TWI542587B - 作爲離子通道調節劑之稠合雜環化合物 - Google Patents

作爲離子通道調節劑之稠合雜環化合物 Download PDF

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Description

作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 相關申請案之前後參照
本案主張在2009年7月27日申請之美國臨時專利申請案編號61/228,864及2010年6月30日申請之美國臨時專利申請案編號61/360,037的優先權，各案之整體內容係以引用方式併入本文。
本發明係有關新穎化合物及其治療各種病況(包括心血管疾病及糖尿病)之用途。本發明亦有關其製備方法，且有關含有該等化合物之醫藥組成物。
晚鈉離子流(INaL)係為心肌細胞及神經元之快速Na+流的持續成分。許多普通神經及心臟病症係與異常(INaL)增強有關，造成哺乳類之電及收縮兩種功能異常的發病。參見例如Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac“Late Sodium Current”、Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。是故，選擇性抑制哺乳 類(INaL)之醫藥化合物可用於治療該種病況。
(INaL)之選擇性抑制劑的一個實例為RANEXA®，一種FDA核准用於治療慢性穩定型心絞痛的化合物。亦已證實RANEXA®可使用於治療各種心血管疾病，包括局部缺血、再灌流損傷、心律不整及不穩定型心絞痛，且亦可用於治療糖尿病。期望能提供選擇性抑制哺乳類(INaL)，且對峰值INa抑制之選擇性如同RANEXA®的新穎化合物。
因此，在典型具體實施態樣中，本發明提供作為晚鈉離子通道阻斷劑之新穎化合物。在典型具體實施態樣中，本發明提供式I化合物：
其中：R1是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、CN、-SF5、-Si(CH3)3-O-CF3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、C(O)OH、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、 -N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-C3烷氧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、雜芳基、及雜環基；其中該烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜芳基、環烷基、或雜環基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CF2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、及-O-R20，W1是N或CR2，其中R2係獨立地選自：氫、選擇性經取代之烷基、胺基、選擇性經取代之烷氧基、-CF3、-O-CF3、-CN、及-N(R20)C(O)-R22；W2是N或CR3，其中R3係獨立地選自：氫、選擇性經取代之烷基、-CF3、-鹵基、及-O-R24；W3是N或CR4其中R4係獨立地選自：氫、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-C3烷氧基、-R25-N(R20)(R22)、-R25-O-R20、-R25-C(O)-O-R20、-R25-C(O)-N(R20)(R22)、-R25-C(O)-O-N(R20)(R22)、-R25-N(R20)-C(O)-R22、及-R25-O-C(O)-N(R20)(R22)，其中該烷基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基， Q係選自：共價鍵或C2-4伸炔基；X1是N或CRa，其中Ra是氫、C1-15烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-O-R26、-C(O)-N(R26)(R28)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，其中該烷基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CHF2、環烷基、-CN、及C1-4烷氧基；及該烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CHF2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、及-O-R20；或Ra是-Y-Z-R25-R23-R20，其中，Y是共價鍵或選自選擇性經1或2個C1-C3烷基或氟基取代之C1-C3伸烷基；Z是C2-4伸炔基、-O-、-S-、-NR”、-NR5’-C(O)-、-NR”-C(O)-NR5’-、或-C(O)-NR3-，其中R”及R5’各獨立地為氫或C1-6低碳烷基；及 另外，其中該烷基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CF2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、及-O-R20，X2是N或CRb；Rb係選自：氫、經取代烷基、-CF3、-O-CF3、-O-R20、-S-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-CF2-R20、-CF2-C(O)-O-R20、-CF2-C(O)-N(R20)-S(=O)2-R26、-CF2-四唑基、-C(O)-N(R20)-S(=O)2-R26、-N(R20)-C(O)-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、及-N(R20)-S(=O)2-R26、-R25-選擇性經取代雜芳基、-R25-選擇性經取代芳基；R20及R22在各自情況下獨立地選自：氫、C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基、及雜芳基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵 基、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、及雜芳基；或當R20及R22連接至一共同氮原子時，R20及R22可連接形成雜環，該雜環係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3及-OCF3、芳基、環烷基；R23是共價鍵或選自：伸環烷基、伸雜環基、伸芳基、及伸雜芳基，其中該伸環烷基、伸雜環基、伸芳基、及伸雜芳基係選擇性經1至3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、及雜芳基；R24在各情況下獨立地選自：烷基或芳基，該烷基及芳基中任一者可選擇性經1、2或3個獨立地選自如下基團取代：羥基、-OCF3、鹵基、C1-C3烷氧基、-O-R20、或選擇性經如下 基團取代之烷基：鹵基、-NO2、-CF3、-O-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、或-O-R20；R25在各情況下獨立地為共價鍵或選自選擇性經1或2個C1-C3烷基取代之C1-C3伸烷基；及R26及R28在各自情況下獨立地選自：氫、烷基、或環烷基，其中該烷基、苯基及環烷基可另外經1至3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3、及-OCF3；或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、或溶劑化物，前提是：a.當X1是CRa，Ra是-Y-Z-R25-R23-R20，Y不是共價鍵，及Z是-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-NR3-、-NR5’-C(O)-、或NR”-，則R25不可為一鍵；b.當X1是CRa，Ra是-Y-Z-R25-R23-R20，Y是共價鍵，及Z是-O-、-S-、-SO2-、或NR”-，則R25是共價鍵及R23不是伸環烷基；c.當Z是-NR5’-C(O)-，則Y不是共價鍵；d. R23及R25不可均為共價鍵；e.當X1是CRa，Q是一鍵，R1是雜芳基，W1、W2及W3均為CH，則R1雜芳基可不另外被苯基取代； f.當W1、W2及W3不是N，R2是經取代烷基，X1是CRa，及X2是N，則Ra不是烷基、環烷基、或雜環基；及g.當Q是共價鍵，R1是苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CRa，及X2是N，則Ra不是未經取代C1-3烷基；h.當Q是共價鍵，W1及W2是CH，W3是NH，X1是CRa，及X2是N，則R1不是經芳基取代之雜芳基。
一些具體實施態樣提供使用式I化合物治療哺乳動物中可藉由晚鈉離子通道阻斷劑治療之疾病或病症之方法。本發明化合物及其治療上可接受之鹽、酯、互變異構形式係有作為用以治療特定疾病之藥物的潛能，諸如心血管疾病，諸如心房與心室心律不整、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭)、Prinzmetal氏(變異型)心絞痛、穩定及不穩定型心絞痛、運動引發之心絞痛、充血性心臟疾病、局部缺血、復發性局部缺血、再灌流損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病及間歇性跛行。該等疾病亦可包括糖尿病，及與糖尿病有關之病症，例如糖尿病性周邊神經病變。該等疾病亦可包括影響神經肌肉系統，導致疼痛、癲癇發作(seizures)或癱瘓的病症。
在某些具體實施態樣中，本發明提供醫藥調配物，其包括治療上有效量之本發明化合物(例如式I化合物)及 至少一種醫藥上可接受賦形劑。
目前，用於本發明之較佳化合物包含，但不限於：7-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(2,4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；7-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟甲基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙酸；3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；6-(4-第三丁基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(三氟甲基)-6-[4-(三甲基矽烷基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-苯氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(4-苯氧基苯基)-3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；1-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；3-第三丁基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-第三丁基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-乙基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-環丙基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；4-[6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；4-{6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈；4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；4-[6-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；3-[6-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯；3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；2-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}丙-2-醇；3-{6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈；6-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基)苯基][1,2,4]三 唑並[4,3-b]噠嗪；3-[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；3-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺；4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苄腈；6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3,6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(聯苯基-4-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；(2E)-3-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基}丙-2-烯甲酯；6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；2-[6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]丙-2-醇；6-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧酸甲酯；N-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3-羧醯胺；6-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；2-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}丙腈；6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(丙-2-基磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺；3-甲基-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺；6-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[3-(嗎啉-4-基甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯磺醯胺；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-(4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3-基}苯基)甲磺醯胺；N-{3-甲基-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯胺；6-(4-乙氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-第三丁氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺；3,3'-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3,6-二基二苯甲酸二乙酯；6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N,N-二甲基-1-{2-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}甲胺；2-({2-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苄基}胺基)乙醇；N-{3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基}丙醯胺；4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯甲酸乙酯；3-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3-基}苯甲酸乙酯；6-(6-環丙基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-環丙基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(三氟甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-(2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯基)甲磺醯胺；6-[4-(吡嗪-2-基氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲基)甲磺醯胺；6-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-苯氧基苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；N-甲基-3-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺；6-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶；6-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(環丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；8-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；7-甲氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(萘-2-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(三氟甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；8-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]喹啉；6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；2,2-二氟-2-[6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基]乙醇；6-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 6-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-苯基-4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯胺；N-(2,2,2-三氟乙基)-4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯胺；N-[5-(三氟甲氧基)-2-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}苯基]乙醯胺；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-甲腈；3,6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[4-(苯硫基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(萘-1-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(三氟甲基)-6-[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(三氟甲基)-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)苯胺；6-[2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；{6-[4-(三氟甲氧基)苯基]3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a] 吡啶-1-基}甲醇；3-(二氟甲基)-8-甲氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(苄氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(環丙基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲醇；6-[2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；2-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯胺；1-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}環戊烷甲腈；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙 基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[1,1-二氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[二氟(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-苯氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(苄氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[二氟(吡啶-4-基甲氧基)甲基]6-[4-(三氟甲氧基)苯 基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；2-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)-N,N-二甲基乙胺；6-[4-(環丙基甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮；2,2,2-三氟-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙醇；(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)乙腈；2-(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)乙醇；1-(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)丙-2-醇；3-{6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈；3-(2-氯-1,1-二氟乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；5-(三氟甲氧基)-8-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-6-基]喹啉；6-[4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1,1-二氟-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}丙-2-醇；1-環丙基-2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙醇；(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)乙酸乙酯；N,N-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺；(2E)-3-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}丁-2-烯腈；3-(苯硫基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(環丙基乙炔基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[1,1-二氟-2-(吡啶-2-基甲氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-3-基}丁-3-炔-2-醇；N-甲基-2-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯甲醯胺；N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)甲磺醯胺；1,1-二氟-2-甲基-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}丙-2-醇；3-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-[6-(環丙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；{5-(三氟甲氧基)-2-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯氧基}乙腈；6-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(1,3-噁唑-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)吡啶-2-羧醯胺；3-甲氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-1,1-二氟乙基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-(苯基乙炔基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-苯基-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；1-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}環丙烷甲腈；2-[3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基]-1,3-苯並噁唑；3-(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲基)戊-3-醇；2,2-二氟-2-(6-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)乙醇； 6-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；5-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(丙-2-基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-[二氟(吡啶-3-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)-2-甲基丙-2-醇；3-{[(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[5-(2-甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪； 3-[二氟(吡啶-2-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；4-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]喹啉；2-[3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基]-1,3-苯並噻唑；3-[(環丙基甲氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[二氟(噠嗪-3-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[1-(4-氟苯基)乙氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]四唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[2-乙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[2-(丙-2-基氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲 基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(4-氟苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[1-(吡啶-2-基)乙氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[1-(4-氯苯基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-(2-{[3-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲氧基}-1,1-二氟乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-{[(2-氟苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-({[2-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(2,4-二氟苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(4-氯苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)苯甲醯胺；3-[(吡啶-2-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[二氟(嘧啶-2-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(1-苯基乙氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-{[1-(2,4-二氯苯基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]環丁醇；3-{1-[二氟(吡啶-3-基)甲氧基]乙基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(2,4-二氯苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(2,4-二甲基苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；4-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲腈；3-[1-(吡啶-2-基甲氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；(2S)-2-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯；3-{[二氟(吡啶-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯氧基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-{[(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]苄腈；3-(二氟{3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[二氟(1-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}乙氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)-3-苯基脲；3-(二氟{2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧醯胺；3-{[(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1-(2-氯苯氧基)-3-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)丙-2-醇；8-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；5-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]四唑並[1,5-b]噠嗪； 