CN100497315C - 一种(r)-(-)-阿朴吗啡的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)-(-)-阿朴吗啡的制备方法,该法以异喹啉为原料通过九个反应步骤制备得(R)-(-)-阿朴吗啡产品。其中包括利用d-二苯甲酰酒石酸将外消旋阿朴吗啡二甲醚(X)成盐结晶拆分得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)和含有(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的母液,以及利用碱催化的消旋化反应将母液中的(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚转化成外消旋阿朴吗啡二甲醚(X),然后将外消旋阿朴吗啡二甲醚(X)再去拆分的循环新工艺。
Description
技术领域
本发明属于药物化工技术领域,涉及一种(R)-(-)-阿朴吗啡((6aR)-5,6,6a,7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de,g]喹啉-10,11-二酚)的制备方法。
背景技术
众所周知,(R)-(-)-阿朴吗啡及其衍生物不仅是一种治疗帕金森疾病的有效药物,而且在催吐和治疗ED方面亦有广泛的临床应用价值。
其中:二十世纪七十年代发现(R)-(-)-阿朴吗啡及其衍生物在临床上用来治疗帕金森疾病,可分别参见:N.Engl.J.Med.1970,31:282;J.Med.Chem.1976,19(5):717-719;以及J.Med.Chem.1983,26:516-521文献记载;
用来催吐和治疗ED,可分别参见:J.Med.Chem.1975,18(10):1000-1003;Eur.Urology Suppl.2002,1:4-11文献记载。
但到目前为止,(R)-(-)-阿朴吗啡都是由天然产物中提取并通过重排制得。重排原料包括Morphine,Thebaine,Bulbocapnine,Codeine(可参见:Proc.R.Soc.London,Ser.B,1869,17:455;J.Org.Chem.,1981,46:2831-2833;J.Med.Chem.,1990,33:39-44;Synthetic Communications,1996,26(12):2251-2256)。
长期以来,人们试途用合成的方法来制备,因此先后公开了四种“中间化合物外消旋的阿朴吗啡”文献制备方法:
方法一,为一种利用Bischler-Napieralski环化反应进行外消旋阿朴吗啡全合成的方法(参见,Ber.,1929,62:325)。此方法不仅反应步骤多,而且原料不易得。
方法二,为一种利用Gadamer缩合法进行外消旋阿朴吗啡全合成的方法(参见,Arch.Pharm.,1925,263:81),但该法在合成阿朴啡类生物碱时合成收率很低。
方法三,该法首先通过2-硝基-苄氯与Ressert负离子的烃化反应得到了合成外消旋的阿朴吗啡的中间体,再通过还原反应,Pschorr反应得到外消旋阿朴吗啡(参见,J.Pharm.Sci.1970,59(12):1850-1852)。由于该法反应操作繁琐,反应试剂昂贵,亦不适于工业生产。
方法四,该法主要利用分子间苯炔环加成反应进行外消旋的阿朴吗啡的全合成(参见,Tetrahedron,1992,69:1251-1256)。但该法反应原料难以得到,反应条件苛刻,亦难以工业化。
总之,以上四种方法,没有一种方法适合于工业化生产的要求,所以至今还停留在实验室研究阶段。
到目前为止,有关单一立体构型的(R)-(-)-阿朴吗啡的化学全合成方法,还没有相关文献报道。
为此产业部门希望有关的药物工作者进一步进行技术创新,提供一种简便易行、经济高效的、适于工业化生产(R)-(-)-阿朴吗啡的制备方法,以推动药物工业的技术进步。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便,经济,高效,适于工业生产(R)-(-)-阿朴吗啡的制备方法。其中还包括一种高效拆分阿朴吗啡二甲醚的方法和一种对(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚碱催化消旋的方法,以保证高效地获得本发明的目标产物,从而推动药物工业的技术进步。
本发明的构思是这样的:
采用易得的异喹啉(II)为原料,通过酰化加成合成1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(III)中间体;再通过与2-硝基-3,4-二甲氧基苄氯(IV)进行取代反应制得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(V)中间体;继而在碱性条件下消除反应制得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹啉(VI)中间体;继而与碘甲烷进行甲基化反应制得碘化1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)2-甲基异喹啉盐(VII)中间体;继而进行硼氢化还原反应制得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