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Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(l',2')-anthrazene und deren Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 9-Aminoalkyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')- anthrazenen der allgemeinen Formel
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worin A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und "Alk" einen Alkylenrest bedeutet, und die gegebenenfalls in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, ihren quaternären Ammoniumderivaten und Salzen.
In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Amino-alkylrestes unsubstituiert sein. Vorzugweise ist sie jedoch mono- oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen : niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl-oder - alkenyl-alkylreste, wie Cyc1opentyl- oder Cyc1ohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-,-äthyl-,-vinyl-oder-propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z.
B. Butylen- (1, 4), Pentylen- (1, 5), 1, 5-Dimethyl-pentylen- (1, 5), Hexylen- (1, 6), Hexylen- (1, 5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B. Alkoxyalkyloder Oxa-cycloalkyl-alkylreste, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl, Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen-
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n-Butylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl-oder-cyclohexylaminogruppe,
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oderButylen- (1, 4) -rest.
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes oder an sonstigen aromatischen Ringen niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxy- oder Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Acyl-, Nitro- oder Aminogruppen tragen, wobei als Alkylreste z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert. Butyl, als Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen die Methoxy-,
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Äthoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyl- oder Äthylmercaptogruppe, und als Acylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest zu nennen sind.
In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen Alkyl-oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.
Mezcalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind die 9-Aminomethyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')-anthrazene und ihre Salze und vor allem diejenigen darunter, in denen die Aminogruppe sekundär oder tertiär ist, und vor-
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gruppe darstellt.
Eigens zu erwähnen sind die Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, besonders eine der zuletzt erwähnten
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen, indem man in 9, 10- Dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')-anthrazenen, die in 9-Stellung einen durch Reduktion in eine Aminoalkylgruppe überführbaren Rest besitzen, diesen durch Reduktion in eine solche Gruppe überführt. Zu nennen sind z. B. Carbamyl-oder Carbamyl-alkylgruppen, die sich in üblicher Weise, zweckmässig mit Lithium-aluminiumhydrid oder analogen Amidreduktionsmitteln, zu den entsprechenden Aminoalkylgruppen reduzieren lassen.
Ebenfalls durch Reduktion lassen sich Nitroalkyl-oder Nitroalkenyl-oder Cyan-bzw. Cyanalkylgruppen zu den entsprechenden Aminoalkylgruppen reduzieren. Dabei wendet man die zur Reduktion der genannten Gruppierungen üblichen Mittel, wie z. B. aktivierten Wasserstoff, vor allem katalytisch angeregten Wasserstoff, an. Als Katalysatoren sind besonders Rupe- oder Raney-Nickel, Platin- oder Palladiumkatalsatoren zu nennen.
Gleichfalls durch Reduktion in Aminoalkylgruppen überführbare Reste sind Iminoalkylreste oder die entsprechenden Amino-hydroxy-alkylreste, die sich unter Anwendung der üblichen Reduktionsmittel, vornehmlich Metallhydride, z. B. Di-leichtmetallhydride, wie Alkaliborhydride oder von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wobei als Katalysatoren vor allem Platinoxyd oder Raney-Nickel zu erwähnen sind, in die Aminoalkylreste überführen lassen. Als Aminoalkylreste kommen neben den üblichen Schiff'schen Basen auch Hydroxyimino-alkylreste in Frage.
In erhaltene primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.
Ebenso lassen sich andere Substituenten im Molekül in üblicher Weise abwandeln, z. B. Nitrogruppen an den aromatischen Resten zu Aminogruppen reduzieren.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet. So kann man z. B. von 9-0xoalkyl-9, 10-dihydro- 9, 10-äthano- (r, 2')-anthrazenen, z. B. den 9-Formyl-oder 9-Formyl-alkylverbindungen, ausgehen und sie unter geeigneten, z. B. den oben für die Reduktion von Iminoalkylresten erwähnten reduzierenden Bedingungen mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen behandeln, wobei als Zwischenprodukte die erwähnten Imino-oder Amino-hydroxyverbindungen entstehen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier
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zurück, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 112-1150 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 243-245 o.
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diäthylamid wird wie folgt hergestellt : 10, 0 g 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazen-(9)-carbonsäure und 100 cm'Thionylchlorid werden während 6 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Verdampfen des Thionylchlorids bleibt ein Öl zurück, das nach einigem Stehen kristallisiert.
Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man das 9, 10-Dihydro- 9, 10-äthano- (l', 2')-anthrazen- (9)-carbonsäurechlond der Formel
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in Kristallen vom F. 72-75 .
