DE1812794C3 - 2-Methyl-3-hydroxy-5-methylthiomethylpyridinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

CH₂Z
R³—/X-CH₂SCH₃

-I_nJ

(VIIa)

worin Z einen durch die Aminogruppe —NR¹R² ersetzbaren Rest bedeutet, und R^eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder deren Säureadditionssalze mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII

f) ein Disulfld entsprechend der allgemeinen Formel I, worin jedoch -SCH₃ durch -SSCH₃ ersetzt ist, oder dessen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer organischen Phosphor(III)-verbjndung in den Thioäther der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls in den so erhaltenen Produkten noch in geschützter Form vorliegende Reste R und R³ freisetzt und/oder die so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Forme' I in ihre Säureadditionssalze überführt bzw. aus ihren Säureadditionssalzen freisetzt.

4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie die üblichen Träger- und Zusatzstoffe,

Es wurde gefunden, daß 2-Methyl-3-hydroxy-5-methylthiomethylpyridinderivate der allgemeinen Formel I

HN

(VIII)

worin R¹ und R² die angegebenene Bedeutung haben, oder gegebenenfalls eine entsprechende 2 - Methyl -4 - formyl - 5 - methylthiomethylpyridin-Verbindung der allgemeinen Formel VIIb

CHO

CH₂SCH,

(VIIb)

worin R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder deren Säureadditionssalze mit einer «-Aminosäure im Überschuß oder gegebenenfalls ein entsprechendes 2-Methyl-4-aminomethyl - 5 - methylthiomethylpyridin - Derivat der allgemeinen Formel VIIc

(VIIc)

R³
H₃C

CH₂SCH₃

worin R⁸ ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkyl- oder Acylrest und R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder dessen Säureadditionssalze mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel unter Erhalt von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I, worin R = -CH₂NR¹R² bedeutet und worin die Hydroxygruppe in 3-Stellung gegebenenfalls noch in geschützter Form vorliegt und gegebenenfalls in 4-Stellung noch eine Schutzgruppe R⁸ = Acyl enthalten sein kann, umsetzt oder

HO

CH₂-S-CH₃

in der R entweder eine Formylgruppe oder eine —CH₂NR'R²-Gruppe bedeutet, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und ein Wassersioffatom. einen geradkettigen niedermolekularen Alkylrest oder zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeuten, sowie deren Siiureadditionssalze pharmakologische Wirksamkeit zdgen.

Beispielsweise ist eine Verbesserung des Elektroencephalogramms, insbesondere bei Sauerstoffmangel, im Tierversuch unter der Einwirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalzen nachzuweisen. Bemerkensweit ist hierbei, daß der günstige Effekt bei Behandlung mit diesen Verbindungen relativ rasch eintritt.

Ferner weisen pharmakologische Befunde darauf hin, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze lipidsenkende Wirkung haben.

Es wurde außerdem gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze nach einem einfach zu handhabenden Verfahren in verschiedenen Ausführungsformen hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind demnach 2-Methyl-3 - hydroxy - 5 - methylthiomethyl - pyridinderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein 2-Methyl-3-hydroxy-5-thiomethylpyridinderivat der allgemeinen Formel II

CH₂SX

(H)

worin X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation

oder Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder die Reste

-SCK₂-

-CH₂

OH
CH₃

^^OH
-CH₃

HO

CH₂Y

X¹SCH₃

(IV)

worin X¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallkations bedeutet, umsetzt oder

c) eine 2-Methyl-pyridin-Verbindung der allgemeinen Formel V

CH₂R"

(V)

oder

NO

nicht gleichzeitig R³ = —OH, R⁺ = - CHO oder -CH₁NR¹R²,

\ /
R⁵ = N

und R⁶ = —SCH₃ bedeutet oder deren Säurea ₄ditionssalze mit hydrogenolysierenden und/oder hydrolysierenden Mitteln behandelt oder

d) eine 2 - Methyl - 5 - methylthiometby! - pyridin-Verbindung der allgemeinen Formel VI

bedeutet und worin der Rest R und die Hydroxygruppe in 3-Stellung auch in geschützter Form vorliegen können oder dessen Säureaddhionssalze mit einem Methylierungsmittel behandelt, oder

b) ein 2-Methyl-pyridinderivat der allgemeinen Formel III

worin Y eine gegen —SCH₃ austauschbare Gruppe bedeutet und der Rest R und die Hydroxygruppe in 3-Stellung auch in geschützter Form vorliegen können oder dessen Säureadditionssalze mit einer Methylmercaptoverbindung der allgemeinen Formel IV

worin R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe, R⁴ eine gegebenenfalls geschützte Formyl- oder —CHiNR^-Gruppe, insbesondere eine zu C¹HNR¹R¹ reduzierbare Gruppe, R⁵

und R⁶ —SCH₃, oder einen hydrogenolytisch und/ oder gegebenenfalls hydrogenolytisch in —SCH₃ überführbaren Ru\t bedeuten mit der Maßgabe, daß

CH₂SCH₃

(VI)

worin R⁷ einen oxydativ in - -CHO überfuhrbaren Rest oder—CH₂NH₂ bedeutet um* R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder deren Säureadditionssalze mit einem Oxydationsmittel oder gegebenenfalls mit einem Überschuß einer a-Ketosr.ure behandelt unter Erhalt einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I, in der R = -CHO bedeutet und die Hydroxygruppe in 3-Stellung gegebenenfalls noch in geschützter Form vorliegt, oder

e) eine 2 - Methyl - 5 - methylthiomethylpyridin-Verbindung der allgemeinen Formel VIIa

CH₂SCH,

(VIIa)

worin Z einen durch die Aminogruppe —NR¹R² ersetzbaren Rest bedeutet, und R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder deren Säureadditionssalze mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII

R¹

HN

(VIII)

worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, jcer gegebenenfalls eins entsprechende 2-Methyl-4 - formyl - 5 - methylthiomethylpyridin - Verbindung der allgemeinen Formel VII b

CHO

CH₂SCH₁

(VIIb)

worin R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder deren Säureadditionssalze mit einer α-Aminosäure im Überschuß oder gegebenenfalls ein entsprechendes 2 - Methyl - 4 - aminomethyl-

5-methylthiomethylpyridin-Derivat der allgemeinen Formel VIIc

(II, IVII ei

R' : (H, SCH,

I₁

wnrin R⁸ pin Wa«prstnfTalnm pinen nipHrrmolekiilaren Alkyl- oder Acylrest und R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder dessen Säureadditionssalze mit einem niedermolekularen Alkylierungsmittel unter Erhalt von Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I. worin R=-CH₂ NR¹ R² bedeutet und worin die Hydroxygruppe in 3-StelIung gegebenenfalls noch in geschützter Form vorliegt und gegebenenfalls in 4'-Stellung noch eine Schutzgruppe R" = Acyl enthalten sein kann, umsetzt oder

D ein Disulfid entsprechend der allgemeinen Formel I. worin jedoch —SCH₃ durch —SSCH, ersetzt ist. oder dessen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer organischen Phosphor(III)-verbindung in den Thioäther der allgemeinen Formel I überführt und gegebenenfalls in den so erhaltenen Produkten noch in geschützter Form vorliegende Reste R und R' freisetzt und oder die so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt bzw. aus ihren Säureadditionssalzen freisetzt.

In der allgemeinen Formel I bedeutet R entweder eine Formyl- oder eine —CH₂NR¹ R²-Gruppe. Hierbei sind die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden und bedeuten ein WasserstofTatom. einen geradkettigen niedermolekularen Alkylrest. wie CH₃-. C₂H₅ -. n-C₃H-—. i-C"₃H- —. n-C₄H,—. ten.C₁H₉- . C',H₁₁
oder zusammen mn dem gemeinsamen Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest. Bevorzugt haben R^f bzw. R² die Bedeutung von H- oder C\{^ — oder C₂H₅—. Vorzugsweise haben außerdem R¹ und R² dieselbe Bedeutung

Als Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung seien die folgenden genannt:

2-MethyI-3-hydroxy-4-formyI-5-methylthio-

methyl-pyridin,
I-Methyl-S-hydroxy-^aminomethyl-S-methyl-

thiomethyl-pyridin,
2-Methyl-3-hydΓoxy-4-dίmethylaminomethyl-

5-methyIthiomethyl-pyridin,
2-Methyl-3-hydroxy-4-diäthyIaminomethyI-

5-methyIthiomethyl-pyridin,
l-Methyl-S-hydroxy-^methylaminomethyl-

5-methyIthiomethyl-pyridin,
2-Methyl-3-hydroxy-4-äthy!aminomethy!-

5-methyIthiomethyI-pyndin.
2-MethyI-3-hydroxy-4-piperidinomethyl-

5-methyIthiomethyI-pyridin und die Säurcadditionssalze dieser Verbindungen.

Im folgenden wird das Verfahren nach der Erfindung in seinen verschiedenen Ausführungsformen näher beschrieben.

a) Nach der Ausführung a) des Verfahrens werden die I'yridinvcrbindungen der allgemeinen Formel I durch Methylierung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il erhalten.

In den Ausgangsprodukten kann der Rest R und gegebenenfalls auch die Hydroxygruppe in 3-StcIlung in Form einer niedermolekularen Alkoxy- oder Acyloxygruppe. insbesondere einer Methoxy-, Athoxy- oder Acetoxygruppc. geschützt sein.

Bevorzugt sind ferner Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II. in denen die Hydroxygruppe in 3-Stellung geschützt ist (z. B. durch Acyloxy. insbesondere niedermolekulares Acyloxy. wie Acetoxy oder

l Ii —

CM.-

NH-

lares Alkyl oder (H₂ ^niedermolekulares Alkyl), oder acy Merles, ζ. B.acetyliertesoderbenz.oyliertes Aminomethyl oder geschütztes Formyl bedeutet. Der Formylrest kann z. I). in Form der folgenden Gruppen geschützt sein:

insbesondere

-CH NOH

CH(O AIkVlI₂

(H(O nied.AlkvI),

wobei niedermolekulares Alkyl vorzugsweise CII, dder C₂I U bedeutet.

(H

CH,

(Fl-

O
S

CH

CH,

CH,

-CHlO-ACyI)₂

wobei Acyl insbesondere niedermolekulares Acyl, wie Acetyl, bedeutet.

X bedeutet im Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II vorzugsweise ein Alkalimetallkation, insbesondere Na" oder K'.

Zur Einführung des Methylrestes in eine Ausgangsverbindung sind die üblicherweise für die S-Alkylierung angewandten Mittel geeignet, wie sie beispielsweise in Houben —Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, 4. Auflage, Band 9 (1955), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, Seite 93ff., beschrieben sind.

Vor allem werden für die Alkylierung entsprechende reaktionsfähige Methylester, insbesondere Methylhalogenide oder Methylschwefelsäureester oder -sulfonsäureester, insbesondere der p-ToIuolsuIfonsäurcmethylester, eingesetzt. Für die Methylierung können

ζ. Β. Methyljodid. Metlnlbromid. Melhylchlorid oder Dimethylsulfat verwendet werden.

