DE2345229C3 - S-Butyrylamino^-phenoxy-S-suliamylbenzoesäurederivate und Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Butylaminobenzoesäurederivaten - Google Patents

S-Butyrylamino^-phenoxy-S-suliamylbenzoesäurederivate und Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Butylaminobenzoesäurederivaten

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DE2345229C3 DE19732345229 DE2345229A DE2345229C3 DE 2345229 C3 DE2345229 C3 DE 2345229C3 DE 19732345229 DE19732345229 DE 19732345229 DE 2345229 A DE2345229 A DE 2345229A DE 2345229 C3 DE2345229 C3 DE 2345229C3
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Description

in der R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder Q- bis Q-Alkyl bedeuten, R1 Wasserstoff und R2 Cr bis Cio-Alkoxymethyl sowie RJ Wasserstoff oder Cr bis Cs-Alkyl bedeuten,
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivaten der Formel I _
R2
NO,S
NH-QH,
COOR'
(D
(H)
e ι l'mdukies gebildet, der unscbl'clJend
hydrolysiert werden muß. Die langen Reaktionszeiten und die Gefahr der Dinlkylieruiig machten es erford.'rlieh, nach Wegen zu suchen, um Verbindungen der > ungemeinen Formel I unter schonenden Bedingungen in besseren Raum-Zeit-Ausbcutcn herzustellen.
Das crfindungsgcmilße Verfahren besteht nun darin, daß es überraschenderweise gelingt, die ßutyrylaminogruppe durch Zugabe von Diboran oder durch Zugabe
"> von komplexen Uorhydriden in Gegenwart von Lewissäuren zu reduzieren, ohne die anderen Gruppen im Molekül zu verändern. Hierbei werden hohe Ausbeuten erhalten. Nach beendeter Reduktion laßt sich die 3-ßutylamino-4-phenoxy-5-su!iamylbenzoesäu-
ι? re gegebenenfalls aus den Carbonsäureestern durch Hydrolyse, in Freiheit setzen.
Die erfindungsgemäß eingesetz.ten 3-Butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbcnzoesäuredenvate der Formel Il sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurederivatender Formel III
(III)
COOR3
in der R1 und Rz jeweils Wasserstoff oder Ci- bis CrAlkyi, R' Wasserstoff und R2 C,- bis C)0-Alkoxymethyl sowie R3 Wasserstoff oder Ci- bis Cs-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Butyrylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäurederivate der Formel Il
40
45
durch Borwasserstoffe oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren reduziert und gegebenenfalls die S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäureester der Formel I hydrolysiert.
55
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen näher definiert.
Einige 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivate der Formel I sind seit längerer Zeit bekannt, vgl. DT-OS 19 64 503. Die Verfahrensprodukte besitzen gute diuretische Eigenschaften. Die bisher bekannte Herstellung der bekannten Verbindungen ist in vielen Fällen nicht befriedigend. Sie erfolgt beispielsweise durch Erhitzen dei Aminoverbindung der Formel II! (R1 bis R3 = H) in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und Butanol unter Rückfluß. Nach mehreren Tagen hat sich der Butylester des in der R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder Ci- bis Ci-Alkyl bedeuten, R1 Wasserstoff und R2 Ci- bis Cio-Alkoxymethyl sowie R3 Wasserstoff, Ci- bis Cs-Alkyl bedeuten, indem man diese Aminoverbindungen mit zur Amidbildung befähigten Buttersäurederivaten, wie z. B. dem Buttersäureanhydrid oder den Buttersäurehalogeniden in üblicher Weise umsetzt.
Die für die Acylierung benötigten Aminoverbindungen der Formel IH sind weitgehend literaturbekannt. Die Alkoxymethylderivate erhält man z. B. durch Umsetzung der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyI-benzoesäureester mit Formaldehyd und Alkohol und anschließende Reduktion der Nitrogruppe gemäß DT-OS 23 14 937.
Die 3-Aminobenzoesäurederivate der Formel III können als freie Säuren oder in Form ihrer Ester erhalten und umgesetzt werden. Die 3-Butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivate werden nun nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Borwasserstoff und durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren reduziert.
Dabei können sie als freie Carbonsäuren eingesetzt werden. Es ist jedoch von Vorteil, vor Beginn der Reduktion die Carbonsäure in ein die Reduktion nicht behinderndes Salz zu überführen, wie beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalisalz. Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es besonders vorteilhaft, S-Butyrylamino^-phenoxy-sulfamylbenzoesäureesterzur Reduktion einzusetzen.
