CH637379A5 - Pyrrolobenzoic acid derivatives - Google Patents
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Description
637379
2
PATENTANSPRUCH Pyrrolo-benzoesäurederivate der Formel I
R-
R
R1 und R1', die gleich oder verschieden sind, je Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls geschützte Hy-droxy- oder Aminogruppe in den verschiedenen Positionen des Rings, oder beide zusammen die 3,4-Methylendioxy-gruppe;
B eine Gruppe der Formel
,2
(I),
10
/
I
J *
B-
t i l
B=N02S
COOR
worin
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R1 und R1', die gleich oder verschieden sind, je Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe in den verschiedenen Positionen des Ringes, oder beide zusammen die 3,4-Methylen-dioxygruppe;
B eine Gruppe der Formel
,2
15 wobei R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Nie-deralkyl bedeuten, R2 ausserdem Wasserstoff sein kann und/ öder jeweils zwei der Gruppen R2, R3 und R4 auch cyclisch miteinander verbunden sein können;
R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, je Wasser-20 stoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; und X Sauerstoff, Schwefel, NH oder CH2 bedeuten, sowie deren Salze mit Basen und Säuren.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Vorstufen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von 25 Salidiuretica und Diuretica dar. Z.B. können daraus die neuen Pyrrolo-benzoesäurederivate der Formel IV
wobei R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, Niederalkyl bedeuten, R2 ausserdem Wasserstoff sein kann und/oder jeweils zwei der Gruppen R2, R3 und R4 auch cyclisch miteinander verbunden sein können;
R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, je Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; und
X Sauerstoff, Schwefel, NH oder CH2 bedeuten, sowie deren Salze mit Basen und Säuren.
40
H2no2S'
(IV),
COOR
worin
45
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo-benzoesäurederivate der Formel I
R-
R
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R1 Methyl oder Chlor; und X Sauerstoff bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze suit Basen und Säuren, hergestellt werden.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle diure-50 tische und salidiuretische Eigenschaften aus.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II
COOR
worin
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
(II),
COOR
Î...R
3
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worin R, R', R1 bis R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 2,5-Dialkoxytetrahydrofuran der Formel III
Alk-0
R
sO-Alk
(III),
worin die Reste R5 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben und Alk Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet, umsetzt.
Z.B. durch hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppe gn der Sulfamoylfunktion kann man dann zu den entsprechenden Pyrrolobenzoesäurederivaten gelangen, worin B zwei Wasserstoff atome darstellt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind zum Teil aus der DE-OS 2 461 601 bekannt oder können analog hierzu hergestellt werden. Die Umsetzung der Amine der Formel II wird meist in schwachen organischen Säuren, vorzugsweise in Eisessig, bei Siedetemperatur durchgeführt.
Durch die Verwendung der Schutzgruppe an der Sulfamoylfunktion wird überraschenderweise die Ausbeute, im Vergleich zur analogen Reaktion, bei Anwesenheit einer freien Sulfamoylfunktion, wie sie zum Beispiel aus der BE-PS 828 441 bekannt ist, beträchtlich erhöht und eine fast quantitative Ausbeute ist erreichbar.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für Diuretika, wie sie in der BE-PS 828 441 beschrieben sind. Man kann zu diesen Verbindungen gelangen, die in 3-Stel-lung einen entsprechend R5> R6-substituierten Pyrrolidinring tragen, durch katalytische Hydrierung, z.B. mittels Edelmetallkatalysatoren, wie Pd/Aktivkohle, Pt02, Rh/Kohle oder Pt/Aktivkohle. Die Reduktion kann auch mit anderen für Pyrrole bekannten Reduktionsmitteln, wie z.B. Zink/Eisessig oder Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor, erfolgen.
In Anschluss an die Reduktion kann dann durch saure oder alkalische Hydrolyse die Sulfonamidschutzgruppe sowie gegebenenfalls der Esterrest A abgespalten werden.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I zur Herstellung der Pyrrolidino-Verbindungen war ausserdem nicht voraussehbar, da zu befürchten war, dass die Schutzgruppe des Sulfonamidrestes unter den Hydrierungsbedingungen, die für den Pyrrolrest erforderlich sind, ebenfalls angegriffen werden könnte.
Bedeutet R1 und R1' OH- und/oder NH2-Gruppen, so können diese in Verbindungen der Formel II geschützt sein, beispielsweise durch den Benzylrest.