Geeignete Ausgangsprodukte sind z. B. [2-Methyl-3 - hydroxy - 4 - dimethylaminomethyl - pyrid - 5 - yljmethy!mercaptan und die entsprechenden Mercaplide, -. insbesondere die Natriummercaptide. Die Ausgangsprodukte sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzjvg der entsprechenden 5-Halogenmethyl-pyridin-Verbindungen mit Alkalihydrogensulfid, Thioharnstoff oder Kaliumthioacetat und gegebenenfalls an- n> schließende Umsetzung mit Alkali. Di_· Mercaptane bzw. Mercaptide können gegebenenfalls auch im Reaktionsgemisch in situ gebildet werden. Beispielsweise kann man für die meist im alkalischen Medium durchgeführte Methylierung Verbindungen enlspre- r. chend der allgemeinen Formel II einsetzen, die jedoch anstelle von SX einen Rest enthalten, der durch Alkalibehandlung in — S^F Metall"¹, insbesondere in — S Na'

OviCΓ υ «ν ·, uuvi gt>" ι· ν Oi ui ι\-ΓΠ iujjvii SiCiι iiiCTi ϋΓ

die entsprechenden Dithiocarbamate, Thiocarbamate, jo Xanthogenate, Thioacetate, Isothiuroniumverbindungen, Thiocyanate oder Buntesalze (allgemeine Formel II, worin jedoch —SX ersetzt ist durch

O Γ* MU > ">

Ο V^ IN Πι

-S-C-NH₂

Il
ο

—S—COAIkyl

S ^r>

-S-CCH₃

Il
ο

III

-S-CNH₂
NH

-SCN bzw. -S-SO₃ Metall*) verwenden. Aus diesen Vorprodukten bildet sich in der Ausführungsform a) des Verfahrens nach der Erfindung im alkalischen Medium ein entsprechendes Mercaptid der allgemeinen Formel II, welches durch Methylierung das ·,,, gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I bildet.

Die Methylierung der Ausgangsverbindungen wird zweckmäßigerweise durch Zusammengeben der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlung, ausgeführt. Beispielsweise wird =,-, ein Mercaptid in wäßriger oder alkoholischer Lösung vorgelegt und das Methylierungsmittel, beispielsweise ein Methylhalogenid oder Dimethylsulfat, in äquivalenter Menge oder in geringem Überschuß zugesetzt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durch- bo geführt werden, indem man das Reaktionsgemisch längere Zeit stehen läßt. Gegebenenfalls kann man auch bei höherer Temperatur arbeiten, z. B. kann die Methylierung unter Erhitzen des Gemisches für einige Stunden auf dem Dampfbad durchgeführt werden. bs

Sofern Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II vorliegen, in denen die Hydroxygruppe in 3-Stellung nicht geschützt ist und/oder R eine nicht geschützte NH₂-Gruppe enthält, empfiehlt es sich, das Methylierungsmittel nicht im Überschuß zu verwenden, um so eine unerwünschte O- bzw. N-Alkylierung zu vermeiden. Gegebenenfalls kann jedoch auch aus einem Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II, in dem eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe in 3-Stellung und R Aminomethyl oder Monoalkylaminomethyl bedeutet, in der vorliegenden Ausführungsform a) gleichzeitig am S- und N-Atom methyliert werden.

Die Mischung kann nach beendeter Umsetzung neutralisiert werden. Das gewünschte Endprodukt fallt im allgemeinen aus der Lösung beim Abkühlen aus oder wird durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigester, isoliert.

Ferner kann man beispielsweise auch ein Mercaptan der allgemeinen Formel II in Wasser bzw. in einem Alkohol in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkali-

triummethyla'i oder -äthylat, wobei sich zunächst ein Mercaptid der allgemeinen Formel 11 fX = Alkalioder Erdalkalimetallkation) bildet, in üblicher Weise methylieren. Nach beendeter Reaktion wird bei Methylierung in Alkohol das Lösungsmittel zweckmäßigerweise durch Eindampfen des Gemisches entfernt. Anschließend kann man die im Gemisch enthaltenen Salze durch Behandeln mit Wasser entfernen und aus dem Rückstand durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Essigester oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, oder Äther, und Eindampfen des Extraktionsmittels die gebildeten Verbindungen isolieren.

Durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel unter den oben angegebenen Bedingungen kann ferner in einem Ausgangsprodukt ein unerwünschter Rest X gegen CH₃ ausgetauscht werden. Derartige unerwünschte Reste für X sind z. B.: Gegebenenfalls substituierter Arylrest, z. B. Phenyl, oder durch I bis 3 niedermolekulare Alky'reste, wie CH₃—, C₂H₅—, und/oder niedermolekulare Alkoxyreste wie —OCH₃, und oder Halogenreste, wie Cl— oder Br—, substituiertes Phenyl, Aralkylreste mit vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Benzyl- oder Phenäthyl, die ebenfalls z. B. wie vorstehend für den Phenylrest angegeben, substituiert sein können, oder ein Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Propyl. Butyl, Octyl. der ebenfalls, wie vorstehend für Phenyl angegeben, substituiert sein kann. Vorteilhaft wird das Methylierungsmittel im Überschuß eingesetzt. Gegebenenfalls können auch Säureadditionssalze der Ausgangsprodukte für diese Umsetzung verwendet werden.

Besonders geeignete Ausgangsprodukte für diese spezielle Variante der Ausführungsform a) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche den Substituenten X = -CH₂CO-C₆H₅ oder -CH₂-CH = CH₂ enthalten und beispielsweise mit CH₃J in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I umalkyliert werden können. Die näheren Bedingungen für die Ausführung der Umalkylierung sind in H ο uben-Weyl, ed. cit.. Band 9 (1955), Seite 190, bzw. in Chem. Ber. 83, 90 (1950), 86, 1049 (1953), und Liebigs Ann. Chemie 566, 139 (1959), beschrieben.

Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, in denen X = gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls

Il

substituiertes Aryl oder Aralkyl bedeutet, sind beispielsweise zugänglich durch Alkylierung bzw. Arylierung bzw. Aralkylierung.

Sofern Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel Il verwendet werden, in der X den Rest

-SCH₂

-]^ >—OH

I_nJ-CH,

darstellt, erhält man bei dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Umsetzung mit einem Mcthylierungsmittel ebenfalls durch alkylierende Spaltung das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I. Auch bei dieser alkylierenden Spaltung wird im Endeffekt der unerwünschte Rest X durch den Methylrest ersetzt. Als Ausgangsprodukte sind für diese Variante der Ausführungsform a) des erfindungsgemäßen Verfahrens z. B. geeignet: Bis-[2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-pyridyl-(5)-methyl]-di-(bzw. -mono)-sulfid oder die entsprechenden tertiären S—Alkyl-, beispielsweise die S—Methylsalze. Diese Ausgangsverbindungen sind beispielsweise zugänglich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II (X = Na') mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III (Ύ = Halogen) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel III (Y- Halogen) mit einem Alkalidisulfid, z. B. Na₂S₂.

Zur Einführung des Methylrestes in eine Ausgangsverbindung, in der X = H— ist, eignet sich insbesondere auch Diazomethan. Man arbeitet hierbei zum Beispiel unter den in »Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie«, herausgegeben von W. Foerst. Verlag Chemie. Weinheim (1949). 3. Auflage. Band I. Seite 359 bis 412, beschriebenen Bedingungen.

Für die Alkylierung nach der Ausführungsform a) können neben den Grundverbindungen der allgemeinen Formel II auch deren Säureadditionssalze als Ausgangsprodukte eingesetzt werden.

b) Nach dem Verfahren der Erfindung kann als Ausgangsprodukt auch eine 2-MethyI-pyridin-Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet werden. In diese Verbindung wird der Methylrest durch Umsetzung mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel IV unter ungefähr denselben Bedingungen, wie sie vorstehend für die Alkylierung des Ausgangsprodukts beschrieben sind, eingeführt.

In den Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel III bedeutet Y eine gegen -SCH₃, z.B. durch Reaktion mit einem Alkaiimethylmercaptid, austauschbare Gruppe. Der Rest Y hat insbesondere die Bedeutung von Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, oder die Bedeutung eines Sulfonyloxyrests der allgemeinen Formel

C)SO₂-W

worin W vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Phenyl bedeutet, insbesondere

— O -SO₂- C₆H₄CH.,
-C)-SO₂-C₆H₄Br

C) SO₂ C₆II₅
-O--SO₂ CH,

wobei der p-Toluolsulfonsäurerest bevorzugt ist. oder des Radikals eines Schwefelsäureester der allgemeinen

OH

— O —SO, —O—CH

Besonders bevorzugt sind Ausgangsprodukte mit dem Radikal Y = Halogen, insbesondere Chlor oder Brom.

κι Als weitere gegen —SCHj austauschbare Gruppe kommt z. B. der Azidorest —N, in Frage.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen die Hydroxylgruppe in 3-Stellung geschützt ist und R —CH₂NH—niedermolekulares

)-> Alkyl, —CHjNtniedermoiekulares Alkyl)₂ oder acyliertes Aminomethyl oder Monoalkylamino-methyl oder geschütztes -CHO, z.B. -CH NOII; -CH(O-Alkyl)₂. insbesondere -CH(O-nied.Alkyl)₂, wobei niedermolekulares Alkyl vorzugsweise CH,

4ii oder C₂H₅- bedeutet, oder

/ \
-CH (CH₂J₂

oder

/ \
-CH (CH₂),

,-, oder —CH(O—Acyl)₂, wobei Acyl insbesondere niedermolekulares Acyl, wie Acetyl, bedeutet. Beispielsweise sind als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl - 5 - Y - methyl - pyridin (Y hat die oben an-

_bo gegebene Bedeutung) oder die Säureadditionssalze dieser Verbindung geeignet.

Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel III für diese Ausführungsform sind z. B. zugänglich durch Umsetzung von Verbindungen entsprechend der a!I-

_b5 gemeinen Formel III, worin jedoch Y durch OH ersetzt ist, mit Sulfonsäurechloriden, z. B. p-ToIuoI-sulfonsäurechlorid. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III (Y = N₃) sind ζ B. durch

Umsetzung der entsprechenden Verbindungen (Y - Cl) mit einem Alkaliazid erhältlich.

Di·: für die Mcrcaptomethylicrung nach der Ausführungsform b) verwendeten Mercaptane bzw. Mercaptide der allgemeinen Formel IV könm-n gegebenenfalls auch im Reaklionsgcmisch in situ gebildet werden. Beispielsweise kann man für die meist im alkalischen Medium durchgeführte Mcrcaptomcthylierung Verbindungencntsprcchcndderallgemeinen Formel IV einsetzen, die jedoch anstelle von —SX¹ einen Rest enthalten, der durch Behandlung mit alkalischen Verbindungen in -S Metall \ insbesondere in S Na
oder S K.' übergeht. Vor allem lassen sich hierfür die entsprechenden Dithiocarbamate. Thiocarbamate, Xanthogenate. Thioaectatc. !solhiuroniuniverbindungen. Thiocyanate oder Buntesalzc (allgemeine Formel IV. worin jedoch -SX¹ ersetzt ist durch

■K--C -

-S-C

MH.

NH,

■-S	COAIkyl l|
	I! S
-S	-CCH, H
	|l O
-S	-CNH,

Aminomclhyl- bzw. Monoalkylamino-methylgruppe umgewandelt werden. Die Acylgruppen können durch saure Mittel abgespalten werden, beispielsweise mit Mineralsäurcn. insbesondere mit Salzsäure, Bromwasseistoffsäure oder Schwefelsäure Ferner sind für die saure Abspaltung z. B. Bromwasserstoffsäure/Eiscssig. Pjridinhydrochlorid bei gegebenenfalls erhöhter Temperatur, oder Lewis-Säuren, insbesondere Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, in geeigneten Lösungsmitteln wie Äther oder Tetrahydrofuran geeignet. Eine alkalische Hydrolyse kann beispielsiv-eise mit Alkalihydroxid oder -carbonat. wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat ausgeführt werden.

Durch saure Hydrolyse kann auch eine Ausgang:,-verbindung der allgemeinen Formel V mit dem Subslituentcn R⁴ = acetalisicrtc Formylgruppc in eine gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem Rest R = I'ormvl übergeführt werden. E-iη

.1WItMl... MUJECIIipi.ll.U!,». VILM₁₁It IHV. £.».., ·. I Hl · IΛ V. I Wl" niylgruppe vorzugsweise in Form einer der folgenden Reste.