6-{4-[二氟(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-{4-[二氟(苯基)甲氧基]苯基}-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(2-甲基苯氧基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；1-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)-3-(2,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇；3-[(環丙基甲氧基)(二氟)甲基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；5-氯-2-({4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}胺基)苄腈；5-(甲氧基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-甲基-N-苯基-4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯胺；({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-5-基}甲氧基)乙腈；4-(二氟{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯氧基}甲基)苄腈；5-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]喹啉；3-[1-(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)乙基]喹啉； 4-氯-N-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}苯胺；4-氟-N-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}苯胺；3-{[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(五氟-λ~6~-硫基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[二氟({2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；4-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]-2-甲基喹啉；4-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]-2-(三氟甲基)喹啉；6-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]喹噁啉；6-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(丁-2-炔-1-基氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(2,2-二氟環丙基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟 甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[{[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[(3,3-二苯基丙氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-苯氧基-6-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[3-(嘧啶-2-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-(二氟{[3-(吡啶-3-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[(4-氟苯基)乙炔基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[2-苯基-5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-環丙基-2'-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]-3,4'-聯吡啶；3-[{[3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苄基]氧基}(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-(二氟{[5-(4-氟苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-7-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[2-(2,6-二氟苯基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{二氟[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[{[2-(6-環丙基吡啶-3-基)苄基]氧基}(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-[{[5-(2-氯苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲氧基}(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(二氟{[2-(吡啶-3-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；及3-(二氟{[2-(1H-吡唑-1-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
發明詳細說明
定義及通用參數
使用於本發明說明書中時，以下用字及用詞通常具有下文所提出之意義，例外情況係在內文中另有描述。
術語“烷基”係表示具有1至20個碳原子之單價基團分支或未分支飽和烴鏈。此術語以下列基團為例加以說明：諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、正癸基、十四烷基及諸如此類者。
術語“經取代烷基”係表示：1)前文定義之烷基，具有1、2、3、4或5個取代基，(一般1、2或3個取代基)，該取代基係選自：烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基、及-S(O)nR，其 中R係烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2；或2)間雜有1至10個獨立選自氧、硫及NRa-之原子(例如1、2、3、4或5個原子)的前文定義烷基，其中Ra係選自：氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基。所有取代基皆可選擇性進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2；或3)前文定義之烷基，其兼具有1、2、3、4或5個前文定義之取代基且亦間雜有1至10個前文定義之原子(例如1、2、3、4或5個原子)。
術語“低碳烷基”係表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單價基團分支或未分支飽和烴鏈。此術語以下列基團為例加以說明：諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基及諸如此類者。
術語“經取代低碳烷基”係表示前文定義之低碳烷基具有1至5個如經取代烷基所定義之取代基(一般1、2或3個取代基)或如經取代烷基所定義般間雜有1、2、3、4或5個原子的前文定義之低碳烷基，或兼具有1、2、3、4或5個前文定義之取代基且亦如前文所定義般間雜有1、2、3、4或5個原子的前文定義之低碳烷基。
術語“伸烷基”係表示分支或未分支飽和烴鏈之二價基團，一般具有1至20個碳原子(例如1至10個碳原子，或1、2、3、4、5或6個碳原子)。此術語以下列基團為 例加以說明：諸如伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構物(例如、-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)，及諸如此類者。
術語“低碳伸烷基”係表示一般具有1、2、3、4、5或6個碳原子之分支或未分支飽和烴鏈二價基團。
術語“經取代伸烷基”係表示：(1)具有1、2、3、4或5個取代基之前文定義伸烷基(一般1、2或3個取代基)，該取代基係選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2；或(2)間雜有1至10個獨立選自以下之基團(例如1、2、3、4或5個基團)的前文定義伸烷基-O-、-S-、磺醯基、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N-及-NRa-，其中Ra 係選自氫、選擇性經取代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基；或(3)兼具有1、2、3、4或5個前文定義之取代基且亦間雜有1至10個前文定義基團之前文定義伸烷基。經取代伸烷基之實例有氯伸甲基(-CH(Cl)-)、胺基伸乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲基胺基伸乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基伸丙基異構物(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基胺基乙基(-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及諸如此類者。
術語“芳烷基”係表示共價鍵聯於伸烷基之芳基，其中芳基及伸烷基係於本發明定義。“選擇性經取代芳烷基”係表示共價鍵聯於選擇性經取代伸烷基之選擇性經取代芳基。該等芳烷基之實例為苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基及諸如此類者。
術語“烷氧基”係表示基團R-O-，其中R係為選擇性經取代烷基或選擇性經取代環烷基，或R係為基團-Y-Z，其中Y係為選擇性經取代伸烷基且Z係為選擇性經取代烯基、選擇性經取代炔基；或選擇性經取代環烯基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及環烯基係如本發明所定義。一般烷氧基係為烷基-O-且包括例示用之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二 丁氧基、正戊氧基、正己基氧基、1,2-二甲基丁氧基、及諸如此類者。
術語“低碳烷氧基”係表示基團R-O-，其中R係為選擇性經取代之前文定義低碳烷基。此術語以下列基團為例加以說明：諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正己基氧基及諸如此類者。
術語“烷硫基”係表示基團R-S-，其中R係如烷氧基所定義。
術語“烯基”係表示分支或未分支不飽和烴基之單價基團，一般具有2至20個碳原子(更典型係2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)且具有1至6個碳-碳雙鍵，例如1、2或3個碳-碳雙鍵。典型烯基係包括乙烯基(或乙烯基，即-CH=CH2)、1-丙烯(或烯丙基，-CH2CH=CH2)、異丙烯(-C(CH3)=CH2)、雙環[2.2.1]庚烯及諸如此類者。當烯基連接於氮時，雙鍵不可對氮成α位置。
術語“低碳烯基”係表示具有2至6個碳原子之如前文定義烯基。
術語“經取代烯基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)之前文定義烯基，該取代基係選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫 醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“炔基”係表示不飽和烴之單價基團，一般具有2至20個碳原子(更典型係2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)且具有1至6個碳-碳參鍵，例如1、2或3個碳-碳參鍵。典型炔基係包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基、-C≡CCH3)及諸如此類者。當炔基連接於氮時，參鍵不可對氮成α位置。
術語“經取代炔基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)之前文定義炔基，該取代基係選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳 基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“胺基羰基”係表示基團-C(O)NRR，其中每一R各獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基，雜芳基、雜環基或兩R基結合形成雜環基(例如，嗎啉基)。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“酯”或“羧基酯”係表示基團-C(O)OR，其中R係為烷基、環烷基、芳基，雜芳基或雜環基，其可選擇性進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nRa，其中Ra係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“醯基胺基”係表示基團-NRC(O)R，其中每一R各獨立地為氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環基。所有取代基皆可選擇性進一步經以下基團所取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“醯氧基”係表示基團-OC(O)-烷基、-OC(O)-環烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-雜芳基及-OC(O)-雜環基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“芳基”係表示具有單環(例如，苯基)或多環(例如，聯苯基)或多縮合(稠合)環(例如，萘基、茀基及蒽基)之6至20個碳原子芳族碳環基團。典型芳基係包括苯基、茀基、萘基、蒽基及諸如此類者。
除非另外受到芳基取代基定義的限制，否則該等芳基可選擇性經1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)所取代，該取代基係選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、 胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“芳基氧基”係表示基團芳基-O-，其中該芳基係如前定義，且係包括亦於前文定義之選擇性經取代芳基。術語“芳基硫基”係表示基團R-S-，其中R係如芳基所定義。
術語“胺基”係表示基團-NH2。
術語“經取代胺基”係表示基團-NRR，其中每一R各獨立地選自氫、烷基、環烷基、芳基，雜芳基及雜環基，前提是並非兩個R基團皆為氫或基團-Y-Z，其中Y係為選擇性經取代之伸烷基且Z係為烯基、環烯基或炔基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“羧基烷基”係表示基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基，其中烷基及環烷基係如本發明所定義，且可選擇性進一步經以下基團所取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基或-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“環烷基”係表示具有單環性環或多稠合環之3至20個碳原子的環狀烷基。該等環烷基包括作為實例之單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、及諸如 此類者，或多環結構，諸如金剛烷基及雙環[2.2.1]庚烷，或稠合有芳基之環狀烷基，例如氫茚及諸如此類者。
術語“經取代環烷基”係表示具有1、2、3、4或5個取代基(一般1、2或3個取代基)之環烷基，該取代基係選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。術語“經取代環烷基”亦包括環烷基，其中環烷基之環碳原子中之一或多個係為羰基(即，氧原子對該環係為側氧基)。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。
術語“鹵素”或“鹵基”係表示氟、溴、氯及碘。
術語“醯基”係表示基團-C(O)R，其中R係為氫、選擇性經取代烷基、選擇性經取代環烷基、選擇性經取代雜環基、選擇性經取代芳基及選擇性經取代雜芳基。
術語“雜芳基”係表示在至少一環內包含1至15個碳 原子及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子的基團。術語“雜芳基”係術語“芳族雜芳基”及“部分飽和雜芳基”的通稱。術語“芳族雜芳基”係表示其中至少一個環係芳族性的雜芳基。芳族雜芳基之實例係包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。術語“部分飽和雜芳基”係表示具有等同於基本芳族雜芳基之結構的雜芳基，其基本飽和芳族雜芳基之芳族環中具有一或多個雙鍵。部分飽和雜芳基之實例係包括二氫吡咯、二氫吡啶、1,2,3,4-四氫萘。
除非另外受限於雜芳基取代基之定義，否則該等雜芳基可選擇性經1至5個取代基(一般1、2或3個取代基)所取代，該取代基係選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基(烷基酯)、芳硫基、雜芳基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳烷基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代胺基、氰基、及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。該等雜芳基可具有單環(例如，吡啶基或呋喃基)或多稠合環 (例如，吲嗪基、苯並噻唑或苯並噻吩基)。氮雜環基及雜芳基之實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉及諸如此類者，以及N-烷氧基-含氮雜芳基化合物。
術語“雜芳基氧基”係表示基團雜芳基-O-。
術語“雜環基”係表示具有單環或多稠合環、環內具有1至40個碳原子及1至10個選自氮、硫、磷及/或氧之雜原子(較佳1至4個雜原子)的單價基團飽和基團。
除非另外受限於雜環取代基定義，否則該等雜環基可選擇性經1至5個取代基(一般1、2或3個取代基)所取代，該取代基係選自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非受定義限制，否則所有取代基皆可選擇性進一步經1、2或3個選自以下之取代基所取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、 經取代胺基、氰基及-S(O)nR，其中R係為烷基、芳基或雜芳基且n係為0、1或2。雜環基可具有單環或多稠合環。較佳雜環係包括四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基及諸如此類者。
術語“硫醇”係表示基團-SH。
術語“經取代烷硫基”係表示基團-S-取代烷基。
術語“雜芳基硫醇”係表示基團-S-雜芳基，其中該雜芳基係如前定義，包括亦如前定義之選擇性經取代雜芳基。
術語“亞碸”係表示基團-S(O)R，其中R係為烷基、芳基或雜芳基。“經取代亞碸”係表示基團-S(O)R，其中R係為經取代烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，如本發明所定義。
術語“碸”係表示基團-S(O)2R，其中R係為烷基、芳基或雜芳基。“經取代碸”係表示基團-S(O)2R，其中R係為經取代烷基、經取代芳基或經取代雜芳基，如本發明所定義。
術語“酮基”係表示基團-C(O)-。術語“硫代羰基”係表示基團-C(S)-。術語“羧基”係表示基團-C(O)-OH。
“選擇性”或“選擇性地”意指稍後描述之事件、狀況、特色或元件可(但非必需)發生或可不發生，且該描述包括發生該事件之情況及不發生該事件之情況。
“經取代”基團包括其中單價基團取代基係鍵結於經取代基團之單一原子(例如形成分支鏈)之具體實施態樣，且亦包括其中取代基可為鍵結於經取代基團之兩相鄰原子的 二價基團，以於該經取代基團上形成稠合環的具體實施態樣。
具有既定式之化合物(例如“式I化合物”)意以涵蓋所揭示之本發明化合物，及該等化合物之醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酯、水合物、多晶型物及保護基。此外，本發明化合物可擁有一或多個不對稱中心，且可製成消旋混合物或個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式。存在於即定式之任一既定化合物中之立體異構物數目取決於存在之不對稱中心的數目(當不對稱中心之數目為n時，有2n個可能立體異構物)。個別立體異構物可藉由在合成之某些適當階段將中間物之消旋或非消旋混合物離析，或藉由習用方式離析化合物而製得。個別立體異構物(包括個別鏡像異構物及非鏡像異構物)及立體異構物之消旋及非消旋混合物係函蓋於本發明範圍內，所有該等物質或混合物皆以本案結構描述，除非另有明確指示。
“異構物”係為具有相同分子式之不同化合物。
“立體異構物”係為僅有原子於空間中排列方式不同的異構物。
“鏡像異構物”係一對係彼此為無法重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物之1：1混合物係為“消旋”混合物。適宜地使用術語“(±)”來指稱消旋混合物。
“非鏡像異構物”係為具有至少兩個不對稱原子但非彼此之鏡像的立體異構物。
絕對立體化學係根據Cahn Ingold Prelog RS系統來精 確地確定。當化合物係為純鏡像異構物時，可藉R或S確定在各對掌性碳的立體化學。絕對組態未知之經離析化合物視其在鈉D線波長下使偏光平面的方向旋轉(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。
本發明所示化學式或結構(包括式I化合物)亦可用於表示化合物之標記形式及同位素標記形式。同位素標記化合物具有本發明所示結構，但一或多個原子被具有選定的原子量或原子數之原子替代。可併入本發明化合物之同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、及125I。本發明不同同位素標記之化合物，例如併入放射性同位素(諸如3H、13C及14C)之化合物。此類同位素標記之化合物可用於新陳代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層造影(SPECT)，包括藥物或組織分布分析或病人放射性治療。
經氘標記或經取代治療性本發明化合物可具有關於分布、新陳代謝及分泌(ADME)之改良之DMPK(藥物新陳代謝及藥物動力學)性質。經較重同位素(諸如氘)之取代可提供較大新陳代謝穩定性之一些治療上優點，例如活體內半生期之增加或劑量需求的降低。18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本發明同位素標記化合物及其前藥一般可藉由如下方式製備：進行述於下文之流程圖或 實例中所述流程，並以同位素標記試劑取代非同位素標記試劑。另外，經較重同位素(特別是氘，即2H或D)之取代可提供較大新陳代謝穩定性之一些治療上優點，例如活體內半生期之增加或劑量需求的降低或治療指數之改善。可瞭解到此內文中氘被視為式(I)化合物之取代基。
較重同位素(明確地為氘)之濃度可以富含同位素因素定義。本發明化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子係表示該原子之任何穩定同位素。除非另外說明，當一位置明確指定為“H”或“氫”，該位置在其天然同位素組成物中係為氫。因此，本發明化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子係表示為氘。
術語“治療上有效量”係表示當投藥於需要該種治療之哺乳類時，足以進行治療的量，如下文所定義。治療上有效量係視所治療之個體及病狀、個體體重及年齡、病狀之嚴重性、投藥方式及諸如此類者而定，此可由一般技術者輕易決定。
術語“治療”或“進行治療”意指在哺乳類疾病的任何治療，包括：(i)預防疾病，即，使得不發展疾病之臨床症狀；(ii)抑制疾病，即，遏止臨床症狀之發展；及/或(iii)緩解疾病，即，使臨床症狀回歸復原。
在許多情況下，本發明化合物可因存有胺基及/或羧基或類似基團而形成酸及/或鹼鹽。
術語既定化合物的“醫藥上可接受之鹽”係表示維持該 既定化合物之生物功效及性質且非生物上或其他方面所不期望的鹽類。醫藥上可接受之鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。自無機鹼衍生之鹽包括僅用以例示之鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。自有機鹼衍生之鹽包括但不限於以下一級、二級及三級胺之鹽：諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代烷基胺、二(經取代烷基)胺、三(經取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代烯基胺、二(經取代烯基)胺、三(經取代烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代環烷基胺、經二取代環烷基胺、經三取代環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代環烯基胺、經二取代環烯基胺、經三取代環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合二-或三-胺，其中至少兩個位於胺上之取代基相異且選自烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、芳基，雜芳基、雜環及諸如此類者。亦包括其中二或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環或雜芳基的胺。
適當之胺的特定實例包括僅用以例示之異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、三木甲胺(tromethamine)、離胺酸、精胺酸、組織胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、海巴胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、伸乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、 嗎啉、N-乙基哌啶及諸如此類者。
醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機及有機酸製備。衍生該鹽之無機酸係包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類者。衍生該鹽之有機酸係包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類者。
本發明所使用“醫藥上可接受之載劑”係包括任一及所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及諸如此類者。該種介質及用劑於醫藥活性物質之使用係技術界所熟知。除了任何習用介質或用劑與活性成份不相容之情況外，預期使用於治療組成物中。亦可將補充活性成份摻入該組成物中。
“冠狀動脈疾病”或“心血管疾病”意指由任一種或一種以上之以下狀況所造成的心血管疾病：例如，心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭及收縮性心臟衰竭)、急性心臟衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心肌梗塞、心律不整、心絞痛(包括運動所引發之心絞痛、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛)、急性冠狀動脈症候群、糖尿病及間歇性跛行。
“間歇性跛行”意指與周圍動脈疾病有關之疼痛。“周圍動脈疾病”或PAD係一種阻塞性周圍血管疾病(PVD)。PAD影響心臟及腦外部之動脈。PAD最常見的症狀係在 走路、爬樓梯或運動時，臀部、大腿或小腿絞痛。該種疼痛稱為間歇性跛行。當列出症狀間歇性跛行時，旨在同時包括PAD及PVD。
心律不整係表示任何異常心率。心跳遲緩係表示異常緩慢之心率，而心跳過速則表示異常快速之心率。本發明所使用之心律不整的治療旨在包括治療室上性心跳過速，諸如心房纖維顫動、心房撲動、AV房室結迴路性心跳過速、心房性心跳過速及心室性心跳過速(VT)，包括原發性心室性心跳過速、心室性纖維化、預激症候群及尖端扭轉型室性心跳過速(TdP)。
當既定基團(部分)在本發明描述為連接至第二個基團且連接部位不明確時，該既定基團可於該既定基團之任一有效部位連接於第二個基團之任一有效部位。例如，其中連接部位不明確之“低碳烷基-取代苯基”可具有連接至苯基之任何有效部位的低碳烷基任何有效部位。就此言之，“有效部位”係為基團上可由取代基置換該基團之氫的部位。
命名
本發明化合物名稱係使用將化學化合物命名之ACD/名稱軟體提供(Advanced Chemistry Development、Inc.、Toronto)。其他化合物或基團可使用一般名稱或系統或非系統名稱來稱呼。以式I代表性化合物說明本發明化合物之命名及編號。
其命名為6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
式I化合物
因此，在典型具體實施態樣中，本發明提供作為鈉離子通道阻斷劑之化合物。在典型具體實施態樣中，本發明關於式I化合物： 其中：R1是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、CN、-SF5、-Si(CH3)3-O-CF3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、C(O)OH、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-C3烷氧基、C1-4烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、雜芳基、及雜環基；其中該烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜芳基、環烷基、或雜環基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CF2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、及-O-R20，W1是N或CR2，其中R2係獨立地選自：氫、選擇性經取代之烷基、胺基、選擇性經取代之烷氧基、-CF3、-O-CF3、-CN、及-N(R20)C(O)-R22；W2是N或CR3，其中R3係獨立地選自：氫、選擇性經取代之烷基、-CF3、-鹵基、及-O-R24；W3是N或CR4，其中R4係獨立地選自：氫、羥基、鹵基、C1-4烷基、C1-C3烷氧基、-R25-N(R20)(R22)、-R25-O-R20、-R25-C(O)-O-R20、-R25-C(O)-N(R20)(R22)、-R25-C(O)-O-N(R20)(R22)、-R25-N(R20)-C(O)-R22、及-R25-O-C(O)-N(R20)(R22)，其中該烷基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基，Q係選自：共價鍵或C2-4伸炔基； X1是N或CRa，其中Ra是氫、C1-15烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-O-R26、-C(O)-N(R26)(R28)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基，其中該烷基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CHF2、環烷基、-CN、及C1-4烷氧基；及該烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CHF2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、及-O-R20；或Ra是-Y-Z-R25-R23-R20，其中Y是共價鍵或選自選擇性經一或二個C1-C3烷基或氟基取代之C1-C3伸烷基；Z是C2-4伸炔基、-O-、-S-、-NR”、-NR5’-C(O)-、-NR”-C(O)-NR5’-、或-C(O)-NR3-，其中R”及R5’各自獨立地為氫或C1-6低碳烷基；及進一步地，其中該烷基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代： 羥基、鹵基、-NO2、-O-CF3、-O-CF2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、及-O-R20，X2是N或CRb；Rb係選自：氫、經取代烷基、-CF3、-O-CF3、-O-R20、-S-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-CF2-R20、-CF2-C(O)-O-R20、-CF2-C(O)-N(R20)-S(=O)2-R26、-CF2-四唑基、-C(O)-N(R20)-S(=O)2-R26、-N(R20)-C(O)-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、及-N(R20)-S(=O)2-R26、-R25-選擇性經取代雜芳基、-R25-選擇性經取代芳基；R20及R22在各自情況下獨立地選自：氫、C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基、及雜芳基係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、 -NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、及雜芳基；或當R20及R22連接至共同時，R20及R22可相連形成雜環，而該雜環係選擇性地經1、2或3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、及-OCF3、芳基、環烷基；R23是共價鍵或係選自：伸環烷基、伸雜環基、伸芳基、及伸雜芳基，其中該伸環烷基、伸雜環基、伸芳基、及伸雜芳基係選擇性經1至3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、烷基、單-或二烷基胺基、烷基或芳基或雜芳基醯胺、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、及雜芳基；R24係在各自情況下獨立地選自：烷基或芳基，其中任一者可選擇性經1、2或3個獨立地選自如下基團取代：羥基、-OCF3、鹵基、C1-C3烷氧基、-O-R20、或選擇性經如下取代基取代之烷基：鹵基、-NO2、-CF3、-O-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、或-O-R20；R25係在各情況下獨立地為共價鍵或選自選擇性經1 或2個烷基取代之C1-C3伸烷基；及R26及R28係在各自情況下獨立地選自：氫、烷基、苯基或環烷基，其中該烷基、苯基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自如下之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3、及-OCF3；或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、或溶劑化物，前提是：a.當X1是CRa，Ra是-Y-Z-R25-R23-R20，Y不是共價鍵及Z是-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-NR3-、-NR5’-C(O)-、或NR”-時，則R25不可為一鍵；b.當X1是CRa，Ra是-Y-Z-R25-R23-R20，Y是共價鍵及Z是-O-、-S-、-SO2-、或NR”-時，則R25是共價鍵及R23不是伸環烷基；c.當Z是-NR5’-C(O)-時，則Y不是共價鍵；d. R23及R25不可均為共價鍵；e.當X1是CRa，Q是一鍵，R1是雜芳基，及W1、W2、及W3全為CH時，則R1雜芳基不可進一步被苯基取代；f.當W1、W2、及W3不是N，R2是經取代烷基，X1是CRa，及X2是N，則Ra不是烷基、環烷基、或雜環基；g.當Q是共價鍵，R1是苯基，W1、W2、及W3為CH，X1是CRa，及X2是N，則Ra不是C1-3未經取代烷基； h.當Q是共價鍵，W1及W2是CH，W3是NH，X1是CRa，及X2是N，則R1不是經芳基取代之雜芳基。
