CH545291A

CH545291A - Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Pyridinderivaten

Info

Publication number: CH545291A
Application number: CH113673A
Authority: CH
Inventors: Gustav Dr Schorre; Herbert Dr Nowak; Otto Dr Saiko
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1968-12-05
Filing date: 1969-12-01
Publication date: 1974-01-31
Also published as: AT309427B; AT309430B; CH562797A5; CH544756A; BE742641A; AT311347B; GB1263370A; DE1812794B2; FR2025454A1; BR6914813D0; JPS5243834B1; NL6918252A; ES374266A1; DE1812794A1; CS164838B2; DE1812794C3; IL33437A0; CS164836B2; US3759930A; US3658825A

Description

Es wurde gefunden, dass Heue schwefoihältige Pyri- dinderivate der Formel 1 a @ .:

,..
EMI0001.0012
worin R1 -CHO oder,:-CR"Rg, und RI und R3. die gleich oder verschieden sind. Il, niederes Alkyl oder zusammen -LHa?@- oder :(2)s ist, pharma-kologische Wirksamkeit zeigen.

Beispielsweise ist eine Verbesserung des Elektroence- phalogramms, insbesondere bei Sauerstoffmangel, im Tierversuch unter der Einwr$ung von Verbindungen der obigen Formel I bzw.

von deren Salzen nachzuwei- sen. Bemerkenswert ist hierbei. dass der günstige Effekt bei Behandlung mit diesen Verbindungen relativ rasch eintritt.

Ferner weisen pharmakologische Befunde darauf hin, dass Verbindungen der obigen Formel I bzw. deren Salze lipidspiegelsenkende Wirkung haben.

Es wurde ausserdem gefunden, dass die Verbindun gen der Formel I bzw. derm Salze nach einem einfach zu handhabenden Verfahren bergesWlt werden :können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung .ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Py- ridinderivaten der oben amen Formel I und von deren Salzen, das darin besteht:

dass man eine 2-@Methyl- -pyridin-Verbindung der Formel II
EMI0001.0111
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Rg =S(O)CHs. -SCH2-Halogen,
EMI0001.0119

=S(O-alkyl)CHs, <SEP> =SCE6O9
<tb> -SOHO, <SEP> -gCOOH <SEP> oder <SEP> SCO0-alkyl <SEP> bedeutet, wobei Reste 1111,

in denen mindestens einer der Reste R2 und R3 H bedeutet, die Reste =SGH2OH;

-SOHO und die OH-Gruppe in 3-Stellung in intermediär geschützter Form vorliegen könnem oder deren Salze mit hydrogeno- lysierenden und/oder hydrnalyskT iden Mitteln @behan-

delt Und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen der obigen Formel 1 in ihre Säureadditionssalze überführt bzw.

aus ihren'Säureadditionssalzen freisetzt. Die Ver bindungen der Formel I können durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel zur Überführung in ihre quar- tären Ammoniumsalze verwendet werden.

In der obigen Formel I der erfindungsgemässen Ver bindungen bedeutet R' -CHO oder tR2Rs. Hierbei sind die Reste R2 und R$ gleich oder verschieden und können neben H- und niederem Alkyl;

wieCH" C2HS, n-QH7, nC,H9, tert. 04H9,' C5Hli, auch zusammen Tetra- oder. $eutamethylen bedeuten. Bevorzugt haben RE bzwR3 die Bedeutung von H oder GFI,3 oder C_H,. Vorzugsweise haben ausserdem R2 und 113 dieselbe Be deutung.