VIII)中间体;继而将中间体(VIII)进行还原反应制得1-(2-胺基-3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(IX)中间体;继而将中间体(IX)先在亚硝酸钠和稀硫酸的作用下重氮化,然后进行Pschorr环化反应制得外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)化合物;再将外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)与d-二苯甲酰酒石酸一起在混合溶剂中成盐结晶拆分得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)化合物,母液中的(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚在强碱催化下进行消旋化后再循环拆分;最后化合物(XI)藉助氢溴酸的作用进行醚键断裂反应,制得(R)-(-)-阿朴吗啡(I),即本发明的目标产物。上述中间体均为中间化合物,为了后面的行文方便,分别简称化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)。
本发明是这样实现的,具体个反应步骤如下列反应式所示:
该法包括如下九个步骤,分别描述如下:
1.用异喹啉(II)为原料制备1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉,简称化合物(III),以下各化合物的简称原则均同此。在二氯甲烷和水的混合溶剂中,异喹啉(II)与苯甲酰氯和氰化钾在室温下进行酰化加成反应2-4小时,过滤得到化合物(III)。其中二氯甲烷和水组成的混合溶剂体积比为30/70至70/30。
2.化合物(III)通过取代反应制得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉,简称化合物(V),下同。反应宜在DMF或THF为代表的一类非质子极性溶剂中进行。温度控制在5-20℃。在氢化钠的存在下,化合物(III)与2-硝基-3,4-二甲氧基苄氯(IV)发生取代反应,反应时间在0.5-2小时之间。反应结束后,在反应的母液中缓慢加入相当于两倍溶剂量的去离子水,母液中有白色固体析出,过滤便可得到化合物(V),不需精制,可直接用于下一步反应。其中所说的非质子极性溶剂为DMF、THF、DMSO、二氯甲烷中的一种或它们组成的混合溶剂。
3.化合物(V)经过消除反应制得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹啉,简称化合物(VI),下同。将化合物(V)置于水溶性脂肪醇中,如置于相当于本身重量20倍量的乙醇中,加热回流1小时。然后在回流的条件下加入碱,如加入相当于化合物(V)两倍摩尔量的2M的氢氧化钾,继续回流0.5-1.5小时,冷却,过滤得到化合物(VI),可以直接用于下一步反应。其中所说的水溶性脂肪醇主要是乙醇或甲醇;所说的碱为KOH、NaOH、Ba(OH)2、K2CO3或Na2CO3中的一种。
4.化合物(VI)与碘甲烷进行甲基化反应制得碘化1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)2-甲基异喹啉盐,简称化合物(VII),下同。反应可以在相当于化合物(VI)20倍摩尔量的碘甲烷溶剂中进行。当在碘甲烷溶剂中加入少量的二氯甲烷时,反应进程加速。反应在回流下进行,反应时间至少为5小时。反应结束后,有大量黄色固体(VII)析出,过滤,可以直接用于下一步反应。
5.化合物(VII)经过硼氢化还原反应制备1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉,简称化合物(VIII),下同。反应在甲醇或50%乙醇和水的混合溶剂中进行,甲醇用量为反应中化合物(VII)质量的20倍,50%乙醇和水的混合溶剂的用量为反应中化合物(VII)质量的100倍。还原反应通过还原剂硼氢化钾或硼氢化钠来完成,用量保持在原料摩尔量的2-4倍。反应时间1-4小时。反应产物即化合物(VIII)通过冷却,过滤便可从母液中以晶体形式得到,无需精制,可用于下步反应。
6.化合物(VIII)经过还原反应制备1-(2-胺基-3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉,简称化合物(IX),下同。化合物(VIII)在甲醇或乙醇溶液中,利用被非氧化性酸活化的金属粉末进行还原。其中金属粉末可用锌粉或铁粉,非氧化性酸可用醋酸、盐酸、丙酸或丁酸中的一种。反应先在室温条件下进行,然后在回流温度下进行,反应时间为1-3小时。反应结束后先将金属粉末过滤掉,将母液进行减压蒸馏浓缩近干,加入氨水调节至PH值为9-12,加入甲苯进行萃取,干燥,减压蒸馏除去溶剂可得到化合物(IX),无需精制,可直接用于下一步反应。
7.化合物(IX)经过Pschorr环化反应制备外消旋的阿朴吗啡二甲醚,简称化合物(X),下同。化合物(IX)先按常规在亚硝酸钠和10%硫酸作用下生成重氮盐。然后在铜粉或氧化亚铜的催化下,在10%的硫酸溶液中发生Pschorr环化。反应温度0-30℃。反应时间6-20小时。反应结束后,先过滤掉剩余铜粉或氧化亚铜,母液用氨水中和,调节PH值为11-12。加入氯仿萃取,萃取物在乙醇中与浓盐酸成盐重结晶析出,便得到阿朴吗啡二甲醚的盐酸盐,该盐酸盐溶于水后用碳酸钾中和至PH=9-10,用乙酸乙酯萃取二次,干燥,浓缩得化合物(X)。