在一組具體實施態樣中，W1是CR2，W2是CR3，W3是CR4，Q是共價鍵及R1是經取代苯基，則化合物具有式II之結構：
其中：R30、R32、及R34係獨立地選自：氫、羥基、-OCF3、鹵基、C1-C3烷氧基、-O-R20、或選擇性經如下取代基取代之烷基：鹵基、-NO2、-CF3、-O-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、或-O-R20，前提是：R30、R32、及R34中至少一者不是氫；及R2、R4、R5、R20、R22、X1、X2、及X3係如上所定義。
在另一組具體實施態樣中，W1是CR2，W2是CR3，W3是CR4，X2是氮及X1是CRa，則化合物具有式III之 結構：
其中R1.R2、R4、R5、Ra、及Q係如上之定義。
在另一組具體實施態樣中，W1是CR2，W2是CR3，W3是CR4，Q是共價鍵，R1是經取代苯基，X2及X3均為氮，及X1是CRa，則化合物具有式IV之結構：
其中R2、R4、R5、R20、Ra、R22、R30、R32、及R34係如上之定義。
典型的R1芳基及雜芳基取代基為具有選自O、N及S之1至3個雜原子之單或雙環。例示性R1部分包括，但不限為：
在很多具體實施態樣中，R1部分進一步經如上定義之1至3個取代基取代。例如，當R1是經取代芳基，諸如經取代苯基，其R1取代基諸如R30、R32及R34。在R1環結構上之取代基包括，但不限於：氫；甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、鹵基；胺基、烷基胺基(諸如甲基胺基)、二烷基胺基(諸如二甲基胺基)、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、芳基氧基(諸如苯氧基)；經鹵基取代烷基(諸如CF3及CHF2)；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、及經鹵基烷氧基(諸如三氟甲氧基及二氟甲氧 基)。其他典型的取代基包括，但不限於：
當W1是CR2，R2基團包括，但不限於：氫、鹵基、甲基、甲氧基、羥基甲基、CF3、氰基、胺基、乙醯胺基、烷基醯胺基、及環烷基羧醯胺基。
當W2是CR3，典型的R3部分包括，但不限於：氫、甲氧基、及甲基。
當W3是CR4，R4基團包括包括，但不限於：氫、鹵基、甲基、甲氧基、羥基甲基、(嗎啉-4-羰氧基)甲基、(二甲基胺甲醯氧基)甲基、(氰基甲氧基)甲基、甲氧基甲基、胺基、二甲基胺基、及環烷基羧醯胺基。
當X1是CRa及/或X2是CRb時，Ra及Rb部分包括，但不限於：氫、甲基、胺基、二甲基胺基、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2COOH、-NHCH2CH3、-CONHCH3、-CH2CONH2、-CH2CONHCH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CONH(CH2)2OH、-CH2NHSO2CH3、-CH2COOH、-COOCH2CH3、-CH2COOCH2CH3、-CH2OH、-COOH、羧基苯基、甲氧基羰基苯基。特別地，Ra及Rb部分為氫、-CF3、-OCF3。例示性之Ra及Rb部分包括，但不限於：
其他具體實施態樣
在典型具體實施態樣中，本發明所提供之化合物有效地治療已知對於投予晚鈉離子通道阻斷劑有反應之病狀，包括但不限於：心血管疾病，諸如心房與心室心律不整，包括心房纖維顫動、Prinzmetal氏(變異型)心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、局部缺血及心臟、腎臟、肝臟及腦部之再灌流損傷、運動引發之心絞痛、肺性高血壓、充血性心臟疾病(包括舒張性及收縮性心臟衰竭)及心肌梗塞。某些具體實施態樣中，本發明所提供作為晚鈉離子通道阻斷劑之化合物可用於治療影響神經肌肉系統造成疼痛、搔癢、癲癇發作或癱瘓之疾病，或治療糖尿病或減低之胰島素敏感性及與糖尿病有關之病況諸如糖尿病性周邊神經病變。
特定之本發明化合物亦可具有充分之調節神經元鈉通 道之活性，即Nav 1.1、1.2、1.7及/或1.8，且可具有適當之藥物動力性質，使其可對中樞及/或周邊神經系統具有活性。因此，某些本發明化合物亦可使用於治療神經源性疼痛或搔癢。
在典型具體實施態樣中，本發明意以涵蓋本發明所揭示之化合物及該等化合物的醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酯、互變異構形式、多晶型物及前藥。某些具體實施態樣中，本發明包括本發明所述化合物(例如式(I)化合物；諸如本發明稱為式(I)之化合物)的醫藥上可接受之加成鹽、醫藥上可接受之酯、加成鹽之水合物、互變異構形式、多晶型物、鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、立體異構物或立體異構物之混合物(純或為消旋或非消旋混合物)。
醫藥組成物及投藥
本發明所提供之化合物通常係以醫藥組成物之形式投藥。本發明因此提供含有作為活性成份之一或多種所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑包括惰性固體稀釋劑及填料、稀釋劑包括無菌水溶液及各種有機溶劑、滲透促進劑、促溶劑及佐劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可單獨或與其他治療劑組合投藥。該等組成物係以醫藥界熟知之方式製備(參見，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA 17th Ed.(1985)；及Modern Pharmaceutics、Marcel Dekker、Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes、Eds.)。
醫藥組成物可藉具有類似用途之藥劑的任一公認投藥模式以單劑或多劑形式投藥，例如以引用方式併入本文之專利案及專利申請案所述，包括直腸、經頰、鼻內及經皮路徑、藉動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式或經由浸漬或塗覆裝置，諸如例如支架或插入動脈之圓柱形聚合物。
有一種投藥模式為非經腸，尤其是藉由注射。其中可併入本發明新穎組成物而藉注射投藥之形式係包括水性或油性懸浮液或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露糖醇、葡萄糖或無菌水溶液，及類似醫藥佐藥。在鹽水中之水溶液亦習用於注射，但在本發明情況下較不理想。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類者(及其適當之混合物)、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由使用塗層諸如卵磷脂、藉由保持所需之粒度(在分散液情況)及利用界面活性劑來保持適當之流動性。可藉各種抗細菌劑及抗真菌劑達成防止微生物之作用，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉及諸如此類者。
無菌注射溶液係藉由將所需量之本發明化合物連同各種其他前文列舉之成份(視需要)摻入適宜的溶劑中，接著過濾滅菌而製備。通常，分散液係藉著將各種經滅菌活性成份摻入無菌佐藥內而製備，該無菌佐藥含有基本分散介 質及選自前文列舉之其他必需成份。若為用以製備無菌注射溶液之無菌粉末，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，自其預先經滅菌過濾之溶液產生活性成份加上任何附加所需成份的粉末。
經口投藥係本發明化合物之另一種投藥路徑。可經由膠囊或腸塗錠或諸如此類者投藥。製造包括至少一種本發明所述化合物的醫藥組成物時，活性成份通常藉賦形劑稀釋且/或封包於一種使其可為膠囊、囊袋、紙或其他容器之形式的載劑內。當賦形劑係作為稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料之形式(如前文)，作為供活性成份使用之佐藥、載劑或介質。因此，組成物可為錠劑、丸劑、粉末、口含片、囊袋、藥包、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(為固體形式或於液體介質中)、含例如最高達10重量%活性成份之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝之粉末。
適當之賦形劑的某些實例係包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基及丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。
本發明組成物可加以調配而在採用技術界已知之方法投藥於患者之後，提供快速、持續或延遲之活性成份釋 出。用於經口投藥之受控釋出藥物輸送系統係包括滲透泵系統及含有塗覆聚合物之儲存器或藥物-聚合物基質調配物的溶解系統。受控釋出系統的實例係列於美國專利編號3,845,770；4,326,525；4,902,514及5,616,345中。使用於本發明方法之另一種調配物採用經皮輸送裝置(“貼劑”)。該等經皮貼劑可用以提供受控量之本發明化合物連續或不連續輸液。經皮貼劑用以輸送藥劑之結構及用途係技術界所熟知。參見例如美國專利編號5,023,252；4,992,445；及5,001,139。該貼劑可建構以連續、脈衝式或按需要輸送藥劑。
組成物係理想地調配成單元劑型。術語“單元劑型”係表示適用於人類個體及其他哺乳類之單元劑量的物理上不連續單元，每個單元各含有經計算用以產生所需療效的預定量之活性物質，連同適當之醫藥賦形劑(例如，錠劑、膠囊、安瓿)。該等化合物通常以醫藥上有效之量投藥。就經口投藥而言，每個劑量單元各含有1毫克至2克本發明所述化合物，且就非經腸投藥而言，較佳係0.1至700毫克本發明所述化合物。然而，應瞭解化合物實際投藥之量通常由醫師針對相關狀況決定，包括待治療之病況、所選擇之投藥路徑、實際投予之化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及諸如此類者。
製備固體組成物諸如錠劑時，主要活性成份係與醫藥賦形劑混合，形成含有均勻之本發明化合物混合物的固體 預調配組成物。當指稱此等預調配組成物為均勻時，表示活性成份係均勻分散遍及該組成物，使得該組成物可立即細分成等效之單元劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本發明錠劑或丸劑可塗覆或複合以提供產生長效作用或保護防止胃部酸性條件的優點之劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組份，後者係為覆於前者上之包層形式。該兩組份可藉腸衣分隔，該腸衣係用以對抗在胃中崩解，並容許內部組份不受損傷地通過進入十二指腸或擬延遲釋藥。該等腸衣或塗層可使用各種材料，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於吸入或吹入之組成物係包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液，或其混合物及粉末。液體或固體組成物可含有適當之前述醫藥上可接受之賦形劑。較理想的是組成物係藉經口或或鼻呼吸路徑投藥，以達局部或全身效果。較佳醫藥上可接受之溶劑中的組成物可使用惰性氣體噴霧。經霧化之溶液可直接自噴霧裝置吸入，或噴霧裝置可附接至面罩支架或間歇式正壓呼吸器。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式輸送調配物之裝置(較佳地)經口或經鼻投藥。
組合療法
藉由投予本發明晚鈉離子通道阻斷劑而加以治療之患者經常展現以其他治療劑治療得益之疾病或病狀。此等疾 病或病狀可為心血管性質或可與肺部病症、代謝病症、腸胃病症及諸如此類者有關。此外，某些藉由投予本發明晚鈉離子通道阻斷劑而加以治療之患者經常展現可使用以下治療劑治療而得益之病狀：抗生素、止痛劑及/或抗憂鬱劑及抗焦慮劑。
心血管藥劑組合療法
可從本發明晚鈉離子通道阻斷劑與其他治療劑組合治療得益之與心血管相關的疾病或病狀係包括而不限於心絞痛，包括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛(UA)、運動引發之心絞痛、變異型心絞痛、心律不整、間歇性跛行、心肌梗塞(包括非STE心肌梗塞(NSTEMI))、肺性高血壓(包括肺性動脈高血壓)、心臟衰竭(包括充血性(或慢性)心臟衰竭)、急性心臟衰竭或復發性局部缺血。
適於治療與心血管相關之疾病或病狀的治療劑係包括抗心絞痛劑、心臟衰竭劑、抗血栓形成劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑及降脂劑。
本發明晚鈉離子通道阻斷劑與適於治療與心血管相關之病狀的治療劑共同投藥可增進患者目前接受之照護治療標準。
抗心絞痛劑
抗心絞痛劑係包括β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑及硝酸鹽。β-阻斷劑藉由降低心臟之工作負荷，造成低心率及較 不激烈之心臟收縮，而降低心臟對氧之需求。β-阻斷劑之實例係包括阿西布特洛(acebutolol)(Sectral)、氨醯心安(atenolol)(Tenormin)、貝特舒洛(betaxolol)(Kerlone)、比索洛爾(bisoprolol)/氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)(Ziac)、比索洛爾(Zebeta)、卡特洛(carteolol)(Cartrol)、博立克(esmolol)(Brevibloc)、柳胺心定(labetalol)(Normodyne、Trandate)、美多心安(metoprolol)(Lopressor、Toprol XL)、那杜洛(nadolol)(Corgard)、普潘奈(propranolol)(Inderal)、索它洛爾(sotalol)(Betapace)及噻嗎洛爾(timolol)(Blocadren)。
硝酸鹽擴張動脈及靜脈，因而增加冠狀血流且降低血壓。硝酸鹽之實例係包括硝基甘油、硝酸鹽貼布、二硝酸異山梨酯及5-單硝酸異山梨酯。
鈣通道阻斷劑防止鈣進入心臟及血管細胞內之正常流動，造成血管鬆弛，因而增加對心臟的供血及供氧。鈣通道阻斷劑之實例係包括脈優(amlodipine)(Norvasc、Lotrel)、苄普地爾(bepridil)(Vascor)、迪太贊(diltiazem)(Cardizem、Tiazac)、非洛地平(felodipine)(Plendil)、尼非地平(nifedipine)(Adalat、Procardia)、尼莫地平(nimodipine)(Nimotop)、尼索地平(nisoldipine)(Sular)、汎泊密(verapamil)(Calan、Isoptin、Verelan)及尼卡地平(nicardipine)。
心臟衰竭劑
用以治療心臟衰竭之藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、血管舒張劑及強心苷。利尿劑消除組織及循環中過量之流體，以緩解心臟衰竭之許多症狀。利尿劑之實例係包括氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、甲苯喹唑酮(metolazone)(Zaroxolyn)、弗洛西邁(furosemide)(Lasix)、布米他奈(bumetanide)(Bumex)、螺內酯(Aldactone)及伊普利酮(eplerenone)(Inspra)。
血管緊縮素轉化酶(ACE)抑制劑藉由擴張血管且降低對血流之阻力，而降低心臟之工作負荷。ACE抑制劑之實例係包括苯那普利(benazepril)(Lotensin)、卡托普利(captopril)(Capoten)、因列普利(enalapril)(Vasotec)、弗辛普利(fosinopril)(Monopril)、里辛普利(linsinopril)(Prinivil、Zestril)、莫西普利(moexipril)(Univasc)、波朵普利(perindopril)(Aceon)、那普利(quinapril)(Accupril)、雷米普利(ramipril)(Altace)及群多普利(trandolapril)(Mavik)。
血管舒張劑藉由使血管放鬆及膨脹而降低血管上之壓力。血管舒張劑之實例係包括聯胺肼、二氮嗪(diazoxide)、帕若辛(prazosin)、可尼丁(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)。ACE抑制劑、硝酸鹽、鉀通道活化劑及鈣通道阻斷劑亦作為血管擴張劑。
強心苷係為增加心臟收縮力的化合物。此等化合物強化心臟之泵送能力且改善不規則之心跳活性。強心苷實例係包括毛地黃、毛谷辛及毛地黃毒苷。
抗血栓形成劑
抗血栓形成劑抑制血液之凝結能力。有三種主要類型之抗血栓形成劑-血小板抑制劑、抗凝血劑及血栓溶解劑。
血小板抑制劑抑制血小度之凝血活性，因而降低動脈中之凝血。血小板抑制劑之實例係包括乙醯基水楊酸(阿司匹靈)、力抗栓(ticlopidine)、氯吡多(clopidogrel)(plavix)、二吡達摩(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、潘生丁(persantine)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、二吡達摩(dipyridamole)、吲哚美洒辛(indomethacin)及糖蛋白llb/llla抑制劑，諸如阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)及埃替非巴(eptifibatide)(Integrelin)。β阻斷劑及鈣通道阻斷劑亦具有血小板抑制效果。
抗凝血劑防止血凝塊長得更大，且防止形成新的血塊。抗凝血劑之實例係包括比伐盧定(bivalirudin)(Angiomax)、苯甲香豆醇(warfarin)(Coumadin)、未分級肝素、低分子量肝素、達那肝素(danaparoid)、重組水蛭素(lepirudin)及阿加曲班(argatroban)。
血栓溶解劑用以破壞現存之血凝塊。血栓溶解劑之實例係包括鏈球菌激酶、尿激酶及替奈普酶(tenecteplase)(TNK)及組織纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA)。
抗心律不整劑
抗心律不整劑係用以治療心率及節律之病症。抗心律不整劑之實例係包括胺碘酮(amiodarone)、決奈達隆(dronedarone)、金雞鈉鹼(quinidine)、普魯卡因醯胺、利多卡因(lidocaine)及普帕酚酮(propafenone)。強心苷及β阻斷劑亦使用作為抗心律不整劑。
近來特別發現到胺碘酮與決奈達隆之組合呈現晚鈉離子通道阻斷劑雷諾嗪(ranolazine)與胺碘酮與決奈達隆之協乘效果。見美國專利申請案公開號20100056536及美國暫時專利申請案61/288,739，其全文併入本發明。
抗高血壓劑
抗高血壓劑係用以治療高血壓，一種其中血壓固定高於正常值之病狀。高血壓與心血管疾病之許多層面有關，包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及血塊形成。抗高血壓劑之實例係包括α-1-腎上腺素拮抗劑，諸如帕若辛(prazosin)(Minipress)、甲磺酸多沙唑嗪(Cardura)、帕若辛(prazosin)鹽酸鹽(Minipress)、帕若辛(prazosin)、多噻嗪(polythiazide)(Minizide)及特拉唑嗪(terazosin)鹽酸鹽(Hytrin)；β-腎上腺素拮抗劑，諸如普潘奈(propranolol)(Inderal)、那杜洛(nadolol)(Corgard)、噻嗎洛爾(timolol)(Blocadren)、美多心安(metoprolol)(Lopressor)及丙哚洛(pindolol)(Visken)；中樞α-腎上腺素能受體促效劑，諸如可尼丁(clonidine)鹽酸鹽(Catapres)、可尼丁(clonidine) 鹽酸鹽及氯噻酮(chlorthalidone)(Clorpres、Combipres)、乙酸胍那苄(guanabenz Acetate)(Wytensin)、胍法新(guanfacine)鹽酸鹽(Tenex)、甲基多巴(methyldopa)(Aldomet)、甲基多巴(methyldopa)及氯噻嗪(chlorothiazide)(Aldoclor)、甲基多巴(methyldopa)及氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)(Aldoril)；組合α/β-腎上腺素拮抗劑，諸如柳胺心定(labetalol)(Normodyne、Trandate)、卡唯地洛(Carvedilol)(Coreg)；腎上腺神經元阻斷劑，諸如胍乙啶(guanethidine)(Ismelin)、蛇根鹼(Serpasil)；中樞神經系統作用抗高血壓劑，諸如可尼丁(clonidine)(Catapres)、甲基多巴(methyldopa)(Aldomet)、胍那苄(guanabenz)(Wytensin)；抗血管收縮素II劑；ACE抑制劑，諸如波朵普利(perindopril)(Aceon)、卡托普利(captoril)(Capoten)、因列普利(enalapril)(Vasotec)、里辛普利(lisinopril)(Prinivil、Zestril)；血管收縮素-II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦酯(Candesartan)(Atacand)、伊普沙坦酯(Eprosartan)(Teveten)、依貝沙坦酯(Irbesartan)(Avapro)、洛沙坦酯(Losartan)(Cozaar)、堤米沙坦酯(Telmisartan)(Micardis)、唯沙坦酯(Valsartan)(Diovan)；鈣通道阻斷劑，諸如汎泊密(verapamil)(Calan、Isoptin)、迪太贊(diltiazem)(Cardizem)、尼非地平(nifedipine)(Adalat、Procardia)；利尿劑；直接血管舒張劑，諸如硝普鹽(Nipride)、二氮嗪(diazoxide)(Hyperstat IV)、聯胺肼 (Apresoline)、敏洛西迪(minoxidil)(Loniten)、汎泊密(verapamil)；及鉀通道活化劑，諸如阿普卡林(aprikalim)、比馬卡林(bimakalim)、克馬卡林(cromakalim)、因馬卡林(emakalim)、尼瑞尼(nicorandil)及平西氐(pinacidil)。
降脂劑
降脂劑係用以降低存在血液中之膽固醇或脂肪糖的量。降脂劑之實例係包括倍脂利(bezafibrate)(Bezalip)、西普纖維酸酯(ciprofibrate)(Modalim)、及士他汀(statin)，諸如阿托唯士他汀(atorvastatin)(Lipitor)、弗唯士他汀(fluvastatin)(Lescol)、洛唯士他汀(lovastatin)(Mevacor、Altocor)、美唯士他汀(mevastatin)、比塔士他汀(pitavastatin)(Livalo、Pitava)、普唯士他汀(pravastatin)(Lipostat)、若沙唯士他汀(rosuvastatin)(Crestor)及西唯士他汀(simvastatin)(Zocor)。
本發明中，呈現急性冠狀動脈疾病之患者經常患有二次醫藥狀況，諸如一或多種代謝病症、肺部病症、週邊血管病症或腸胃病症。該等患者可由組合療法之治療得益，其包含雷諾嗪與至少一種治療劑組合投藥於該患者。
肺部病症組合療法
肺部病症係表示與肺部相關之任何疾病或病狀。肺部病症之實例係包括而不限於氣喘、慢性阻塞性肺疾(COPD)、支氣管炎及氣腫。
用以治療肺部病症之治療劑的實例係包括支氣管擴張劑，包括β2促效劑及抗膽鹼能劑、皮質類固醇及電解質供應。用以治療肺部病症之治療劑的特定實例係包括腎上腺素、特布他林(terbutaline)(Brethaire、Bricanyl)、沙丁胺醇(albuterol)(Proventil)、沙美特羅(salmeterol)(Serevent、Serevent Diskus)、茶鹼、異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent)、塞托胺(tiotropium)(Spiriva)、甲基去氫皮質醇(Solu-Medrol、Medrol)、鎂及鉀。
代謝病症組合療法
代謝病症之實例係包括而不限於糖尿病，包括第I型及第II型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、肥胖、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇及高三酸甘油酯。
用以治療代謝病症之治療劑係包括抗高血壓劑及降脂劑，如前述“心血管藥劑組合療法”部分所述。用以治療代謝病症之附加治療劑係包括胰島素、磺醯基脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑及腸泌素模擬物。
周邊血管病症組合療法
周邊血管病症係為與位在心臟及腦部外的血管(動脈及靜脈)有關之病症，包括例如周邊動脈疾病(PAD)，此係當供血於內部器官、手臂及腿部之動脈因動脈粥樣硬化而變成完全或部分阻塞時所發展的症狀。
腸胃病症組合療法
腸胃病症意指與腸胃道有關之疾病及病狀。腸胃病症之實例係包括胃食導逆流疾病(GERD)、發炎性腸疾(IBD)、腸胃炎、胃炎及消化性潰瘍性疾病及胰腺炎。
用以治療腸胃病症之治療劑的實例係包括質子泵抑制劑，諸如潘克拉唑(pantoprazole)(Protonix)、拉索拉唑(lansoprazole)(Prevacid)、伊索美拉唑(esomeprazole)(Nexium)、歐美拉唑(omeprazole)(Prilosec)、瑞貝拉唑(rabeprazole)；H2阻斷劑，諸如西美提啶(cimetidine)(Tagamet)、瑞尼提啶(ranitidine)(Zantac)、伐莫提啶(famotidine)(Pepcid)、尼扎提啶(nizatidine)(Axid)；前列腺素，諸如米索羅托(misoprostoL)(Cytotec)；司克拉非(sucralfate)；及制酸劑。
抗生素、止痛劑、抗憂鬱劑及抗焦慮劑的組合療法
出現急性冠狀動脈疾病事例之患者可能展現因投予治療劑或抗生素、止痛劑、抗憂鬱劑及抗焦慮劑之藥劑與雷諾嗪組合投藥而得到幫助之狀況。
抗生素
抗生素係為殺死或終止微生物(同時包括細菌及真菌)之生長的治療劑。抗生素之實例係包括β-內醯胺抗生素，包括青黴素(amoxicillin)、頭孢菌素諸如頭孢唑林 (cefazolin)、頭孢辛(cefuroxime)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)(Duricef)、頭孢氨卞(cephalexin)(Keflex)、頭孢華定(cephradine)(Velosef)、氯頭孢菌素(cefaclor)(Ceclor)、頭孢呋肟酯(cefuroxime axtel)(Ceftin)、頭孢丙烯(cefprozil)(Cefzil)、氯碳頭孢(loracarbef)(Lorabid)、頭孢克肟(cefixime)(Suprax)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)(Vantin)、頭孢布烯(ceftibuten)(Cedax)、頭孢布尼(cefdinir)(Omnicef)、頭孢曲松(ceftriaxone)(Rocephin)、碳青黴烯類(carbapenems)及單環β-內醯胺；四環素，諸如四環黴素；巨環內酯抗生素，諸如紅黴素；胺基醣苷，諸如建大黴素(gentamicin)、泰百黴素(tobramycin)、丁胺卡那黴素(amikacin)；喹諾酮(quinolone)，諸如塞普沙辛(ciprofloxacin)；環狀胜肽，諸如萬古黴素(vancomycin)、鏈黴殺陽素(streptogramins)、多粘桿菌素(polymyxins)；林可醯胺(lincosamide)，諸如克林達徽素(clindamycin)；噁唑啶酮(oxazolidinoes)，諸如利奈唑德(linezolid)；及磺胺類抗生素，諸如磺胺異噁唑(sulfisoxazole)。
止痛劑
止痛劑係用以舒緩疼痛之治療劑。止痛劑之實例係包括鴉片製劑及嗎啡樣肽，諸如芬太尼(fentanyl)及嗎啡；乙醯胺苯酚(paracetamol)；NSAID及COX-2抑制劑。特別看到的是藉由抑制NaV 1.7及1.8通道以治療神經病變性 疼痛之本發明晚鈉離子通道阻斷劑之給定能力與止痛劑之組合用法。見美國專利申請案公開號20090203707。
抗憂鬱劑及抗焦慮劑
抗憂鬱劑及抗焦慮劑係包括用以治療焦慮病症、憂鬱之藥劑及用以作為鎮靜劑及鎮定劑。抗憂鬱劑及抗焦慮劑之實例係包括苯並二氮呯，諸如苯甲二氮焯(diazepam)、樂耐平(lorazepam)及咪氟唑侖(midazolam)；enzodiazepines；巴比妥酯(barbiturates)；格魯米特(glutethimide)；水化氯醛(chloral hydrate)；胺甲丙二脂(meprobamate)；舍曲林(sertraline)(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton)；伊西塔普侖(escitalopram)(Lexapro、Cipralex)；氟洛色汀(fluoxetine)(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan)；文拉法辛(venlafaxine)(Effexor XR、Efexor)；西酞普蘭(citalopram)(Celexa、Cipramil、Talo己烷)；帕羅西汀(paroxetine)(Paxil、Seroxat、Aropax)；妥唑酮(trazodone)(Desyrel)；二苯環庚丙胺(amitriptyline)(Elavil)；及耐煙酚(bupropion)(Wellbutrin、Zyban)。
因此，本發明一方面提供一組成物，其包括本發明晚鈉離子通道阻斷劑及至少一種治療劑。在一供選擇的具體實施態樣中，組成物包括本發明晚鈉離子通道阻斷劑及至少兩種治療劑。在另外之供選擇的具體實施態樣中，組成 物包括本發明晚鈉離子通道阻斷劑及至少三種治療劑，本發明晚鈉離子通道阻斷劑及至少四種治療劑，或者本發明晚鈉離子通道阻斷劑及至少五種治療劑。
組合治療方法包括共同投服包含本發明晚鈉離子通道阻斷劑及治療劑之單一調配物(特別是共同投服包含本發明晚鈉離子通道阻斷劑及治療劑之超過一種的調配物)，以任何順序連續投服本發明晚鈉離子通道阻斷劑及治療劑，其中較佳地有一段期間本發明晚鈉離子通道阻斷劑及治療劑同時發揮其治療功效。
實施例化合物之合成
本發明化合物可使用本發明揭示之方法及其例行修飾製備，自本文揭示及技術界所熟知之方法可明瞭該等修飾。可在本發明教示之外另外使用習用及眾所周知之合成方法。本發明所揭示之典型化合物(例如具有一或多種式I所述結構之化合物)的合成可如以下實施例所述般地完成。若有效，則試劑可自市場上購得，例如購自Sigma Aldrich或其他化學供應商。
一般合成：
本發明化合物之典型具體實施態樣可使用下述一般反應流程圖而合成。本文描述顯而易知可使用具有類似結構之其他材料置換起始物質而改變一般流程圖，產生對應相異之產物。以下合成之描述對於起始物質如何可改變以提 供對應之產物提供許多實例。就已定義取代基之所需產物而言，必需之起始物質通常可經由檢視來決定。起始物質一般係得自市售來源或使用公開方法合成。就係為本發明具體實施態樣之化合物的合成而言，檢視待合成化合物之結構會提供各個取代基之識別。最終產物之識別通常係藉由簡易檢視方法使必要起始物質變明顯，本文列出實施例。
合成反應參數
術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”意指在與其共同描述之反應條件下為惰性之溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲醯胺(“DMF”)、氯仿、伸甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、吡啶及諸如此類者)。除非有相反描述，否則本發明反應所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且該等反應係於惰性氣體(較佳為氮)下進行。
術語“適量”表示添加足以達成所述功能之量，例如使溶液達到所需之體積(即，100%)。
式(I)化合物之合成
式I化合物之製備如下：典型地先提供分子核心(1)；其可購得，例如6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、6-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、6-溴-N-乙基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺等，或重新合成，然後使用已知為 Suzuki偶合作用之條件將所欲R1Q取代基連接上去。此係示於用於式IA化合物之如下反應流程圖I。
