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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
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worin X für Schwefel oder Sauerstoff steht und A und B Phenylreste bedeuten, die durch 1 bis 3 Substitueni ten, nämlich Nitro, Trifluormethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Cyan, niedermolekulares Alkylthio, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl, substitu- iert sein können und n 2 oder 3 ist, mit Ausnahme von Verbindungen der Formel (I), in der X Sauerstoff be- deutet, A einen durch Monohalogen oder niedermolekulares Monoalkoxy substituierten Phenylrest darstellt und B einen durch Monohalogen oder niedermolekulares Monoalkyl substituierten Phenylrest bedeutet, so- wie von deren Säureadditionssalzen.
Dabei können die Phenylringe A und B einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der oben angegebenen Bedeutung enthalten.
Als niedermolekulare Alkylgruppen kommen Verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispiels- weise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl in Frage.
In der österr. Patentschrift Nr. 326666 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben, in welcher X ein Sauerstoffatom und A einen Phenylrest bedeutet, welcher durch Halogen, eine Alkoxy- oder
Nitrogruppe substituiert ist ; B kann in diesen Verbindungen ein Phenylrest sein, welcher durch eine Alkoxy-,
Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist bzw. ein Phenylrest, welcher durch zwei Halogen oder zwei Alkylgruppen substituiert ist bzw. durch ein Halogen oder eine Nitrogruppe, ein Halogen und eine Al- kylgruppe, ein Halogen und eine Alkoxygruppe oder auch eine Alkoxy- und eine Acylgruppe disubstituiert ist.
Ausserdem ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2027054 eine Verbindungsgruppe der Formel (I) er- wähnt, in welcher X Sauerstoff bedeutet, A ein Phenylrest ist, welcher mit einem Halogen oder einer Alk- oxygruppe substituiert ist, und B ein Phenylrest ist, welcher durch ein Halogen oder Alkyl substituiert ist.
Nähere Angaben über die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindungen sind dort nicht enthalten.
Die in der österr. Patentschrift Nr. 326666 beschriebenen Substanzen stellen Sedativa mit analgetischer
Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen eine ausgezeichnete Wirkung auf das Zentralnervensy- stem. Sie sind wertvoll als Mittel gegen Angstzustände, Psychosen, Emotionen, Aggressionen und können zur Behandlung psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze können als Heil- mittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der
Formel (I) oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form (z. B. als Tabletten, Dragées,
Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vor- liegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie Konservierungs-, Stabil- sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Dosierung ist abhängig vom Alter, Körpergewicht und Konstitution des Patienten. Bevorzugt wird eine Dosierung von 1 bis 200 mg/kg pro Tag. Diese Dosis kann durch eine einmalige Gabe oder über den Tag verteilt gegeben werden ; üblicherweise werden bei parenteraler Applikation niedrigere Dosierungen benötigt.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen.
Es hat sich dabei herausgestellt, dass bei den neuen Verbindungen die Toxizität erheblich geringer ist als bei bekannten Substanzen dieser Indikationsgebiete.
Die unten aufgeführten Verbindungen wurden pharmakologisch. in den folgenden Versuchsmodellen ge- prüft :
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der weissen nüchternen NMRI-Maus bestimmt. Die Berechnung erfolgte nach der Methode von J. T. Litchfield und F. Wilcoxon (J. Phar- macol. Exptl. Therap. 96 [19491, S. 99).
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2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften nach Applikation von Hexobarbital :
Methode : Die Prüfsubstanz wurde logarithmisch im Dosisabstand von 0, 3324 per os verabreicht.
30 min nach Applikation wurde Hexobarbital in einer Dosis von 65 mg/kg i. v. appliziert. Gemessen wurde die Verdoppelung der Schlafzeit.
3. Prüfung auf sedative Wirksamkeit
Methode :"reinduced sleepingtime". Weiblichen NMRI-Mäusen wurde Hexobarbital in einer Dosis von
100 mg/kg intraperitoneal appliziert. Unmittelbar nach Beendigung der durch das Hexobarbital her- vorgerufenen Seitenlage wurden den Tieren die Prüfsubstanzen intraperitoneal appliziert. Es wurde die Zeit zwischen Einnahme und Ende der erneuten Seitenlage festgestellt. Als ED50 wurde die Dosis angegeben, bei der die Tiere erneut 30 min Seitenlage zeigten.
4. Einwirkung auf die motorische Aktivität von Mäusen im Laufrad-Test
Die Prüfsubstanzen wurden untrainierten weiblichen NMRI-Mäusen per os appliziert. Die Anzahl der Tiere pro Dosis betrug 20. Die Tiere wurden in die Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freige- geben wurden. Die Anzahl der Umdrehungen wurde alle 15 min registriert, die Versuchsdauer betrug
5 h. Es wurde der Mittelwert der Umdr/min pro Gruppe berechnet und graphisch dargestellt. Als
Standard diente Chlordiazepoxyd, das in einer Dosierung von 21, 5 mg/kg per os angewendet wurde.