8.外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)与拆分试剂d-二苯甲酰酒石酸进行成盐结晶拆分得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(简称化合物(XI),下同)以及含有(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的母液。将外消旋的阿朴吗啡二甲醚和d-二苯甲酰酒石酸在乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂中加热回流至澄清透明,冷却后析出白色晶体即为(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)的d-二苯甲酰酒石酸盐,过滤,干燥。所得固体在混合溶剂中再精制一至二次。其中,外消旋的阿朴吗啡二甲醚和d-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:1,乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂的体积比3:7-7:3,回流温度为60-80℃,时间为2小时。
过滤留下的母液中含有的化合物主要为(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚,通过蒸除溶剂后得到(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的酒石酸类的盐,如得到的(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的d-二苯甲酰酒石酸盐,将其置入适量的碳酸钠溶液中(由于对上述的酒石酸类盐的处理是常规技术,故描述从略),然后用乙酸乙酯萃取,分离,蒸除溶剂(即萃取剂)后得到(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚(S),简称化合物(S);将化合物(S)在非极性溶剂中进行碱催化消旋,得到外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X);将化合物(X)再进行第二次拆分得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚及含有(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的母液,二次母液继续进行消旋并拆分,循环不息。其中,所说的非极性溶剂是指DMSO、DMF中的一种或它们的混合溶剂。碱催化消旋方法如下:如将(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚溶解在DMSO中,加入2摩尔量的碱如氢氧化钾,升温至120-140℃,搅拌反应2-5小时,冷却后用大量水稀释并用乙酸乙酯萃取,分离,干燥浓缩并蒸除溶剂就得到外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)。具体拆分与碱催化消旋过程描述如下:
其中所说的拆分试剂是d-酒石酸、d-二苯甲酰酒石酸、d-二乙酰酒石酸、d-二丙酰酒石酸中的一种;所说的碱是无机碱或有机碱之一,他们是氢氧化钾,氢氧化钠,乙醇钾,乙醇钠,甲醇钾,甲醇钠,叔丁醇钾中的一种。
9.化合物(XI)通过醚键断裂反应去甲基化制备(R)-(-)-阿朴吗啡(I)。将化合物(X)溶解于冰醋酸中,在氮气保护下,加入去甲基剂氢溴酸溶液(48%,w/v),搅拌回流6小时。冷却至室温,加入碳酸钠水溶液调节PH值为8,乙酸乙酯萃取,分离,蒸除溶剂得到本发明的产品(R)-(-)-阿朴吗啡。所用的去甲基剂除氢溴酸外,还包括氢碘酸。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容:
实施例1
1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(III)的制备:
分别称取异喹啉(II)12.9g(0.1mol),氰化钾6.5g(0.1mol),苯甲酰氯14.1g(0.1mol)放入500ml单口烧瓶中,加入150ml按体积比1∶1组成的二氯甲烷-水的混合溶剂,搅拌均匀。室温下反应3小时,过滤得到1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(III)25g(0.096mol),产率96%。无需精制,可用于下步反应。
产物用1H-核磁共振仪测定,结果如下:
1HNMR(CDCl3)δ 6.07(1H,d,J=7.3Hz),6.58(1H,s),6.63(1H,s),7.23(1H,d,J=7.5Hz),7.34-7.37(2H,m),7.39-7.43(1H,m),7.48(2H,t,J=7.5Hz),7.54-7.58(1H,m),7.59-7.62(2H,m).