一般地，式(1)鹵化之化合物(在此情況下為溴化之化合物)與式R1-Q-B(OH)2之適當經取代酸衍生物在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)在弱鹼(例如碳酸氫鈉)之存在下反應。反應典型地在具有配位子之金屬觸媒(例如二氯雙(三苯基膦)鈀(II))之存在下在溫度約120-170℃下進行約10分鐘至約1小時。當反應實質地完成時，式I產物經由習知方式單離。
各種R取代基可在R1Q部分加入之前或之後被改變或加入。例如，在某些具體實施態樣中，當X1是CRa時，Ra部分可在R1Q取代基加入前被偶合至該核心。並且，在Ra取代基包含雜芳基環時，該環可在加入R1Q部分之前或之後被合成及環化。
任何取代基之加入會產生數種異構產物，任何其中之一者可使用習知技術加以單離及純化。
選擇性的核心合成
當式(1)化合物被重新合成時，化合物中各種W及X 部分可藉由選用適當用於核心合成之反應物而被建立。用於提供所欲R1、R2、R3、R4、Ra或Rb之另外修改可使用習知技術後續地進行。
下文表1說明用合成式(1)典型化合物之方法。
包括以下實施例以闡釋本發明較佳具體實施態樣。熟習此技術者應瞭解以下實施例所揭示之技術係表示本發明者發現極順利地實現本發明的技術，因此可視為構成本發明實務的較佳模式。然而，鑑於本發明揭示內容，熟習此技術者應瞭解可在所揭示之特定具體實施態樣進行許多改變，而仍得到未偏離本發明精神及範圍之類似及相同結果。
實施例1
製備式I化合物，其中W1、W2及W3是CH，X1是CRa，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1、W2及W3是CH，X1是CCF3，及 X2是N
步驟1. 製備6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，式(1)化合物
5-溴-2-肼基吡啶(Frontier Scientific,Salt Lake City,UT)(2.092g)置於配備有回流冷凝器之100mL圓底燒瓶。緩慢地添加三氟乙酸酐(50mL)，反應混合物加熱至回流歷時3天，加以濃縮，及與甲苯共沸乾燥之。進行梯度層析(乙酸乙酯/己烷)，製得棕褐色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.39(br s,1H)；7.83(dd,J=9.8,1.0Hz,1H)；7.54(dd,J=9.8,1.6Hz,1H)。
替代性步驟1. 製備6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，式(1)化合物
在0℃下，經由注射器將三氟乙酸酐(79mL,0.558mol)加至可密封燒瓶中之醯肼(35.0g,0.186mol)的丁腈懸浮液中，加入速率係在可使內部溫度維持低於35℃。 將燒瓶密封並加熱至135℃整夜。將反應冷卻，及在減壓下濃縮。至殘餘物加入H2O(100ml)，及混合物以NaHCO3水溶液中合。加入CH2Cl2(200ml)，將各層分離，及有機層以鹽水(100ml)清洗。有機物經由MgSO4乾燥，加以過濾及濃縮成棕色固體。固體懸浮於己烷/醚混合物(2：1,100ml)，以聲波處理直至均勻，及加以過濾。固體以冷己烷/醚混合物(10：1,2 x 50ml)清洗，及加以乾燥製得產物。
替代性步驟1. 製備6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，式(1)化合物
5-溴-3-硝基-2-肼基吡啶(2.0g,8.58mmol)於原乙酸三甲酯(20mL)中之懸浮液在80℃下加熱20小時。冷卻後，將溶劑過濾掉，殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)，以水、鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，加以濃縮製得產物6-溴-3-甲基-8-硝基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
步驟2. 製備6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
在100mL圓底燒瓶中，將6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(2.124g),4-三氟甲氧基苯基酸(2.466g)及碳酸鈉(0.635g)於DMF(81mL)與去離子水(9mL)之混合物中的懸浮液以氮脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(0.462g)，反應混合物在90℃攪拌整夜，加以濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯，及以(2×)及濃NaHCO3清洗。混合的有機相經由MgSO4乾燥及加以濃縮，然後進行梯度層析(乙酸乙酯/己烷)，製得深灰色固體。固體自乙酸乙酯/己烷混合物再結晶，製得灰白色材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(s,1H)；8.03(d,J=9.7Hz,1H)；7.69(d,J=9.7,1H)；7.62(d,J=7.7Hz,2H)；7.41(d,J=7.7,2H)。
19F NMR(377MHz,CDCl3)：δ -57.81(s,1F)；-62.99(s,1F)。
MS(ES+,m/z)348.0(主峰，M+H+)；370.0(M+Na+)；717.0(2M+Na+)。
替代性步驟2. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
在5mL瓶中，6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(93mg)、4-三氟甲氧基苯基酸(115mg)及碳酸鉀(187mg)於DMF(2mL)中之懸浮液先以氮脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(20mg)，反應混合物在微波反應器中於150℃下加熱30分鐘，加以過濾及濃縮。殘餘物進行梯度層析(MeOH/二氯甲烷)，製得白色粉末，56.4mg(43%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.89(s,1H),8.27(br s,1H)；7.89(d,J=9.2Hz,1H)；7.59(d,J=8.4,2H)；7.52(d,J=9.6Hz,1H)；7.36(d,J=7.6,2H)。
MS(ES+,m/z)280.0(主峰，M+H+)；581.0(2M+Na+)。
替代性步驟2. 製備6-(4-環丙基苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(50mg,0.19mmol)、4-環丙基苯基酸(34mg,0.21mmol)、dppf(Pd)Cl2(6.9mg,0.094mmol)、碳酸鉀(52mg,0.62 mmol)於經脫氣甲苯(1mL)、經脫氣水(0.5mL)及經脫氣乙醇(0.5mL)中之懸浮液在90℃下加熱1小時。分離各層，濃縮有機層，及殘餘物經由管柱層析純化，製得白色粉末之6-(4-環丙基苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
304.2(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.29(s,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.74(dd,J=1.2,9.6Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,2H),7.26(s,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),1.94-1.97(m,1H),1.05-1.09(m,2H),0.75-0.79(m,1H)。
選擇性步驟3. 製備N-甲基-3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺
如上製備之3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)苯甲酸乙酯在40% CH3NH2於H2O(2.5mL)及EtOH(1.5mL)中之混合物於60℃下在密封試管攪拌整夜。將反應混合物濃縮，及藉由HPLC及進一步製備性TLC(5% MeOH/CH2Cl2)純化，製得N-甲基-3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺。
MS m/z 413.0(M+H)
B.改變R1及X1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例1A之流程，但是選擇性地用其他酸或頻那醇酯(pinacolate ester)替代4-三氟甲氧基苯基酸及/或用其他式(1)化合物(用此處各實施例揭示般經由使用其他式(1)前驅物製得或購得及/或使用其他酸酐製得)，製得下列式I化合物： 3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-乙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺；6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-甲基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-乙基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺，331.1(主峰，M+H+)；683.3(2M+Na+)；N-(4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯基)甲磺醯胺
MS m/z 449.0(M+H)
4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯甲醯胺
MS m/z 399.0(M+H)
3,3'-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3,6-二基二苯甲酸二乙酯
MS m/z 416.1(M+H)
3-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯甲酸乙酯
MS m/z 428.0(M+H)
N-(2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯基)甲磺醯胺
MS m/z 449.0(M+H)
4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯磺醯胺
MS m/z 435.0(M+H)
N-乙基-6-(3-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺，331.1(主峰，M+H+)；684.3(2M+Na+)；7-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(2,4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；及6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶；6-(3-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶；4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯甲酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),8.17(s,4H),8.01(dd,1H),7.91(dd,2H),7.82(dd,1H),7.49(d,2H),4.36(q,2H),1.35(t,3H)；MS m/z 428.0(M+H)
3-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)356.14(主峰，M+H+)；3-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
1H NMR：8.18(s,1H)；7.98(d,1H)；7.42(d,1H)；7.50(d,2H)；7.21(s,1H)；7.18(d,1H)，19F NMR：-58.24(s,1F)；-63.57(s,1F)； 6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，MS(ESI+)329.9(主峰，M+H+)；680.9(2M+Na+)；6-(2,4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)331.9[主峰，M(35Cl2)+H+]；333.9[M(35Cl37Cl)+H+]；335.9[M(37Cl2)+H+]；353.9；686.8。
6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS(ESI+)347.9(主峰，M+H+)；369.9(M+Na+)；716.9(2M+Na+)；7-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，1H NMR：8.45(s,1H)；7.95(s,1H)；7.70(d,2H)；7.54(d,2H)；2.39(d,3H)，19F NMR：-58.50(s,1F)；-63.44(s,1F)；6-[4-(五氟-λ~6~-硫基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS(ESI+)389.9(主峰，M+H+)。
1-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮
MS(ESI+)306.0(主峰，M+H+)；328.0(M+Na+)；633.1(2M+Na+)。
6-(4-第三丁氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS(ESI+)336.0(主峰，M+H+)；693.1(2M+Na+)；6-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)346.0(主峰，M+H+)；368.0(M+Na+)；713.1(2M+Na+)；6-[4-(丙-2-基磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS(ESI+)370.0(主峰，M+H+)；392.0(M+Na+)；761.0(2M+Na+)；6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)362.0(主峰，M+H+)；384.0(M+Na+)；745.1(2M+Na+)；2-甲基-2-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}丙腈，MS(ESI+)331.0(主峰，M+H+)；353.0(M+Na+)；683.1(2M+Na+)；6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)318.0(主峰，M+H+)；340.0(M+Na+)；657.1(2M+Na+)；6-(聯苯基-4-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)340.1(主峰，M+H+)；701.1(2M+Na+)； 4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯；3-(三氟甲基)-6-[4-(三甲基矽烷基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)336.0(主峰，M+H+)；358.0(M+Na+)；693.1(2M+Na+)；6-(4-第三丁基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)320.2(主峰，M+H+)；3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)330.2(主峰，M+H+)；6-(4-氯-3-氟苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)315.9(主峰，M+H+)；6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)365.9(主峰，M+H+)；6-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)356.0(主峰，M+H+)；377.9(M+Na+)；733.0(2M+Na+)；7-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶， MS(ESI+)361.9(主峰，M+H+)；383.9(M+Na+)；744.9(2M+Na+)；7-甲氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)378.0(主峰，M+H+)；400.0(M+Na+)；777.1(2M+Na+)；6-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，1H NMR：8.22(s,1H)；7.92(d,1H)；7.63(d,1H)；7.44(d,2H)；7.00(d,2H)；3.85(s,3H)；6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)362.0(主峰，M+H+)；384.0(M+Na+)；745.0(2M+Na+)；6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)361.9(主峰，M+H+)；383.9(M+Na+)；2-甲基-6-(3-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶；8-甲基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶；5-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基][1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶；4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚；4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯 胺；3-(丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)322.0(主峰，M+H+)；6-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)293(M++1)；6-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)362(M++1)；6-苯基-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)263(M++1)；6-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)293(M++1)；6-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)310(M++1)；3-(三氟甲基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS(ESI+)333.1(M+1)；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)363.1(M+1)；6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)362.1(M+1)；8-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]喹啉，MS(ESI+)399.1(M+1)；N-苯基-4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯胺，MS(ESI+)355.3(M+1)；6-[4-(苯硫基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)372.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s,1H),8.08-8.19(m,1H),7.83(d,J=6.8Hz,1H),7.66-7.72(m,2H),7.43-7.53(m,4H),7.37-7.45(m,3H)；6-[4-(環丙基甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)334.2(M+1)；及5-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)362.2(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 7.87(d,J=9.2Hz,1H),7.32-7.42(m,5H),2.68(s,3H)。
C.改變R1、R2及R3，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例1A之流程，但是選擇性地用其他酸或頻那醇酯(pinacolate ester)替代4-三氟甲氧基苯基酸及/或用其他式(1)化合物(可用購得者或使用不同式(1)前驅物所或其他酸酐所製得者)，製得下列式I化合物。
實施例2
製備式I化合物，其中W1及W2是CH，W3是N，及X1是CRa，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1及W2是CH，W3是N，及X1是CCF3，及X2是N
步驟1. 製備6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，式(1)化合物
在厚壁壓力管中，3-氯-6-肼基噠嗪(6.90mmole)及三氟乙酸酐(7.59mmole)在甲苯(10mL)中之懸浮液在110℃下加熱2小時。濃縮反應混合物。殘餘物溶於二氯甲烷及以飽和NaHCO3清洗。有機萃取液以Na2SO4乾燥及在真空中蒸發，製得棕褐色化合物6-氯-3-(三氟甲基)- [1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪。
步驟2. 製備6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪
至圓底燒瓶加入6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪(0.982mmole)、4-(三氟甲氧基)苯基酸(1.18mmole)、四(三苯基膦)鈀(0.0491mmole)、2M Na2CO3(2mL)及1,2-二甲氧基乙烷(3mL)。所得反應混合物在85℃下加熱2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及經由矽藻土過濾。濾液經由水清洗。有機萃取液以Na2SO4乾燥及在真空中蒸發。粗製殘餘物經由製備性HPLC純化，製得6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪。
1H-NMR(DMSO)7.65(d,2H,J=8.0Hz),8.25(d,1H,J=8.0Hz),8.26(d,2H,J=8.0Hz),8.74(d,1H,J,=8.0Hz),MS m/z 348.9(M+)。
替代性步驟2. 製備3-異丙基-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪
至微波反應管中加入上述步驟1製得之6-氯-3-異丙基-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪(1.28mmole)、2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基酸(1.40mmole)、四(三苯基膦)鈀(0.064mmole)、2M Na2CO3(1mL)及DMF(3mL)。所得反應混合物在微波中於130℃下加熱10分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及經由矽藻土過濾。濾液以水清洗。有機萃取液以Na2SO4乾燥及在真空中蒸發。粗製殘餘物經由製備性HPLC純化，製得3-異丙基-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪。
MS m/z 337(M+)。
1H-NMR(DMSO)8.375-8.408(d,1H),7.667-7.695(d,1H),7.525-7.557(d,1H),7.405-7.441(m,2H),3.460-3.645(m,1H),1.420-1.444(m,6H)。
B.改變R1、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例4A之流程，但是選擇性地用其他酸或頻那醇酯(pinacolate ester)替代4-三氟甲氧基苯基酸及/或用其他式(1)化合物(可用購得者或使用技藝中習知或此處揭示之方法)，製得下列式I化合物：6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b] 噠嗪；3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 405.0(M+)；6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 281.0(M+)；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 360.1(M+)；N-[5-(三氟甲氧基)-2-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}苯基]乙醯胺，MS m/z 497.1(M+)；3,6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 441.1(M+)；6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 363(M+)，1H-NMR(DMSO)8.671-8.703(s,1H),7.847-7.880(s,1H),7.691-7.719(s,1H),7.400-7.459(m,2H),2.442-2.494(m,3H)； 6-(4-苯氧基苯基)-3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 331(M+)，1H-NMR(DMSO)8.361-8.393(d,1H),8.126-8.154(d,2H),7.875-7.907(d,1H),7.429-7.454(t,2H),7.113-7.222(m,5H),3.600-3.645(m,1H),1.155-1.477(m,6H)；2-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯胺，MS m/z 363.1(M+)；6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 367.1(M+)；3-(丙-2-基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 338.1(M+)；6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 367.1(M+)，1H-NMR(DMSO)8.749-8.782(d,1H),8.248-8.281(d,2H),8.072-8.100(d,1H),7.800-7.825(t,1H)；6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 393.1(M+)；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並 [4,3-b]噠嗪，MS m/z 392.1(M+)；3-(二氟甲基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 346.1(M+)；3-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 349.1(M+)；3-第三丁基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 345.1(M+)；3-第三丁基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 351.1(M+)；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 364.1(M+)，1H-NMR(DMSO)8.992(s,1H),8.703-8.734(d,1H),8.483-8.514(d,1H),8.256-8.288(d,1H),7.245-7.273(d,1H),5.105-5.135(q,2H)；3-乙基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，及MS m/z 317.1(M+)，1H-NMR(DMSO)8.358-8.390(d,1H),8.127-8.155(d, 2H),7.871-7.903(d,1H),7.426-7.479(m,2H),7.110-7.245(m,5H),3.138-3.163(m,2H),1.392-1.442(t,3H)。
C.改變R1、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例4A之流程，但是選擇性地用其他酸或頻那醇酯(pinacolate ester)替代4-三氟甲氧基苯基酸及/或用其他式(1)化合物(可用購得者或使用不同式(1)前驅物所或不同酸酐所製得者)，可製得其他式I化合物。
實施例3
製備式I化合物，其中W1及W2是CH，W3是N，及X1是CRa，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是4-甲基磺醯基苯基，Q是共價鍵，W1及W2是CH，W3是N，及X1是CRa，Ra是4-氯苄基，及X2是N
步驟1. 製備6N-(4-(6-氯噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺，式(1)前驅物化合物
至圓底燒瓶加入3,6-二氯噠嗪(20.1mmole)、4-(甲基磺醯基胺基)苯基酸(20.1mmole)、四(三苯基膦)鈀(1.00mmole)、2M Na2CO3(30mL)及1,2-二甲氧基乙烷(120mL)。所得反應混合物在85℃下加熱22小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及經由矽藻土過濾。濾液以水清洗。有機萃取液以Na2SO4乾燥及在真空中蒸發。粗製殘餘物經由Biotage管柱層析純化(用4：1乙酸乙酯至己烷之混合物洗提)，製得N-(4-(6-氯噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺。
步驟2. 製備N-(4-(6-肼基噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺
N-(4-(6-氯噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺(2.82mmole)於肼單水合物中之懸浮液(6mL)在120℃下加熱1小時，及在真空中蒸發。殘餘物溶於二氯甲烷，以水清洗，以Na2SO4乾燥，及在真空中蒸發，製得N-(4-(6-肼基噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺。
步驟3. 製備N-(4-(6-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼基) 噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺
至2-(4-氯苯基)乙酸(1.07mmole)、HOBT(1.07mmole)及EDCI鹽酸鹽(1.61mmole)於DMF(7mL)中之懸浮液加入N-(4-(6-肼基噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺(1.07mmole)於10mL DMF中之溶液，接著加入二異丙基乙胺(3.77mmole)。所得混合物在室溫下攪拌22小時，及在真空中蒸發。所欲產物N-(4-(6-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼基)噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺自水中沈澱出。
步驟4. 製備N-(4-(6-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼基)噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺，式I化合物
至圓底燒瓶加入N-(4-(6-(2-(2-(4-氯苯基)乙醯基)肼基)噠嗪-3-基)苯基)甲磺醯胺(0.928mmole)、三苯基膦(3.25mmole)、疊氮基三甲基矽烷(3.25mmole)、偶氮二羧酸二乙酯(4.18mmole)及THF(13mL)。所得混合物在室溫下攪拌22小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，及以 飽和NaHCO3及鹽水清洗。有機萃取液以Na2SO4乾燥，及在真空中蒸發。粗產物以二氯甲烷及甲醇清洗。黃色固體進一步以DMF及水再結晶純化之，製得N-(4-(3-(4-氯苄基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6-基)苯基)甲磺醯胺。
1H-NMR(DMSO)3.10(s,3H),4.58(s,2H),7.36-7.44(m,6H),7.90-7.93(d,1H,J,=12Hz),8.08-8.11(d,2H,J,=12Hz),8.39-8.42(d,1H,J,=12Hz),10.24(s,1H)， MS m/z 413.9(M+)。