Als Beispiele für besonders bevorzugte Verbindun gen I, die nach der vorliegenden Erfindung zugänglich sind, seien die folgenden genannt:

2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethyl- -pyridin, 2-Methylf3-hydroxy-4-aminomethyl-5-methylthio- methyl-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-methyl- thiomethyl-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-diäthylaminomethyl-5-methyl- thiomethyl-pyridin, 2-Methyl-3-hydroxy-4-methylaminomethyl-5-methyl- thiomethyl-pyridin, 2-Methyi-3-hydroxy-4-äthylaminomethyl-5-methyl- thiomethyl-pyridin,

2rMethyl-3-hydroxy-4-piperidinomethyl-5-methyl- thiomethyl=pyridin und die Salze, insbesondere die Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren gelangt man zu Verbindungen I, in denen Rl=CHO oder -CH,L#NR2R3bedeutet, indem man ein Ausgangsprodukt der oben angegebenen Formel 1I oder dessen Salze mit hydrogenolysierenden und/oder hydrolysierenden Mit teln behandelt.

Die gewünschten Verfahrensprodukte I werden bei spielsweise durch alkalische oder saure Abspaltung von Schutzgruppen aus der OH-Gruppe in 3-Stellung und/ oder dem Resten R1, -SCH20H, -SCHO @in einem Aus gangsprodukt 1I erhalten.

So kann in einem Ausgangs produkt II ein acylierter Hydroxyrest in 3-Stellung z.B. durch Verseifung freigesetzt werden.

Bevorzugt werden auf diese Weise niederes Acyloxy, insbesondere Acetoxy oder auch -Propoxy oder Butoxy, oder auch Benzoyloxy, durch Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe überge führt.

Ausserdem kann durch Hydrolyse auch eine acy- fierte, z.B. eine acetylierte oder benzoylierte Aminome- thyl- bzw. @Monoalkylamino-methylgruppe in 4-Stellung in die freie Aminomethyl- bzw. Monoalkylamino-me- thylgruppe umgewandelt werden.

Die Acylgruppen kön nen durch saure Mittel abgespalten werden, beispielswei se mit Mineralsäuren, insbesondere mit Salzsäure, Brom- wasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Ferner sind für die saure Abspaltung z:

B. Bromwasserstoffsäure/Eisessig, Pyridinhydrochlorid bei gegebenenfalls erhöhter Tempe ratur, oder Lewis-Säuren, insbesondere Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, in geeigneten Lösungsmitteln wie Äther oder Tetrahydrofuran geeignet. Eine alkali sche Hydrolyse kann beispielsweise mit Alkalihydroxid oder -carbonat, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat ausgeführt werden.

Durch saure Hydrolyse kann auch eine Ausgangs verbindung II mit dem Substituenten Rl=acetalisierte Formylgruppe in eine gewünschte Verbindung I mit dem Rest Rl=Formyl übergeführt werden.

Ein solches Aus gangsprodukt II enthält die geschützte Formylgruppe vorzugsweise in Form einer der folgenden Reste: -CH(O-nied. Alkyl)" wobei bevorzugt 'beide niedere Al kylreste entweder CH, oder C2H5, bedeuten;

EMI0002.0001

" <SEP> p-CH,) <SEP> # <SEP> S-CH <SEP> 2
<tb> --CH <SEP> j <SEP> oder <SEP> --CH
<tb> 2
<tb> @\#.. <SEP> Q-CH2 <SEP> S-CH
<tb> oder <SEP> gegebenenfalls
<tb> ,-,.0-CH-nied. <SEP> Alkyl
<tb> -CH <SEP> 1
<tb> '--- <SEP> O-CH-nied. <SEP> Alkyl Ferner können in den Ausgangsprodukten II eine geschützte OH-Gruppe in 3-Stellung und als Substituen- ten Rl und 1113 Reste vorliegen, die durch Reduktion bzw. Hydrierung in die freie OH-Gruppe bzw. die jeweils entsprechendem:

Gruppen RI=-CHO bzw. -CH@NR2R4 und R6==S'CH3 umgewandelt werden können.

Beispielsweise kann. von einer Verbindung Il aus gegangen worden, die eine OH-Gruppe in 3-'Stellung bzw. als Rest R1- eine Aminomethylgruppeenthält, die durch einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest geschützt ist.