产物用质谱仪测定,结果如下:
MS(EI):m/z260,129,105,87,76,54,50.
实施例2
1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹啉(VI)的制备:
分别称取1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(III)7.8g(30mmol),2-硝基-3,4-二甲氧基苄氯(IV)7.65g(33mmol),并吸取DMF75ml,放入500ml的三口烧瓶中冰浴搅拌,氮气保护,分批加入50%氢化钠2.0g(45mmol),搅拌1.5h,控制温度10-15℃。缓慢加水150ml,白色固体析出,冷却至室温,过滤得固体,用50%乙醇-水(40ml)洗涤,沥干后所得的滤饼即为化合物(V),毋需精制。将化合物(V)悬浮于200ml乙醇中,加入氢氧化钾5g和水35ml的溶液,搅拌回流1h。反应液澄清,颜色变成深红色。冷却至室温,过滤,滤饼用90%乙醇-水(100ml)洗涤,干燥得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹林(VI)9.05g,收率91%,mp124-126℃。
产物用实施例1相同的仪器测定,结果如下:
1HNMR(CDCl3)δ 3.83(3H,s),3,.96(3H,s),4.58(2H,s),6.70(1H,d,J=8.6Hz),6.83(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,dd,J=7.0Hz;J=8.5Hz),7.60(1H,d,J=5.8Hz),7.68(1H,dd,J=6.9Hz;J=7.9Hz),7.84(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),8.48(1H,d,J=5.7Hz).
MS(EI)m/z323,278,262,247,234,220,204,191.
实施例3
碘化1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)2-甲基异喹啉盐(VII)的制备:
分别称取1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹林(VI)7.32g(23mmol),碘甲烷65.30g(460mmol),放入250ml单口烧瓶中,先搅拌回流反应3小时后,滴加二氯甲烷50ml,继续搅拌回流反应5小时。伴有黄色固体析出,过滤,二氯甲烷(30ml)洗涤,干燥得黄色固体碘化1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)2-甲基异喹啉盐(VII)10.5g,收率99%。
实施例4
1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VIII)的制备:
先称取碘化1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)2-甲基异喹啉盐(VII)5.1g(10.95mmol),溶解于40℃的100ml甲醇中;然后冷却至室温,搅拌下加入还原剂硼氢化钾1.65g(30mmol),反应一小时后,溶液变成淡黄色,冷却至0℃,过夜,有无色晶体析出,过滤得到1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VIII)3.44g。收率92%,mp93-95℃。
产物用实施例1相同的仪器测定,结果如下:
1HNMR(CDCl3)δ 2.39(3H,s),2.53-2.58(1H,m),2.71-2.77(1H,m),2.83-2.99(2H,m),2.96(1H,dd,J=7.7Hz;J=14.4Hz),3.14-3.20(1H,m),3.77(1H,dd,J=5.7Hz;J=7.2Hz),3.88(3H,s),3.92(3H,s),6.79(1H,d,J=8.6Hz),6.87(2H,m),7.04-7.14(3H,m).
MS(EI)m/z342,305,290,274,259,247,230,219.