B.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例3A之流程，但是用其他酸或頻那醇酯替代4-(甲基磺醯基胺基)苯基酸，製得如下式I化合物：N-(4-{3-[4-(三氟甲基)苄基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-6-基}苯基)甲磺醯胺；及3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪，MS m/z 331(M+)，1H-NMR(DMSO)9.683(s,1H),9.227(s,1H),8.236-8.265(d,2H),8.013-7.669(t,1H)。
C.改變R1及Ra，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例3A之流程，但是選擇性地用其他酸或頻那醇酯替代4-(甲基磺醯基胺基)苯基酸 及/或用其他化合物CRa酸衍生物替代偶氮二羧酸二乙酯，可製得其他式I化合物。
實施例4
製備式I化合物，其中W1及W2是CH，W3是N，及X1是CRa，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1及W2是CH，W3是N，及X1是CCH2CF3，及X2是N
步驟1. 製備3,3,3-三氟-N'-(6-(4-苯氧基苯基)噠嗪-3-基)丙醯肼
至3,3,3-三氟丙酸(2.07mmole)於DCM(10mL)中之溶液加入EDCI HCl(3.02mmole)及HOBt(2.07mmole)。溶液在室溫下攪拌0.5小時，接著加入3-肼基-6-(4-苯氧基苯基)噠嗪A(如實施例3揭示般製得)(2.07mmole)於30mL DCM中之溶液及EDIPA(7.24mmole)。此偶合反應亦可使用1,3-二環己基碳化二亞胺及DCM作為溶劑或使用EDCI HCl及甲醇作為溶劑進行。所得反應 混合物在室溫下攪拌整夜。混合物以飽和NaHCO3水溶液稀釋。有機萃取液用H2O清洗，及以Na2SO4乾燥，然後在真空中蒸發。粗產物經由製備性TLC純化(以5%甲醇及二氯甲烷混合物洗提)，製得B。
步驟2. 製備6-(4-苯氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，式I化合物
至B(0.67mmole)於乙腈中之溶液加入三苯基膦二氯化物(4.02mmole)。反應混合物在85℃下加熱整夜。反應混合物在真空中蒸發。殘餘物以DCM稀釋，用水清洗，及經由製備性HPLC純化，製得6-(4-苯氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪。
MS m/z 371(M+)。
1H-NMR(DMSO)8.477-8.509(d,1H),8.185-8.214(d,2H),7.997-8.030(d,1H),7.431-7.483(t,2H),7.118-7.229(m,5H),4.400-4.588(m,2H)。
選擇性步驟3. 經由Suzuki偶合反應加入R1部分
化合物3-(6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基)苄腈之製備如下：使3-(6-氯-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基)苄腈(使用實施例3所揭示方法製得)與2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基酸根據實施例2，替代性步驟2，所揭示方法進行反應。
B.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例4A之流程，但是用其他肼基噠嗪替代3-肼基-6-(4-苯氧基苯基)噠嗪或其他酸替代3,3,3-三氟丙酸，製備下列式I化合物：3-環丙基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 329.1(M+)；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 369.1(M+)；3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，MS m/z 443.1(M+)；6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 3-[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈，MS m/z 316(M+)；3-[6-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈，MS m/z328.1(M+)；4-[6-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈，MS m/z 328.1(M+)；4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈，MS m/z 382.0(M+)；4-{6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈，MS m/z 396.1(M+)；4-[6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈，MS m/z 390(M+)；6-溴-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-溴-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；及2-[6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]丙-2-醇，MS m/z 347.1(M+)。
C.改變R1及Ra，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例4A之流程，但是用其他肼基噠嗪替代3-肼基-6-(4-苯氧基苯基)噠嗪或其他酸替代3,3,3-三氟丙酸，可製備其他式I化合物。
實施例5
製備式I化合物，其中R1是經取代苯基，W1及W2是CH，W3是N，及X1是CRa，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)，Q是共價鍵，W1、W2及W3是CH，及X1是CCH2CF3，及X2是N
步驟1-製備三唑並吡啶酸中間物
至芳基溴(如實施例1所揭示般製備)(10g,38mmol)、聯酸頻那醇酯(14.3g,56mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.1g,1.5mmol)及KOAc(6.6g,68mmol)之混合物加入經脫氣二噁烷(90mL)。反應加熱至75℃歷時4小時，加入AcOH(684mg,114mmol)及H2O(30mL)，攪拌10分鐘 並加以冷卻。殘餘物在2N NaOH及Et2O間分配，將各層分離水層另以Et2O清洗一次。水層以1N HCl酸化至pH=~2，及形成沈澱物。將水層過濾，固體依序用CH3CN/H2O(1：1)、CH3CN及Et2O清洗。將固體乾燥及收集，製得該酸。
步驟2-製備式I化合物
3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基酸(80mg,0.35mmol)、2-(4-溴苯氧基)吡啶(79mg,0.32mmol)、dppf(Pd)Cl2(12mg,0.016mmol)、碳酸鉀(87mg,0.63mmol)於經脫氣甲苯(1mL)、經脫氣水(0.5mL)及經脫氣乙醇(0.5mL)中之懸浮液在90℃下加熱1小時。將溶劑移除，殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物白色粉末。
357.1(M+1)。
替代性步驟2-製備式I化合物
酸(360mg,1.6mmol)、2-溴-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(575mg,1.6mmol)、dppf(Pd)Cl2(57mg,0.078mmol)、碳酸鉀(433mg,3.1mmol)於經脫氣甲苯(4mL)、經脫氣水(2mL)及經脫氣乙醇(2mL)中之懸浮液在45℃下加熱3小時。各層分離，將有機層濃縮及經由管柱層析純化，製得所欲產物。
426.0(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),7.30-7.53(m,3H)。
替代性步驟2-製備式I化合物
在氮氛圍中，將3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基酸(56.2mg,0.217mmol),4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(50.0mg,0.217mmol,1.0當量)及Pd(PPh3)4(12.6mg,0.0109mmol,0.05當量)置於50mL圓底燒瓶。在室溫下，至燒瓶依序加入2M-Na2CO3(1.0mL,2.0mmol)及DMF(4mL)。混合物在110℃下加熱1小時。混合物經由矽藻土(3g)過濾，矽藻土以EtOAc(70mL)清洗。有機層以鹽水(30mL)清洗，及以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑。所製得粗混合物經由管柱層析純化(SiO2=25g,EtOAc/己烷=1：3 to 1：1,Rf=0.3用EtOAc/己烷= 1：1)，製得無色晶體之6-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
LCMS(EI：70eV)366(M++1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.43-7.66(3H,m),7.76(1H,d,J=9.6Hz),8.13(1H,d,J=9.6Hz),8.42(1H,s)。
B. R1溴基之選擇性第二次改變
化合物6-(2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶以實施例1所揭示方法製備。
MS m/z 425.1(M+1)。
C.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例5A或5B之流程，但是替換其他芳基溴化物或其他溴化之R1部分製備下列式I化合物：6-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 456.2(M+1)； 6-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)382(M++1)，1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.51(1H,br s),7.64-7.76(2H,m),8.12(1H,d,J=9.6Hz),8.33(1H,s)；5-(三氟甲氧基)-8-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)喹啉，1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.59(1H,d,J=9.6Hz),7.63(1H,dd,J=8.4,4.3Hz),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.4,1.7Hz),8.00(1H,d,J=9.6Hz),8.54(1H,s),8.59(1H,d,J=8.4Hz),9.01(1H,dd,J=4.3,1.7Hz)；6-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)366(M++1)，1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.17(1H,d,J=10.8Hz),7.22(1H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,t,J=8.4Hz),7.62(1H,d,J=9.6Hz),8.01(1H,d,J=9.6Hz),8.36(1H,s)；6-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 357.1(M+1)；及6-[4-(環丙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 320.1(M+1)。
D.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例5A或5B之流程，但是替換其他芳基溴化物或其他溴化之R1部分，可製得其他式I化合物。
實施例6
式I化合物之另一製備，其中W1及W2是CH，W3是N，及X1是CRa，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1及W2是CH，W3是N，及X1是CCF3，及X2是N
步驟1. 製備6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪，式(1)化合物
至2,5-二氯吡嗪(2.91mmole)於1,2-二甲氧基乙烷(9mL)中之溶液加入4-(苯氧基苯基)酸(3.49mmole)及四(三苯基膦)鈀(0.145mmole)，接著加入2M Na2CO3(3mL)。所得混合物在85℃下加熱2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及經由矽藻土過濾。有機萃取液以 Na2SO4乾燥及在真空中蒸發。粗產物先後經由Biotage層析及製備性TLC(以5%乙酸乙酯及己烷混合物洗提)純化，製得2-氯-5-(4-苯氧基苯基)吡嗪。
步驟2. 製備2-肼基-5-(4-苯氧基苯基)吡嗪
至2-氯-5-(4-苯氧基苯基)吡嗪於2mL乙醇中之溶液加入肼單水合物(2mL)。反應混合物於110℃下加熱2小時，及在真空中蒸發。殘餘物溶於二氯甲烷，用水清洗，以Na2SO4乾燥，及在真空中蒸發，製得2-肼基-5-(4-苯氧基苯基)吡嗪。
步驟3. 製備6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪
在厚壁壓力管中，2-肼基-5-(4-苯氧基苯基)吡嗪(0.827mmole)及三氟乙酸酐(0.993mmole)於甲苯(10mL)中之懸浮液在110℃下加熱2小時。反應混合物在真空中蒸發及經由製備性HPLC純化，製得6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪。
1H-NMR(DMSO)7.12(t,2H,J=8.0Hz),7.15(d,2H,J=8.0Hz),7.21(t,1H,J,=8.0Hz),7.45(t,2H,J=8.0Hz),8.20(d,2H,J=8.0Hz),8.95(s,1H),9.75(s,1H),(MS m/z 357.0(M+)。
B.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例6A之流程，但是用其他4-(苯氧基苯基)酸替代4-三氟甲氧基苯基酸，製備下列式I化合物：6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪。
C.改變R1及X1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例6A之流程，但是選擇性地用其他酸或頻那醇酯替代4-(苯氧基苯基)酸及/或替代其他式(1)化合物(可使用購得者或經由使用不同式(1)前驅物或不同酸酐而製得者)，可製得其他式I化合物。
實施例7
製備式I化合物，其中W1,W2及W3是CH，X1是CRa，及X2是CRb
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲基苯基，Q是共價鍵，W1、W2及W3是CH，X1是CCF3，及X2是CH
步驟1. 製備6-溴-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，式(1)化合物
在50mL圓底燒瓶中，5-溴-2-胺基甲基吡啶(113.8mg,0.608mmol)於室溫下溶於CH2Cl2(2mL)。依序加入三乙胺(0.5mL)及三氟乙酸酐(TFAA,300.0mg,1.428mmol,2.35當量)。在相同溫度下攪拌1小時後，POCl3(1mL)加至反應混合物。混合物在室溫下攪拌18小時。在160℃下攪拌1小時，然後在180℃下攪拌5小時。反應混合物倒至NaHCO3飽和水溶液(50mL)，並在冰水浴中冷卻。混合物以EtOAc萃取(30mL x 3)。混合的有機層以鹽水清洗(30mL x 2)及以Na2SO4乾燥。溶劑在減壓下移除，製得粗產物(棕色油，141.4mg)。粗產物經由矽膠管柱層析(SiO2=25g,EtOAc/己烷=1：3,Rf=0.4)純化，製得所欲產物6-溴-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，式(1)化合物。
步驟2. R1偶合-製備3-乙基-5-((6-(4-苯氧基苯基) 咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑，式I化合物
在氮氛圍中，將6-溴-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶、4-三氟甲基苯基酸(127.7mg,0.620mmol,1.5當量)及Pd(PPh3)4(24.3mg,0.021mmol,0.05當量)置於50mL圓底燒瓶。在周溫下，至該燒依序瓶加入2M-Na2CO3(1.0mL,2.0mmol,4.8當量)及DMF(4mL)。混合物在110℃下加熱2小時。混合物經由矽藻土過濾(3g)，及該矽藻土以EtOAc(70mL)清洗。在減壓下移除溶劑。製得之粗混合物經由管柱層析(SiO2=25g,EtOAc/己烷=1：3,Rf=0.35)純化。包含所欲產物的部分經由旋轉蒸發器濃縮，製得被污染物質。該被污染物質溶於CH2Cl2(50mL)，溶液以2N-NaOH水溶液(30mL)清洗，製得所欲產物：無色晶體6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶。
TLC：Rf 0.35(SiO2,EtOAc/己烷=1：3)， LCMS(EI：70eV)347(M+)， 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.18(1H,d,J=9.6Hz),7.36(2H,d,J=8.0Hz),7.58(1H,s),7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.67(1H,d,J=9.6Hz),8.2S(1H,s)。
B.式I化合物之另一製備，其中R1是雜芳基
在氮氛圍中，將6-溴-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶(如實施例1所揭示般製備)(46.7mg,0.176mmol)、4-三氟甲基苯基酸(107.8mg,0.264mmol,1.5當量)及Pd(PPh3)4(10.2mg,0.0088mmol,0.05當量)置於50mL圓底燒瓶。在周溫下，至該燒瓶加入DMF(4mL)。混合物在110℃下加熱1小時。混合物經由矽藻土過濾(3g)，及該矽藻土以EtOAc(70mL)清洗。濾液以鹽水(30mL)清洗，及以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑。製得之粗混合物經由管柱層析(SiO2=25g,EtOAc/己烷=1：3,Rf=0.37)純化。包含所欲產物的部分經由旋轉蒸發器濃縮，製得有機錫殘餘物之被污染物質。該被污染物質懸浮於己烷(5mL)中，過濾懸浮液製得所欲產物：無色晶體之2-(3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)苯並[d]噁唑。
C.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例7A或7B之流程，但是用其他酸或頻那醇酯替代4-三氟甲基苯基酸，製得下列式I化合物：6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；2-(3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)苯並[d]噻唑，LCMS(EI：70eV)320(M++1)；2-(3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)苯並[d]噁唑， 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.36-7.50(2H,m),7.58-7.84(5H,m),7.58(1H,s),9.04(1H,s)；2-(3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)噻唑，LCMS(EI：70eV)270(M++1)；及2-(3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)噁唑，LCMS(EI：70eV)254(M++1)。
C.改變R1、R2及R3，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例7A之流程，但是選擇性地用其他酸或頻那醇酯替代4-三氟甲氧基苯基酸及/或替代其他式(1)化合物(可使用購得者或經由用不同式(1)前驅物所製得者)，可製得其他式I化合物。
實施例8
製備式I化合物，其中W1是CR2，R2是甲基，W2及W3是CH，及X1及X2是N
A.製備式I化合物，其中W1是CR2，R2是甲基，W2及W3是CH，X1及X2是N
步驟1. 製備2-氯-3-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡 啶，式(1)前驅物化合物
至1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(288mg,1.0mmol)及6-氯-5-甲基吡啶-3-基酸(223mg,1.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液加入K2CO3(552mg,4.0mmol)及H2O(0.5mL)。在乾氮氛圍中攪拌反應混合物5分鐘。加入Pd(PPh3)4(10mg,0.009mmol)，所得混合物在120℃下照射10分鐘。加以冷卻，以EtOAc(20mL)稀釋，經由一層矽藻土過濾，以10% DMF的EtOAc溶液(50mL)清洗，移至分離漏斗，有機相先後以2N Na2CO3(20mL,4.00mmol)、H2O(20mL)、30% NH4Cl水溶液(50mL)及鹽水(50mL)清洗，加以乾燥及濃縮。粗混合物以包含0.1% TFA之梯度MeCN/H2O(5%至98%)進行製備性HPLC，製得2-氯-3-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶， MS m/z 288.0(M+H),HPLC純度>97%。
步驟2. 製備8-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶，式I化合物
2-氯-3-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(如上所述般製備)(58mg,0.20mmol)、疊氮化鈉(21mg,0.30mmol)及4-甲基苯磺酸吡啶(5mg,0.02mmol)於無水DMF(2.0mL)中之混合物在Biotage微波反應瓶中加蓋並在160℃下照射30分鐘。加以冷卻，打開蓋子釋放壓力，加入另外之疊氮化鈉(65mg,1.00mmol)及4-甲基苯磺酸吡啶(52mg,0.20mmol)，加蓋，並在200℃下照射30分鐘。冷卻後，混合物在真空中濃縮，以DMF(1.0mL)及MeOH(2.0mL)稀釋，加以過濾，以包含0.1% TFA之梯度MeCN/H2O(5%至98%)進行製備性HPLC，製得8-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶
MS m/z 295.0(M+H),HPLC純度>97%。
1H NMR(400MHz；丙酮-d6)δ9.27(d,J=0.8Hz,1H),7.98(m,3H)；7.52(d,J=8.2Hz,2H)；2.77(s,3H)。
B.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例8A之流程，但是用其他前軀物替代1-碘-4-(三氟甲氧基)苯或用其他酸替代6-氯-5-甲基吡啶-3-基酸，製備下列式I化合物：6-(4-苯氧基苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-(三氟甲氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-硝基苯基)四唑並[1,5-a]吡啶； 6-(4-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；N,N-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶-5-胺；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)四唑並[1,5-b]噠嗪；5-甲基-6-(6-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)四唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶-5-胺；6-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]四唑並[1,5-a]吡啶；5-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；及8-甲基-6-(3-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)四唑並[1,5-a]吡啶。
C.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例8A之流程，但是用其他前軀物替代1-碘-4-(三氟甲氧基)苯或其他酸替代6-氯-5-甲基吡啶-3-基酸，可製得其他式I化合物。
實施例9
製備式I化合物，其中W1、W2及W3是CH，X1是CRa，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是4-苯氧基苯基，Q是共價鍵，W1是N，W2及W3是CH，X1是異丙基，及X2是N
步驟1. 製備6-溴-3-異丙基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]嘧啶，式(1)化合物
至圓底燒瓶加入5-溴-2-肼基嘧啶(2.65mmole)於二氯甲烷中之溶液(40mL)。至此溶液加入異丁醛(2.65mmole)，接著加入2滴乙酸。反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後加入二乙酸碘苯酯(2.77mmole)。所得反應混合物在室溫下另攪拌2小時。混合物在真空中蒸發，及經由製備性TLC純化(以5%甲醇及二氯甲烷混合物洗提)，製得6-溴-3-異丙基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]嘧啶。
MS m/z 330.1(M+)。
步驟2. 3-異丙基-6-(4-苯氧基苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]嘧啶
使用述於實施例1A步驟2之相同方法形成最終產物。
MS m/z 330.1(M+)。
B.改變R1及X1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例9A之流程，但是選擇性用其他酸或頻那醇酯替代4-三氟甲氧基苯基酸及/或替代其他式(1)化合物(可用購得者或使用不同式(1)前軀物或不同酸酐所製得者)，可製得其他式I化合物。
實施例10
製備式I化合物
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1、W2及W3是CH，X1是1,1-二氟-2-羥基乙基，及X2是N
步驟1. 製備二氟羥基甲基中間物
在可密封燒瓶中，混合醯肼(3.84g,20.4mmol)、2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯(3.15g,20.4mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(775mg,3.06mmol)，並加熱至135℃。小心：從釋放之EtOH會產生顯著量的壓力。反應攪拌6小時並加以冷卻。所得固體餅懸浮於EtOAc，用聲波處理加以勻化，及過濾，製得所欲產物2-(6-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-2,2-二氟乙醇。
步驟2. 加入R1部分
用實施例1A步驟2中所揭示之相同方法，製得最終產物2,2-二氟-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)乙醇。
MS m/z 375.2(M+1)。
B.另外選擇性改變Ra醇部分
至醇(55mg,0.153mmol)、NaH(24mg,0.60mmol,60%礦物油中懸浮液)及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(58mg,0.23mmol)之混合物加入DMF(1mL)。反應在室溫下攪拌數小時並加以濃縮。殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物3-(1,1-二氟-2-(吡啶-3-基甲氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為白色粉末。
451.1(M+1)。
C.另外選擇性改變Ra醇部分
步驟1
至醇(400mg,1.24mmol)於CH2Cl2(60mL)中之溶液加入戴斯馬丁過碘烷(periodinane)(610mg,1.42mmol)，及攪拌反應1小時。加入Na2S2O3(430mg,2.8mmol)於NaHCO3中之水溶液及攪拌1小時。將各層分離，水層以CH2Cl2清洗(2 x 25mL)。混合的有機層以MgSO4乾燥，加以過濾及濃縮，製得產物6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-羧醛，為白色固體。
步驟2
在0℃下，至該醛(65mg,0.21mmol)於THF(1mL)中之溶液加入溴化甲基鎂(75μL,0.25mmol，於THF中的3.0M溶液)。攪拌反應10分鐘，溫熱至室溫，及加入另外之水加以驟冷。混合物以EtOAc稀釋，將各層分離，將有機層濃縮，及殘餘物經由管柱層析(Rf=0.55,EtOAc/10% MeOH)純化，製得產物1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)乙醇，為白色固體。
324.1(M+1)。
替代性步驟2
該醛(62mg,0.20mmol)之溶液加入TMS-CF3(57μL,0.36mmol)，並攪拌反應1小時。加入1N HCl(2mL)，攪拌1小時，及反應以Et2O及水稀釋。將各層分離，將有機層濃縮，殘餘物以RP-HPLC純化，製得產物2,2,2-三氟-1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)乙醇，為白色粉末。
378.1(M+1)。
替代性步驟2
至該醛(70mg,0.23mmol)、吡咯烷(38μL,0.46mmol)及MeOH(1mL)之混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(72mg,0.34mmol)，反應攪拌整夜。將混合物濃縮，殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物3-(吡咯烷-1-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為白色粉末。
363.1(M+1)。
D.另外選擇性改變Ra醇部分
步驟1
在50mL圓底燒瓶中，(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲醇(50.0mg,0.162mmol)溶於DMF(3mL)。所得溶液在室溫下以NaH(60%於礦物油中，9.7mg,0.243mmol,1.5當量)處理。然後將4-氟苄基溴化物(61.2mg,0.324mmol,2.0當量)加至反應混合物。混合物在相同溫度下攪拌1小時。至反應混合物 加入H2O(30mL)，及全部以EtOAc萃取(30mL x 3)。混合的有機層以鹽水(30mL)清洗，及以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑。所製得粗混合物經由管柱層析(SiO2=25g,EtOAc/己烷=1：1至EtOAc至5% MeOH/EtOAc,Rf=0.2用EtOAc)純化，製得無色油之所欲產物。
LCMS(EI：70eV)418(M++1)
E.另外選擇性改變Ra醇部分，以製得Ra為胺基
步驟1
至該醇(240mg,0.68mmol)及Et3N(120μL,0.88mmol)於CH2Cl2(7mL)中之溶液加入Tf2O(140μL,0.81mmol)，及反應在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘餘物溶於DMF(2mL)，及加入NaN3(176mg,2.7mmol)。反應攪拌1小時，加以濃縮，及殘餘物經由管柱層析(Rf=0.43,1：1己烷/EtOAc)純化，製得產物3-(2-疊氮基-1,1-二氟乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為棕色固體。
步驟2
至上述單離之物質(172mg,0.45mmol)加入10% Pd/C(22mg,50mg/mmol)，燒瓶回填N2，及加入EtOAc(5mL)。反應以H2沖洗，及攪拌4小時。混合物經由矽藻土過濾，濾液在減壓下濃縮，製得一胺：2,2-二氟-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)乙胺，為棕色固體。
359.2(M+1)。
選擇性步驟3-改變Ra胺基
至該胺(34mg,0.095mmol)於CH2Cl2中之溶液加入Et3N(40μL,0.28mmol)及MsCl(18μL,0.23mmol)，反應攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘餘物經由RP-HPLC純化，製得白色粉末之產物。
437.0(M+1)。
選擇性步驟3-改變Ra胺基