-CH(O-nied.Alkyll,

wobei bevorzugt beide niedermolekulare Alkslresl-c entweder CH, -oder C₂H₅- bedeuten:

NH

- SCN bzw. — S — S O, Metall )

verwenden. Aus diesen Vorprodukten bildet sich in der Ausführungsform a) des Verfahrens nach der Erfindung im alkalischen Medium ein entsprechendes Mercaptid der allgemeinen Formel IV. welches durch Umsetzung mit dem Ausgangsprodukt der allgemeinen Forme! III in das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I übergeht.

c) Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelangt man außerdem zu Verbindungen der allgemeinen Formel I. indem man ein Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel V oder dessen Säureadditionssalzc mit hydrogenolysierenden und oder hydrolysiercnden Mittein behandelt.

In dieser Ausführungsform werden beispielsweise die gewünschten Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I durch alkalische oder saure Abspaltung von Schutzgruppen aus den Resten R³ und/oder R⁴ in einem Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel V erhalten. So kann in einem Ausgangsprodukt ein acylierler Hydroxyrest in 3-SleIlung, z. B. durch Verseifung, freigesetzt werden. Bevorzugt werden auf diese Weise die Reste R³ = niedermolekuIaresAcyloxy. insbesondere Acetoxy, Propoxy oder Butoxy, oder gegebenenfalls auch Benzoyloxy, durch Hydrolyse in die freie Hydroxygruppe übergeführt. Außerdem kann durch Hydrolyse auch eine acyücrtc, z. B. eine acctyliertc oder bcnzoylierte Aminomethyl- bzw. Monoalkylamino-methylgruppe in 4-Slellung in die freie O-CH,

CH

O -CH,

S --CH,

CH

S CH,

oder gegebenenfalls

O CH nied.Alkvl

-CH

O -CH-nicd.Alkyl

Ferner können in den Ausgangsprodukten der ai
gemeinen Formel V als Substituenten R-' bis R'' Reste \orlicgcn. die durch Reduktion bzw. Hydrierung in die jeweils entsprechenden Gruppen R = —CHO bzw. -CH₂NR¹R²,

R⁵ = N

und R⁶ = —SCH, umgewandelt werden können.

Beispielsweise kann von einer Verbindung der allgemeinen Formel V ausgegangen werden, die als Rest R³ bzw. R⁴ eine Hydroxygruppe bzw. Aminomcthylgruppe enthält, die durch einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest geschützt ist. Vor allem kommen hierbei als Schutzgruppen die in der Peptidchemie üblicherweise für den Schutz der Aminogruppen verwendeten Reste wie Benzyl, Carbobenzoxy, Triphenylmethyi, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Chlorcarbo-

benzoxy, p-Phenylazobenzyloxycarbonyl, p-(p' Methoxyphenylazo)-benzylo.\ycarbonyl, Carbo-t-butyloxy in Frage. Aus diesen Substituenlen R³ bzw. R⁴ werden die Schulzgruppen durch katalytische Hydrierung abgespalten unter Freisetzung der Hydroxygruppe in 3-SteIIung bzw. der Aminomethylgruppe in 4-SteI-lung. Man arbeitet hierbei z. B. unter den in J. P. Greenslein und M W i η i l z, »Chemistry of the Amino Acids«. Academic Press, New York (1961), Vol. 2, Seite 887ff., beschriebenen Bedingungen.

Außerdem kann z. B. ein Ausgangsprodukt der allsemeinen Formel V, welches die Subslituenten R¹ = —OH. R⁴ = -CH₁NR¹R², insbesondere R-¹ = --CH₂N(CH₃), und ferner

Als weitere Ausgangsprodukte, die einen durch Reduktion in

-CH₂N

überführbaren Rest R⁴ enthalten, kommen insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel V in Frage, in denen der Rest R⁴die folgenden Substituenten bedeutet:

R¹

R⁵ = NO

und R" = —SCH, bzw.

R⁵ = N
und R" = - SOCH₃ oder -SO₂CH₃ bzw.

R⁵ = NO

und R" = - SOCH₃ enthält, durch Behandlung mit Reduktionsmiiteln wie Zink/verdünnte Salzsäure oder Eisen/heiße Es>igsäure oder Phosphortrichlorid oder -bromid. in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I. welche das Pyridinstickstoff- bzw. den Schwefelatom nicht mehr in der oxydierten Form enthält, übergeführt werden. Bevorzugt wird die r> Reduktion durch Erwärmen mit Ammoniumsulfid oder Erhitzen mit Phosphortrichlorid. beispielsweise in Chloroform, oder durch Behandlung mit Eisenpulver in heißer Essigsäure durchgeführt. Auch eine kaialytische Reduktion mit den üblichen Katalysatoren. beispielsweise mit 5%iger Palladium-Kohle oder mit Raney-Nickcl in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äthanol oder Acetanhydrid, ist für die überführung eines Ausgangsprodukts der allgemeinen Formel V. welches die Suhstitucntcn

R' = NO

bzw. R" = —SOCH, oder -SO₂CH, enthält, in ein _v, Endprodukt, welches das Pyridinstickstoff-bzw. Schwofelatom in der Seitenkette in 5-Stellung nicht mehr in der oxydierten Form enthält, geeignet. Die Reduktion läßt sich auch durch Behandlung mit Natriumborhydrid/Aluminiumchlorid bei Raumtemperatur oder mit Triphcnylphosphin bei höherer Temperatur oder mit Phosphortrichlorid in Chloroform bei erhöhter Temperatur durchführen. Eine solche Reduktion wird unter litcraturbckanntcn Bedingungen ausgeführt, wie sie beispielsweise in Archiv Pharm. 287. 326 (1954). _e0 J. Org.Chcm. IS. 534(19531. Rcc. trav.chim. Pays-Has 70. 581 119? I). J. Pharm. Soc. Japan 71. 1092 (1952). und H ο 11 he 11 - VVc ν I. Methoden der Organischen Chemie. 4 Auflage. Band I 1/2. Seile 200ΓΓ. (J Thiemc Verhig. Stuttgart, sowie in Il Fieser und M. _h-, I i e s e r. Reagents for Organic Swithesis. Seile 1053. 1243 und X76* J. Wilc\-Vcrlag. Neu York 1967. beschrieben sind.

HC = N

' ^V

(R¹ und R² haben die oben angegebene Bedeutung) -CN,-CH₂NO,,-CH₂NOundvorallem-CH=NOH. Für die überführung in die Aminomethylgruppe werden die üblicherweise für derartige Umwandlungen eingesetzten Reduktionsmittel angewandt, insbesondere Natriumamalgam, Natrium in Alkohol, andere unedle Metalle, z. B. Zink mit Säuren, Natriumdithionit oder komplexe Metallhydride. Bevorzugt werden Ausgangsprodukte mit dem Rest R⁴ = -CH=NOH

jo verwendet, die auch z. B. katalytisch zu den entsprechenden Pyridin-Derivalen der allgemeinen Formel I mit dem Rest -CH₂NH₂ in 4-Stellung reduziert werden können.
Neben den oben schon aufgeführten Resten

R" = -SOCH₃ bzw.

SO₂CH₃

kommen als weitere Reste R*\ die sich hydrogenoly tisch bzw. gegebenenfalls auch hydrolytisch in —SCH₃ überführen lassen, vorallemin Frage :-S-CH₂-Halogen (insbesondere Halogen = Cl, Br oder J); -SCHO (wobei die Formylgruppe gegebenenfalls auch geschützt, z. B. acetalisiert sein kann); —SCH₂OH (wobei gegebenenfalls die Hydroxygruppe auch durch einen hydrogenolytisch oder gegebenenfalls auch hydrolytisch abspaltbaren Rest, wie z. B. Carbobenzoxy, Triphenylmethyl oder Benzyl, geschützt sein kann), oder auch — S-COOH, dessen — COOH-Gruppe, insbesondere mit Methanol oder Äthanol, verestert sein kann.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V, in der R⁶ = —SCH₂Halogen, insbesondere —SCH₂CI, bedeutet, kann in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden durch Behandlung mit den für die Entfernung von Halogen üblicherweise angewandten Reduktionsmitteln, beispielsweise mit Zink/verdünnter Salzsäure in alkoholischer Lösung oder mit Natrium in Alkoholen oder mit Natriumamalgam/Wasser oder mit komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Außerdem kann in dieser Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung ein Rest R" = -SCH₂-Halogen durch katalytische Hydrierung in —SCH₃ umgewandelt werden. Als Katalysatoren sind die üblichen Schwermetall- bzw. Edelmetallkatalysatoren geeignet, insbesondere Palladium-Calciumcarbonat (2,5% PaI-

809 640/82

ladium enthaltend) oder Palladium-Kohle (5% Palladium enthaltend). Die näheren Bedingungen für derartige Reduktionen sind z. B. beschrieben in We ygand-Hilgetag, ed. du Seite 1<>9 bis 172, F. Zymalkowsk i,Katalytisch e Hydrierung im organisch-chemischem Laboratorium, F. Enke Verlag, Stuttgart, 1965, Seite 158 bis 161, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, Seite 509, Interscience Publ., New York 1963, CG. Gay lord, Reductions with Complex Metal Hydrides, Interscience Publ, New York, 1965, Seite 889 bis 917, A. Hajos, Komplexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1966, Seite 219 und 267.

Ein Rest R⁶ = —SCH₂OH in einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V kann durch Reduktion mit unedlen Metallen in Säuren, insbesondere mit Zink/Essigsäure oder verdünnter Salzsäure oder auch katalytisch, beispielsweise unter den in R. L. Augustine, Catalytic Hydrogenation Techniques and Applications in Organic Synthesis, Edward Arnold Publishers, London, 1965, Seite 135 bis 139, und We y g a η d—H i! g e t a g, ed. dt., Seite 177 bis 178, angegebenen Bedingungen in den gewünschten Rest —SCH₃ umgewandelt werden.

Gegebenenfalls kann eine Hydroxygruppe im Rest R⁶ auch nach vorausgehender Veresterung mit einer Sulfonsäure, insbesondere p-ToluolsuIfonsäure, entfernt werden. Beispielsweise kann man in dieser Ausführungsform unter den in L. F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Seite 1032, J. Wiley&Sons, Inc., New York, 1967, beschriebenen Bedingungen arbeiten.

Sofern in einem Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel. V ein Rest R⁶ = — S-CHO vorliegt, kann dieser nach den für die Reduktion von Carbonylgruppen üblichen Methoden zu —SCH₃ reduziert werden. Zum Beispiel können hierbei die folgenden Reduktionsmethoden angewandt werden: katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Platinoxid oder Raneynickel, ferner Reduktion mit Natrium in absolutem Alkohol, Zinkstaub in saurer oder alkalischer Lösung, komplexe Metallhydride, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid. Die Bedingungen, die bei dieser Reduktion angewandt werden können, sind beispielsweise in Weygand-Hilgetag, ed.cit., Seite 178 bis 181, F. Zym aiko wski, Katalytische Hydrierung im organischchemischen Laboratorium, ed.cit., Seite 158 bis 161, R. L. A u g u s t i η e, Catalytic Hydrogenation, Techniques and Applications in Organic Synthesis, ed. cit., Seite 135 bis 139, A. Hajos, Komplexe Hydride, ed. cit., 1966, Seite 295 bis 306, beschrieben. Bevorzugt wird Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid als Reduktionsmittel benutzt.