Die Ester lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen. Als Ester haben sich besonders bewährt die Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie der Methylester, Äthylester oder n-Pentylester.
Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, wie z. B. das Diboran, in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z. B. die Verv/endung von Stickstoff als Inertgas, in die
Retikiionsniischiine eingerührt werden. Für die Reaktjonsflihnmg ist es einfacher, die Borwasserstoffe, wie χ,ί). Diboran, in Lösungsmittel aufzunehmen und die Lösung /w Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, /.. B.Tetrahydrofuran oder S Diiithylcnglykoldimcihyläther.
Das zur Reduktion verwendete Diboran kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, /., [}. durch Umsetzung von Bortrichlorid mit LiAIIU gemiiß Gleichung (0
4BCI3 + 3LiAIH4 OLiAICI4 + 2(BH3J2
oder aus Tetraalkylammoniumboranat und A,,.>,halogeniden (Tetrahedron Letters, 1972,3173). ,5
Alternativ erzielt man die gleiche Reduktion der 3-Butyryl-aminoverbindungen der Formel II, wenn man komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren einwirken läßt.
Die bei dieser Reduklionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind z. B. die Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder Aluminiumborhydrid. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewissäuren die 3-Butyrylaminogruppe zur 3-Butylaminogruppe ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewissäuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt(II)-chlorid, Eisen(Hl)-chlorid, Quecksilber(I)-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise BortriHuoridätherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluorid-ätherates z. B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vo!. 1, S. 199).
4BF3 + 3 NaBH4-—»2(BH3)2 + 3NaBF4
Zur Erzielung eines hohen Umsatzes muß man das Reduktionsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge einsetzen. Es hat sich jedoch als günstig herausgestellt, mehr als die stöchiometrische Menge an Reduktionsmittel zu verwenden. Die Menge der zugesetzten Lewissäure kann gleich sein, es zeigt sich jedoch, daß es oft ausreicht, die Lewissäure in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Substanz, zu verwenden und die komplexen Borhydride im Überschuß einzusetzen.
So erzielt man sehr günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim Titantetrachlorid die vierfache stöchiometrische Menge an NaBH* hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluoridätherat das Natriumborhydrid in stöchiometrischer Menge eingesetzt werden kann.
Eine Übersicht über die bei der Reaktion von NaBH4 mit Lewissäuren möglichen Komplexe ist z. B. gegeben in Fieser/Fieser: Reagents for Organic Synthesis, ()0 John Wiley and Sons Inc., New York, insb. Vol. I, S. 1053-1054,VoI. II,S.430-431,Vol. HI1S.264-265.
Zur besseren Reaktionsführung ist es von Vorteil, die Reduktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. Als Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die die Reduktion nicht nachteilig beeinflussen, beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgerührt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem der Borwasserstoff gelöst ist, kann aber auch davon abweichen,
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, Die Rcaktionstemperatui1 hiingl davon ab, welche Substanzklasse (Säure oder Ester) und welches Reduktionsmittel verwendet wird. Als besonders vorteilhaft hat es sich crwic.cn, daß die Reduktion bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann. Nimmt man lungere Reaktionszeiten in Kauf, so läßt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die Reaktionsdauer hängt stark von den eingesetzten ReakPonskomponenten, von der umzusetzenden Menge und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des orfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die Acylamino-sulfa· mylbenzocsäurederivate der Formel Il in einem inerten Lösungsmittel vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur zuzutropfen.
Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Reaktion auch bei höherer Temperatur durchgeführt werden. Bewährt hat es sich, nach Ende der Zugabe etwa 1 Stunde auf 60-80° zu erwärmen. Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewissäure zuzugeben. Ais besonders leicht verfügbares komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung, das mit den bereits erwähnten Lewissäuren, wie z. B. Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid aktiviert wird.
Auch bei dieser Reaktionsvariante hat es sich bewährt, zur Erzielung eines raschen Umsatzes nach Ende der Zugabe etwa 1 -4 Stunden auf 50- 150° zu erwärmen.
Hat man beispielsweise für die Reduktion einen Butyrylamino-benzoesäureester der Formel II eingesetzt, so zeigt nach Erwärmen ein Kontrolldünnschichtchromatogramm die Bildung des gewünschten 3-Buty!amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäureesters an. Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen srfolgen, je nachdem, ob als Endprodukt der Reduktion die freie Säure rxler der entsprechende 3-Butyl-amino-sulfamylb2nzoesäureester gewünscht wird.
Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe geringer Mengen einer Säure von eventuell noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend den S-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei der Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther kann man als Nichtlösungsmit'el besonders günstig Wasser zusetzen. Die entstandenen 3-Butylaminobenzoesäureester kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.
Die Ester lassen sich anschließend durch Hydrolyse in die freien N-Alkylamino-sulfamylbenzoesäuren der Formel I (R3 = H)überführen.
Eine andere Darstellung der 3-Butylaminosulfamylbenzoesäuren der Formel I (R3 = H) besteht darin, daß man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, verdünnte Base zufügt und gegebenenfalls kurze Zeit erwärmt. Als Base dienen z. B. Natronlauge. Die 3- Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäuren las-
sen sich ills Sill« r.olicrren, πιπη kiinn aber auch, hills gewünscht, durch Ansäuern die freien .Säuren der Formel i(R» = 11) erhallen.
Durch den überaus glatten Verlauf der Acylierung der Aminoverbindungen der Formel III und der anschließenden Reduktion der 3-Butyrylaminosulfamylbenzoe· säurederivate der Formel Il werden die 3-Buiylaminosulfiiniylbenzocsäuredcrivatc der Formel I in hoher Reinheil und hoher Raum-Zeit-Ausbeuic erhallen. Durch die bequeme Rückgewinnung der zur Renklionsführung verwendeten Lösungsmittel und dem geringen Anteil an Nebenprodukten ist dieses Verfahren besonders umwellfreundlich.
Nach dem crfindungsgemäßen Verfahren können außer den bereits bekannten Verbindungen der Formel I vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:
S-Butylamino^-phenoxy-S-suIfamyl-
ben/ocsäure-äthylester,
S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl·
bcnzoesäure-n-pentylester,
S-Butylamino^-phenoXy-S-sulfamyl-
benzoesüure-t-butylester,
5-Methoxymethylsulfamyl-3-butylamino-
4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester,
S-Butoxymethylsulfamyl-S-butylamino-
4-phenoxy-benzoesäure-t-buty!ester,
^-Decyloxymethylsulfamyl-S-butylamino-
**4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester,
S-Butylsulfamyl-S-butylamino^-phenoxy-
benzoesäure-t-butylester,
S-Benzylsulfamyl-S-butylamino^-phenoxy-
benzoesäuremethylester.
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
nimmt das zurückbleibende ölige Produkt mit wenig Methanol auf und t.opft diese Lösung unier kräftigem Rühren in eine Mischung aus Eiswasscr und 2 n-Salzsäure, Methyl-3-n-butyi7lamino-4-phenoxy.5-sulfamyl· bcnzoat fällt mit sehr guier Ausbeute in weißen Flocken aus. Fp. 187-1940C.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol erhält man einen Fp. von 195-197'C,
B. (Acylierung)
Zur siedenden Mischung von 2,3 g Mcthyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 3 g gut gepulvertem Kaliumkarbonat in 100 ml Aceton tropft man unter kräftigem Rühren 2 ml Buttersäurechlorid in 25 ml Aceton langsam hinzu. Nach 3 Stunden am Rückfluß arbeitet man wie bei Verfahren A angegeben auf.
Beispiel 2
H2NO2S
3"Methyl-S-n-butyrylamino-'t-phenoxy-S-sulfairiylbenzoat
A: (Acylierung)
Zur siedenden Lösung von 16 g Methyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 5 ml Pyridin in 100 ml wasserfreiem Dioxan tropft man langsam und unter gutem Rühren eine Lösung von 9 ml Buttersäurechlorid in 100 ml Aceton hinzu. Nach etwa 4 Stunden engt man die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer ein.
H2NO2S
Methyl-S-n-butylamino-^phenoxy-S-sulfamylbenzoat
A: (Reduktion)
Zu einer Lösung von 5,9 g Methyl-3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 1 g Natriumtetrahydridoborat in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird unter Rühren eine Lösung von 4,55 g Bortrifluorid-Äther-A-dukt in 5OmI Diäthylenglykoldimethyläther getropft. Danach erwärmt man die Reaktionsmischung für 1 Stunde auf 80—900C. Nach dem Abkühlen gibt man 15 al mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol hinzu und rührt noch 1 Stunde nach. Bei Zugabe von Wasser zur warmen, von überschüssigem Chlorwasserstoff befreiten Lösung kristallisiert praktisch rein und in sehr guter Ausbeute (80-90%) das Methyl-3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat vom Fp. 146° C.