IR(KBr):730-770,800-830,1100,1280,1380,1540,2980cm-1
可按实施例4的方法,多次制得化合物(VIII),以储备足够的化合物(VIII)供下一步使用。
实施例5
1-(2-胺基-3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(IX)的制备:
称取1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VIII)4.18g(12.3mmol),置于三口烧瓶中,在50℃下搅拌溶解于100ml乙醇中,加锌粉4g(62mmol),室温搅拌。滴加醋酸(13.5ml)和乙醇(15ml)的混合液。在室温下搅拌反应2小时。过滤除去剩余的锌粉,蒸除溶剂,用甲苯(60ml)萃取,萃取液用10%的氨水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥后,蒸干甲苯。得到的油状物在石油醚(40ml)中重结晶,得到黄色晶体即化合物(IX)3.3g,收率86%,mp84-85℃。
产物用实施例1相同的仪器测定,结果如下:
1HNMR(CDCl3)δ 2.48(3H,s),2.55-2.63(1H,m),2.73-2.77(1H,m),2.78-2.85(1H,m),2.87(1H,dd,J=4.1Hz;J=14.4Hz),3.05(1H,dd,J=6.8Hz;J=14.4Hz),3.27-3.32(1H,m),3.78(1H,dd,J=9.4Hz;J=12.0Hz),3.78(3H,s),3.79(3H,s),4.85(2H,s),6.18(1H,d,J=8.4Hz),6.55(1H,d,J=8.4Hz),6.97-7.03(2H,m),7.06-7.13(2H,m).
MS(EI)m/z281,266,249,166,146,131,117;
IR(KBr):730-750,780-800,1100,1280,2980,3350,3360cm-1.
实施例6
外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)的制备:
分别称取或量取1-(2-胺基-3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(IX)2.0g(6.4mmol),10%硫酸12ml放入50ml单口烧瓶中,先在冰浴冷却下(0-3℃)搅拌,滴加4.5毫升2M亚硝酸钠溶液,继续搅拌15min,溶液变成深红色重氮盐溶液;然后加胺磺酸清除反应中剩余的亚硝酸,直至淀粉碘化钾试纸不显色为止,备用。然后取铜粉(4g,63mmol),10%硫酸(100ml)放入500ml的三口烧瓶中,氮气保护下搅拌。将上述制备好的重氮盐溶液滴入其中。室温搅拌反应12小时。过滤除去多余的铜粉,用40ml浓氨水将反应液调节至强碱性。氯仿50ml萃取,去离子水(20ml)洗涤萃取得到的有机相。用无水硫酸镁干燥后,蒸干得油状物。用20ml乙醇溶解,加入2ml浓盐酸,回流1小时后,蒸除溶剂近干,加入15ml丙酮,搅拌析出固体,过滤得固体。将该固体溶于30ml水中,加入碳酸钾调节PH=9-10,用20ml乙酸乙酯萃取,萃取液浓缩后得到淡黄色油状物,即外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)1.13g,收率60%。
产物用实施例1相同的仪器测定,结果如下:
1HNMR(CDCl3)δ 2.51-2.57(2H,m),2.57(3H,s),2.77(1H,dd,J=2.9Hz;J=16.3Hz),3.03-3.15(3H,m),3.16-3.24(1H,m),3.70(3H,s),3.90(3H,s),6.82(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.09(1H,d,J=7.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.7Hz),8.23(1H,d,J=7.8Hz).
MS(EI)m/z295,280,264,252,237,221,208,165.