Nach dem beschriebenen Verfahren lassen sich eine Vielzahl von wertvollen Zwischenprodukten der Formel I herstellen. Ausser den in den Beispielen erwähnten Verbindungen kann man z.B. die nachstehend genannten herstellen: 4-Phenoxy-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methylen--amino-sulfonyl-benzoesäure
4-(4'-Methylenphenoxy)-3 ( 1 -py rrolo)-5 -N ,N-dimethylamino-
-methylen-amino-sulfonyl-benzoesäureäthylester
4-(3'-Methylphenoxy)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-
-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(3'-Methoxyphenoxy)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-
-methylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutylester
4-(3'-Hydroxyphenoxy)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-
-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dime-
thylamino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester
4-Phenoxy-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-
-methylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester
4-Benzyl-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-methyIen-amino-
-sulfonylbenzoesäure
4-(4'-Methylbenzyl)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-me-5 thylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-Benzyl-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino--methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylbenzyl)-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethyl-amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester io 4-(4'-Chlorbenzyl)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-me-thylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylanilino)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-me-thylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methoxyanilino)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-15 -methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(3'-Methoxyanilino)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino--methylen-amino-sulfonylbenzoesäureäthylester 4-(4'-Chloranilino)-3(l-pyrrolo)-5-N,N-dimethylamino-me-thylen-amino-sulfonylbenzoesäurebutvlester 20 4-(4'-Fluoranilino)-3 ( 1 -pyrrolo)-5-N,N-dimethyIamino-me-thylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Methylanilino)-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethyI-amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester 4-(4'-Chloranilino)-3-(3'-methyl-l-pyrrolo)-5-N,N-dimethyl-25 amino-methylen-amino-sulfonylbenzoesäuremethylester.
Die Verbindungen der Formel IV können aus entsprechend substituierten Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, durch saure oder alkalische Hydrolyse erhalten werden. Erhaltene freie Carbonsäuren 30 der Formel IV können anschliessend verestert oder in ihre Salze übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV haben sich überraschender Weise als hochwirksame Diuretika und Saluretika erwiesen; dies war insofern nicht vorauszusehen, als die entspre-35 chende unsubstituierte Verbindung (R1 = H) nur schwache diuretische Wirkung zeigt und von den 4-Chlor- und 4-Me-thyl-substituierten Verbindungen um ein Vielfaches übertroffen wird.
40 Beispiel 1
Herstellung einer erfindungsgemässen Verbindung 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
45 100 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzosäuremethylester und 53 g 2,5-Di-methoxytetrahydrofuran werden in 100 g Eisessig 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf 10°C ab, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht mit 20 ml kaltem Eisso essig und trocknet im Vakuum.
Man erhält 96 g farblose bis bräunliche Kristalle vom Schmp.: 173 bis 175°C.
Zur weiteren Reinigung kann man, falls erforderlich, aus Isopropanol oder Essigsäureäthylester Umkristallisieren.
55 Verwendung einer erfindungsgemässen Verbindung Überführung in 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
10 g 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethy-60 lenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 100 ml Methanol und unter Zusatz von 1 g 10% Palladium/Aktivkohle 5 Stunden bei 100°C und 100 atm. hydriert. Der Katalysator wird heiss abfiltriert. Aus der Lösung kristallisieren beim Abkühlen 8 g 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-N,N-di-65 methylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 187 bis 189°C aus.
Das erhaltene Produkt wird in 100 ml 2 n NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluss erhitzt. Durch
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4
Ansäuern mit 2 n HCl auf pH 3 bis 4 fällt die freie Säure 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure aus. Umkristallisation aus CH30H/H20 Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 226 bis 228°C.
Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen
Beispiel 2
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 235 g (0,67 Mol) 3-Nitro-4-chlor-N,N--dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethyl-ester und 140 g (0,96 Mol) KaIium-4-methylphenolat in 11 absolutem Dimethylformamid (DMF) wird 2 Stunden bei 90 bis 100°C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4 bis 5 1 Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit HzO gewaschen und aus CH3OH umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 200 bis 201°C.
b) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
171 g 3-Nitro-4-(4'-methyIphenoxy)-5-N,N-dimethyl-amino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden mit Raney-Nickel als Katalysator in Dimethylformamid bei 50°C und 50 atm. 8 Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus CH jOH umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 172 bis 173°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino--methylenamiiio-sulfonyl-benzoesäuremethylester
19,5 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N--dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethyl-ester und 7 ml (— 0,075 Mol) 2,5-Dimethoxytetrahydro-furan werden in 150 ml Eisessig am Rückfluss erhitzt.