Gegebenenfalls können auch Organozinnhydride, insbesondere Diphenylzinnhydrid und Di-n-butylzinndihydrid sowie eventuell Diphenylsilan und ein Trialkylboran als Reduktionsmittel für diese spezielle Ausführungsform benutzt werden. Die näheren Bedingungen für eine derartige Reduktion sind beispielsweise in A. Hajos, Komplexe Hydride, ed.cit., Seite 288 bis 290, beschrieben.

Die Gruppe R⁶ = gegebenenfalls vcresterles — S—COOH wird z.B. durch Lithiumaluminiumhydrid/Aluminiumchlorid in ätherischer Lösung in die erwünschte Gruppe —S—CH₃ übergeführt. Man arbeitet hierbei zweckmäßigerweise unter den Bedingungen, die in A. Hajos, Komplexe Hydride.

VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1966, Seile 295ff„ beschrieben sind.

Neben den Grundverbindungen der allgemeinen Formel V können auch Salze dieser Verbindungen als τ Ausgangsprodukte in dieser AusCührungsform verwendet werden.

So können Z.-B. Salze entsprechend der allgemeinen Formel V, worin

in [N-O-AIk][A']

anstelle von R³ bzw.

-S-CH₃
Ο—Alk.

anstelle von R^h steht (AIk bedeutet hierbei einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, insbesondere einen niedermolekularen Alkylrest, wie CH₃— oder C₁H₅—, und A bedeutet ein Äquivalent eines Anions

wie Cl'', Bt", J , 1/2 SQ²), ebenfalls durch Reduktion in die erwünschten Verbindungen der allgemeinen

>i Formel I, worin

\ /
R⁵ = N

jo bzw. R^h = —SCH₃ bedeuten, übergeführt werden. Hierfür verwendet man die zur Reduktion von Amin-Alkoxiden zu Aminen bzw. von O-alkylierten SuIfoxiden zu Thioiithern geeigneten Verfahren, beispielsweise unedle Metalle, wie Zink, mit Säuren oder kom-

ii plexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, wie sie in A. H a j Os, Komplexe Hydride, VFB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1966, Seile 248 Π". angeführt sind.

Nach der Ausführungsform c) des Verfahrens der

M) Erfindung können auch verseifbare Reste aus dem Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel V durch Behandlung mit einem Hydrolysemittel und anschließend oder zuvor reduzierend abspaltbare Reste durch Behandlung mit entsprechenden Reduktionsmitlein

v, abgespalten werden. Beispielsweise kann man aus einem Rest

\ /
R⁵ = NO

und/oder R" ■--- —SOCH,. SO₂CH₃, —SCH,—Halogen, -SCHO oder -SCH₂OH bzw. R-* = geschützte Formyl- o'lcr —CH₂NR'R²-Gruppc in einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V, die -,-, gewünschten Gruppierungen

„„ bzw. —SCH, bzw. R = -CHO oder -CH₂NR¹R² durch Reduktion bzw. Hydrierung freisetzen und anschließend oder gegebenenfalls auch zuvor einen in der Verbindung der allgemeinen Formel V enthaltenen Rest R¹ = acylicrtc Hydroxygruppc durch

_h-, saure oder alkalische Verseifung in die freie Hydroxygruppc überführen.

Kine in 3-Slellung befindliche acylierte Hydroxygruppe bzw. eine in 4'-Slcllung enthaltene acylierte

Aminogruppe wird auch freigesetzt, wenn das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel V einer Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder einer Reduktion bzw. Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen unterworfen wird.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V sind nach literaturbekannten Verfahren zugänglich. Zum Beispiel kann man Verbindungen der allgemeinen Formel V, welche als Rest R³ eine geschützte OH-Griippe und/oder als Rest R⁴ gegebenenfalls geschütztes -CHO oder -CH₂NR¹R² und ferner als Rest R⁶ die Gruppe —SCH₃ enthalten, durch Methylierung einer entsprechenden Verbindung analog allgemeiner Formel V, worin jedoch —SH bzw. —S⁰Na* anstelle von R⁶ steht, mit einem Methylhalogenid erhalten.

d) Nach der Ausführungsform d) des Verfahrens werden 2-Methyl-5-methylthiomethyl-pyridin- Verbindungen der allgemeinen Vormel VI oder deren Salze durch Behandlung mn einem Oxydationsmittel oder gegebenenfalls Umsetzung mit einer a-Ketosäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel I (R = -CHO) umgewandelt.

In den Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel VI kann R⁷ einen durch Oxydation in Formyl überführbaren Rest bedeuten. Derartige Reste sind z. B.: -CH₂OH, -CH₂NR¹R², wobei R¹ und R² die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und vorzugsweise H — bedeuten, — CH₂O-nied. Alkyl, insbesondere —CH₂OCHj, sulfoniertes -CH₂OH, insbesondere -CH₂OSO₂W, wobei W einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder niedermolekularen Alkylrest, insbesondere p-Tolyl oder p-Bromphenyl bedeutet. Weitere Reste, 'iie oxydativ in —CHO überfuhrt werden können, sind: —CH₂— Halogen, wobei Halogen insbesondere Cl, Br, J bedeutet, -CH₂SH, -CH₂SCH₃, -CH₂OSO₃H, -CH₂NO₂, -CH₂CN oder -CH₂N"⁸ (Alkyl)₃.

Die Oxydation dieser Ausgangsprodukte zur entsprechenden Formylverbindung der allgemeinen Formal I wird vorzugsweise mit aktivem Mangandioxid, beispielsweise unter den in J. Org. Chem., 33, Seite 1337 (1968), beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Als Reaktionsmedium hat sich Chloroform bewährt. Außerdem können als Oxydationsmittel bespielsweise Dimethylsulfoxid, Kaliumpermanganat oder Braunstein eingesetzt werden. Hierbei kann unter den in J. Am. Chem. Soc. 66, 2088—2092 (1944), bzw. 70, 3434 (1948), bzw. 87, 5661—5678 (1965), beschriebenen Bedingungen oxydiert werden.

Die Ausgangsproduktc der allgemeinen Formel Vl können ferner als Rest R⁷ die Gruppe

-CH = C

gruppe überführen läßt, R⁹ und R^|U bedeuten hierbei gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste. Als gegebenenfalls in diesen Resten enthaltene Substituenten kommen z.B. in Frage: — OH, Halogen, wie CI oder Br, nied. Alkoxy wie CH₃O- oder C₂H₅O-Reste R⁹ bzw. R¹⁰ = Alkyl mit bis zu 5-KohIenstofTatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl sind hierbei bevorzugt. Insbesondere sind die Reste R⁹ und R¹⁰ gleich und bedeuten unsubstituierte"· niedermolekulares Alkyl, wie Methyl oder Äthyl. Eine weitere bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen der allgemeinen Formel VI enthält im Rest

R⁹

R⁷ = -CH=C

HOCH-C

OH

enthalten, die sich ebenfalls oxydaliv in die Formyl-

R¹"

als Radikale R⁹ bzw. R'° solche Reste, die auf eine benachbarte Methylengruppe einen aktivierenden Einfluß ausüben. Als derartige Reste R⁹ bzw. R^ln kommen beispielsweise in Frage: —CN, —COOH oder verestertes, insbesondere mit niedermolekularem Alkyl verestertes —COOH, -CONH₂, —CO— nied. Alkyl oder—CO—Arylkyloder—CO—Aryl, insbesondere —COCH₂C₆H₅OdCr-COC₆H₅,-NO₂, gegebenenfalls substituiertes Sulfonyl. Besonders bevorzugt sind hierbei: —CN, —COOH und verestertes —COOH. Aus diesen Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel VI erhält man die Formylverbindung der allgemeinen Formel I durch oxydierende Spaltung. Als Oxydationsmittel können für diese besondere Variante der Ausführungsform d) z. B. eingesetzt werden: Ozon, Bleitetraacetat, Perjodsäure bzw. Perjodate, wie Natriumperjodat.

Man kann hierbei beispielsweise nach den in »Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie«, herausg. von W. Fo erst, 3. Aufl., Verlag Chemie, Weinheim 1949, auf Seite 21 ff., ader H ο uben — Wey 1,»Methoden der Organischen Chemie«, Bd. 7/1 4.Aufl., herausg. v. E. Müller, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Seite 333 IT., oder Chemical Reviews 27, 437 (1940), beschriebenen Bedingungen arbeiten.

Ferner können Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VI, welche den Rest R⁷ = -CH₂NH₂ enthalten, auch durch Umsetzung mit einer x-Ketosäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem Substituenten R = —CHO umgewandelt werden. Bevorzugte Λ-Ketosäuren für diese Ausführungsform sind z. B. »-Ketoglutarsäure, Brenztraubensäure, Λ-Ketobuttersäure oder gegebenenfalls auch eine alkylierte oder aralkylierte Brenztraubensäure. Die A-Ketosäure wird für diese Umwandlung im Überschuß eingesetzt. Im Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel Vl wird bei dieser Umsetzung die Aminomethylgruppe in 4^r-Stellung durch Austausch mit dem Kctosauerstoff der t-Kctqsäurc in die Formylgruppc übergeführt.

Die Ausgangsprodukte für die Ausführungsform d) können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Ausgangsverbindiingen der allgemeinen Formel Vl mit dem Rest R⁷ = -CH₂NH₂ sind z. B. durch Reduktion geeigneter N-haltiger Aldehyddcrivatc entsprechend der allgemeinen Formel Vl, in denen beispielsweise CH = NOH anstelle von R⁷ steht, auf katalytischem Wege, vorzugsweise an Platinoxid.

oder mil unedlen Metallen und Säure, vorzugsweise mit Zinkstaub und Eisessig, oder mit komplexen Meiullhydriden zugänglich.
Ausgangsprodukle mil dem Substituenten

R"

R⁷ =

:h=c

R'

sind z. B. durch Abspaltung von Wasser, Halogcnwasserstoffsäure oder Alkohol aus entsprechenden Verbindungen, welche anstelle von

R"

-CH=C

einen Rest

H R"

V I/

—CH-C

R¹"

(v = Halogen, OH oder Alkoxy (enthalten, erhältlich.

c) Nach der Erfindung können ferner 2-Methyl-5-methyllhiomelhyl-pyridin-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa, die in 4'-Stellung einen in die Aminogruppe —NR¹R² iiberführbaren Rest enthält, durch Behandlung mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R = -CH₂NR¹R² ist, umgewandelt werden. Als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VII kommen vor allem Verbindungen in Frage, die als Padikal Z Halogen, insbesondere —Cl, —Br oder —J, oder auch einen Sulfonyloxyrest, z. B. einen in den Verbindungen der allgemeinen Formel III für Y angegebenen Sulfonyloxyrest, insbesondere p-Toluolsulfonyloxy, enthalten.

Bevorzugte Amine der allgemeinen Formel VIII sind z.B.: Methylamin, Dimeihylamin. Äthylamin, Diäthylamin. Pyrrolidin und Piperidin.

Die Umsetzung nach dieser Ausführungsform kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man 4-Halogcnmethyl - 3 - hydroxy -2- methyl - 5 - mcthylthiomclhylpyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einen Alkohol wie Äthanol oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol mit einem der genannten Amine reagieren läßt. Bevorzugt wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, insbesondere unter Rückfluß, durchgeführt. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im allgemeinen als halogenwasserstoffsaures Addilionssalz in kristalliner Form isoliert und kann durch Zusatz weiterer Halogenwasscrstoffsäure, z. B. von Salzsäure, in das entsprechende dihalogenwassersUiffsaure Additionssalz übergeführt werden. Besonders bevorzugt sind Amine der allgemeinen Formel VIII, in denen R¹ = — H und R² = niedermolekulares Alkyl bedeutet und Verbindungen der allgemeinen I¹OmIcI Vila, in denen Z = -Cl ist.