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N1chlorid.
4. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-methyl-2'-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlo- rid.
5. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-methyl-2'-methoxyphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydro- chlorid.
6. N1 [3- (4' -Fluorbenzoyl) -propyl]-N2 - [2- (5' -nitro-2'-methylphenoxy) - äthyl]-piperazin-dihydrochlo- rid.
7. N1 [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-methylsulfonylphenoxy)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid.
8. N- [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N- [2- (4' -nitrophenthio)-äthyl]-piperazin-dihydrochlorid.
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Tabelle 1
EMI3.1
<tb>
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Narkosepoten-Sedative <SEP> Motorische <SEP> Aktivität <SEP>
<tb> LD <SEP> zierende <SEP> Wirkung <SEP> Wirkung
<tb> 50 <SEP> ED50
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (i.p.) <SEP> 21,5 <SEP> mg <SEP> Chlordiazepoxyd
<tb> 1 <SEP> 215 <SEP> 10 <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 2 <SEP> < <SEP> 1470 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> < <SEP> 10
<tb> 3 <SEP> 860 <SEP> 20 <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 1720 <SEP> 20 <SEP> 46
<tb> 5 <SEP> 458 <SEP> 46 <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 6 <SEP> < <SEP> 1470 <SEP> 32 <SEP> 23 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 825 <SEP> 46 <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 499 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der A die eingangs angegebene Bedeutung hat und W eine Carbonylgruppe oder eine ketalisierte Carbonyl- 5 gruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher X, B und n die eingangs angegebene Bedeutung haben und Y einen Säurerest, wie Halogen, den Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäurerest, darstellt, umsetzt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (tri) kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.3
mit Piperazin erhalten werden. Zur Herstellung der Verbindungen, in welchen W eine ketalisierteCarbonyl- gruppe darstellt, kann man die Carbonylverbindungen in Gegenwart eines sauren Katalysators mit vorzugs- weise Alkyldiol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Trimethylenglykol, umsetzen. Die Herstellung des M-Phenoxyalkylhalogenids der Formel (in) erfolgt zweckmässig durch Umsetzung eines Überschusses an a, M-Dihalogenalkan mit einem Alkaliphenolat bzw. Alkalithiophenolat.
Die erfindungsgemässe Reaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 1500C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden.
Arbeitet man ohne Lösungsmittel, so wendet man vorzugsweise Temperaturen über 100 C an. Bei Verwendung eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Toluol, n-Amylalkohol oder Methylisobutylketon, arbeitet man zweckmässigerweise bei der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels. Als säurebindende Mittel eignen sich beispielsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat oder das im Überschuss eingesetzte Piperazin-Derivat der Formel (H).
Bei Verwendung der Verbindung (tri) mit geschützter Carbonylfunktion erhält man die gewünschte Verbindung (I) dadurch, dass man die Schutzgruppe mit verdünnten Säuren, beispielsweise Salzsäure, abspaltet.
Diese Hydrolyse erfolgt schon, wenn man bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches verdünnte Säure anwendet.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung kann die freie Base entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus der Säureadditionsverbindung durch Hydrolyse gewonnen werden. Die Reingewinnung der freien Basen erfolgt meist über die Säureadditionsverbindungen, beispielsweise über die Dihydrochloride oder Dimaleinate. Ausgehend von der freien Base können die gewünschten nichttoxischen Säureadditionsverbindungen hergestellt werden.
Für die Herstellung von nichttoxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise auch Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure und Methansulfonsäure. Zur Herstellung der Säureadditionssalze kann man die entsprechenden freien Basen mit den Säuren in üblicher Weise umsetzen. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, dass sie in Wasser löslich sind.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung : Beispiell: N-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N - [2- (2'-methyl-5'-nitrophenoxy)- -äthyll-piperazin
29, 4 g N- [4- (4'-Fluorphenyl)-4, 4-äthylendioxybutyU-piperazin, 26, 0 g 2- (2'-Methyl-5' -nitrophenoxy)- - äthylbromid und 11 ml Triäthylamin werden in 500 ml Methylisobutylketon 5 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der feste Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit wässeriger Salzsäure (20%ig) gut durchgerührt, hiedurch wird die Ketalgruppe verseift. Dabei scheidet sich die gewünschte Verbindung in Form ihres Dihydrochlorids kristallin ab. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol
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mit 20% Wasser umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 25 g Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 2400C.