Nach einer Stunde Reaktionszeit tropft man die Mischung in Eiswasser. Das ausgefallene hellbraune Produkt wird abgesaugt und aus CH3OH/wenig Aceton umkristallisiert. Man erhält 17,5 bis 18 g vom Schmp.: 178-179°C.
Beispiel 3
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-amino-methylenaminosulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäiiremethylester
0,4 Mol (126 g) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 72,5 g (— 0,5 Mol) Natrium-4-Methoxyphenolat werden in 600 ml abs. DMF 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach rührt man die Reaktionsmischung in 4 1 Eiswasser ein und saugt das ausgefallene Produkt ab.
Hellgelbe Kristalle aus CH=OH vom Schmp.: 199-201°C.
b) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-
methylenamiiw-sidfonyl-benzoesäuremethylester Die Reaktion wird analog zu Beispiel 2b durchgeführt. Umkristallisation aus CH,OH; farblose Kristalle vom Schmp.: 141-143°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-amino-methylen-aminosulfonyl-benzoesäuremethylester
20,37 g (0,05 Mol) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5--N,N-dimethyiaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäure-
methylester und 7 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Danach wird die kalte Mischung in Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Rohprodukt 20,8 g.
(Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung als Zwischenprodukt verwendet, d.h. katalytisch hydriert und hy-drolysiert werden, vgl. S. 5.)
Beispiel 4
3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino--methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 3a, aber mit Natrium-3-methoxyphenolat und 3 Stunden Reaktionszeit.
Hellgelbe Kristalle aus Glykolmonomethyläther vom Schmp.: 201°C.
b) 3-Amino-4-(3-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl'benzoesäuremethylester
Analog Beispiel 2b. Umkristallisation aus Glykolmonomethyläther, farblose Kristalle vom Schmp.: 176-178°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
12,7 g (0,03 Mol) 3-Amino-4-(3'-methoxyphenoxy)-5--N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäureme-thylester und 4,6 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Danach fällt man das Produkt durch Einrühren in 1,5 1 Eiswasser aus und kristallisiert es aus CH30H/H20 um. Beige Kristalle vom Schmp.: 165-166°C.
Beispiel 5
3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 164 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyi-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 117 g Kalium-p-chlorphenolat in 800 ml frisch destilliertem DMF wird 2-3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren in die 4fache Menge Eis/H20 getropft. Das dabei ausfallende Produkt wird abgetrennt und mit CH3OH/Aceton ausgekocht.
Schmp.: 227-228°C.
b) 3-Amino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
130 g der Nitroverbindung (5a) werden in 1 1 DMF mit Raneynickel 9 Stunden bei 50 atm. und 50°C hydriert. Die Lösung wird nach dem Absaugen des Raneynickels eingeengt, und der Rückstand mit CH3OH ausgekocht.
Farblose Substanz vom Schmp.: 207-208°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
20,6 g der Aminoverbindung (5b) werden mit 7 ml 2,5-
-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Danach wird die Substanz durch Eingies-sen des Reaktionsgemisches in 1,5 1 Eiswasser ausgefällt, abgesaugt und aus CH3OH umkristallisiert.
Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 165°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
637379
Beispiel 6
3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
Eine Lösung von 210 g (0,6 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesäuremethyl-ester und 120 g Natrium-4-fluorphenolat in 800 ml abs. DMF wird 3-4 Stunden bei 120-130°C gerührt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter kräftigem Rühren in 4-5 1 Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abge-nutscht, gut mit Wasser gewaschen, mit Aceton in der Hitze digeriert und danach aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 224-225°C.
b) 3-Amino-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome~ thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
140 g der Nitroverbindung (6a) werden in DMF gelöst und mit Raneynickel bei 50°C und 50 atm. 8 Stunden hydriert. Danach wird vom Raneynickel abgenutscht und die Lösung in Eiswasser getropft. Die ausgefallene Substanz wird abgetrennt und mit CH3OH und anschliessend mit Äther gewaschen. Die praktisch reine Substanz kann aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert werden.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 234-236°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N ,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
17,5 g «Aminester» (6b) und 6,5 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig etwa 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann in 1,5 1 Eiswas-ser eingetropft und das ausgefallene Produkt filtriert und aus CHjOH umkristallisiert.