至該胺(49mg,0.14mmol)、2-吡啶甲酸(19mg,0.15mmol)、HATU(63mg,0.16mmol)及NMM(18μL,0.16mmol)之混合物加入DMF(1mL)，及攪拌反應1小時。將混合物濃縮，加入CH3CN及H2O，經由過濾收集固體，製得一醯胺：N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)吡啶-2-羧醯胺，為白色固體。選擇性地，產物經由RP-HPLC純化。
464.3(M+1)。
選擇性步驟3-改變Ra胺基，形成脲連接基
至該胺(46mg,0.15mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液加入異氰酸苯酯(18μL,0.16mmol)，立即形成一沈澱物。經由過濾收集固體，製得一脲：1-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)-3-苯基脲，為白色固體。選擇性地，產物可經由RP-HPLC純化。
478.0(M+1)。
F.改變R1及X1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例10A-10E之流程，但是使用其他前軀物或反應物，製得下列其他式I化合物：2-(6-(6-環丙基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)-2,2-二氟乙醇，317.0(M+1)；3-苄基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，370.2(M+1)，1H NMR(DMSO)δ 8.73(s,1H),7.83-7.87(m,3H),7.71(dd,J=1.2,9.6Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.28-7.36(m,4H),7.21-7.25(m,1H),4.64(s,2H)；(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲醇；3-[(1-苯基乙氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
1H-NMR(丙酮)δ 8.54(s,1H),7.71-7.85(m,4H),7.52(d,2H),7.27-7.41(m,5H),5.03(s,2H),4.67(q,1H),2.80(d,3H)；MS m/z 414.1(M+H)
3-{[二氟(吡啶-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 437.0(M+H)
2-(2,2-二氟-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3-基)乙氧基)乙酸乙酯；2-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)-N,N-二甲基乙胺，431.2(M+1)
N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)苯甲醯胺，463.0(M+1)
3-[1-(吡啶-2-基甲氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，415.0(M+1)
3-(二氟(吡啶-2-基甲氧基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)451(M++1)
2-(二氟(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)乙酸乙酯，LCMS(EI：70eV)446(M++1)
2-(二氟(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)乙腈，LCMS(EI：70eV)399(M++1)
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-((4-(三氟甲基)苄氧基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，LCMS(EI：70eV)468(M++1)
3-((吡啶-2-基甲氧基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶， LCMS(EI：70eV)401(M++1)
3-[1-(吡啶-2-基甲氧基)乙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，415.0(M+1)
3-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，484(M++1)
3-{[(4-氯苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，434(M+1)。
D.改變R1及X1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例10A-10D之流程，但是使用其他前軀物或其他反應物，可製得其他式I化合物：
實施例11
製備式I化合物
A.製備式I化合物
在0℃下，至實施例10所揭示般製得之酯(50mg,0.11mmol)於THF(1mL)中之溶液加入溴化甲基鎂(94μL,0.28mmol,3.0M於THF中之溶液)。反應攪拌10分鐘，溫熱至室溫，及另加入水加以驟冷。混合物以EtOAc稀釋，將各層分離，將有機層濃縮，及殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物V，為白色粉末。
MS m/z 432.1.1(M+1)。
B.製備其他式I化合物
類似地，進行上述實施例11A之流程，但是改用其他酯化合物，可製得其他式I化合物。
實施例12
製備式I化合物，其中W3是C-R4
A.製備式I化合物，其中R4是羥基甲基
步驟1. 形成羥基甲基
在0℃下，至購得之該酯(2.1g,10mmol)於MeOH(50mL)中之溶液逐部分地加入NaBH4(570mg,0.15mmol)，歷時30分鐘。反應另攪拌30分鐘，及另加入水 驟冷之。反應以EtOAc(100mL)稀釋，有機層以NaHCO3及鹽水清洗。有機層以MgSO4乾燥，加以過濾及濃縮，製得為黃色油之醇。
步驟2.-保護羥基
步驟1 製得之該醇(775mg,434mmol)與苄基溴(570μL,4.8mmol)於DMF(8mL)中之混合物加入NaH(522mg,13mmol,60%於礦物油中的懸浮液)。反應攪拌2小時，及以EtOAc(50mL)稀釋，以鹽水(2x)清洗，有機層以MgSO4乾燥，加以過濾及濃縮。殘餘物經由管柱層析(Rf=0.5,5：1己烷/EtOAc)純化，製得產物。
步驟3.-加入肼鏈
可密封燒瓶加入步驟2所製得2-(苄氧基甲基)-3,6-二氯吡啶(950mg,3.5mmol)，加入肼水合物(1mL)，反應加熱至120℃整夜。冷卻後，經由過濾收集固體，製得2-(苄氧基甲基)-3-氯-6-肼基吡啶。
步驟4. 核心之環化
使用實施例1A步驟1所揭示之方法形成氯化核心。
步驟5. 羥基去保護
至步驟4所述般製得之5-(苄氧基甲基)-6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(700mg,2.1mmol)的溶液加入甲磺酸(2mL,70%水溶液)，反應加熱至回流整夜。將反應濃縮，殘餘物經由快速層析純化，製得(6-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-5-基)甲醇。
步驟6-加入R1部分
使用實施例1A步驟2所述相同方法製得最終產物。
MS m/z 378.1(M+1)
選擇性步驟7-改變R4羥基
根據實施例10B之方法，製得最終產物：5-(甲氧基甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
MS m/z 392.2(M+1)。
B.改變R4，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例12A之流程，但是使用其他前軀物或其他反應物，製備下列式I化合物：({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-5-基}甲氧基)乙腈，MS m/z 416.3(M+1)
C.改變R1、R4及X1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例12A之流程，但是使用其他前軀物或其他反應物，可製得其他式I化合物。
實施例13
製備式I化合物，其中R1是2-(嗎啉基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CHCF3，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是2-(嗎啉基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CHCF3，及X2是N
至圓底燒瓶加入3-溴甲基-4-三氟甲氧基苯基酸頻那醇酯(0.420mmole)於DMF(3mL)中之溶液。至此溶液加入碳酸鉀(0.840mmole)，接著加入嗎啉(0.84mmole)。懸浮液在室溫下攪拌4小時，之後將反應混合物移至微波反應管。至此混合物加入四(三苯基膦)鈀(0.021mmole)及1mL水，接著加入6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]吡啶(0.462mmole)。所得反應混合物在微波中於130℃下加熱10min。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及經由矽藻土過濾。濾液以水清洗。有機萃取液以Na2SO4乾燥，及在真空中蒸發。粗製殘餘物經由製備性HPLC純 化，製得4-(2-(三氟甲氧基)-5-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苄基)嗎啉。
MS m/z 447.1(M+)。
B.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例13A之流程，但是用其他前軀物替代6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]吡啶，或用其他酸替代3-溴甲基-4-三氟甲氧基苯基酸頻那醇酯，製得下列式I化合物：6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 460.1(M+)；及2-({2-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苄基}胺基)乙醇，MS m/z 421.1(M+)。
C.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例13A之流程，但是用其他前軀物替代6-溴-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-b]吡啶或其他酸替代3-溴甲基-4-三氟甲氧基苯基酸頻那醇酯，可製得其他式I化合物。
實施例14
製備式I化合物，其中R2是胺基
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲基苯基，W1、W2及W3是CH，R2是NH2，X1是CHRa，Ra是異丙基，及X2是N
步驟1-還原硝基，形成胺
於鋅粉(3.89mmole)之存在下，藉由在60℃下加熱A，6-溴-3-異丙基-8-硝基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(如實施例9A步驟1所述般製備)(0.777mmole)，於乙酸(6mL)中之溶液1小時，製得B。反應混合物然後以甲醇稀釋，經由矽藻土過濾。濃縮濾液，然後經由矽膠過濾殘餘物(先用乙酸乙酯然後用甲醇與二氯甲烷之1：4混合物)。濾液在真空中蒸發，製得B，6-溴-3-異丙基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺。
步驟2. 加入R1部分
用實施例1A，步驟2所揭示相同方法，製得最終產物，3-異丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-8-胺。
MS m/z 337.1(M+)。
B.另外選擇性改變R2胺基
在厚壁壓力管中加入3-異丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺(9A所製得)於甲苯中之溶液。至此懸浮液加入乙酸酐(0.1mL)，接著加入三乙胺(0.1mL)。混合物在110℃油浴中加熱12小時。反應混合物在真空中蒸發，及藉由製備性HPLC純化，製得N-(3-異丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基)乙醯胺。
MS m/z 379.1(M+)。
C.改變R1、R2、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例14A及B之流程，但是用其他硝基前軀物替代6-溴-3-異丙基-8-硝基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，其他酸替代4-(三氟甲氧基)苯基酸，或其他酸酐替代乙酸酐，製得下列式I化合物：N-{3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基}丙醯胺，MS m/z 365(M+)； 3-甲基-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺，MS m/z 323(M+)；3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺，MS m/z 309(M+)；3-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺，MS m/z 371.1(M+)及N-{3-甲基-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯胺，MS m/z 365(M+)。
D.改變R1、R2、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例14A及B之流程，但是用其他硝基前軀物替代6-溴-3-異丙基-8-硝基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，其他酸替代4-(三氟甲氧基)苯基酸，或其他酸酐替代乙酸酐，可製得其他式I化合物。
實施例15
製備式I化合物，其中R1是3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CHCF3，X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是3-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CHCF3，及X2是N
至圓底燒瓶加入5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.638mmole)於乙醇(10mL)中之溶液。至此溶液加入1mL肼單水合物，所得混合物回流整夜。反應混合物在真空中蒸發，製得A。在厚壁壓力管中，將原甲酸三甲酯加至A。所得混合物在100℃下加熱18小時。反應混合物濃縮，及經由製備性TLC純化，製得B，使用上述方法使B與3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基酸偶合，製得2-(2-(三氟甲氧基)-5-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)-1,3,4-噁二唑。
MS m/z 416.1(M+)。
B.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例15A之流程，但是用其他前 軀物替代5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯或用其他酸替代3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基酸，可製得其他式I化合物。
實施例16
製備式I化合物，其中R1是3-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CHCF3，及X2是N
A.製備式I化合物，其中R1是3-(甲基胺甲醯基)-4-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CHCF3，及X2是N
在厚壁壓力管中加入5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.3mL)及甲胺(1.5mL)。混合物在60℃下加熱2小時。反應混合物濃縮，製得A，使用如上揭示之方法將其與3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基酸偶合，製得 N-甲基-2-(三氟甲氧基)-5-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯甲醯胺。
MS m/z 405.1(M+)。
B.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例16A之流程，但是用其他前軀物替代5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯或用其他酸替代3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基酸，可製得其他式I化合物。
實施例17
製備式I化合物，其中R1經噁二唑-5-基取代
A.製備式I化合物，其中R1是3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CHCF3，及X2是N
步驟1-形成酸前軀物
至圓底燒瓶加入5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(1.59mmole)及氫氧化鈉(3.99mmole)於乙醇(12mL)中之溶液。反應混合物回流18小時。混合物濃縮，以稀釋，及以二氯甲烷清洗。水層以1N HCl處理至pH 4。將沈澱物過濾及以空氣乾燥整夜，製得A。
步驟2-加入環鏈
至圓底燒瓶加入A(0.484)及1,1-羰基二咪唑(CDI)(0.964mmole)於DMF(3mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌30分鐘，加著加入羥基乙脒。所得混合物在室溫下另攪拌18小時。反應混合物濃縮及經由製備性TLC純化，製得B。
步驟3-噁二唑環之環化及偶合至化合物核心Core
至圓底燒瓶加入B(0.322mmole)及氟化四丁基銨水合物(0.645mmol)於THF(3mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物濃縮及以製備性TLC 純化，製得C，其然後與所欲酸偶合，製得6-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
MS m/z 430.1(M+)。
B.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例17A之流程，但是用其他前軀物替代5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯或1,1-羰基二咪唑，或用其他酸替代3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基酸，可製得其他式I化合物。
實施例18
製備式I化合物，其中R1是4-(三氟甲氧基)苯基，W1、W2及W3是CH，X1是CH-Ra，Ra是2-氟苄氧基)甲基及X2是N
A.製備式I化合物
至圓底燒瓶加入A，(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲醇(如實施例10所揭示般製備)(0.162mmole)及2-氟苄基溴(0.324mmole)於DMF中之溶液，接著加入氫化鈉。反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物以1N HCl處理。將沈澱物，3-{[(2-氟苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，過濾及經由製備性HPLC純化。
MS m/z 418.1(M+)
1H-NMR(DMSO)8.694(s,1H),7.764-7.913(m,4H),7.526-7.554(d,2H),7.200-7.411(m,2H),7.123-7.173(m,2H),5.169(s,2H),4.665(s,2H)。
B.改變Ra，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例18A之流程，但是用其他前軀物替代2-氟苄基溴，製得下列式I化合物：3-(1,1-二氟-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-({[2-(三氟甲基)苄基]氧基}甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 468.1(M+)，1H-NMR(DMSO)8.771(s,1H),7.513-7.930(m,10H),5.225(s,2H),4.782(s,2H)；3-{[(2,4-二氟苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 436.1(M+)， 1H-NMR(DMSO)8.681(s,1H),7.763-7.911(m,4H),7.451-7.555(m,3H),7.200-7.311(t,1H),7.000-7.173(t,1H),5.158(s,2H),4.630(s,2H)；3-{[(2-氟苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 469.1(M+)，1H-NMR(DMSO)8.741(s,1H),7.803-7.889(m,4H),7.402-7.549(m,5H),5.212(s,2H),4.668(s,2H)；3-{[(2,4-二甲基苄基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 428.1(M+)，1H-NMR(DMSO)8.657(s,1H),7.827-7.883(m,4H),7.519-7.546(d,2H),7.119-7.911(d,1H),6.856-7.000(m,1H),5.113(s,2H),4.546(s,2H),2.162-2.208(m,6H)；3-{[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 415.1(M+)；3-[(苄氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，400.1(M+1)；3-[(環丙基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，364.1(M+1)；及3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，392.1(M+1)。
C.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例18A之流程，但是用其他前軀物替代2-氟苄基溴或其他經醇取代核心替代(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲醇，可製得其他式I化合物。
實施例19
製備式I化合物，其中R1是4-(三氟甲氧基)苯基，X1是CH-Ra，Ra是1,1-二氟-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基)乙基，W1、W2及W3是CH，及X2是N
A.製備式I化合物
至圓底燒瓶加入3-(1,1-二氟-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(如實施例15所述般製得)及2-氯苯酚於丙酮中溶液，接著加入碳酸鉀(亦可於室溫下用氫化鈉DMF中之 溶液)。反應混合物回流整夜。將碳酸鉀過濾掉。將濾液濃縮，及以製備性TLC接著製備性HPLC純化，製得1-(2-氯苯氧基)-3-(2,2-二氟-2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)乙氧基)丙-2-醇。
MS m/z 545.1(M+)。
B.改變Ra，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例19A之流程，但是用其他經羥基取代之化合物替代2-氯苯酚，製得如下式I化合物： 1-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)-3-(2,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇， MS m/z 538.1(M+)。
C.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例19A之流程，但是用其他經羥基取代之化合物替代2-氯苯酚或其他經環氧乙烷-2-基取代之化合物替代3-(1,1-二氟-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，可製得其他式I化合物。
實施例20
製備式I化合物-改變R1羥基
A.製備式I化合物
在可密封燒瓶中，苯酚、4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚(如實施例1所述般製得)(47mg,0.17mmol)、雜芳基氯(39mg,0.34mmol)、Cs2CO3(111mg,0.34mmol)及丁腈(1mL)之懸浮液加熱至140℃整夜。將反應濃縮，及經由RP-HPLC純化，製得所欲產物：6-(4-(噠嗪-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
MS m/z 358.1(M+1)。
B.式I化合物之另一製備
至該苯酚(如實施例1所述般製備)(40mg,0.11mmol)、NaH(8mg,0.33mmol,60%於礦物油中的懸浮液)及1-溴-2-甲氧基乙烷(16μL,0.17mmol)之混合物加入DMF(1mL)。反應在室溫下攪拌數小時及加以濃縮。殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物6-[2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為白色粉末。
MS m/z 422.4(M+1)。
C.式I化合物之另一製備
至該苯酚(如實施例1所述般製備)(50mg,0.18mmol)、K2CO3(75mg,0.54mmol)及3-(氯二氟甲基)吡啶(147mg,0.90mmol)之混合物加入DMF(1mL)。反應在100-140℃攪拌整夜(較少反應性物質，則需較高溫度)。反應以EtOAC及水稀釋，將各層分離及濃縮有機層。殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物6-{4-[二氟(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為白色粉末。
MS m/z 407.2(M+1)
D.製備式I化合物
將可密封燒瓶中該苯酚(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚，如實施例1所述般製備)(47mg,0.17mmol)、芳基鹵(46mg,0.29mmol)、Cs2CO3(132mg,0.41mmol)、2-酮基環己烷羧酸乙酯(62μL,0.039mmol)、CuBr(2.8mg,0.019mmol)及DMSO(1mL)之懸浮 液加熱至100℃整夜。將反應濃縮及經由RP-HPLC純化，製得20mg所欲產物6-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
357.1(M+1)。
D.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例20A、B、C或D之流程，但是用其他鹵化物或R1羥基化合物，製得如下式I化合物：6-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 358.1(M+1)；{5-(三氟甲氧基)-2-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯氧基}乙腈，MS m/z 403.2(M+1)；6-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，MS m/z 434.1(M+1)；6-[2-乙氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 392.3(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.11(q,J=6.8Hz, 1H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)；6-{4-[二氟(苯基)甲氧基]苯基}-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 406.2(M+1)，1H NMR(DMSO)8.74(s,1H),8.16(dd,J=1.2,10.0Hz,1H),8.01(dd,J=1.2,9.6Hz,1H),7.90(t,J=4.8Hz,1H),7.88(t,J=4.8Hz,1H),7.79-7.83(m,2H),7.57-7.66(m,3H),7.48(t,J=8.4Hz,2H)；4-(二氟{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯氧基}甲基)苄腈，MS m/z 431.2(M+1)，1H NMR(DMSO)8.73(s,1H),8.15(d,J=9.6Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.89-8.04(m,3H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)；及6-[2-(丙-2-基氧基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 406.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H),7.94(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.64(sept,J=6.0Hz,1H),1.35(d,J=6.0Hz,6H)。
F.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例20A、B、C或D之流程， 但是用其他鹵化物或其他R1羥基化合物，可製得其他式I化合物。
實施例21
製備式I化合物-改變R1胺基
A.製備式I化合物
至該苯胺(如實施例1所述般製得)(104mg,0.37mmol)於CH2Cl2(2mL)中之懸浮液加入三氟乙酸酐(58μL,0.41mmol)，反應立即完成。加入CH2Cl2(10mL)，經由過濾收集固體，製得122mg固體。至所收集固體於THF(2mL)中之懸浮液加入10.1M BH3．二甲基硫(48μL,0.48mmol)的溶液。反應加熱至90℃歷時90分鐘，加入另外之硼烷溶液(16μL,0.16mmol)，攪拌30分鐘。將反應冷卻，加入1N HCl(1mL)及MeOH(1mL)，反應加熱至60℃歷時15分鐘。將反應濃縮，殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物N-(2,2,2-三氟乙基)-4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯胺，為白色粉末。
MS m/z 361.1(M+1)。
B.製備式I化合物
於可密封燒瓶中之該苯胺(如實施例1所述般製得)(50mg,0.18mmol)、5-氯-2-碘苄腈(72mg,0.27mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg,0.0090mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯並哌喃(16mg,0.030mmol)及KOtBu(28mg,0.25mmol)之混合物加入N2，加熱至100℃及攪拌整夜。將反應濃縮，殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物5-氯-2-({4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}胺基)苄腈，為白色粉末。
MS m/z 414.2(M+1)。
C.製備式I化合物
α-三氟甲基苄基醇(73μL,0.54mmol)及2,6-二甲基吡啶(100μL,0.81mmol)於環己烷(1mL)中之溶液冷卻至0℃及加入三氟乙酸酐(140μL,0.78mmol)。混合物攪拌30分鐘，溫熱至室溫，及加入水(5mL)及環己烷(5mL)。將各層分離，有機層以鹽水清洗，以MgSO4乾燥，加以過濾及濃縮。至濃縮物質於環己烷(1mL)中之 溶液加入如實施例1所述般製備之苯胺(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯胺)(90mg,0.33mmol)、K2CO3(90mg,0.66mmol)及DMF(1mL)。反應攪拌整夜，加以濃縮，殘餘物經由RP-HPLC純化，製得產物N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯胺，為白色粉末。
437.2(M+1)。
D.製備式I化合物-R1胺基之烷基化
如實施例1所述般製備之苯胺(20mg,0.056mmol)、NaH(7mg,0.11mmol,60%於礦物油中之懸浮液)、及碘甲烷(11μL,0.11mmol)之混合物加入DMF(0.5mL)。反應在室溫下攪拌2小時及加以濃縮。殘餘物經由管柱層析(Rf=0.53,1：1己烷/EtOAc)純化，製得產物N-甲基-N-苯基-4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯胺。
MS m/z 369.2(M+1)。
1H NMR(DMSO)8.57(s,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),7.98(dd,J=1.6,9.6Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),3.33(s,3H)。