Vor allem kommen hierbei als Schutzgruppen die in der Peptidchemie üblicherweise für den Schutz der Amino- gruppen verwendeten Reste wie Benzyl, Carbobenzoxy, Triphenyhnethyl, p-Nitröcarbobenzoxy, p-Chlorcarbo- benzoxy, p-Phenylazabenzyloxycarbonyl, p-(p'-Meth- oxyphenylazo)-bmzyloxycarbonyl, .Carbo-t-butyloxy in Frage.

Aus der geschützten OH-Gruppe in 3-Stellung bzw. dem Substituenten R1 werden die Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung abgespalten unter Frei setzung der Hydroxygruppe in 3-Stellung bzw. der Ami- nomethylgruppe in 4-'Stellung. Man arbeitet hierbei z.B. unter den in LP. Greenstein und M.

Winitz eChemistry of the Amino Acids , Academic Press, New York (1961), Vol. 2, Seite 887 ff. beschriebenen Bedingungen.

Ausserdem kann z.B. ein Ausgangsprodukt der obi gen Formel II, welches die Substituenten Rl=-CH;- NRIIR3, insbesondere R1 = CH"N(CH3);

3 und R6 -SOCH3 enthält, durch Behandlung mit Reduktionsmit teln wie Zink verdünnte Salzsäure oder Eisenheisse Es sigsäure oder Phosphortrichlorid oder -bromid, in die entsprechende Verbindung der obigen Formel I, welche den Schwefel nicht mehr in der oxydierten Form ent hält, übergeführt werden.

Bevorzugt wird die Reduk tion durch Erwärmen mit Ammoniumsulfid oder Erhit zen mit Phosphortrichlorid, beispielsweise in Chloro form, oder durch Behandlung mit Eisenpulver in heis- ser Essigsäure durchgeführt.

Auch eine katalytische Re duktion mit den üblichen Katalysatoren, beispielsweise mit 5%iger Palladium=Kohle oder mit Raney-Nickel in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Acetan- hydrid ist für die Überführung eines Ausgangsprodukts der .Formel 1I, welches den S'ubstituenten R6=SOCH3 enthält, in ein Endprodukt I, welches den Schwefel in der Seitenkette in 5-Stellung nicht mehr in der oxydier ten Form enthält, geeignet.

Die Reduktion lässt sich auch durch Behandlung mit Natriumborhydrid/Alumi- niumchlorid bei Raumtemperatur oder mit Triphenyl- phosphin bei höherer Temperatur oder mit Phosphor- trichlorid in Chloroform bei erhöhter Temperatur durch führen.

Eine solche Reduktion wird unter literaturbe kannten Bedingungen ausgeführt, wie sie beispielsweise in Archiv Pharm. 287, 326 (l954) J. Org. Chem. 18, 534 (1953), Rec. trau. chim. Pays-Bas 70, 581 (1951), J.

Pharm. Soc. Japan71, 1092 (1952) und Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Band 11/2, Seite 200 ff., Cr. Thieme Verlag, Stuttgart, sowie in L.f. Fieser und M.

Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Seite1053, 1243 und 876, J. Wiley-Verlag, New York 1967 beschrieben sind.

Neben dem oben schon aufgeführten
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kommen als weitere Reste R6, die sich hydrogenoly- tisch bzw. gegebenenfalls auch hydrolytisch in -SOHL überführen lassen, vor allem in Frage: =S-CH2-Halogen (insbesondere Halogen. = Cl, Br oder J);

-SOHO (wo bei die Formylgruppe gegebenenfalls auch geschützt, z.B. acetalisiert sein kann); -SCH@OH, (wobei gegebenenfalls die Hydroxygruppe auch durch einen hydrogenolytisch oder gegebenenfalls auch hydrolytisch abspaltbaren Rest, wie z.B. Carbobenzoxy, Triphenylmethyl oder Benzyl, geschützt sein kann), oder auch -S-COOH,

dessen -COOH-Gruppe, insbesondere mit Methanol oder Ätha- nol, verestert sein kann.