Hellbraune Kristalle vom Schmp.: 180°C.
Beispiel 7
3-N-Pyrrolo-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
15,8 g 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminome-thylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 9,2 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig Yl Stunde am Rückfluss erhitzt. Durch Eingiessen in Eiswasser fällt das Produkt aus und kann noch nutschfeucht mit heissem CH3OH digeriert werden. Der Rückstand wird aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 210-211°C.
Beispiel 8
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylamino~ methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
70 g 3-Nitro-4-chIor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 450 ml abs. DMF suspendiert und auf 80°C erhitzt. Dazu tropft man langsam eine Lösung von 40 g Kalium-p-Thiokresolat in 400 ml abs. DMF und rührt 2 Stunden bei 80°C nach. Die Mischung wird schliesslich in 41 Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 163-164°C.
b) 3-Amino-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
67,7 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 800 ml abs. DMF gelöst, Raneynickel zugegeben und 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. Wasserstoff eingeleitet.
Nach Abtrennung des Katalysators wird die Lösung in 2 1 Eiswasser eingerührt und das ausgefallene Produkt isoliert. Umkristallisation aus CH3OH (Zusatz von Aktivkohle). Farblose Kristalle vom Schmp.: 179°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenylthio)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
18,3 g «Aminester» (8b) werden in 150 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 7 ml 2,5-Di-methoxytetrahydrofuran hinzu. Nach etwa 10 Minuten kristallisiert das Produkt plötzlich aus. Man rührt noch weitere 15 Minuten am Rückfluss, saugt die ausgefallenen Kristalle in der Kälte ab und wäscht mit Eisessig.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 242-243°C.
Beispiel 9
3-N-Pyrrolo-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-(4'~benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
87,5 g (0,25 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonylbenzoesäuremethylester werden in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 77,5 g (0,35 Mol) Natrium-4-benzyloxyphenolat zugegeben. Unter gutem Rühren erhitzt man die Reaktionsmischung 3-4 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen tropft man die trübe Lösung in 3 1 Eis/Wasser. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 94 g 3-Nitro-4--(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester in gelben Kristallen Vom Schmp.: 132°C.
b) 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5~N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
94 g 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 1 Dimethylformamid gelöst und mit Raneynickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 6-7 Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert und die klare Lösung in Eis/Wasser getropft. Der ausgefallene 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)--5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäure-methylester wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält etwa 70 g in weissen Kristallen vom Schmp.: 170°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-
aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester 43,5 g «Aminester» (9b) und 13 ml 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden 1 Stunde in 250 ml Eisessig am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Produkt durch Eingiessen der Reaktionsmischung in Eiswasser ausgefällt, abgenutscht, mit H20 gewaschen und aus CH3OH (Aktivkohlezusatz) umkristallisiert.
Schmp.: sintert ab 80°C, geht über in hochviskoses Öl, das bei 105-110°C zerläuft.
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Beispiel 10
3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino--sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitro-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino--sulfonyl-benzoesäuremethylester
52,5 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 360 ml abs. DMF gelöst und auf 100°C erwärmt. Anschliessend tropft man unter Rühren 18 ml Anilin hinzu und hält die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 100°C. Das Produkt wird durch Eingiessen der Lösung in 2 1 Eiswasser ausgefällt, isoliert und gut mit H20 gewaschen. Zur Reinigung wird das Produkt mit 250 ml CH3OH und wenig Aceton ausgekocht. Kristalle vom Schmp.: 182-183°C.
b) 3-Amino-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylenamino--sulfonyl-benzoesciuremethylester
40,7 g «Nitroester» (10a) werden in 600 ml DMF gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. hydriert. Die filtrierte Lösung wird in 2 1 Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt isoliert und aus Glykolmonomethyläther umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 227-228°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-anilino-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
11,3 g «Aminester» (10b) werden in 130 ml Eisessig gelöst und 4,5 ml 1,2-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten am Rückfluss rührt man die Mischung in 500 ml Eiswasser ein, isoliert das ausgefallene Produkt und wäscht es mehrmals mit Wasser.
Umkristallisation aus CH3OH/C2H5OH. Schmp.: 185°C.