Die weiteren Bedingungen für diese Umsetzung sind z.B. beschrieben in Houbcn Wcyl »Methoden der organischen Chemie« 4.Au(I. Bd. 11 /I₁ Seite 26 (T, (1957), Georg Thieme Verlag Stuttgart.

Außerdem können nach der Ausführungsform e)

auch 2-Methyl-4-formyl-5-methyItbiomethylpyndin-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIb durch Umsetzung mit einer Aminosäure in Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I, welche den Rest R = -CH₂NH₂ enthalten, übergeführt werden.

Hierfür wird die Aminosäure zweckmäßigerweise

ίο im Überschuß eingesetzt. Bevorzugte für diese Reaktion verwendete Aminosäuren sind z. B. Glutaminsäure, a-Aminobutlersäure, Asparaginsäure, Alanin, Phenylalanin, und Serin. Der Austausch des Sauerstoffatoms der Formylgruppe des Ausgangsprodukts

der allgemeinen Formel VIIb gegen eine Aminogruppe nach dieser Ausführungsform kann beispielsweise unter den in K a r 1 s ο η, »Lehrbuch der Biochemie«, 6. Auflage (1967), Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seite 135 ff. beschriebenen Bedingungen ausgeführt werden.

Ferner wird nach der AusiOhrungsform e) ein 2 - Methyl - 4 - aminomethyl - 5 - methylthiomethylpyridin-Derivat der allgemeinen Formel VIIc durch Alkylierung in eine entsprechende Verbindung analog allgemeiner Formel I, welche den Substituenten R = -CH₂NR¹R² enthält, wobei R¹ und/oder R² nied. Alkyl bedeutet, umgewandelt werden. Beispielsweise kann man durch Alkylierung mit einem niedermolekularen Alkylester, insbesondere einem Methyl-

jo halogenid, z. B. Methylbromid oder -jodid oder mit Dimethylsulfat, eine oder zwei niedermolekulare Alkylgruppen, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, in 4'-Stellung am Stickstoffatom des Ausgangsproduktes der allgemeinen Formel VIIc einführen. Man arbeitet unter den für die Alkylierung üblichen Bedingungen, wie sie beispielsweise oben in der Ausführungsform a) angegeben sind.

Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VII sind nach literaturbekannten Verfahren zugänglich.

Zum Beispiel erhält man diese durch Halogenierung der entsprechenden 4-Hydroxymethyl-Verbindung, beispielsweise mit Thionylchlorid.

0 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich außerdem auch aus den entsprechenden Disulfiden (allgemeine Formel I, worin jedoch —CH₃ durch —SCH₃ ersetzt ist) durch teilweise Entschwefelung mit einer Phosphor-(111!-Verbindung der allgemeinen Formel Xl

R¹

P-R¹²

(Xi)

'worin R" R¹* inerte organische Reste bedeuten, herstellen.

Die Reste R", R¹² und R¹³ sind gleich oder verschieden und bedeuten vorzugsweise — N(nied.Alkyl)₂

bo oder niedermolekulares Alkoxy, insbesondere Dimetliyliimino, Diäthylamino, Mcthoxy oder Älhoxy.

Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen

Formel Xl, in denen R" = R¹² = R¹' ist.

Gegebenenfalls können R"-R^u auch nicdcrmole-

t,.-, kularc Alkylres'?. Phenyl oder durch inerte Reste substituiertes Phenyl, ζ. B. ToIyI, bedeuten. Besonders bevorzugt wird als Verbindung Tris(diäthylamino)-phosphin angewandt. Man arbeitet bei der Enlschwc-

fclung in geeigneten Lösungsmitteln, ζ Β. Kohlenwasserstoffen wie Benzol. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls auch bei erhöhter Temperatur durchgerührt. Beispielsweise kann man die in .1. Am. Chcm. Soc. 90. 41X1 (196S). beschriebenen Bedingungen anwenden.

Sofern in den Produkten, die durch die vorstehend beschriebenen Ausrührungsformen des Verfahrens nach der Erfindung erhallen werden, noch der Rest R und die Hydroxygruppen in 3-Stellung in geschützter Form vorliegen, werden die Schutzgruppe!) anschließend an die Hauplverfahrenssüifen abgespalten. Insbesondere können auf diese Weise gegebenenfalls, acylierte Hydroxygruppen in 3-Stellung bzw. acylierte Aminogruppen in 4 -Stellung freigeselzl werden. Bevorzugt werden für die Abspaltung der Seluilzgruppen sture bzw alkalische oiler gegebenenfalls auch hvdricrende Mittel eingesetzt. Hierbei werden z.B. die in tier obigen Ausführungsform el genannten Bedingungen angewandt.

[ine nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene freie Base der allgemcinenen i-'ormcl I kann mil einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden I ür diese Umsetzung kommen solche Säuren in I rage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern So können organische und anorganische Säuren, z. B. aliphatischen. alicAclische. araliphatischen, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure. Lssigsäure. l'ropionsäure. I'ivalinsäuie. Diälhyles-sigsäure. Bernsteinsäure. Pimelinsiiure. l-umarsäure. Maleinsäure. Milchsäure. \"> einsä ure. Apfelsäure. Aminocarbonsäuren. Sulf.immsäure. Benzoesäure. Salicylsäure. Pheinlpropionsäure. Citronensäure, Gluconsäure. Ascorbinsäure. Isonicotinsäure. M et ha η su I fön sä ure. Athaiidisulfonsäurc. .. - Hydroxyäthansulfonsäure. ρ - 'Idluolsulfonsäure. Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren. Schwefelsäure ('tier Broniwassersioffsäurc. oder Phosphin säuren, wie Orthophosphorsäure, verwendet werden. Bevorzugt sind hierbei Mineralsäuren, w ic Salzsäure oder Schwefelsäure.

(iegebenenlalls kann auch eine Verbindung tier allgemeineren formel I durch Behandlung mit einer alkalischer. Verbindung, insbesondere einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder mit einem alkalisch reagierenden SaI/ wie einem Alkalicarbonat. / B Natrium- oder Kaliumcarbonat. .!lis einem unerwuns._hten Säureadditioiissal/ frei-■jc-setzt und eventuell an-chheHend in ein anderes er'Auns«.li!es Säureaddiiionssalz übergeführt werden.

Die ert;;iduiigs,ge.mäße·] Verbindungen küiinen im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern eingesetzt werden.

Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale. enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle. Polyäthylcnglykole, Gelatine. Milchzucker. Stärke. Magnesiumstearat. Talk. Vaseline und Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen. Emulsionen oder Implantate. Fur die enteraie Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffcn. wie Konservierungs-. Stabilisierung»- oder Ncl/miltcln oder Salzen zur Beeinflussung des osmo tischen Druckes oder mil Puffcrsubslanzcn versetz sind, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Fr läuterung der Erfindung.

Beispiel I

Aus 2.3 g Natrium bereitetes und über P,O. getrocknetes Natriummcrcaptid wird in 40 ml abso Intern Dimcthylsulfoxid gelöst und anteilweise mi einer Lösung von 20 g 2-Mcthyl-3-hydroxy-4-amino methyl - 5 - brommcthylpyridin - Dihydrobromid ir 2(K) ml absolutem Dimethylsulfoxid vcrsclzt. Nacl dem Stehenlassen über Nacht wird das Lösung.smiltc bei einer 40 C nicht übersteigenden Temperatur in Vakuum abdestilliert und der Rückstand mil alkoholischer Salzsäure und Äther in der Kälte unter guter Kühlung behandelt. Das erhaltene 2-Methyl

3 - hydroxy - 4 - aminomcthyl - 5 - mcthylthiomcthylpyridindihydroehlorid schmilzt bei 260 262 C tint: zeigt im IR Absorptionsbanden zwischen 2500 und 3(KUm '. zwischen 1550 und 15(M) ' und zwischen 1365 cm ' und 12(M) cm '. NMR-Speklrum: .1 - 2.0* I SCH,|.

Beispiel 2

In eine Lösung von 6.9 g (0.3 Moll Natrium in 100 ml Methanol leitet man bis zur Sättigung Methylmercaptan ein und versetzt die Lösung hierauf raseli mit einer Lösung von 27.3 g (0.1 Mol) N-Mcthvlp> ridoxamin-5-chlorid-Dihydroehlorid in 2(M) ml Methanol Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen danach 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und heiß filtriert. Aus dem nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibenden Rückstand des FiI-Irats erhält man nach Zugabe von alkoholischer Salzsäure und Äther 35 g des 2-Mcthyl-3 hydroxy

4 - mcthylaminomethyl - 5 - methylthiomcthylpyridin-Dihydrochlorids vom F. 185 C. Die freie Base erhält man durch Alkalisicren der wäßrigen Lösung des Dihydrochlorids und anschließendes Aussalzen. Nach dem Umkristallisieren aus Essigcsier Hexan schmilzt die Base bei 84 C.

Beispiel 3

3 g 2-Methyl-3-hvdroxv-4-hydroxyiminomcthy1 5-mcthylthiomethylpyridinoximhydrocnlorid löst mar in etwa SO KX) ml Eisessig, setzt im Verlaufe vor

5 Minuten 5 g oxidfreien Zinkstaub in kleinen An teilen zu und erwärmt dabei auf 70 C. DieTcmperatui wird hierbei unter 75 C gehalten. Nachdem sich dk Lösung auf 40 C abgekühlt hat, setzt man erneut 5 f Zinkstaub zu und erwärmt nochmals auf 70" C Nach dem Abkühlen auf 4CC werden ein drittes Mal 5 g Zinkstaub zugesetzt. Im Anschluß hieran wird nur noch auf 50 C erwärmt. Danach wird untet fließendem Wasser abgekühlt, von festen Anteiler abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft Den Rückstand nimmt man in 40 ml Wasser auf und leitet Schwefelwasserstoffgas bis zur vollständigen Ausfällung des Zinks ein. Man filtriert anschließend vom Zinksulfid ab. behandelt das Filtrat mit Aktiv kohle, filtriert erneut und versetzt dieses Filtrat nun mit 15 m! konzentrierter Salzsäure. Nach dem Eindampfen im Vakuum versetzt man den Rückstand mit alkoholischer Salzsäure und Äther. Beim Abkühlen kristallisiert das I-Methyl^-hydroxy^-aminomcthyl-

.Vmcthylthiomcthylpyridin-ilihydrochlorid aus. I'. 260 bis 262 C Ausbeute: 2.5 g.

Herstellung des Aiisgaiigsprodiikis

2,3 g (0,1 Mol) Natrium löst man in Methanol und -, leitet sodann unter Eiskiihlung Methylmercaptan aus einer Bombe bis zur Sättigung ein. Nach dem Entferner des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand, der aus festem Natriummcrcaptid besteht. 16 Stunden im Vakuum über P₂O₅ getrocknet, in κι 40 ml mit Hilfe eines 4-Ä-Molekularsiches getrocknetem Dimethylsulfoxid gelöst und anteilweise mit einer Lösung von 20 g2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxyiminomethyl-5-chlormethylpyridin bzw. dessen Hydrochlorid in 200 ml absolutem Dimethylsulfoxid η versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht gießt man das Reaktionsgemisch in ca. 2 I Wasser und saugt den ausfallenden, schwarzgefärbten Niederschlag ab (ca. 15 g. F. 203 205 C). Dieser wird in Methanol gelöst, mit Aktivkohle versetzt, 15 Minuten in der >o Kälte gerührt und danach filtriert. Diesen Vorgang wiederholt man so oft, bis die Lösung nur noch schwachbräunlich gefärbt ist. Die vereinigten Filtrate dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol um. F. 226 C des erhaltenen _>-> 2- Methyl -3 -hydroxy -4-hydroxyiminomethy 1-5- methylthiomethylpyridin-Hydrochlorids. Ausbeute: ca. 6 g. Im Mischschmelzpunkt mit demselben auf anderem Weg erhaltenen Produkt wird keine Depression der Schmelztemperatur beobachtet. Die IR-Spektren jn beide·" Substanzen sind ebenso wie ihre Analysen identisch.