Eine Ausgangsverbindung II, in der R6=-SCH,Ha- logen, insbesondere -SCH@Br oder =SCHZCl, bedeutet, kann in eine entsprechende Verbindung I übergeführt werden durch Behandlung mit den flir die Entfernung von Halogen üblicherweise angewandten Reduktions mitteln,

beispielsweise mit Zinkverdünnter Salzsäure in alkoholischer Lösung oder mit Natrium in Alkoholen oder mit Natriumamalgam/Wasser oder mit komplexen Metallhydriden; insbesondere Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Ausserdem kann in dieser Aus führungsform des Verfahrens nach der Erfindung ein Rest R6=-SCH.,-Halogen durch katalytische Hydrie rung in -SCH, umgewandelt werden.

Als Katalysatoren sind die üblichen Schwermetall- bzw. Edehmetallkataly- satoren geeignet, insbesondere Palladium-Calciumearbo- nat '(2,5% Palladium enthaltend) oder Palladium-Kohle (501o Palladium enthaltend). Die näheren Bedingungen für derartige Reduktionen sind z.B. beschrieben in Wei- gand-Hilgetag,

e4. cit., Seite 169-172, F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen im organisch-chenuschen La boratorium, F. Enke Verlag, Stuttgart, 1965, Seite 158 161, Organic S.yntheses, Coll. Vol. 4, Seite 509, Inter- science Publ., New York 1963, N.

G. Gaylord, Reduc- tions with Complex Metal Hydrides, Interscience Publ., New York, 1965, Seite 889-917, A. Haj6s, Komplexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1966, Seite 219 und 267.

Ein Rest R6=-SCHZOH in einer Ausgangsverbin dungRTI ID="0002.0219" WI="3" HE="4" LX="1243" LY="1984"> II kann durch Reduktion mit unedlen Metallen in Säuren, insbesondere mit Zink/Essigsäure oder verdünn ter Salzsäure oder auch katalytisch, beispielsweise unter den in 'R. L.

Augustine, Catalytic Hydrogenation, Tech- niques and Applications in Organic Synthesis, Edward Arnold Publishers, London, 1965, Seite 135-139, und Weigand-Hilgetag, ed. cit., Seite 177-178 angegebenen Bedingungen in den gewünschten Rest -SCH3 umgewan delt werden.

Gegebenenfalls kann eine Hydroxygruppe im Rest R6 auch nach vorausgehender Veresterung mit einer Sul- fonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, entfernt werden. Beispielsweise kann man in .dieser Ausführungs form unter den in L. F. Fieser und M.

Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 'Seite 1032, J. Wiley . & Sons., Inc., New York,1967, beschriebenen Bedingungen arbeiten.

Sofern in einem Ausgangsprodukt Il ein Rest R6= -S-CHO vorliegt, kann, dieser nach den für die Reduk- tion von Carbonylgrappen üblichen Methoden zz -SCH" reduziert weiden." Zurr >Wie",

k#k@ _hierdie lol= genden 'Reduktiorsrüethöden angeeandt werden: Kxtä- lytische Hydrierung, beispielsweise mit Plätinäcid bder Raneynickel, ferner:

. Reduktion mit Natrium in ",absolu- tem Alkohol, Zinkstaub in saurer oder alkalischer Lö sung, komplexe Metallhydride, insbesondere Lithiumalu- miniumhydrid in Gegenwart von, Aluminiumchlorid. Die Bedingungen,

die bei dieser Reduktion angewandt wer den können, sind öelspielsweise.in Weigand-Hilgetag, cd. cit., Seite 178-181, F. Zyrnalkowski, Katalytische ' Hy drierungen irn organisch-chemischen Laboratorium, ed. cit., Seite 158-161, R.

L. Aupstine, Catalytic Hydroge- nation, Techniques and Appllcations in Organic Synthe- sis, ed. cit., Seite 13$-139, A. Hajös, Komplexe Hydride;

ed. cit., 1966, 'Seite 295-3066 beschrieben. Bevorzugt wird Lithiumalüminiumhydrid/Akrminiumchlorid als Reduk- tionsmittel benutzt.