Beispiel 11
3-N-Pyrrolo-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dime-thylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester a) 3-Nitw-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
96 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester und 58 g Natrium--3,4-Methylendioxyphenolat werden mit 500 ml abs. DMF vermischt und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Die Mischung wird unter Rühren in 4 1 Eiswasser eingetragen. Das ausgefallene hellgelbe Produkt wird abgetrennt und aus n-Bu-tanol oder CH=OH/Aceton umkristallisiert. Schmp.: 216-217°C.
b) 3-A mino-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-dime-thylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
76 g der Nitroverbindung aus Beispiel IIa werden in etwa 500 ml DMF abs. gelöst und mit Raneynickel als Katalysator 8 Stunden bei Raumtemperatur und 50 atm hydriert. Die filtrierte Lösung wird danach in Eiswasser eingetropft und das ausgefallene Produkt nach dem Abtrennen aus CHrOH umkristallisiert.
Farblose Kristalle vom Schmp.: 190-191°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(3',4'-methylendioxyphenoxy)-5-N,N-di-methylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesauremethyl-ester
11,5 g «Aminester» (Beispiel IIb) werden zusammen mit 4 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in 150 ml Eisessig 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Eintropfen in 1,5 1 Eiswasser ausgefällt.
Umkristallisation aus Glykolmonomethylester, Schmp.: 206°C.
Beispiel 12
3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoes'duremethylester a) 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,2 Mol 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 500 ml Dimethylformamid bei 100°C gelöst und anschliessend eine Lösung von 0,33 Mol p-Toluidin in 20Ò ml DMF abs. zugetropft. Nach 4 Stunden rührt man die Mischung in Eiswasser ein und trennt das ausgefallene Produkt ab.
Umkristallisation aus CH3OH, gelbe Kristalle vom Schmp. 210°C.
b) 3-Amino-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethyIamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
62,4 g 3-Nitro-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 1,5 1 Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von Ra-ney/Nickel 8 Stunden bei 50°C und 50 atm. hydriert. Danach wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt.
Schmp.: 186-188°C.
c) 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester
0,1 Mol 3-Amino-4-(4'-methylanilino)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester werden in 400 ml Eisessig gelöst und zum Rückfluss erhitzt.
Nach Zugabe von 15 ml 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran erhitzt man weitere 30 Minuten und rührt dann die Mischung in 3 1 Eiswasser ein. Das ausgefallene Produkt kann aus CH3OH umkristallisiert werden.
Schmp.: 169 bis 173°C.
Durch Verseifung mit 2 n NaOH bis zur klaren Lösung kann das Produkt in die 3-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)-5--sulfamoyl-benzoesäure überführt werden. Hellgelbe Kristalle aus CH;0H/H,0 vom Schmp.: 226 bis 228°C.
d) Hydrierung zu 4-(4'-Methylanilino)-3-(l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoyl-benzoesäure
Der nach c) erhaltene 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylanilino)--5-N,N-dimethylamino-methylenamino-sulfonyl-benzoesäure-methylester wird als Rohprodukt in Methanol suspendiert und in Gegenwart von Pd/C als Katalysator bei 100°C und 150 atm. 16 Stunden hydriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und mit 2 n NaOH bis zur klaren Lösung erwärmt. Dann wird mit 2 n NaOH auf pH 4 eingestellt und das ausgefallene Produkt aus CHn0H/H,0 umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 188 bis 191°C.
Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen
A. 3-N-Pyrrolo-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-säure
17 g 3-N-PyrroIo-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimetßyi-aminomethylenamino-sulfonyl-benzoesäuremethylester (s. Beispiel 2c) v/erden in 2 n NaOH und etwas CH3OH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluss erhitzt. Danach fällt man aus der kalten Lösung durch Zugabe von 4n-HCl bis zu einem pH-Wert von 3 bis 4 die 3-N-Pyrrolo--4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure aus. Das Pro5
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dukt wird abgesaugt, mit H20 gewaschen und aus CH3OH/ H20 umkristallisiert.
Man erhält 12,7 g vom Schmp.: 205 bis 208°C.
C. 3-N-Pyrrolo-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesäure
Der Ester von Beispiel 5c wird in 2n NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluss erhitzt. Es wird eine halbe Stunde nachgerührt und mit 2n Salzsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird isoliert, aus CH30H/H20 + A-Kohle und danach aus Diisopropyläther durch Zusatz von n-Hexan zur filtrierten heissen Lösung 5 umkristallisiert bzw. umgefällt.
Beiges Pulver vom Schmp.: 209-214°C.
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