Beispiel 4

1.05 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydro.xyiminomethyl- _Γ) 5-methyithiomethylpyridinoxim-Hydroehlorid werden in 125 ml Methanol mit 0,7 g PtO₂ bei einem Druck von 3 atü katalytisch reduziert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt hierbei 200 ml (berechnet für die Aufnahme wurden 224 ml). Die Hauptmenge Wasserstoff wird hierbei in etwa 2 Stunden aufgenommen, die Gesamtversuchsdauer beträgt 5'/₄ Stunden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators dampft man da^ Lösungsmittel ab und isoliert aus dem Rückstand durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure und ₄-, Äther das 2-Methyl-3-hydroxy-4-aminomethyl-5-methylthiomethylpyridin-dihydrochlorrd.F. 259 261 C. Ausbeute: 0,3 g.

Herstellung der Ausgangsverbindung

2 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethylpyridin in 20 ml Alkohol werden zu einer Lösung von 3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Pyridin unter Rühren zugetropft und anschließend 2 Stunden bei J0O°C gerührt. Das Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Wasser und saugt die ungelösten Anteile ab. Sie schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 226°C. Ausbeute: 1,4 g Z-Methyl-S-hydroxy^-oximinomethyI-5-methylthiomethylpyridin-Hydrochlorid. _Μ

Beispiel 5

Durch katalytische Hydrierung von 8,3 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-benzyIideniminomethyl-5-methyIthiomethylpyridin an I g Platinoxid in 250 ml Methanol, (,5 Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats bei vermindertem Druck erhält man ein gelbes öl, welches bei der Behandlung mit alkoholischer Salzsäure ein kristallisiertes Dihydrochlorid gibt. Das erhaltene 2-Melhyl-3-hydroxy-4-bcn/ylaminoincthyl - 5 - methylthiomcthylpyridin - Dihydrochlorid schmilzt bei 226 C (aus Alkohol/Äther).

Durch katalytisch^ Hydrierung von 8,35 g des erhaltenen 2 - Methyl - 3 - hydroxy - 4 - bcnzylaminomethyl-5-methyllhiomcthylpyridin an 1,2 g PtO₂ in 4(K) ml Methanol unter einem Druck von 3 6 atü, wird die Benzylgruppe abgespalten. Nach dem Abliltricren des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit alkoholischer Salzsäure und Äther behandelt. Das so in quantitativer Ausbeute erhältliche 2-Mcthyl-3-hydroxy-4-aminomethyl - 5 - methylthiomcthylpyridin - dihydrochlorid schmilzt bei 260 262 C.

Beispiel 6

2 g 2-Methyl-3-h\droxy-4-formyl-5-inethyllhiomethvlnvriclin und I 65 « WMssprfrrir I -Fphc.inn-Buse werden in 50 m¹ Benzol gelöst und unter Anwendung eines Wasserabscheiders für spezifisch leichtere Lösungsmittel solange unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die heiße benzolische Lösung wird filtriert und zur Kristallisation in den Kühlschrank gestellt. Ausbeute: 3,5 g 2-(2-Methyl-3-hydroxy-5-methylthiomethylpyrid-4-yl)-3,4-dimethyl- 5-phenyloxazolidin, F. l50ⁿC (aus Essigester).

40 g der erhaltenen Oxazolidinverbindung versetzt man mit 400 ml 12,5%iger Salzsäure und erhitzt unter Rückfluß während einer halben Stunde auf 80- 90' C. Die resultierende Lösung wird heiß mit Kohle filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit Petroläther (Kp. 50--70"C) erschöpfend. Nach dem Abdampfen des Petroläthers erhält man einen gelben kristallisierten Rückstand aus 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethylpyridin. F. 53 C (Hexan/ Essigester).

IR-Spektrum: Bande bei 1670cm"' (i-_{c = 0}, tiefe Lage wegen Konjugation zum aromat. System).

im NMR-Spektrum tritt statt des Signals der in der Ausgangsverbindung enthaltenen Methylengruppe das Signal des Aldehydprotons bei Λ = 10,53 auf.

Beispiel 7

3,9 g (0,02 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethylpyridin werden in 100 ml Benzol gelöst. Anschließend werden 3,6 g Benzylamin (0,034 Mol) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde unter Anwendung eines Wasserabscheiders unter Rückfluß gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht destilliert man das Benzol im Vakuum weitgehend ab und versetzt mit Hexan bis zum Auftreten einer Trübung. Die nach dem Abkühlen sich abscheidenden Kristalle werden abgesaugt. Ausbeute: 5,5 g Z-Methyl-S-hydroxy-^benzyliminomethyl-S-methylthiomethylpyridin, F. 68⁰C.

4 g 2 - Methyl - 3 - hydroxy - 4 - benzyliminomethyl-5-methyIthiomethyIpyridin erhitzt man mit 40 ml 2 η-Salzsäure I Stunde unter Rückfluß und dampft hierauf unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Sodalösung neutralisiert und dann erschöpfend mit Petroläther (Kp. 5O^-7O^JC) extrahiert. Nach dem Waschen, Trocknen und Abdampfen der vereinigten Petrolätherphasen erhält man einen kristallinen gelben Rückstand von 2^11131^^!^

lhylthiomelhylpyridin. (F. 53 C nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Essigester.)

Im IR-Spektrum Bande bei 1670cm ' (i_(o, tiefe Lage wegen Konjugation mit aromatischem Pyridinsystem). Im NMR-Spektrum tritt statt des Signals der in der Ausgangsverbindung enthaltenen Methylengruppe in 4-Stcllung das Signal des Aldchydprotons bei Λ = 10.53 auf.

Beispiel 8

Zur Lösung von 24 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiomethylpyridin in 3 !Chloroform setzt man 144 g aktiven Mangandioxid* zu und rührt dieses Gemisch mit einem kräftigen Rührer über Nacht (ca. 15 16 Stunden). Danach filtriert man feste Anteile ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei einer Temperatur von 30 35 C ein. Der Rückstand wird mit Petrolälher (Kp. 50 70 C) ersehöpjV»rw! *»y I rti hi*»r! Λ nerh !''"ßefld WCfuCil u!C VSrciili¹¹''*" Pclroiätherextrakte bei 30 35 C eingeengt und gut gekühlt, wobei der Aldehyd auskristallisiert. Ausbeute: 16 g 2-Melhyl-3-hydroxy-4-formyl-5-melhylthiomethylpyridin, F. 53 C (aus Hexan und einige Tropfen Essigester). Kernresonanzspektrum: Λ = 10,57(typisch für Aldehydprotonen): IR-Spektrum: Bande bei 1670 cm ' (typisch Tür aromatische Aldehyde).

Beispiel 9

4 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlormethyl-5-mcthylthiomethylpyridin-Hydrochlorid werden in 5(M) ml Chloroform gelöst, mit 16 g aktivem Mangandioxid versetzt und anschließend bei Zimmertemperatur 16 Stunden kräftig gerührt. Nach dem Abfiltrieren dampft man das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand erschöpfend mit Petroläther. Die Petrolätherphasen werden vereinigt, hierauf stark eingeengt und gut gekühlt. Nach längerem Stehen kristallisieren 2,05 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methyIthiomethylpyridin aus. Weitere Anteile des 2^^11

pyridins lassen sich in der Mutterlauge mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reagens faller: F. des 2,4-Dinitrophenylhydrazons 205 C nach Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril. Mischschmelzprobe mit einem auf anderem Weg hergestellten Dinitrophenylhydrazon des 2-MethyI-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomclhylpyridins ergibt keine Depression. Ebenso stimmt das Infrarotspektrum des erhaltenen Dinitrophenylhydrazons von 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethylpyridin( >_r=N: 1610 cm "'. i_c__N0 : 1520 cm"¹ und 1330 cm'¹) mit demjenigen der auf anderem Weg hergestellten Verbindung überein.

Beispiel 10

4 g 2-MethyI-3-hydroxy-4-N-methylaminomethyl-5-methyIthiomethylpyridin werden in 500 ml Chloroform gelöst, anschließend mit 16 g MnO₂ versetzt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden kräftig gerührt. Nach dem Abfiltrieren dampft man das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert den Rückstand erschöpfend mit Petroläther. Die Petrolätherphasen werden vereinigt, stark eingeengt und gut gekühlt, wobei 1,97 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-formyI-5-methylthiomethylpyridin auskristallisieren. F. 52—53°C. Aus der Mutterlauge sind weitere Anteile des 2-Methyl-3-hydroxy - 4 - formyl - 5 - methyllhiomelhylpyridins mit 2,4- Dinitrophenylhydrazin -Reagens fällbar. Der Schmelzpunkt des Dinitrophenylhydrazons liegt nach Umkristallisieren aus Methanol/Acetonitril bei 203 C. In der Mischschmclzpfobe mit dem auf anderem Weg hergestellten Dinilrophcnylhytlra/on des 2-Methyl-.'-hydro.xy^-formyl-S-methylthiomethylpyridins trill -, keine Depression auf.

Beispiel Il

16 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlormethyl-5-methyl-Ihiomethylpyridin-Hydrochlorid werden in Anteilen

κι einer Lösung von 20 g Dimcthylamin in 160 ml Benzol zugesetzt; das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Danach erhitzt man I Stunde unter gleichzeitigem Einleiten von Dimcthylamin unter Rückfluß. Das beim Abkühlen und längeren Stehen- -, lassen sich abscheidende Dimcthylamin-Hydrochlorid wird abgesaugt. Hierauf wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand mit alkoholischer Salzsäure und Aceton in das kristallisierte

Ji) 5 - methylthiomethylpyridin - Dihydrochlorid überführt. Ausbeute: 14 g. F. 198 C (aus Alkohol).

Beispiel 12

16 g (0,063 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-4-ehlormev-, lhyl-5-melhylthiomethylpyridin-Hydrochlorid trägt man unter Rühren portionsweise in eine Lösung von 9.2 g (0,126 Mol) Diäthylamin in 160 ml Benzol ein. Anschließend erhitzt man das Gemisch I Stunde unter Rückfluß. Danach setzt man noch einmal 9,2 g χι Diäthylamin zu, erhitzt erneut unter Rückfluß und saugt diis nach kräftigem Abkühlen ausgefallene Diäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit alkoholischer Salzsäure und Äther verrieben und das kristallij-> sierte 2- Methyl -3 -hydroxy-4-(N,N-diäthylaminomethyl) - 5 - methylthiomethylpyridin - Dihydrochlorid abgesaugt. Ausbeute: 8 g, F. 188 C. Im NMR-Spektrum Triplett der Äthylgruppen bei Λ = 1.33, Qartett bei Λ = 3,22.

Beispiel 13

5 g

thiomethylpyridin-Hydrochlorid werden in 100 ml Alkohol unter Erwärmen gelöst. Anschließend wird

4"j die Lösung von unlöslichen Anteilen abfiltriert und nach Zusatz von überschüssigem, gesättigtem, alkoholischem Ammoniak 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen. Das nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Ammoniumchlorids gewonnene Filtrat wurde mit

-,o alkoholischer Salzsäure versetzt, worauf nach weiterem Einengen und Kühlen 2-Methyl-3-hydroxy-4-amino- methyl - 5 - methylthiomethylpyridin - dihydrochlorid auskristallisiert. F. 260—262° C (aus alkoholischer Salzsäure).