Gegebenenfalls können auch Organozinnhydride, insbesondere Diphenylzinnhydrid und D i-n=butylzinndi- hydrid sowie eventuell Diphenylsilan und ein Trialkyl- boran als Reduktionsmittel für diese spezielle Ausfüh- rungsform benutzt werden. Die <RTI

ID="0003.0102"> näheren Bedingungen für eine derartige. Reduktion sind beispielsweise in A. Hajös, Komplp,xe, Hydride, ed. cit., Seite 288-29Q, be- schrieben.

Die Gruppe R$ = freies oder verestertes -S-COOH wird z.B. durch Lithiumaluminiumhydrid/Aluminium- chlorid in ätherischer Lösung in die erwünschte Gruppe -S-CH,

übergeführt. Man arbeitet hierbei zweckmässi- gerweise unter den Bedingungen, die in A. Haj6s, Kom plexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaf- ten, Berlin 1966, Seite 295 ff. beschrieben sind.

Neben den Grundverbindungen der obigen Formel II können auch Salze dieser Verbindungen als Ausgangs produkte in dieser Ausführungsform verwendet werden.

So können z.B. Salze entsprechend der Formel II, worin
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anstelle von Re steht (Alk.

bedeutet hierbei einen gege- benenfalls substituierten Alkylrest, insbesondere einen niederen Alkylrest wie CH,, oder QHS und W bedeu tet ein Äquivalent eines Anions wie Cl-, Br-, J-, V2 'S04"),

ebenfalls durch Reduktion in die erwünschten Verbin dungen I, worin Re=-SCTL bedeuten, übergeführt wer den.

Hierfür verwendet man die zur Reduktion von O-alkylierten Sulfoxiden zu Thioäthem geeigneten Ver fahren, beispielsweise unedle "Metalle wie Zink mit Säu ren oder komplexe Metallhydride, wie Natriumborhy- drid in Äther oder' Tetrahydrofuranwie sie'in A.

Hajös, Komplexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wissen- schaften, Berlin 1966, Saite 24$ ff. angeführt sind.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können auch intermediär. geschützte: Reste in 3- und/ oder 4-Stellung und/oder im Rest 'Re durch Behandlung mit einem Hydrolysemittel und anschliessend oder zu vor reduzierend abspaltbare Reste durch Behandlung mit entsprechenden Reduktionsmitteln abgespalten wer den.

Beispielsweise kann man aus einem
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Halogen =SC-110 -oder -SCH,OH bzw 'R@ .--. geschützte Formyl- oder -CH,NR2R3=Gruppe ineiner Ausgangs verbind ttng .1I, die-gewünschten Substituenten N bzw.

-SCH, bzw. Rl=CHO oder CH2NR1R3 durch Reduk tion bzw. Hydrierung freisetzen und anschliessend oder auch zuvor eine in der Verbindung 1I enthaltene acylier- te Hydroxygruppe durch saure oder alkalische Versei fung in die freie:Hydroxygruppe überführen.

Eine in 3-Stellung befindliche acylierte Hydroxy- RTI ID="0003.0257" WI="11" HE="4" LX="1067" LY="523"> gruppe bzw. eine in 4'-Stellung enthaltene acylierte Am@i- nogruppe wird auch freigesetzt, wenn das Ausgangspro dukt II einer Reduktion mit einem komplexen Metall- hydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder einer Reduk tion bzw.

Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Be dingungen unterworfen wird.

Die Ausgangsverbindungen der obigen Formel II sind nach literaturbekannten Verfahren zugänglich. Z.B. kann man Verbindungen der Formel II, welche eine ge schützte OH-Gruppe und/oder als Rest R1 freies oder geschütztes -CHO oder -CH,NR=R3 und ferner als Rest iR11 die Gruppe -SCH, enthalten,

durch Methylierung einer entsprechenden Verbindung analog Formel I1, wor in jedoch -SH bzw. -SNa" anstelle von R6 steht, mit einem Methylhalogenid erhalten.