R1胺基之另一烷基化
N-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(10mg)溶於DMF(1mL)，及與碳酸鉀(39mg)及甲基碘(40mg)於85℃下加熱2小時。將反應混合物過濾，濃縮，及經由層析(使用2% MeOH的二氯甲烷溶液為洗提液)純化。製得為白色固體之N-甲基-N-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)甲磺醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.61(s,1H)；8.03(d,1H)；7.69(d,1H)；7.68(d,1H)；7.58(m,4H),3.40(s,3H),2.91(s,3H)。
MS(ES+,m/z)371.0(主峰，M+H+)；763.0(2M+Na+)。
E.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例21A、B或C之流程，但是用其他鹵化物或酸酐化合物或其他R1胺基化合物，製得下列其他式I化合物。
4-氯-N-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}苯胺，MS m/z 389.2(M+1)；及 4-氟-N-{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯基}苯胺，MS m/z 373.2(M+1)。
F.改變R1、W1及W2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例21A、B或C之流程，但是用其他鹵化物或酸酐化合物或其他R1胺基化合物，可製得其他式I化合物。
實施例22
製備式I化合物
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1、W2及W3是CH，X1是CCF2Cl，及X2是N
步驟1. 製備6-溴-3-(氯-二氟-甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，式(1)化合物
(5-溴-吡啶-2-基)-肼(5.0g,26.5mmol)於氯二氟乙酸酐(11mL)在微波中於160℃下加熱1小時，並小心偵測壓力。反應冷卻至室溫後，小心地用針穿孔釋放氣體。反應緩慢地加至碳酸氫鈉之經攪拌溶液(250mL)，以乙酸 乙酯萃取及加以乾燥，之後經由快速層析(rf=0.5，1：1己烷/乙酸乙酯)純化，製得6-溴-3-(氯-二氟-甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為淡黃色粉末。
M+1=282/284。
步驟2. 製備3-(氯-二氟-甲基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，式I化合物
在氮氛圍中，6-溴-3-(氯-二氟-甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(2.76g,9.8mmol)、4-三氟甲氧基苯基酸(2.5g,12.1mmol)、dppfPdCl2(1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀二氯)(350mg,0.5mmol)及碳酸鉀(2.76g,20mmol)懸浮於經脫氣之甲苯(20mL)、經脫氣之異丙醇(10mL)及經脫氣之水(10mL)。反應混合物在70℃下加熱1小時，之後冷卻至室溫。丟棄水相，有機相濃縮及經由快速層析(rf=0.5，1：1己烷/乙酸乙酯)純化，製得3-(氯-二氟-甲基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為淡橘色粉末。
M+1=364。
選擇性步驟3. 製備4-((二氟(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-2-苯基- 5-(三氟甲基)噁唑，式I化合物
在5mL微波管中於氮氛圍下，將3-(氯-二氟-甲基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(100mg,0.275mmol)、(2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲醇(107mg,0.440mmol)及NaH(39mg,0.96mmol)於DMF(3ml)中之溶液混合及攪拌10分鐘。反應混合物以1M HCl驟冷，加以濃縮，之後經由prep-HPLC(HCl)純化，製得產物4-((二氟(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)甲氧基)甲基)-2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑。
571.1(M+1)。
B.改變R1及Ra，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例22A之流程，但是用其他醇替代(2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲醇或其他酸替代4-三氟甲氧基苯基酸，製得下列式I化合物： 3-[二氟(甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
360.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.64(s,1H),8.09(dd,J=9.2,1.2Hz,1H),7.90(m,3H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),3.88(s, 3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-70.1(s,2F)。
3-[二氟(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
404.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.69(s,1H),8.10(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.87(m,2H),7.56(dd,J 8.8,0.8Hz,2H),4.34(m,2H),3.67(m,2H),3.27(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.6(s,2F)。
3-{二氟[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
430.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.68(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),4.53(m,2H),4.35(m,4H),1.27(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-66.7(s,2F)。
3-{二氟[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
459.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 10.45(br,1H),8.74(s,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.92(m,3H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),4.67(m,2H),3.95(m,2H),3.10-3.80(m,8H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-69.0(s,2F)。
3-{二氟[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
442.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.90(s,1H),8.11(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.96(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.91(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),5.52(s,2H),2.57(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-68.9(s,2F)。
3-[(苄氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
436.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.51(s,1H),8.09(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.91(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.75(m,2H),7.53(m,4H),7.41(m,3H),5.32(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-66.8(s,2F)。
3-[二氟(吡啶-4-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
437.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.63(m,3H),8.11(m,1H),7.93(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.83(m,2H),7.53(m,4H),5.41(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.4(s,2F)。
2-(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3-基}甲氧基)乙醇
390.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.83(s,1H0,8.09(dd,J=9.6,2.0Hz,1H0,7.93(m,3H),7.52(dd,J=8.8,1.0Hz,2H),5.14(m,1H),4.24(m,2H),3.75(m,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-67.4(s,2F)。
1-(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)丙-2-醇
404.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.85(s,1H),8.09(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.91(m,3H),7.53(dd,J=9.2,1.2Hz,2H),5.14(d,J=4.4Hz,1H),4.14(m,1H),4.00(m,2H),1.15(d,J=6.0Hz,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-67.4(s,2F)。
3-[二氟(吡啶-3-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
437.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.80(s,1H),8.65(m,1H),8.59(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.93(m,1H),7.81(m,2H),7.59(m,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),5.43(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.3(s,2F)。
3-{[(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
468.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.84(s,1H),8.12(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.95(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.90(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),5.46(s,2H),2.31(m,1H),1.19(m,2H),1.01(m,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-68.8(s,2F)。
3-(二氟{[5-(2-甲基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
484.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.90(s,1H),8.11(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.96(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.91(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),5.54(s,2H),2.79(d,J=6.8,2H),2.01(sept,J=6.8Hz,1H),0.84(d,J=6.8Hz,6H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-68.8(s,2F)。3-(二氟{[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
470.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.86(s,1H),8.22(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.95(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.90(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),5.52(s,2H),3.24(sept,J=6.8Hz,1H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-68.8(s,2F)。
3-[二氟(吡啶-2-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
437.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.94(s,1H),8.56(m,1H),8.09(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.88(m,4H),7.60(m,3H),7.42(m,1H),5.41(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.4(s,2F)。
4-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]喹啉
487.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.92(d,J=4.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.24(d,J=7.2Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.87(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.64(m,4H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),5.88(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.6(s,2F)。
3-[(環丙基甲氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
400.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.66(s,1H),8.10(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.94(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.88(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),4.09(d,J=7.6Hz,2H),1.27(m,1H),0.60(m,2H),0.38(m,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-66.7(s,2F)。
3-{二氟[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
503.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 9.03(s,1H),8.66(s,1H),8.08(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.90(m,5H),7.60(m,2H),7.53(m,1H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),5.51(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.7(s,2F)。
3-[二氟(噠嗪-3-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
438.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 9.30(m,1H),9.02(s,1H),8.10(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.95(m,4H),7.81(m,1H),7.55(dd,J=9.2,0.8Hz,2H),5.65(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-67.6(s,2F)。
3-{二氟[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
516.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.62(s,1H),8.07(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.91(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.80(m,2H),7.48(m,5H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),6.58(s,1H),5.25(s,2H),3.74(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.3(s,2F)。
3-{[(2,2-二氟-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶516.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.52(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.91(d,J=9.6Hz,1H),7.78(m,2H),7.66(s,1H), 7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.39(m,1H),5.32(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -49.7(s,2H),-57.3(s,3F),-66.9(s,2F)。
3-{[(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
455.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.64(s,1H),8.08(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.92(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.87(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),5.13(s,2H),2.28(s,3H),2.21(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.6(s,2F)。
3-{二氟[(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
517.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.57(s,1H),8.06(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.85(m,3H),7.72(m,2H),7.48(m,3H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),5.26(s,2H),2.43(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-67.4(s,2F)。
3-{二氟[1-(吡啶-2-基)乙氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
451.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.82(s,1H),8.50(d,J=4.8Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.92(dd,J=10.0,1.6Hz, 1H),7.85(m,3H),7.59(m,3H),7.36(m,1H),5.85(q,J=6.4Hz,1H),1.68(d,J=6.4Hz,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-63.5(d,J=155Hz,1F),-68.1(d,J=155Hz,1F)。
3-{[1-(4-氯苯基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
484.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.19(s,1H),8.06(dd,J=9.2,1.2Hz,1H),7.90(dd,J=9.2,1.2Hz,1H),7.71(m,2H),7.53(m,4H),7.40(m,2H),5.80(q,J=6.8Hz,1H),1.67(d,J=6.8Hz,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-65.1(d,J=155Hz,1F),-66.6(d,J=155Hz,1F)。
3-[二氟(嘧啶-2-基甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
438.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 9.43(s,1H),8.83(d,J=5.2Hz,2),8.11(dd,J=9.2,1.2Hz,1H),7.96(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.92(m,3H),7.63(d,J=8.0Hz,1H0,7.56(t,J=5.2Hz,1H),5.52(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.7(s,2F)。
3-{[(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
482.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.87(s,1H),8.11(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),7.95(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.90(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),5.52(s,2H),3.81(quint,J=8.0Hz,1H),2.30(m,4H),2.04(m,1H),1.87(m,1H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-68.8(s,2F)。
3-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]苄腈
461.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.59(s,1H),8.09(m,2H),7.90(m,3H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.63(t,J=8.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),5.38(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.2(s,2F)。
3-[(環丙基甲氧基)(二氟)甲基]-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
385.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 9.16(d,J=2.4Hz,1H),8.87(s,1H),8.48(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.17(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.02(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),4.10(d,J=7.2Hz,2H),1.28(m,1H),0.59(m,2H),0.40(m,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -66.7(s,2F),-66.9(s,3F)。
5-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]喹啉
487.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.90(d,J=4.0Hz,1H),8.68(d,J=8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(m,2H),7.83(d,J=9.6Hz,1H),7.76(m,2H),7.57(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.48(m,4H),5.83(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.1(s,2F)。
3-[1-(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)乙基]喹啉
501.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 9.04(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=1.6Hz,1H),8.23(s,1H),8.01(m,2H),7.95(m,1H),7.80(m,2H),7.62(m,3H),7.34(dd,J=9.2,1.0Hz,2H),6.06(q,J=6.8Hz,1H),1.84(d,J=6.8Hz,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-65.2(d,J=157Hz,1F),-66.6(d,J=157Hz,1F)。
3-{[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
494.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.82(s,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),7.94(d,J=9.6,1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),6.92(m,3H),4.55(m,2H),4.12(m,2H),2.10(s,6H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.7(s,2F)。
3-{二氟[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
502.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.74(s,1H),8.51(s,1H),8..06(d,J=9.6Hz,1H),7.89(m,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.50(m,2H),7.34(m,3H),5.31(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.0(s,2F)。
3-[二氟({2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}甲氧基)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
571.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.58(s,1H),8.46(s,1H),8.09(m,4H),7.88(m,4H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),5.33(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.5(s,3F),62.3(s,3H),-67.5(s,2F)。
4-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]-2-甲基喹啉
501.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.59(s,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.98(m,1H),7.90(m,2H),7.80(m,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),6.03(s,2H),1.73(s,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.8(s,2F)。
6-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3-基}甲氧基)甲基]喹噁啉
488.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.98(s,2H),8.60(s,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.07(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),8.01(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.90(dd,9.6,1.6Hz,1H),7.76(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),5.61(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-67.0(s,2F)。
3-[(丁-2-炔-1-基氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
398.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.63(s,1H),8.10(d,J=9.6Hz,1H),7.93(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.88(m,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),4.94(q,J=2.4Hz,2H),1.79(t,J=2.4Hz,3H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-68.6(s,2F)。
3-{[(2,2-二氟環丙基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