IR(KBr):770-800,800,1100,1280,2980cm-1;
实施例7
外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)的拆分:制取(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)
称取外消旋的阿朴吗啡二甲醚3.8g(12.86mmol),溶于15ml乙酸乙酯溶液中,缓慢滴加到含有d—双苯甲酰酒石酸4.76g(12.86mmol)的50ml的乙酸乙酯溶液中,在室温下搅拌十分钟,然后继续搅拌,并升温至回流温度。在回流的条件下,加入45ml异丙醇至反应液澄清透明为止,冰浴冷却后,析出白色固体,过滤得固体,干燥后重3.2g,[α]20=+13.97°(C=1,MeOH)。将所得的固体用异丙醇和乙酸乙酯混合溶液重结晶两次,至旋光不再变化得到白色固体(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚的二苯甲酸酒石酸盐2.7g,[α]20=+10.10°(C=1,MeOH)。将2.7g所得白色固体溶于20ml水,用饱和碳酸钾溶液处理至pH=8,乙酸乙酯萃取,干燥,减压蒸馏除去溶剂得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)1.2g(4.1mmol),一次拆分产率32%。
[α]20=-172.30°(C=1.35,MeOH);
[α]20=-147.30°(C=1.57,C2H5OH)。
实施例8
(R)-(-)-阿朴吗啡(I)的制备:
将(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)1.2g(4.1mmol)溶解于50ml冰醋酸中,滴加50ml氢溴酸溶液(48%,w/v),氮气保护下,搅拌回流6小时。冷至室温后,用碳酸钠水溶液将反应液的pH值调到8,乙酸乙酯萃取,用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏除去溶剂得到(R)-(-)-阿朴吗啡(I)0.89g,产率81%。产物用实施例1相同的仪器测定,结果如下:
1HNMR(CDCl3)δ 2.77(1H,t,J=13.7Hz),3.10(1H,dd,J=3.4Hz;J=19.8Hz),3.20(3H,s),3.38(2H,m),3.49(1H,dd,J=3.5Hz;J=12.8Hz),3.79(1H,dd,J=5.2Hz;J=11.8Hz),4.26(1H,d,J=12.1Hz),6.72(2H,m),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,t,J=13.7Hz),8.43(1H,d,J=7.9Hz)MS(EI)m/z267,250,224,206,178.165,152,131
实施例9
(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的碱催化消旋重新制取外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X):
将过滤除去(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)结晶后的母液,其中主要含有化合物(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚(S)的酒石酸类的盐,通过蒸除溶剂得到(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的酒石酸类的盐,然后将其置于碳酸钠的溶液中,用乙酸乙酯萃取,分离,蒸除溶剂后得到产物(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚(S),简称化合物(S),供下一步使用。
先将(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚(S)2.0g(6.4mmol),溶解在30ml DMSO溶剂中,然后加入氢氧化钾0.72g(12.8mmol),加热搅拌,氮气保护下升温至120℃,反应2小时。冷却至室温,加入乙酸乙酯50ml,去离子水50ml,萃取,用25ml去离子水洗涤酯层2次,用无水硫酸镁干燥所得的萃取相,减压蒸馏除去萃取剂得到外消旋的阿朴吗啡二甲醚1.9g,产率95%。
Claims (9)
1.一种(R)-(-)-阿朴吗啡的制备方法,其特征在于该法包括如下九个合成步骤:
(1)异喹啉(II)与苯甲酰氯和氰化钾在二氯甲烷和水的混合溶剂中,室温下酰化加成反应2-4小时制得1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(III);其中二氯甲烷和水组成的混合溶剂体积比为30/70至70/30;
(2)在氢化钠的存在下,在非质子极性溶剂中,于5-20℃下,步骤(1)中的化合物(III)与2-硝基-3,4-二甲氧基苄氯(IV)发生取代反应,制得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-1-氰基-2-苯甲酰基-1,2-二氢异喹啉(V);
(3)步骤(2)中的化合物(V)在水溶性脂肪醇中,在碱作用下,经过消除反应制备得到1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)异喹啉(VI);