Sofern in den Produkten, die durch das vorstehend beschriebene Verfahren nach der Erfindung erhalten werden, noch die Reste in 3- und 4-Stellung in geschütz ter Form vorliegen, werden die Schutzgruppen anschlies- send an die Hauptverfahrensstufen abgespalten.

Insbe sondere können auf diese Weise acylierte Hydroxygrup- pen in 3-Stellung bzw. acylierte Aminogruppen in 4'-Stel- lung freigesetzt werden. Bevorzugt werden für die Ab spaltung der Schutzgruppen saure bzw. alkalische oder auch hydrierende Mittel eingesetzt.

Eine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene freie Base I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.

So kön nen organische und anorganische Säuren, z.B. aliphati- sehe, alicyclische, araliphatische, aromatische oder hete- rocyclische ein- oder mehrbasische Carbon- oder Sul- fonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Bernsteinsäure, Pimelin- säure,

Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäu re, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Ben- zoesäure, Salicylsäure, iPhenylpropionsäure, Citronen- säure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Me- thansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,

:ss-Hydroxyäthan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure oder Bromwasserstoff säure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden. Bevorzugt sind hierbei Mineral säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure.

Nach der Erfindung können freie Basen der For mel I, die nach einer der vorstehend beschriebenen Aus führungsformen hergestellt wurden, falls erwünscht, in ihre quartären Ammoniumsalze übergeführt werden.

Diese Umsetzung wird mit den üblichen Alkylie- rungsm.itteln durchgeführt. Man kann die Alkylierung beispielsweise mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise mit niederen Alkylhalogeniden, insbesondere den Jodiden, wie Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid, Allyljodid oder auch mit Benzyljodid durchführen und gegebenen falls im Anschluss daran ein unerwünschtes Halogenid-
EMI0004.0001

O
<tb> on, <SEP> z. <SEP> B.

<SEP> J <SEP> durch <SEP> ein <SEP> erwünschtes <SEP> Halogenidiom <SEP> z:B.
<tb> O <SEP> O
<tb> Cl <SEP> oder <SEP> Br <SEP> mit <SEP> Hilfe <SEP> eines <SEP> Ionenaustauschers <SEP> erset- zen. Auch Schwefelsäure- oder Sulfonsäureester sind für die Umsetzung geeignet.

Die Bildung von quartären Ammoniumsalzen kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder gegebenenfalls auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Besonders gut geeignete Lösungsmittel sind solche mit hoher Di- elektrizitätskonstante wie Chloroform, oder Nitroverbin dungen, wie Nitrobenzol oder Nitromethan, oder @.Cyan- verbindungen wie Acetonitril, oder gegebenenfalls Ben- zylalkohol.

Üblicherweise führt man die Reaktionen bei Raum temperatur durch. Gegebenenfalls kann auch bei höhe ren Temperaturen gearbeitet werden.

Die rasch reagierenden Quaternierungsm ittel', bei spielsweise die Alkyljodide, werden zweckmässigerweise im äquimolaren Verhältnis zugesetzt; die reaktionsträ geren Alkylierungsmittel, beispielsweise ein Alkylchlo- rid, werden vorteilhaft im Überschuss angewandt.

Gegebenenfalls kann auch selektiv alkyliert werden. Beispielsweise .ist es möglich, mit reaktionsträgeren Al- kylierungsmitteln die N-Alkylierung der Verbindungen I auszuführen.

Allgemein werden für die Herstellung von quartären Ammoniumsalzen der Verbindungen 1 Alkylierungsmit- tel, die einen niederen Alkylrest, insbesondere einen Methylrest enthalten, bevorzugt.

Ausserdem kann eine Verbindung I auch aus einem entsprechenden Ammoniumsalz freigesetzt werden. Diese Umsetzung wird bewirkt durch Zusatz von nucleophilen Reagenzien, insbesondere Basen, in einem inerten Lösungsmittel bzw. durch Zusatz eines basisch reagierenden Lösungsmittels.