Beispiel 14

16 g 2-Methyl-3-hydΓoxy-4-chloπnethy!-5-methyI-thiomethylpyridin-Hydrochlorid löst man in 160 ml Benzol und leitet unter kräftigem Rühren 4 Stunden

bo lang Ammoniakgas ein. Nach dem Stehenlassen über Nacht wiederholt man das Einleiten des Ammoniakgases 1 Stunde lang unter Erhitzen der Lösung auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird von ausgeschiedenen Anteilen abfiltriert und der Filter-

b·; rückstand mit Alkohol mehrmals ausgekocht. Die vereinigten Filtrate dampft man im Vakuum ein und isoliert aus dem Rückstand durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure, Äther und Aceton 7,5 ε 2-Methvl·

3 - hydroxy-4-amino - methyl - 5 - mclhylthiomcthylpyridin-Dihydrochlorid. F. 259 260 C (aus alkoholischer Salzsäure).

B c i s ρ i c I 15

IO μ 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-thiocarbamylthiomethyl-pyridin werden mit 100 ml 20%iger Natronlauge '/2 Stunde im Wasserbad erhitzt wobei man gleichzeitig Stickstoff durch die Lösung leitet. Zu der entstandenen Lösung der entsprechenden 5-NatrküT-thiomethylverbindung werden anschließend ISp Mithyljodid in 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung läßt man 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert und extrahiert dreimal mit jeweils 30 ml Essigsester. Der erhaltene Extrakt r. wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand 5 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-dimcthylaminomethyl-5-mcthylthiomethyl-pyridin. das nach überführen in das Dihydrochiorid durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure einen Jn Schmelzpunkt von 198 C zeigt.

Bei

spiel 16

10 g 2-Methyl-3-hvdroxy-4-aminomcthvl-5-acctylihiorncthylpyridin werden in KKImI 2n Kalilauge suspendiert und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Anschließend läßt man 10 g Dimethylsulfat langsam ztitropfen. Die Mischung wird 30 Minuten '.'.nggckocht. anschließend abgekühlt und neutralisier¹.. Das ausgefallene 2 - Methyl - 3 - hydroxy -4-aminomcthyl - 5 - mcthy Ithiomcthvl-pyridin wird abgesaugt und durch Umsetzung mit Salzsäure in das Dihydrochiorid überueführt. Ip. 260 262 C.

B c i s ρ i e I 17

Die Lösung von 8.6 g 4-Älhoxy-5-natriumthiosulfatomethyl-8-methyl-4H-m-dioxino-[4.5-e]-pyridin in 100 ml 4n-NaOH wird unter gutem Umrühren so lange mit Zinkstaub versetzt unter gleichzeitigem Zutropfcn von 10 g Dimethylsulfat, bis die entsprechende S-Methylverbindung aus der Lösung ausgefallen ist. Die so entstandene Suspension wird mit 4-n alkoholischer Salzsäure angesäuert und mehrere Minuten z.um Sieden erhitzt. Die klaie erhaltene Lösung extrahiert man sodann erschöpfend mit Pctroläthcr vom Siedepunkt 50—-80 C. wäscht und trocknet die vereinigten Pctrolätherphasen und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Hexan/Essigcster umkristallisiert. Man erhält so das gewünschte 2-Mcthyl-3-hydroxy-4-formyl-5-methylthiomethylpyridin in Form gelber Kristalle vom F. 53 C.

Beispiel 18

15 g (0,05 Mo!) 2-Methy!-3-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-5-äthylxanthogenomethyl-pyridin werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 200 ml 0,5 n-Kalilauge bei Raumtemperatur gerührt. In diese Lösung werden 0,07—0,08 MoI Dimethylsulfat einge- tropft. Nach Beendigung der Zugabe erwärmt man noch I Stunde auf dem Dampfbad und setzt hierbei 2n-KaliIaugc in der Weise zu, daß der pH-Wert zwischen 7,5 und 8 gehalten wird. Das Reaklionsprodukl wird abgesaugt, mit Wasser gut gewaschen, getrocknet und durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure/ Äther in das Dihydrochiorid übergeführt. Das erhaltene l-Mcthyl^-hydroxy-^dimethylarninorncthyl-

55 5-mcthylthiomcthylpyridin-dihydrochlorid schmilzt bei 198 C.

Beispiel 19

In KH)ml 25%igc KOH tropft man ;in'.cr Rühren langsam bei Raumtemperatur oder unter schwachem Erwärmen 12.6 g(0,16 Mol) Dimethylsulfat ein. Gleichzeitig werden mit etwa der gleichen Geschwindigkeit 14.0 g (0.05 Mol) (2-Mclhyl-3-hydroxy-4-melhylaminoniethylpyridin - 5 - yl) - methyl - isothiumniunichloridliydrochlorid zugegeben. Man achtet hierbei darauf, daß der pH-Wert der Lösung nicht unter 8 sinkt und die Temperatur der Lösung 35 40 C nicht übersteigt. Nachdem die gesamte Substanz eingetragen ist. rührt man noch 'I₂ Stunde bei Raumtemperatur und filtriert dann ab. Der gut gewaschene Niederschlag von 2-MethvI-3-hydroxy-4-mcthylaminomcthyl-5-methylthioiTictnyl-pyridin wird getrocknet, gegebenenfalls aus fvieihanoi umkrisiaiiisieri und mit alkoholischer Salzsäure und Äther in das Dihydrochiorid übergeführt. F. 185 C. Base: F. 84 C.

Beispiel 20

14.95 g (0.05 Mol) (2-Melhyl-3-hydrox\-4-diäthylaminomcthylpyrid-5-ylmcthyM-dithiourcthan weiden mit 120 ml 2n-NaOH bei Raumtemperatur gerührt oder gegebenenfalls, um die Spaltungsrcaktion in Lösung zu bringen, auf dem Dampfbad erwärmt. In diese Lösung tropft man unter Rühren 10,1 g Dimethylsulfat und hält den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2n-Na()H auf einem Wert von 7.5 8.5. Nach Beendigung des Zutropfcns rührt man noch weitere 2 Stunden, ohne den pH-Wert unter 7 absinken zu lassen, filtriert das ausgeschiedene Reaktionsprodukt ab und wäscht es alkalifrei. Verunreinigungen lassen sich durch Umkristallisation aus Methanol und Filtration der heißen Lösung entfernen. Aus alkoholischer Salzsäure kristallisiert nach Zusatz von Äther und Kühlen das '⁾-Methyl-3-hydroxy-4-diäthylaminomethyl-5 -methylthiomethyl-pyridin -Dihydrochiorid. F. 188 C.

Beispiel 21

10.45 g (0.05 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-4-aminomethyl-5-thiocyanatomethyI-pyridin versetzt man in einem mit Rührer. Rückflußkühler und zwei Tropftrichlern versehenen, mit Stickstoff gespülten Rundkolben mit einigen ml 20%iger Lösung von Kalilauge in Alkohol/Wasser 1:1. Sobald die Temperatur zu steigen beginnt, tropft man 10.1 g(0,08 Mol) Dimethylsulfat zu. Falls erforderlich, wird Kalilauge zugegeben, um den pH-Wert der Lösung über 8 zu halten. Nach beendeter Reaktion wird das ausgefallene 2-Methyl-3 - hydroxy - 4 - aminomethyl - 5 - methylthiomethylpyridin, gegebenenfalls nach Verdünnen mit Wasser, abfiltriert und mit alkalischer Salzsäure und Äther in das Dihydrochiorid übergeführt. (F. 360—262° C).

Beispiel 22

Natriummercaptid (hergestellt aus 2,3 g Natrium und über P₂O₅ getrocknet) wird in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxid gelöst und anteilweise mit einer Lösung von 20 g l-MethyW-hydroxy^-aminomethyl-5-brommethylpyridin-Dihydrobromid in 200 ml absolutem Dimethylsulfoxid versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Lösungsmittel bei einer 40° C nicht übersteigenden Temperatur im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit alkoholischer

Salzsäure und Äther — unter guter Kühlung - - behandelt. Das erhaltene I-Methyl-S-hydroxy-^aminomethyl - 5 - methylthiomethyl - pyridin - Dihydrochlorid zeigt einen F. 260—262° C.

Beispiel 23

2 g DimethyIbenzyl-(2-methj^|l-3-hydroxy-5-methylthiomethyl - pyrid - 4 - yl - methyl) - ammoniumchlorid werden in 100 ml Eisessig gilöst, und mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Diese Lösung läßt man zu in 0.2 g hydriertem, in 50 ml Eisessig suspendiertem Pt(D₂ zufließen. Man schüttelt die Mischung so lange, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr stattfindet. Die hydrierte Lösung wird durch Filtration vom Katalysator befreit und im Vakuum eingedampft. Durch \% Nachbehandlung des verbleibenden Rückstandes mit alkoholischer Salzsäure und Aceton erhält man 0,8 g des entbenzylierten 2-Methyl-3-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl) - 5 - methylthiomethyl - pyridin-Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 198° C.

Beispiel 24

In eine Mischung von 16 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-chlormethyl-5-rnethyIthiomethylpyridin mit 160 ml 2=1 Benzol leitet man aus einer Bombe so lange Methylamin ein. bis das Gas nicht mehr aufgenommen wird. Unter Erhitzen unter Rückfluß setzt man das Einleiten des Methylamingases während weiterer zwei Stunden fort. Das beim Abkühlen und längeren Stehenlassen sich abscheidende Methyiaminhydrochlorid wird abgesaugt, das Filtrat konzentriert. Gegebenenfalls sich abscheidende weitere Mengen Methyiaminhydrochlorid werden noch einmal abfiltriert. Schließlich dampft man das Lösungsmittel im Vakuum vollständig ab und behandelt den verbleibenden Rückstand mit alkoholischer Salzsäure und Äther, wodurch man das

2 - Methyl - 3 - hydroxy - 4 - melhylaminomethyl - 5 - mcthylthiomethylpyridin-Dihydrochlorid vom F. 185 C erhält. Die freie Base ist durch Alkalisieren der wäßrigen Lösung des Dihydrochlorids und anschließendes Aussalzen zu erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Hexan schmilzt sie bei 84 C.

Beispiel 25

16 g (0.063 Moll 2-Methyl-3-hydrnxy-4-chlormcthyl - 5 - mcthylthiomcthylpyridin- Hydrochlorid und 10.7 g Piperidin werden in 160 ml Benzol gelöst und unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach setzt man noch einmal 10.7 g Piperidin zu. erhitzt erneut I Stunde unter Rückfluß und filtriert nach dem Abkühlen das ausgeschiedene Piperidinhvdrochlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit alkoholischer Salzsäure und Äther verrieben. Das erhaltene 2-Mcthyl - 3 - hydroxy - 4 - piperidinomcthyl - 5 - mcthylthiomethylpvridin-Dihydroehlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Äther bei 218 C. Ausheule: in j>.