Zu 5 g des Säurechlorids in 50 cm3 Benzol tropft man bei Zimmertemperatur unter gutem Rühren 10, 0 g Diäthylamin in 25 cm3 Benzol. Man erwärmt 2 h auf 40 und extrahiert hierauf das Reaktionsmisch mit Wasser. Nach dem Eindampfen des Benzols verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser wird das 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano- (J/, 2')-anthrazen- (9)-carbon- säure-diäthylamid der Formel
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in Kristallen vom F. 108-1090 erhalten.
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äthylamin werden in 150 cm3 Benzol während 2 h am Wasserabscheider gekocht. Das Benzol wird hieraufim Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 cm3 Äthylacetat und hydriert nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck.
Den nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand versetzt man mit 100 cm3 2n-Salz- säure, worauf Kristallisation eintritt. Man erhält das 9-[(ss-Phenyl-äthyl)-aminomethyl]-9,10-dihydro- 9, 10-äthano- (1 2')-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 253-2550 schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')-anthrazen- (9)-aldehyd wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 50 g Anthrazen- (9)-aldehyd in 200 cm3 Dimethylformamid wird im Autoklaven mit Äthylen auf 1700 erwärmt. Nach 24 h wird abgekühlt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Chloroform. Nach Zugabe von Äthanol kristallisiert der 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazen-(9)-aldehyd der Formel
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in Prismen vom F. 106-107 o.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 10, 0g 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazen-(9)-aldehyd und 5, 0 g n-Butylamin in 150 cm3 Benzol wird während 2 h am Wasserabscheider gekocht und hierauf zurTrockneeingedampft. DenRückstandlöstmanin100cm3ÄthanolundhydriertbeiZimmertemperatur und Normaldruck nach Zugabe von 2, 0 g Raney-Nickel. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Es bleibt 9- (n-Butylamino-methyl)-9, 10-
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dihydro-9, 10-äthano-(1',2')anthrazen der Formel
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zurück, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 76-780 schmilzt.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 10 g 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')-anthrazen- (9)-aldehyd und 10 g Monomethylamin in 100 cm3 Äthanol wird im Autoklaven während 4 h auf 80 0 erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand, den man in 150 cm3 Äthanol löst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei 400 unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein Öl, das mit 100 cm3 2n-Salzsäure übergossen wird.
Das gebildete 9-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-('1,2')-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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kristallisiert sofort aus ; es schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 320-322 .
Beispiel 5 : Das Gemisch aus 10g 9-Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazen, 4 cm3 30%iger wässeriger Formaldehydlösung und 50 cm3 Ameisensäure wird während 5 h auf 900 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2 n-Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene Öl extrahiert man mit Methylenchlorid und dampft den Extrakt ein. Es verbleibt das 9-Dimethylaminomethy-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazen der Formel
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das nach Kristallisation aus Äthanol bei 78-800 schmilzt ; F. Hydrochlorid 233-234 o.
In analoger Weise erhält man aus dem nach Beispiel 3 erhaltenen 9- (n-Butylaminomethyl)-9, 10-dihydro- 9,10-äthano(1',2')anthrazen das 9-(N-Methyl-N-n-butylamino-methyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1',2')anthrazen-hydrochlorid vom F. 257 .
Beispiel 6 : Eine Lösung von 17, 8g N-Aceiyl-9-methylamino-methyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (1', 2') -anthrazen in 50 cm3 Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 4 g Lithium-alunüniumhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran getropft und das Gemisch anschliessend noch 2 h bei 500 weiter gerührt. Die Mischung versetzt man hierauf mit 4 cm3 Wasser, 4 cm3 15%iger Natronlauge und 12 cm3 Wasser, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Es verbleibt das
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(Methyl-äthylamino-methyl)-9, 10-dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')-anthrazenäthano-(1',2')-anthrazen mit Acetylchlorid in Pyridin hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 128 .
Beispiel 7 : 10g 9-Cyano-9,10-dihydro-9,10-äthnao-(1',2')-anthrazen werden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt und dann nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei 70 unter einem Druck von 70 at hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 2 n-Salzsäure,
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in Kristallen vom F. 313-315 C ausfällt.
Beispiel 8 : In eine Suspension von 3, 5 g Lithium-aluminiumhydrid in 100 cm3 trockenem Tetra- hydrofuran tropft man unter Rühren bei 12 g ss-[9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1',2')-9- anthryl]-propionsäure-dimethylamid in 50 cm3 Tetrahydrofuran und lässt das Gemisch hierauf noch 2 h am Rückflusskühler sieden. Anschliessend tropft man unter Eiskühlung 4 cm3 Wasser und 10 cm3 15%ige Natronlauge zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den öligen Rückstand in Äther und schüttelt die Ätherlösung mit 2 n-Salzsäure aus.
