedampft.
Bei Zugabe von wenig Wasser fällt das Ammoniumsalz
der S-n-Butylamino^-phcnoxy-S-sulfamyl-ben/oesäurc
aus. Es wird in Wasser/Methanol gelöst und wenige Tropfen 2 nSal/säure zugegeben. Die 3-n-Butylamino^-phcnoxy^-sulfamyl-bcn/oesäure
kristallisiert aus.
709 624/228
Claims (1)
- Patentansprüche;I. 3-ßutyrylamino'4-phenaxy-5-su|famylbenzoe· säurederivate der Formel IlNO1SCOOR·1R-
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