Beispiel2 :N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-nitro-4'-methylphenoxy)- - äthyl] -piperazin
25 gN- [3- (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin, 26 g 2- (4'-Methyl-2'-nitrophenoxy)-äthylbromid und 9, 0 g Natriumbicarbonat werden in 500 ml n-Amylalkohol 5 h unter Rückfluss gekocht, Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wird mit wässeriger Salzsäure (20%) gut durchgerührt, hiedurch wird die Ketalgruppe verseift. Dabei scheidet sich die gewünschte Verbindung als Dihydrochlorid ab. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 15 g mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 2250C.
Beispiel3 :N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-methoxy-4'-methylphenoxy)- - äthyl] -piperazin
5 g N-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin und 3, 5 g 2- (4'-Methyl-2'-methoxyphenoxy)-äthanol-p- - toluolsulfonat werden im Ölbad auf 1200C erhitzt. Nach 2 h lässt man die Reaktionsmischung abkühlen, versetzt mit 10% tiger wässeriger Natronlauge und Benzol und trennt die organische Phase ab. Zur Entfernung von Verunreinigungen wird die organische Phase über 100 g Al203 (Aktivitätsstufe lli) mit Benzol filtriert.
Das Eluat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylisobutylketon gelöst und mit verdünnter Salzsäure (20% zig) gut durchgerührt, hiedurch wird die Ketalgruppe verseift. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das Produkt in einer Ausbeute von 1, 9 g mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 2130C.
In analoger Weise werden mit ähnlichen Ausbeuten die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt :
Tabelle 2
EMI5.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Verbindungen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des
<tb> Dihydrochlorids
<tb> OC
<tb> 4 <SEP> N- <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N-
<tb> - <SEP> [2-(3'-acetylphenoxy)-äthyl]-piperazin <SEP> 200-202
<tb> 5 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-cyanophenoxy)-äthyl]-piperazin <SEP> 238-241
<tb> 6 <SEP> N- <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N <SEP> 2- <SEP>
<tb> - <SEP> [2-(4'-methylthiophenoxy)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 210 <SEP>
<tb> 7 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-chlor-4'-acetylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyU-piperazin <SEP> 228-234 <SEP>
<tb> 8 <SEP> N- <SEP> [3- <SEP> (41-Fluorbenzoyl)
-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-propionyl-2'-chlorphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthylj-piperazin <SEP> 252-256 <SEP>
<tb> 9 <SEP> N- <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N- <SEP>
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (2'-methyl-4'-acetylphenoxy)- <SEP>
<tb> - <SEP> äthyU-piperazin <SEP> 230-237 <SEP>
<tb> 10 <SEP> N <SEP> - <SEP> (4' <SEP> -Fluorbenzoyl)-propyl] <SEP> -N- <SEP>
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (2'-äthyl-4'-acetylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 240 <SEP>
<tb> 11 <SEP> N <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(3',4'-dimethoxyphenoxy)-
<tb> -äthyl] <SEP> -piperazin <SEP> 225-230
<tb>
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Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> Nr.
<SEP> Verbindungen <SEP> Schmelzpunkt <SEP> des
<tb> Dihydrochlorids
<tb> C
<tb> 12 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-chlor-2',5'-dimethylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 240 <SEP>
<tb> 13 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4' <SEP> -Fluorbenzoyl)-propyl]-N2 <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (4'-chlor-3', <SEP> 5'-dimethylphenoxy) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> äthylj-piperazin <SEP> 242-247 <SEP>
<tb> 14 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propylJ-N2 <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> [2-(2',3'-dichor-4'-acetylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 254-260 <SEP>
<tb> 15 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4' <SEP> -Fluorbenzoyl)-propyl]-N2 <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (4'-methylphenthio)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 220 <SEP>
<tb> 16 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)
-propyl]-N-
<tb> - <SEP> [2-(4'-nitrophenthio)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 244 <SEP>
<tb> 17 <SEP> Ni <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-fluorphenthion)-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 218 <SEP>
<tb> 18 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (41-Fluorbenzoyl)-propyl]-N-
<tb> - <SEP> [2-(2'-chlor-4',5'-dimethylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 232-244 <SEP>
<tb> 19 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4' <SEP> -Fluorbenzoyl)-propyI]-N2 <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> [2- <SEP> (4'-methylsulfonylphenoxy)-
<tb> - <SEP> äthyll-piperazin <SEP> 231-233 <SEP>
<tb> 20 <SEP> N1 <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-
<tb> - <SEP> [2-(4'-trilfuormethyl-2'-nitrophenoxy) <SEP> -äthyl]-piperazin <SEP> 218-221
<tb> 21 <SEP> N <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N-
<tb> - <SEP> [2-(4'-chlorphenthio)
-äthyl]-
<tb> - <SEP> piperazin <SEP> 241 <SEP> - <SEP> 243 <SEP>
<tb>