Die saure Lösung stellt man durch Zugabe von 10 n-Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit Äther. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Extraktes verbleibt das 9- (y-Dimethylamino-
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10-dihydro-9, 10-äthano- (1dimethylamid kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 10 g ss- (9-Anthryl)-propionsäure, [hergestellt nach F. H. C. Stewart, Australian Journal of Chem. 13,483 (1960)] in 200 cm3 Dimethylformamid sättigt man mit Äthylen und erhitzt das Gemisch anschliessend im Autoklaven während 24 h auf 170 . Nach dem Abkühlen fügt man 500 cm3 Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so die ss- [9, 10-Dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')-9-anthryl]-propionsäure der Formel
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in Kristallen vom F. 218-2190.
10 g dieser Säure kocht man nun während 4 h mit 500 cm3 Thionylchlorid und dampft dann das Gemisch im Vakuum zur Trockne ein. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand, den man in 50 cm3 Benzol löst. Zu dieser Lösung lässt man bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 5 g Dimethylamin in 50 cm3 Benzol zutropfen. Nach 2 h fügt man 100 cm3 Wasser zu, trennt die Benzolschicht ab, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Es verbleibt das kristalline ss- [9, 10-Dihydro-9, 10-äthano- (l', 2')-9- anthryl]-propionsäuredimethylamid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
Beispiel 9 : Eine Lösung von 14, 0g 2-oder 3-Chlor-anthrazen- (9)-aldehyd in 200 cm3 Dimethylformamid sättigt man mit Äthylen und erhitzt sie anschliessend im Autoklaven 24 h auf 170 . Das Dimethylformamid wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt ein zähes Öl, das in 100 cm3 Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Monomethylamin im Bombenrohr während 4 h auf 900 erwärmt wird. Die Lösung dampft man anschliessend zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei 5 atü hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird
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das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kocht man mit 100 cm3 2 n-Salzsäure aus und trennt die salzsaure Lösung ab.
Beim Abkühlen derselben scheidet sich ein Öl aus,
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oder 3-Chlor-9-methylaminomethyl-9, 1 O-dihydro-herstellen :
Eine Mischung von 42 g 2-Chlor-anthrazen, 54 g N-Methyl-formamid, 60 g Phosphoroxychlorid und 40 cm3 Dichlorbenzol wird unter Rühren während 2 h auf 90-95 0 erwärmt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 280 g Natriumacetat (krist. ) in 500 cm3 Wasser zu. Es fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit Äthanol auskocht. Die heisse Äthanollösung wird filtriert. Beim Abkühlen des Filtrates scheidet sich der 2- oder 3-Ch1oranthrazen- (9) -aldehyd in gelben Nadeln aus, die nach Umkristallisation aus Eisessig bei 148-1500 schmelzen.
Beispiel 10 : Zu 4, 0g 1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1',2')-anthrazen-9-carbonsäurechlorid in 50 cm3 Benzol tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 5, 0 g Dimethylamin in 50 cm :'Benzol. Nach 2 Stunden werden 100 cm3 Wasser zugegeben, und die Benzolschicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 cm3 absolutem Tetrahydrofuran und tropft die erhaltene Lösung unter Rühren zu einem Gemisch von 2, 0 g Lithiumaluminiumhydrid und 50 cm : l Tetrahydrofuran. Man erhitzt hierauf 2 h zum Sieden und zersetzt anschliessend das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser und 15% iger Natronlauge. Nach dem Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlages und Eindampfen des Filtrates verbleibt ein Öl, das in 10 cm3 Äthanol gelöst wird.
Die Lösung wird mit 0,5 cm3 10 n-äthanolischer Salzsäure versetzt und das gebildete Hydrochlorid durch Zugabe von
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5-Dichlor-9-dimethylaminomethyl-9, 1 0-dihydro-9, 10-äthano-(1',2')-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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in Kristallen vom F. 158-162 o.
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carbonsäurechlorid kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 12 g 1,5-Dichlor-anthrazen-(9)-carbonsäure in 200 cm3 Dimethylformamid sättigt man mit Äthylen und erhitzt sie anschliessend im Autoklaven während 24 h auf 170 o. Der nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum verbleibende Rückstand wird in 2 n-Natronlauge gelöst und durch Kohle filtriert.
Beim Ansäuern der Lösung fällt die rohe 1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1',2')anthrazen-9-carbonsäure aus, die man abfiltriert und trocknet. 10, 0 g dieser Säure werden während 2 h mit 200 cm3 Thionylchlorid gekocht. Nach dem Eindampfen der Lösung verbleibt ein Öl, das langsam
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