Nach Umkristallisation aus Methanol: Fp. 149-1500C. Die Reaktion läßt sich auch mil g scm F.rfolg in Tetrahydrofuran durchführen.
H. (Reduktion)
Zu einer Lösung von 4 g Methyl-3-ii-buiyryliiinirio-4-phenoxy-5-sulfiimyl-benzoat und 1.2 g Nairiumtelrahydridobonii in 100 ml Diäthylcnglykoldimciliylälhcr iropfl man langsam unter gutem Rühren eine Lösung von 1.3 g Aluminiumtrichlorid in 50 ml Diäthylenglykoldiincthylälher hinzu. Die Mischung wird etwa I Stunde auf 60 — 80" erwärmt und danach überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 2 n-Essigsäure zerstört.
C. (Reduktion)
Zu einer Losung von 4 g Methyl-3-n-butyrylamino-4-phcnoxy-5-sulfamyl-bcnzoat und 1,5 g Natriumlctrahydridoboral in 100 ml Diäthylenglykoldimclhylälhcr tropft man langsam eine Lösung von 1 gTitantetrachlorid in 50 ml Diüthylenglykoldimcthylälher hinzu. Die Lösung schäumt auf. und es fällt ein blaugrüncr Niederschlag aus. Die Mischung wird elwa 3 Stunden unter gutem Rühren auf 60-80"C erwärmt und anschließend vorsichtig mit 2 n-Essigsäure versetzt. Die Isolierung des Methyl-S-n-butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-bcnzoats aus dem Filirat verläuft wie bei Verfahren A.
Beispiel 3
3-n-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurc (Hydrolyse)
2.5 g Methyl^-n-butylamino^-phenoxy^-suiramylbenzoat werden in 50 ml 1 η NaOH gelöst und 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Danach wird die Lösung filtriert und vorsichtig angesäuert. 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure von Fp. 229-23TC flockt aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser: Fp. 235° C.
Beispiel 4
3-n-Butyrylamino-4-ρhenoxy-5-sulfamyI-benzocsäure (Acylierung)
Zur siedenden Lösung von 93 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und 48 g Pyridin in 500 ml Dioxan tropft man langsam und unter kräftigem Rühren eine Lösung von 70 g Buttersäurechlorid in 300 ml Aceton hinzu. Nach 7 Stunden läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, filtriert, engt auf etwa Vj des Lösungsmittelvolumens ein und tropft sie dann unter gutem Rühren in eine Mischung aus Eiswasser und 2 n-Sal/.saurc. Die ausgefallene 3-Rutyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure kann aus Wasser/Methanol oder Eisessig
270-271 "C.
umkristallisiert werden. Fp.
H,NO,S
COOH
C1H7
H2Ni)2S
Ci)OH
Veresterung
Zur Lösung von IOg 3-n-Butyrylamino-4-phcnoxy-5-sulfamyl-benzoesäurc in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man im Überschuß eine ätherische Lösung von Diazomethan hinzu. Man erhitzt kurz /um Sieden und zerstört das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von einigen T'Opfen Eisessig. Die Lösung wird eingeengt und das /urückbleibcndc Methyl 3-n-butyrylamino-4-phcnoxy-5-sulfamyl-bcnzoat aus Methanol oder Äthanol iimkristallisicrt.
Beispiel 5
3-n-Butylammo-4-phenoxy-5-sulfamyl-bcnzocsaure
(Reduktion)
Zu einer Mischung von b.3 g Natrium-3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-bcn/oat und 1.2 g Natriumtetrahydridoborai in Diäthylenglykoldimethyläther tropft man eine Lösung von 1.5 g Aluminiumtrichlorid in Diäthylenglykoldimclhyläther hinzu. Danach erwärmt man das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 3 Stunden auf 110-120 C und gibt schließlich etwas Wasser dazu. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsvcrdainpfcr eingeengt, das zurückbleibende Öl mit wenig 2 η-Ammoniaklösung aufgenommen und zur Trockne eingedampft.
Bei Zugabe von wenig Wasser fällt das Ammoniumsalz der S-n-Butylamino^-phcnoxy-S-sulfamyl-ben/oesäurc aus. Es wird in Wasser/Methanol gelöst und wenige Tropfen 2 nSal/säure zugegeben. Die 3-n-Butylamino^-phcnoxy^-sulfamyl-bcn/oesäure kristallisiert aus.
709 624/228

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    I. 3-ßutyrylamino'4-phenaxy-5-su|famylbenzoe· säurederivate der Formel Il
    NO1S
    COOR·1
    R-
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