Als nucleophile Reaktionspartner, :insbesondere Ba sen, kommen -in Frage: Alkalimercaptide wie Natrium oder Kaliwmmercaptide, die gegebenenfalls auch durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein können, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Benzyl-, Natrium- oder Käliuinmercaptid, Alkalithiosulfate wie Natrium öder Kaliumthiosulfate, Ammoniak oder Amine,

insbe sondere bei Raumtemperatur flüssige aliphatische Ami ne wie Äthyl-, Propyl- oder Benzylamin oder insbeson dere auch Äthanolamin. Gegebenenfalls kann in Gegen wart eines inerten Lösungsmittels gearbeitet werden.

Als inerte Lösungsmittel kommen vor allem Alkohole, ins besondere niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Aceton oder Methyläthyl- keton in Frage.

Die Freisetzung der Basen I aus den quartären Am- moniumsalzen kann beispielsweise nach den in Houben- Weyl, ed. cit., Band 11/1 (1957), Seite 966-991, und in Chemische Berichte, Band 90, Seite 395 und 403 (1957) beschriebenen Bedingungen ausgeführt werden.

Beispiel 1 2 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethyl- pyridin und 1,65g wasserfreie L-Ephedrin-Base werden in 50 ml Benzol gelöst und unter Anwendung eines Was serabscheiders für spezifisch leichtere Lösungsmittel -so lange unter Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die heisse benzolische Lösung wird filtriert und zur Kristallisation in den Kühlschrank gestellt.

Aus beute: 3;5 g 2-(2-Methyl-3-hydroxy-5-methylthiomethyl- pyrid-4-yl)-3,4-dimethyl-5-phenyloxazolidin, F. 150 (aus Essigester).

40 g der erhaltenen Oxazolidinverbindung versetzt man mit 400 ml 12,5#lciger Salzsäure und erhitzt unter Rückfluss während einer halben Stunde auf 80-90 .

Die resultierende Lösung wird heiss mit Kohle filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand extrahiert man ,mit Petroläther (Kp. 50-7U ) erschöp fend.

Nach dem Abdampfen des Petroläthers erhält man einen gelben kristallisierten Rückstand aus 2-Methyl-3- -hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethylpyridin. F. 53 aus Hexan/Essigester.

IR-Spektrum: Bande bei1670 cm-' (vC=O, Tiefe Lage wegen Konjugation zum aromat. System).

Im NMR-Spektrum tritt statt des Signals der in der Ausgangsverbindung enthaltenen Methylengruppe das Signal des Aldehydprotons bei ä=10,53 auf.

Beispiel 2 Die Lösung von 8;6 g 4-Äthoxy-5-natriumthiosulfato- methyl-8-methyl-4H-m-dioxino-[4,5-c]-pyridin in 100 ml 4N NaOH wird unter gutem Umrühren so lange mit Zinkstaub versetzt unter gleichzeitigem Zutropfen von 10 g Dimethylsulfat, bis die entsprechende S=Methylver- bindung aus der Lösung ausgefallen ist. Die so entstan dene Suspension wird mit 4 N alkoholischer Salzsäure angesäuert und mehrere Minuten zum Sieden erhitzt.

Die klare erhaltene Lösung extrahiert man sodann erschöp fend mit Petroläther vom Siedepunkt 50-80 , wäscht und trocknet die vereinigten Petrolätherphasen und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Hexan/Essig- ester umkristallisiert. Man erhält so das gewünschte 2 -Methyl-3-hydroxy-4-formyl - 5 - methylthiomethylpyridin in Form gelber Kristalle vom F. 53 .

Beispiel 3 4 g 2-Methyl-3-acetoxy-4-formyl-5-methylthiomethyl- pyridin werden mit 100 ml 2 N HCI V Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen stellt man mit l60"/diger Natronlauge auf pH 3-4 ein, extrahiert über Nacht mit Chloroform, trocknet und dampft das Lö sungsmittel ab. Der Rückstand kristallisiert beim An reiben mit n-Hexan und schmilzt nach dem Umkristal- lisieren daraus bei 59-61 C.

Ausbeute: an S=Methyl-5'- -thiopyridoxal quantitativ.

