AT243808B

AT243808B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-6-oxo-11 H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepinen

Info

Publication number: AT243808B
Application number: AT856963A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1962-11-08
Filing date: 1963-10-25
Publication date: 1965-12-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   5, 6-Dihydro-6-oxo-ll   H-pyrido   [2, 3-b][I, 4]-benzodiazepinen   der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.2 
 in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen niederen Alkylrest oder einen Trifluormethyl-, Methoxy-, MethyLmercapto- oder Acetylrest bedeuten, sowie von ihren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.   Pyrido-benzodiazepine   wurden bisher noch nicht beschrieben. 



     Erfindungsgemäss   werden die neuen Verbindungen durch Umsetzung von   2-Halogen-3-amino-pyridi-   nen der allgemeinen Formel II :. 
 EMI1.3 
 in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit reaktionsfähigen Derivaten, insbesondere Säurehalogeniden, der o-Nitrobenzoesäure der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.4 
 in der R die obige Bedeutung besitzt, Reduktion der gebildeten   2-Halogen-3- (0-nitrobenzoylamino) -   pyridine der allgemeinen Formel IV : 
 EMI1.5 
 in der Hal und R die oben angeführte Bedeutung besitzen, zu   2-Halogen-3- (o-aminobenzoylamino)-   pyridinen der allgemeinen Formel V : 
 EMI1.6 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in der R und Hal die angeführte Bedeutung besitzen, und anschliessendem Ringschluss durch Erhitzen auf Temperaturen über   2000 erhalten.   



   Die Umsetzung des 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel II mit einem reaktionsfähigen Derivat einer o-Nitrobenzoesäure der Formel III erfolgt vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, unter Anwendung äquimolarer Mengen der Ausgangsstoffe. Die Umsetzung wird bevorzugt mit einem Säurehalogenid der o-Nitrobenzoesäure der Formel III durchgeführt, in diesem Falle ist ein halogenwasserstoffsäurebindendes Mittel erforderlich. Als solches können anorganische oder tertiäre organische Basen, beispielsweise Alkalicarbonate oder-hydrogencarbonate, Trialkylamine, Pyridin, verwendet werden ; es kann jedoch auch ein molarer Überschuss des 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel II als säurebindendes Mittel eingesetzt werden.

   Die Umsetzung wird zweckmässig bei Zimmertemperatur begonnen und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt. 



   Die Reduktion der Verbindung der Formel IV erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise Raney-Nickel, bei Temperaturen von 20 bis   1000 C,   vorzugsweise 50   C, und vorzugsweise unter Anwendung von Druck ; sie kann aber auch mit Wasserstoff in statu nascendi durchgeführt werden, beispielsweise mit einem Metall oder einem Metallsalz wie Zinnchlorid und einer anorganischen Säure. 



  Es ist überraschend, dass hiebei Verbindungen der Formel V entstehen, da bekanntlich sonst unter den gleichen Bedingungen das Halogenatom von   2-Halogenpyridinen   abgespalten wird. 



   Der Ringschluss der Verbindungen der Formel V erfolgt durch Erhitzen auf Temperaturen über 200   C, gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels wie Paraffinöl oder Dekalin und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Pottasche, oder in Gegenwart von Kupfer-Pulver. Die so erhaltenen Basen können gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. 



   Die neuen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, ausserdem weisen sie selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, beispielsweise eine antipyretische Wirksamkeit. 



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen. 



    Beispiel l: 5,6-Dihydro-6-oxo-llH-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin:    a) Zu einer Lösung von 5 g (0, 0388 Mol) 2-Chlor-3-amino-pyridin in 50 ml absolutem Benzol lässt man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3, 6 g (0, 019 Mol)   o-Nitrobenzoylchlorid   in 50 ml abs. Benzol zutropfen. Nach einstündigem Rühren kocht man kurz auf und saugt von ausgefallenem 2-Chlor-3-aminopyridinhydrochlorid ab. Aus dem abgekühlten Filtrat kristallisieren   5,     2g (97% der   Theorie)   2-Chlor-3- (2'-nitrobenzoyl)-amino-pyridin   in feinen Nadeln aus, die nach dem Umkristallisieren aus Butanol bei Fp. =   158-161, 5    C schmelzen. 



    C12HgCIN303 (277, 6)    
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> . <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> < J <SEP> == <SEP> 51, <SEP> 9U% <SEP> H <SEP> == <SEP> 2, <SEP> 90% <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 14% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 95% <SEP> N <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 09% <SEP> 
<tb> 
 b) 20 g (0, 072 Mol) der obigen Nitroverbindung werden mit 10 g Raney-Nickel in 150 ml Dioxan bei 50   C und 100 atü Druck hydriert. In 1 h wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Filtration vom Katalysator wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 17, 5 g   (98%   der Theorie) 2-Chlor-3- (2'-aminobenzoyl)-aminopyridin in seidigen Blättchen, die bei Fp. =   168-172  C   schmelzen. 



    C12H1OCINJO (247, 7)    
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,19% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 07% <SEP> N <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 96% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 57, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> =4, <SEP> 13% <SEP> N=17, <SEP> 23% <SEP> 
<tb> 
 
Die gleiche Verbindung lässt sich auch auf folgende Weise erhalten :   2, 5   g der unter a) beschriebenen Nitroverbindung,   11,   0 g   Zinn- (II)-chlorid   und 36 ml konz. Salzsäure werden 3 h in 40 ml Äthanol unter Rückfluss erhitzt. Die beim Abkühlen aus der Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden in Wasser, das mit NaOH schwach alkalisch gestellt ist, gelöst.