(4)在二氯甲烷溶剂中,步骤(3)中的化合物(VI)与20倍摩尔量的碘甲烷进行甲基化反应,在回流温度下至少甲基化反应5小时,制备得到碘化1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基异喹啉盐(VII);
(5)在甲醇或乙醇和水的混合溶剂中,步骤(4)中的化合物(VII)与还原剂硼氢化钾或硼氢化钠作用,经过还原反应制得1-(3,4-二甲氧基-2-硝基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(VIII);
(6)在甲醇或乙醇溶剂中,步骤(5)中的化合物(VIII)和还原性金属作用,被还原成1-(2-胺基-3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(IX),反应先在室温下,然后在回流温度下进行,其中还原性金属需用非氧化性酸活化;
(7)将步骤(6)中的化合物(IX)制成重氮盐后,然后在10%的硫酸溶液中,于0-30℃下,藉助铜粉或氧化亚铜催化进行Pschorr环化反应制得外消旋阿朴吗啡二甲醚(X);反应结束后,将物系通过过滤除去固体催化剂,滤液经萃取、浓缩后得该步的油状粗产品;该粗产品在乙醇中与盐酸反应制得盐酸盐,在丙酮中重结晶后,将所得的盐酸盐溶解于水,中和后再经萃取、浓缩常规操作得到化合物(X);
(8)在乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂中,步骤(7)中的化合物(X)与d-二苯甲酰酒石酸类拆分试剂进行成盐析晶拆分得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)和(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚;先将上述物系加热回流至澄清透明,然后冷却析晶,过滤得到(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)的d-二苯甲酰酒石酸盐和含有(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的母液,再将所得的(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚(XI)的二苯甲酰酒石酸盐溶于水,经中和、萃取、浓缩后得(R)-(-)-阿朴吗啡二甲醚,即化合物(XI);
(9)步骤(8)中的化合物(XI)在冰醋酸中,在氮气保护下,与去甲基剂氢溴酸反应,至少搅拌回流6小时,使醚键发生断裂得到产品(R)-(-)-阿朴吗啡(I)。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)中所说的非质子极性溶剂为DMF、THF、DMSO、二氯甲烷中的一种或它们组成的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所说的水溶性脂肪醇溶剂为甲醇或乙醇,所说的碱为KOH、NaOH、Ba(OH)2、K2CO3或Na2CO3中的一种。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(5)中所说的溶剂为甲醇时,甲醇的用量为化合物(VII)质量的20倍,当溶剂为50%乙醇-水溶液时,其用量为化合物(VII)重量的100倍;所说的还原剂硼氢化钾或硼氢化钠的用量为化合物(VII)摩尔量的2-4倍。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(6)中所说还原性金属为锌和铁的粉末,活化金属粉末所用的非氧化性酸为盐酸、醋酸、丙酸或丁酸中的一种。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(8)中所说溶剂为乙酸乙酯、异丙醇中的一种或它们的混合溶剂;所说的拆分试剂包括d-酒石酸、d-二苯甲酰酒石酸、d-二乙酰酒石酸或d-二丙酰酒石酸。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(9)中所说的去甲基试剂除了氢溴酸外,还包括氢碘酸。
8.如权利要求1所述制备方法,其中将步骤(8)所得的含有(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的母液,通过蒸除溶剂后得到(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的d-二苯甲酰酒石酸盐,将其置入碳酸钠溶液中,然后加入乙酸乙酯萃取,分离,蒸除溶剂后得到(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚,简称化合物(S);将化合物(S)在非极性溶剂中进行加热碱催化消旋反应,得到外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X),然后继续按权利要求1的步骤(8)进行拆分操作,其特征在于所说的加热碱催化消旋反应的条件为:在非极性溶剂DMSO、DMF或它们的混合溶剂中,化合物(S)经碱催化消旋;所说的碱是无机碱或有机碱中的一种;温度为120-140℃,回流反应2-5小时;反应终止后,先冷却至室温,然后用大量的水稀释,再用乙酸乙酯萃取,分离,干燥,浓缩,蒸除溶剂后得到外消旋的阿朴吗啡二甲醚(X)。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于(S)-(+)-阿朴吗啡二甲醚的碱催化消旋反应中所用的碱为氢氧化钾,氢氧化钠,乙醇钾,乙醇钠,甲醇钾,甲醇钠,叔丁醇钾中的一种。
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