Bei l'msctzung des Ausgangsprodukts 2-Mclhyl-

3 - hvdmw - 4 - chlormcthyl - 5 - mclhyllhiomcthvlp>ridin-H>drochlorid mit der entsprechenden Menge Pyrrolidin anstelle des oben verwendeten Piperidins erhall man das 2-Mclliyl-3-h>drox\-4-p\rrolidiiionie-

Ihvl - 5 - metlulihioineihvl - pvriitin - Dilmlrochlnrid (Il

(!·■'. 222 Cl." ' ' Cl

Beispiel 26

3,7 g Natrium werden unter Kühlung in 100 m Äthanol aufgelöst. Anschließend wird gasförmige« Meihanthiol eingeleitet, bis eine Menge von 7,7 £ absorbiert ist, wobei die Temperatur zwischen + 5 und + 15 C gehalten wird. Bei derselben Temperatui werden 13 g N-Älhyl-S'-desoxy-S'-chlorpyridoxamindihydrochlorid portionsweise zugesetzt. Hierauf wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure wird dei Inhalt des Reaktionsgfäßes kurz auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend filtriert. Aus dem Filtral kristallisieren 90 g 2-Methyl-3-hydΓOxy-4-äthylaminomethyl - 5 - methylthiomethylpyridin - Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 238 C (67% der Theorie).

Ersetzt man in der vorstehenden Vorschrift das verwendete N-Äthyl-S'-desoxy-S'-chlorpyridoxamindihydrochlorid durch die entsprechende Menge N-Butyl-S-desoxy-S'-chlorpyridoxamindihydrcchlorid, so erhält man das 2-Methyi-3-hydroxy-4-buiyiaminomethyl-5-rnethylthiomethylpyridin-DihydrochIorid vom Schmelzpunkt 20 IC.'

Beispiel 27

5 g ^'-Desoxy^'-chlor-S-methyl-S'-thiopyridoxolhydrochlorid werden in Acetonitril suspendiert und unter Rühren mit 6.5 ml flüssigem Äthylamin tropfenweise versetzt. Die Mischung wird dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird festes Äthylaminhydrochlorid durch Filtrieren abgetrennt Das Filtrat wird eingeengt: der erhaltene Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Äthylacetal extrahiert. Nach Abziehen des Äthylacetats wird mit äthanolischer Salzsäure und Äther behandelt und so das gewünschte 2-Mcthyl-3-hydroxy-4-äthylaminornethyl - 5 - mcthylthiomcthylpyridin - Dihydrochlorid erhalten: F. 237 238 C: Ausbeute: 4.9 g (82% dci Theorie).

Das Ausgangsmatcrial wird aus S-Methyl-5'-thio· pyridoxol durch Behandlung mit einem übcrschuf. an Thionylchlorid während 16 Stunden bei Raumtemperatur erhalten. F. 132-134 C.

Vcrsuchsbcrichl

I. Pharmakologischc Prüfung
A. Grundlagen

Eine repräsentative Auswahl der beanspruchten Verbindungen wurde ncurophysiologisch im Tierversuch an Katzen auf ihre Wirkung auf das corticate und subcorticalc Elcklrocnccphalogramm im akuten Versuch getestet.

Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I

HO j
H₁C

CH₂SCH,

worin R^: die folgende Hcilcuttint! hai. wurden cingc h, set/I:

(HO
(Il -MI,

309 MO/8;

-CH₂NHC₂H₅

-CH₂NHC₄H₉

(5) -CH₂-N

(6) -CH₂-N

Im folgenden werden diese Verbindungen mit (I) bis (6) bezeichnet.

Als Vergleichsverbindung wurde Bis-[2-methyl-3 - hydroxy - 4 - hydroxy methyl - pyridyl - (5) - methyl]-disulfid (im folgenden als »V« bezeichnet) geprüft.

Die Verbindungen wurden in steigenden Dosen ab 15 mg/kg Körpergewicht an jeweils 3 Versuchstiere verabreicht.

Es wurden die Veränderungen sowohl der spontanen als auch der evozierten elektrischen Aktivitäten im limbischen System, insbesondere die Wirkung auf die Amygdala, gemessen. Diese Veränderungen stellen eine Aktivierung des EEG dar, die als Korrelat einer Zunahme der Vigilanz anzusehen ist. >-,

B. Durchführung der Versuche

Die mit Äther narkotisierten Tiere wurden auf einem stereotaktischen (LPC) Apparat fixiert, tracheotomiert, curarisiert und künstlich mit einem Bird- _J0 Respirator beatmet. Dann wurde die Auftrennung der Kopfhaut durch intracolliculären Schnitt des Mesencephalon vorgenommen.

Hien.iuf wurden die Elektroden gesetzt. Die Registrierungen der Rindenoberfläche wurden mit Silber- j-, elektroden, die mit Paraffinöl geschützt waren, oder auch mittels implantierter Schrauben durch die geschlossene Schädelkapsel, und zwar über dem Gyrus cruciatus. Supra sylvius lateralis und Ectosylvius monopolar und bipolar abgeleitet. Die Ableitung der tiefen Strukturen wurde mit bipolaren konzentrischen, unter stereotaktischer Kontrolle eingeführten Elektroden vorgenommen.

Mit der Registrierung des EEG wurde ca. 30 Minuten vor Verabreichung der Verbindungen begonnen. Die jeweilige Verbindung wurde in ca. 5%iger wäßriger Lösung innerhalb einer Minute i. v. injiziert.

Nach etwa zehn Minuten erfolgte während etwa 8 Sekunden die elektrische Reizung. Während dieser Reizphase wurden die evozierten Aktivitäten durch elektrische Reizung der Amygdala in üblicher Weise unter Bestimmung der Reizschwelle hervorgerufen.

An die Reizphase schließt sich die Aktivierungsphase ar., in der die Nachentladungen gemessen wurden. Unwirksame Substanzen zeigen unveränderte Nachcntladungen. Wirksame Substanzen zeigen deutliche Veränderungen der Nachentladungen. (Zunahme der Zahl/Höhe der Amplitude; lange Dauer der veränderten Nachentladungen). Diese Veränderung ist als Aktivierung anzusehen.

Die Registrierung des EECi wird bis mindestens 30 Minutennach Beendigung der Reizphase registriert. Das registrierte EEG wird auf Aniilogmagnclband gespeichert. Die Wirkung der untersuchten Stoffe auf das EEG wird elektronisch analysiert. Die genaue Messung der Frequenzen und Amplituden erfolg! durch Errechnung des power spectrtnns !Fasl-Fourrier-Transformation) nach tier Methode von C ο ο I e > und Tu key (vgl. hierzu Dieter Zi es sow, »Online-Rechner in der Chemie. Grundlagen und Anwendung in der Fourrier-Spektroskopie«, Walter de Gruyter, Berlin und New York, 1973).

C. Versuchsergebnis

Die durchgeführte Prüfung erbrachte folgendes Ergebnis für die Wirkung der Substanzen an der Amygdala:

Tabelle

Verbindung Dosierung (mg/kg)	30	40
15 20	nicht	geprüft
1 + +	nicht	gepiüft
2 + -).	nicht	geprüft
3 + +	nicht	geprüft
4 + +	nicht	geprüft
5 + +	nicht	geprüft
6 + +	( + )	+
y _
Bewertungsskala:
- = keine Wirkung,
(+) = schwache Wirkung,
+ = deutliche Wirkung.

Eine deutliche, langer andauernde Aktivierung der Amygdala wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen 1) bis 6) in einer mehrfach geringeren Dosis bewirkt als durch die Vergleichsverbindung V. Stärkere Aktivierung der Amygdala bedeutet potentielle stärkere Beeinflussung der Mechanismen für die Fixierung des Gedächtnisses sowie für die Modulicrung der Affektivität und damit positive Beeinflussung ■'des Lernprozesses. Für diese spezielle Indikationen sind die Verbindungen I) bis 6) der Verbindung V überlegen.

II. Toxikologische Prüfung

Die obengenannten Verbindungen I), 3) und 6) wurden im Vergleich zur Verbindung V toxikologisch an Ratten geprüft. Bei i. v. Applikation ergaben sich nach 14 Tagen BeobaehHingnzeit folgende Werte für die LD_5n:

Tabelle 2

Verbindung	LD50
	(mg/kg)
I	IK)
3	228
6	XO
V	131

Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich dall für die Verbindungen '). 3) und h| die gemessenen LD₅₁₁-Werle um ein Vielfaches über der wirksamen Dosis von I 5 mg kg liegen.

III. Gesamtbeurteilung

Auch unter Berücksichtigung der Toxizitäten sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als hochwirksam im Vergleich zu Verbindung V anzusehen. Dies zeigt sich insbesondere, wenn der Quotient wirksamer Dosis und LD₅₀ gebildet wird:

Tabelle 3	A	B	Quotient
Verbindung	Wirksame	LD50	A
	Dosis		B
	(mg/kg)	(mg/kg)
	15	UO	0,136
1	15	228	0,066
3	15	80	0,188
6	40	131	0,305
V

Der Quotient aus wirksamer Dosis und LD₅₀ liegt bei den erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich niedriger als bei der Vergleichsverbindung V.

Sie sind demnach auch bei Einbeziehung der Toxizitäten überlegen.

Claims (3)

Patentansprüche:

1.2- Methyl - 3 - hydroxy - 5 - methylthiomethylpyridinderivate der allgemeinen Formel I

HO

CH₂-S-CH₃

(I) ι»

in der R entweder eine Formyl- oder eine —C^NR'R^Gruppe bedeutet, wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen niedermolekularen Alkylrest oder zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

2. 2-Methyl-3-hydroxy-4-aminomethyl-5-methylthiomethyl-pyridin und dessen Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von 2-MethyI-3 - hydroxy- 5 - methylthiomethyl - pyridinderi vaten der allgemeinen Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein 2 - Methyl - 3 - hydroxy - 5 - thiomethyl- ^J" pyridinderi vat der allgemeinen Formel II

CH₂SX

(H)

40

worin X ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation oder Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest 4-, oder die Reste

—SCH₂-fV OH
-CH,

-CH

bedeutet und worin der Rest R und die Hydroxygruppe in 3-Stellungauch in geschützter Form vorliegen können oder dessen Säureadditionssaize mit einem Methylierungsmittel behandelt, oder

b) ein 2-MethyI-pyridinderivat der allgemeinen Formel III

HO

CH₂Y

(IH)

worin Y eine gegen—SCH₃ austauschbare Gruppe bedeutet und der Rest R und die Hydroxygruppe in 3-Stellung auch in geschützter Form vorliegen können oder dessen Säureadditionssaize mit einer Methylmercaptoverbmdung der allgemeinen Formel IV

X¹SCH₃

(IV)

worin X¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetallkations bedeutet, umsetzt oder

c) eine 2-Methyl-pyridin-Verbindung der allgemeinen Formel V

-CH₂R⁶

(V)

worin R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe, R⁴ eine gegebenenfalls geschützte Formyl- oder —CH₂NR R -Gruppe, insbesondere eine zu -CH₂NR¹R² reduzierbare Gruppe, R⁵

N oder

/
NO

und R⁶ —SCH₃, oder einen hydrogenolytisch und/ oder gegebenenfalls hydrolytisch in —SCH₃ überführbaren Rest bedeuten mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig R³ = —OH, R⁴ = - CHO oder -CH₂NR¹R²,

R⁵ = N

und R⁶ = -SCH₃ bedeutet oder deren Säureadditionssaize mit hydrogenolysierenden und/oder hydrolysierenden Mitteln behandelt oder

d) eine 2-Methyl-5-methylthiomethyl-pyΓidin-Verbindung der allgemeinen Formel VI

R⁷

R³-/\-CH₂SCH_3
3C \Δ

worin R⁷ einen oxydativ in —CHO überführbaren Rest oder —CH₂NH₂ bedeutet und R³ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet oder deren Säureadditionssaize mit einem Oxydationsmittel oder gegebenenfalls mit einem Überschuß einer *-Ketonsäure behandelt unter Erhalt einer

Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I₁ in der R = —CHO bedeutet und die Hydroxygruppe in 3-Stellung gegebenenfalls noch in geschützter Form vorliegt, oder

e) eine 2-Methyl-5-methyltbiomelhylpyridin-Verbindung der allgemeinen Formel VIIa