   Aus dieser Lösung scheidet sich das   2-Chlor-3- (2'-aminobenzoyl-amino)-pyridin   in weissen Kristallen ab, die nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei Fp. =   170-172OC   schmelzen. Die Ausbeute beträgt etwa   90%   der Theorie. c) 5 g der obigen Aminoverbindung werden unter Rühren auf   200-210  C   erhitzt. Nachdem die Schmelze etwa 5 min auf dieser Temperatur gehalten worden ist, setzt unter Aufschäumen   HCl-Entwick-   lung ein. Man entfernt sofort die Heizquelle und lässt unter Rühren erkalten. Die erstarrte Schmelze wird pulverisiert und in 300 ml heissem Äthanol, dem 1 ml 30%ige Natronlauge zugesetzt ist, gelöst.

   Beim Abkühlen kristallisiert das   5, 6-Dihydro-6-oxo-llH-pyrido [2, 3-b] [1, 4]-benzodiazepin   in gelblich gefärbten Nadeln in einer Menge von 2, 5 g   (60% der   Theorie) aus. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexanol bei Fp. = 278   C. 



    C12H9N3O (211, 2)    
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 68, <SEP> 24% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 29% <SEP> N <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 89% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 68, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 46% <SEP> N <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 10% <SEP> 
<tb> 
 Hydrobromid (aus der äthanolischen Lösung der Base mit äthanolischer Bromwasserstoffsäure) Fp.   = 280 C   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> C12H1OBrN3O <SEP> (292, <SEP> 2) <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP> 27, <SEP> 36% <SEP> Br
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 27, <SEP> 10% <SEP> Br
<tb> 
   Beispiel 2 : 5, 6-Dihydro-6-oxo-9-chlor-ll H-pyrido- [2, 3-b] [l, 4]-benzodiazepin :

      a) Zu einer Lösung von 76 g (0, 59 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin in 200 ml absolutem Benzol lässt man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 65 g (0, 295 Mol)   o-Nitro-p-chlor-benzoylchlorid   in 200 ml absolutem Benzol zutropfen. Nach 1 h Rühren kocht man kurz auf und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand versetzt man mit etwa 300 ml heissem Wasser, in dem sich das Hydrochlorid des 2-Chlor-3-aminopyridins löst. Das   2-Chlor-3- (2'-nitro-4'-chlorbenzoyl-amino)-pyridin bleibt   in Wasser ungelöst. Es wird abgetrennt und aus Butanol umkristallisiert. Nadeln vom Fp. = 205   C. Die Ausbeute beträgt 75 g   (81, 5%   der Theorie). b) 59 g (0, 188 Mol) der obigen Nitroverbindung werden mit 25 g Raney-Nickel in 450 ml Dioxan bei 50   C und 100 atü Druck hydriert.

   In 11 h wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Filtration vom Katalysator wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 49 g   (92, 5%   der Theorie)   2-Chlor-3- (2'-amino-4'-chlor-benzoyl-amino)-pyridin   in Nadeln, die bei Fp. = 202  C schmelzen. c) 5 g der obigen Aminoverbindung werden unter Rühren auf   210-230   C   erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 c beschrieben. Das   5, 6-Dihydro-6-oxo-9-chlor-llH-pyrido [2, 3-b][1, 4]-   benzodiazepin wird in einer Ausbeute von 3 g   (67, 5%   der Theorie) in gelblichen Nadeln erhalten. Die Substanz lässt sich aus Dimethylformamid umkristallisieren. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb von 340   C. 



    C12HsCIN 30 (245, 7)    
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 11% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 43% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 33% <SEP> N <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 06% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 62% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel3 :5,6-Dihydro-6-oxo-8-methyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin: a) Zu einer Lösung von 8 g (0, 04 Mol) 6-Nitro-3-methyl-benzoylchlorid und 4, 3 g Pyridin in 75 ml absolutem Benzol lässt man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 5, 2 g (0, 04 Mol) 2-Chlor- 3-aminopyridin in 75 ml absolutem Benzol innerhalb von 10 min zutropfen. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluss saugt man das ausgefallene Pyridinhydrochlorid noch heiss ab.

   Aus dem abgekühlten Filtrat scheidet sich das   2-Chlor-3- (2'-nitro-5'-methyl-benzoylamino) -pyridin   in weissen Nadeln ab, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei Fp. =   154-155  C   schmelzen. Die Ausbeute beträgt etwa   70%   der Theorie. b) die Hydrierung der unter a) hergestellten Nitroverbindung erfolgt mit Raney-Nickel in Dioxan nach der im Beispiel 1 b angegebenen Weise.

   Das so erhaltene   2-Chlor-3- (2'-amino-5'-methyl-benzoylamino) -   pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei Fp. =   186-188   C.   
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> 6-Dihydro-6-oxo-8-methyl-llH-pyrido[2, <SEP> 3-b][1, <SEP> 4]-benzodiazepinBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 32% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 92% <SEP> N <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 66% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C= <SEP> 69, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP> N <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 35% <SEP> 
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : EMI3.5 der allgemeinen Formel I :. EMI3.6 in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder eine Trifluormethyl-, Metoxy-, Methylmercapto- oder Acetylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Halogen-3-aminopyridine der allgemeinen Formel II : EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit reaktionsfähigen Derivaten von o-Nitrobenzoesäuren der allgemeinen Formel III : EMI4.1 in der R die obige Bedeutung besitzt, vorzugsweise mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV :

EMI4.2 in der R und Hal die angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel V : EMI4.3 in der R und Hal die angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und diese durch Erhitzen auf Temperaturen über 200 C cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.