Beispiel 4 3,6 g S-Methyl-5'-thiopyridoxaldiäthylacetat erhitzt man mit 200 ml konzentrierter Salzsäure unter Rück- fluss, bis die gelbe Farbe des freien Aldehyds sich nicht mehr vertieft. Dann kühlt man ab, stellt mit 16%iger NaOH unter Eiskühlung auf einen pH von 3-4 ein und extrahiert über Nacht mit Chloroform.

Nach dem Ab dampfen des Chloroforms verbleibt S,-Methyl-5'-thiopy- ridoxal. F. 59-6111C nach dem Umkristallisieren aus n-Hexan. Ausbeute: 80-95% d. T.

Beispiel 5 2 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-aminomethyl-5-chlorme- thyl-thiomethylpyrid:in-N-oxid löst man in 150 ml abso lutem Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck au 0,

3 g Platindio#x#id bis zur Been digung der Wasserstoffaufnahme. Nach dem Abfiltrie- ren des Katalysators wird eingedampft und der Rück stand aus äthanolischer Salzsäure und Äther umkristal- lisiert. Ausbeute an 2-Methyl-3-hydroxy-4-aminomethyl- -5-methyl-thiomethylpyridin-dihydrochlorid quantitativ. F. 260-2620C.

Beispiel 6 6,4 g 4-(3,4,Dhmethyl-5-phonyloxazolidinyl-(2)]-2- -methyl-5-chlormethylpyridinol-(3) löst man .in 40 ml Methanol, tropft 11 ml einer mit Methyhnercaptan ge- sättigtenLäsung von 9,

2 g Natrium in 200 ml absolutem Methanol zu und erwärmt anschliessend IS Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluss: Das ausgefallene Na triumchlorid saugt man ab und dampft das Filtrat ein.

Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 1 N HCl neutralisiert, worauf ein bald krlstallisies zähes öl ausfällt.

Nach Umkristallisation aus Isopropylä.ther er hält man 5,3 g 4-P,4-Dimthyl-5-phenyloxazolidin-(2)l- -2-methyl-5-methylthiomethylpyddinol-(3) vom F. 148- 150 C.

3,44 g 4@[3,4-Dimethyl-5 - phenyloxazolidinyl-(2)]-2- -methyl-5-chlormethylpyridinol-(3) werden mit 100 ml 2 N HCI V2 Stunde auf denn Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen stellt man mit 16%jger -NaOH auf pH 3-4 ein,

extrahiert über Nacht mit Chloroform, trocknet und dampft das Lösungsmttel ab. Der Rückstand kri- stallisiert. Man erhält S-Methyl-5'-thiopyridoxal vom F. 59-61 C in quantitativer Ausbeute.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer schwefelhaltiger Py- ridinderivate der Formel I EMI0005.0092 worin R" -CRO oder -CH2NRINRa und R' und Ra,

die gleich oder verschieden sind, H, niederes Alkyl oder zu.

saanmen -(CH$),- oder )- i* und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Methyl-pyridin-Verbindung der Formel 1I EMI0005.0118 worin RIdie oben angegebene Bedeutung hat und Re -S(U)CH., -SCH,-Halogen, -3(0-alkyl)CH3, -SCHUH,

-SOHO, -SCOOH oder SCOO-alkyl bedeutet, wobei Reste R1, in denen mindestens einer der Reste R2 und R$ H bedeutet, die Reste -SCH,OH, -SOHO und die OH-Gruppe in .-Stellung in intermediär geschützter Form vorliegen können,

oder deren Salze mit hydrogeno- lysiemenden und/oder hydrolysierenden Mitteln @behan- ielt. PATENTANSPRUCH 1I Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden quatemären Ammo- niumsalze, dadurch gekennzeichnet,

dass man die erhal tenen Verbindungen der Formel 1 mit einem Quater- nisierungsmittel behandelt. ,UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet,

dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein phy- siologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säureadditionssalz durch Behandeln mit einer Base in die entsprechende freie Base der Formel1 überführt.