436.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.64(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.94(d,J=9.6Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),4.43(m,1H),4.23(m,1H),2.31(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H)。δ -57.3(s,3F),-68.0(m,2F),128.7(m,1F),142.6(m,1F)。
3-{二氟[(3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
460.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.67(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.91(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.84(m,2H),7.40(m,7H),5.26(s,2H),δ -57.3(s,3F),-68.5(m,2F)。
3-{二氟[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
490.1(M+1)。
3-{[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
517.1(M+1)。
3-{二氟[(5-苯基-1,2-噁唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
503.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.78(s,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.90(m,5H),7.55(m,3H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.39(s,1H),5.52(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.3(s,3F),-68.1(s,2F)。
3-{二氟[(2-苯基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
503.1(M+1)。
3-{二氟[(5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
517.1(M+1)。
3-[{[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲氧基}(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
550.1(M+1)。
3-[(3,3-二苯基丙氧基)(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
540.1(M+1)。
3-(二氟{[3-(嘧啶-2-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
514.1(M+1)。
3-(二氟{[3-(吡啶-3-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
513.1(M+1)。
3-{二氟[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
490.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.45(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.87(m,2H),7.63(m,3H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.41(t,J=8.8Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),5.65(s,2H),3.96(s,3H)。
19F NMR(DMSO-d 6 )δ -57.3(s,3F),-67.3(s,2F)。
3-(二氟{[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
503.1(M+1)。
3-(二氟{[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基]氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
516.1(M+1)。
3-(二氟{[2-苯基-5-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
571.1(M+1)。
3-(二氟{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
503.1(M+1)。
6-環丙基-2'-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]-3,4'-聯吡啶
554.1(M+1)。
3-[{[3-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)苄基]氧基}(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
521.1(M+1)。
3-(二氟{[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基]甲氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
520.1(M+1)。
3-{[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-7-基)甲氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
506.1(M+1)。
3-{[2-(2,6-二氟苯基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
486.1(M+1)。
3-{二氟[(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
504.1(M+1)。
1H NMR(DMSO)δ 8.87(s,1H),8.11(dd,J=9.6,1.2Hz,1H),8.04(m,2H),7.94(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.86(m,2H),7.72(m,1H),7.60(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),5.63(s,2H)。
19F NMR(DMSO)δ -57.2(s,3F),-68.6(s,2F)。
3-[{[2-(6-環丙基吡啶-3-基)苄基]氧基}(二氟)甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
553.1(M+1)。
3-(二氟(3-(2-甲氧基苯硫基)-2-甲基丙氧基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶：LCMS(EI：70eV)540(M++1)
3-(二氟(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶：LCMS(EI：70eV)564(M++1)
3-(((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)二氟甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶：LCMS(EI：70eV)480(M++1)
C.改變R1及X1，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例22A之流程，但是選擇性地 用其他酸或頻那醇酯替代4-三氟甲氧基苯基酸及/或用其他醇替代(2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑-4-基)甲醇，可製得其他式I化合物。
實施例23
製備式I化合物
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1、W2及W3是CH，X1是CCF2Cl，及X2是N
步驟1. 加入Ra基及環鏈
(5-溴-2-肼基吡啶(1.83g,9.73mmol)及2,2-二氟-3-甲氧基丙酸甲酯(1.00g,6.49mmol)於甲苯(35mL)中回流整夜。反應混合物濃縮，及經由層析(EtOAc：己烷=1：4)純化，製得N'-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-3-甲氧基丙醯肼。
步驟2. 環化
N'-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟-3-甲氧基丙醯肼(0.25 g,0.81mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.12g,0.65mmol)於1,4-二噁烷(3.5mL)中之混合物在160℃以微波加熱80分鐘。反應混合物以EtOAc稀釋，及依序以NaHCO3水溶液及鹽水清洗。有機層以Na2SO4乾燥。將溶劑蒸發掉，及經由HPLC純化，製得6-溴-3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
選擇性步驟3. 形成“Q”伸炔基連結基及加入R1基團
至6-溴-3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(46mg,0.16mmol)於THF(5mL)中之經攪拌溶液加入催化量之二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(11mg)及碘化銅(I)(3mg)，接著加入1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(41mg,0.24mmol)。所得混合物以N2沖洗，及加入Et3N(2mL)。反應混合物在70℃下攪拌整夜，及經由製備性TLC(EtOAc：己烷=2：3)接著HPLC純化，製得3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
MS m/z 382.0(M+H)
1H-NMR(丙酮)δ 8.81(s,1H),7.94(dd,1H),7.83(dd,4H),7.65(dd,1H),4.36(t,2H),3.52(s,3H)；
B.改變R1及Ra，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例23A之流程，但是用其他前軀物替代2,2-二氟-3-甲氧基丙酸甲酯用或其他炔基R1化合物替代1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯，製得下列式I化合物：3-(三氟甲基)-6-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 356.0(M+H)；3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 374.0(M+H)；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS m/z 416.0(M+H)
3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[4-(4-氟苯氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS m/z 400.0(M+H)
3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS m/z 389.0(M+H)
3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS m/z 388.0(M+H
3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基) 苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS m/z 388.0(M+H)
3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS m/z 392.0(M+H)
3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS m/z 418.0(M+H)
3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-(苯基乙炔基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS m/z 314.1(M+H)；及2,2-二氟-2-(6-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)乙醇，MS m/z 368.0(M+H)。
C.改變R1及Ra，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例23A之流程，但是用其他前軀物替代2,2-二氟-3-甲氧基丙酸甲酯用或其他炔基R1化合物替代1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯，可製得其他式I化合物：
實施例24
製備式I化合物，其中X2是C-Rb
A.製備式I化合物，其中X2是C-Rb
步驟1-形成鹵化物中間物
在250mL圓底燒瓶中，6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶(1.2001g,3.466mmol)溶於CH2Cl2(20mL)。在0℃下，溶液以NBS(925.4mg,5.199mmol,1.5當量)處理30分鐘。然後藉由旋轉蒸發移除溶劑，製得粗混合物。所製得粗混合物經由管柱層析(SiO2=80g,EtOAc/己烷=1：7 Rf=0.5)純化，製得1-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，為無色油。
步驟2-加入Rb部分
將1-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶(50.0mg,0.118mmol)、NaCN(7.0mg,0.142 mmol,1.2當量)、CuI(2.2mg,0.0118mmol,0.1當量)及KI(3.9mg,0.0236mmol,0.2當量)依序地置於5mL Samith瓶中。至該瓶加入N,N’-二甲基伸乙基二胺(10.4mg,0.118mmol,1.0當量)於甲苯(5mL)中之溶液。所得懸浮液以微波反應器(Biotage,Personal Chemistry)在130℃下加熱60分鐘。懸浮液經由矽藻土過濾(3g)(使用EtOAc(70mL))。在減壓下將濾液中溶劑移除，製得粗混合物。粗混合物經由製備性TLC(SiO2=1盤，EtOAc/己烷=1：7 Rf=0.1)純化，製得6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-甲腈，為無色晶體。
LCMS(EI：70eV)372(M++1)， 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,d,J=9.6Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,d,J=9.6Hz),8.35(1H,s)。
替代性步驟2-藉由鋰化加入Rb部分
在50mL圓底燒瓶中於氮氛圍下，1-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶(50.0mg,0.118mmol)溶於醚(2mL)。溶液冷卻至-78℃及以t-BuLi(1.7M戊烷溶液，0.15mL,0.255mmol,2.2當量)處理5分鐘。至所得混合物加入MeI(65.8mg,0.464mmol,4.0當 量)於醚(1mL)中之溶液。反應溫熱至室溫30分鐘。至所得混合物加入H2O(30mL)，及全部以EtOAc(30mL x 3)萃取。混合的有機層以鹽水(30mL)清洗，及以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，製得粗混合物。粗混合物經由製備性TLC(SiO2=1盤，醚/己烷=1：3 Rf=0.4)純化，製得1-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，為淡黃色晶體。
LCMS(EI：70eV)361(M++1)
替代性步驟2-加入Rb烷氧基羰基部分
於氮氛圍下，將1-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶(50.0mg,0.118mmol),Pd(AcO)2(2.6mg,0.0118mmol,0.1當量)及P(o-tol)3(14.4mg,0.0472mmol,0.4當量)置於50mL圓底燒瓶。至燒瓶加入DMF(1mL)，依序加入Et3N(30.0mg,0.295mmol,2.5當量)於DMF(1mL)之溶液及丙烯酸甲酯溶液(50.8mg,0.59mmol,5.0當量)。混合物在80℃下加熱19小時。然後，從反應混合物移除溶劑，製得粗混合物。所得粗混合物經由管柱層析(SiO2=25g,EtOAc/己烷=1：7至1：3，用EtOAc/己烷=1：7時Rf=0.1)純化，製得 (E)-3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)丙烯酸甲酯，為淡黃色晶體。
LCMS(EI：70eV)431(M++1)。
選擇性步驟3-Rb烷氧基羰基烯基部分之飽和
在氮氛圍下，將E-3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)丙烯酸甲酯(25.6mg,0.0595mmol)及10% Pd/C(25.6mg)置於100mL圓底燒瓶。至燒瓶加入THF(5mL)。然後以氫取代氮。反應混合物在室溫下攪拌。17小時後(57%轉化率)，使用矽藻土(3g)經由過濾移除Pd催化劑。在氫氛圍於45℃下，使用Pd/C(25.6mg)使反應開始。4小時後(100%轉化率)，Pd催化劑以類似方式移除。在減壓下自濾液移除溶劑，製得粗混合物。該粗混合物經由管柱層析(SiO2=25g,EtOAc/己烷=1：7至1：3，用EtOAc/己烷=1：3時Rf=0.4)純化，製得3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)丙酸酯，為無色晶體。
LCMS(EI：70eV)433(M++1)
B.改變Rb，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例24A之流程，但是用其他親電子劑替代MeI，製得如下式I化合物：6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基)甲醇：LCMS(EI：70eV)377(M++1)。
C.改變Rb，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例24A之流程，但是用其他親電子劑替代MeI或其他Rb經取代核心替代6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶，可製得其他式I化合物：
實施例25
藉由將Ra加至核心，製備式I化合物
A.製備式I化合物，其中R1是4-三氟甲氧基苯基，Q是共價鍵，W1、W2及W3是CH，X1是O-(4-吡啶)，及X2及X3是N
步驟1. 製備3-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(1)
6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(0.6g)置於50mL圓底燒瓶，及溶於10mL DMF。加入NCS(0.43g)，反應混合物加熱至50℃歷時1小時，以EtOAc(100mL)稀釋，用水、鹽水清洗3次，以Na2SO4乾燥，及加以濃縮，製得包含3-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶及微量丁二醯亞胺(<5重量%)之橘色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.11(t,1H)；7.62(dd,1H)；7.62(d,2H),7.57(dd,1H),7.38(d,2H)。
步驟2. 藉由SNAr反應，製備3-(吡啶-4-基氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
在15mL圓底燒瓶中，3-氯-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(100mg)、4-羥基吡啶(60mg)及碳酸鉀(88mg)懸浮於DMA(3mL)。反應混合物在150℃攪拌6小時，加以濃縮，殘餘物進行梯度層析(MeOH/二氯甲烷)，製得3-(吡啶-4-基氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為琥珀色油(28mg, 24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.99(s,1H)；7.88(d,J=9.6Hz,1H)；7.63-7.53(m,5H)；7.30(d,J=8.0Hz,2H)；6.59(d,J=7.2Hz,2H)。
MS(ES+,m/z)373.0(主峰，M+H+)；767.1(2M+Na+)。
替代性步驟2. 藉由Ullmann偶合反應，製備3-(吡啶-4-基氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
在15mL圓底燒瓶中，NaH(60重量%,40mg)加至三氟乙醇(0.072mL)於DMF(3mL)中之溶液。10分鐘後，加入3-碘-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶(根據步驟1所述方法製備)(100mg)及CuI(48mg)。反應混合物在90℃下攪拌4小時，加以濃縮，殘餘物進行梯度層析(乙酸乙酯/己烷)。所得混合物進行氫解(環己烯/Pd/C,10%，於EtOAc中)，並先使用3% MeOH的二氯甲烷溶液再用1：1 EtOAc/己烷進行層析，製得3-(吡啶-4-基氧基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，為琥珀色油(3.4mg,3.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.02(s,1H)；7.82(d, 1H)；7.63-7.53(m,3H)；7.39(d,2H)。
19F NMR(377MHz,CDCl3)：δ -58.39(s,1F)；-74.48(t,1F)。
MS(ES+,m/z)378.0(主峰，M+H+)；777.1(2M+Na+)。
B.改變R1、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例25A流程中SNAr或Ullmann反應，但是選擇性用其他O-、N-或S-親電子劑替代4-羥基吡啶及/或用N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺替代N-氯丁二醯亞胺，及使用對應之3-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶或3-碘-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，製得下列式I化合物：
3-(苯硫基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶
MS(ESI+)388.0(主峰，M+H+)；797.1(2M+Na+)；N,N-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺，MS(ESI+)323.0(主峰，M+H+)；667.1(2M+Na+)；3-苯氧基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)365.0(主峰，M+H+)；751.1(2M+Na+)；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯氧 基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)440.0(主峰，M+H+)；3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)399.2(主峰，M+H+)；及3-(2-甲基苯氧基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，MS(ESI+)386.1(主峰，M+H+)；793.1(2M+Na+)。
C.改變R1、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例25A流程中SNAr或Ullmann反應，但是選擇性用其他O-,N-，或S-親電子劑替代4-羥基吡啶及/或用N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺替代N-氯丁二醯亞胺，及使用對應之3-溴-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶或3-碘-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶，可製得其他式I化合物：
實施例26
製備式I化合物-改變R1甲酯基團
A.製備式I化合物
4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯(33mg)溶於THF(1mL)，並冷卻至-78℃。甲基鋰(1.6M於醚中)全部一次加入。以1mL水驟冷，加入2滴1N HCl。以EtOAc萃取，及藉由層析(使用1：1己烷/乙酸乙酯為洗提液)純化。單離出11mg之2-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)丙-2-醇(33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(s,1H)；7.99(d,J=9.6Hz,1H)；7.73(dd,J=10.8,1.5Hz,1H)；7.66(d,J=8.4Hz,2H)；7.55(d,J=8.4,2H)；1.91(s,1H)；1.65(s,6H)。
MS(ES+,m/z)322.1(主峰，M+H+)；665.1(2M+Na+)。
另外選擇性改變羥基
在配備磁性攪拌棒之10-mL圓椎形燒瓶中，加入2-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)丙-2-醇(28mg)溶於乾THF(1mL)之溶液及NaH(60%於礦物油中之懸浮液，20當量)及MeI(50當量)。反應混合物在室溫下攪拌整夜。以水及EtOAc萃取，有機層以MgSO4乾燥，加以濃縮，經由層析(3% MeOH的二氯甲烷溶液)純化。單離出所欲之6-(4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-3- (三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(s,1H)；7.95(d,1H)；7.70(d,1H)；7.53(br s,4H)；3.09(s,3H)；1.54(s,6H)。
MS(ES+,m/z)336.1(主峰，M+H+)；358.1(M+Na+)；693.1(2M+Na+)。
B.製備式I化合物
步驟1
4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯(12mg)溶於二噁烷(1.5mL)。氫氧化鋰(1M的水溶液，0.5mL)以一次全部加入。24小時後，用1N HCl驟冷。以二氯甲烷萃取，以MgSO4乾燥，及加以濃縮。單釐出11mg之4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯甲酸(~100%)。
步驟2
4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯甲酸(52mg)溶於DMF(2mL)。依序加入3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(26mg)、二異丙基乙胺(35μL)及HATU(93mg)。24小時後，加入另外之二異丙基乙胺(105μL)及HATU(279mg)。當反應完成，用乙酸乙酯/水驟冷，用0.1N HCl及濃NaHCO3清洗。經由製備性TLC(使用5% MeOH/二氯甲烷)純化。單離出37mg之(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)甲酮(57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)；8.01(d,J=9.2Hz,1H)；7.80(d,J=8.4Hz,2H)；7.71(dd,J=9.2,1.2Hz,1H)；7.66(d,J=8.4,2H)；4.57(t,J=11.8Hz)。
19F NMR(377MHz,CDCl3)：δ -63(s,3F)；-100(五峰，2F)。
MS(ES+,m/z)383.2(主峰，M+H+)。
C.改變R1，製備式I化合物
類似地，進行上述流程，但是選擇性用4,4-二氟嘧啶鹽酸鹽替代3,3-二氟氮雜環丁烷，製備如下式I化合物：(4,4-二氟哌啶-1-基)(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)甲酮，19F NMR：-63.49(s,3F)；-98.47(m,2F)。
D.改變R1、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例26A或B之流程，但是用其他苯甲酸酯替代4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯或其他化合物替代甲基鋰、氫氧化鋰或4,4-二氟嘧啶鹽酸鹽，可製得其他式I化合物：
實施例27
製備式I化合物-改變R1甲酯乙酮基
A.製備式I化合物
在配備磁性攪拌棒之50-mL圓底燒瓶中，將1-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮(50mg)溶於乾甲苯(1mL)，加入乙二醇(0.1mL)及樟腦磺酸(一些晶體)。反應混合物在回流溫度下攪拌整夜。以濃NaHCO3及EtOAc萃取，有機層以MgSO4乾燥，加以濃縮，及經由層析(1：1己烷/EtOAc)純化。單離出所欲產物6-(4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H)；8.02(d,1H)；7.75(d,1H)；7.70(d,2H)；7.57(d,2H)；4.12(t,2H)；3.83(t,2H)。
MS(ES+,m/z)350.0(主峰，M+H+)；721.1(2M+Na+)。
B.製備式I化合物
在配備磁性攪拌棒之50-mL圓底燒瓶中，將氰基甲基膦酸乙酯(73mg)與NaOMe(0.1mL,25重量%於MeOH中)在4mL MeOH中於室溫下攪拌15分鐘。至該混合物加入1-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮(104mg)於MeOH(1mL)及乾THF(3mL)中之溶液。反應混合物在回流下攪拌整夜。用水及二氯甲烷萃取，有機層以MgSO4乾燥，加以濃縮，混合物經由逆相層析(C(18),ACN/水)分離。
將(Z)-3-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)丁-2-烯腈單離，發現純度約100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)；8.03(d,J=9.6Hz,1H)；7.75(d,J=8.4Hz,1H)；7.64(s,4H)；5.72(s,1H)；2.54(s,3H)。
MS(ES+,m/z)329.0(主峰，M+H+)；351.0(M+Na+)；679.1(2M+Na+)。
單離出之(E)-3-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)丁-2-烯腈係為與(Z)-3-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)丁-2-烯腈之5：1混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35(s,1H)；8.03(d,J=9.6Hz,1H)；7.75-7.70(m,3H)；7.64(d,J=8.8Hz,2H)；5.49(s,1H)；2.34(s,3H)。
MS(ES+,m/z)329.0(主峰，M+H+)；351.0(M+Na+)；679.1(2M+Na+)。
C.改變R1、X1及X2，製備式I化合物
類似地，進行上述實施例27A或B之流程，但是選擇性用其他乙酮替代1-(4-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基)苯基)乙酮或其他化合物替代乙二醇或氰基甲基膦酸乙酯，可製得其他式I化合物：
實施例28
製備含有以下成份之硬質明膠膠囊：
混合前述成份並填入硬質明膠膠囊內。
實施例29
使用以下成份製備式(I)之錠劑：
摻合該等組份且壓製成錠劑。
實施例30
製備含有以下組份之乾粉式吸入器調配物：
將活性成份與乳糖混合，且將混合物添加至乾粉式吸入用具。
實施例31
如下製備各含30毫克之活性成份的錠劑：含量
活性成份、澱粉及纖維素通經20目美國篩網且徹底混合。聚乙烯基吡咯啶酮之溶液與形成之粉末混合，隨後通經16目美國篩網。所製得之顆粒於50℃至60℃乾燥且通經16目美國篩網。隨後將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石(預先通經30目美國篩網)添加至顆粒，混合後，於造錠機上壓製產生各重120毫克之錠劑。
實施例32
各含25毫克活性成份之栓劑係如下製造：
活性成份通經60目美國篩且懸浮於使用所需最低熱 量來預先熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物倒入通稱2.0克容量之栓劑模具內且使之冷卻。
實施例33
每5.0毫升劑量各含有50毫克活性成份的懸浮液係如下製得：
摻合活性成份、蔗糖及漢生膠，通經10目美國篩網，隨後與預先製得之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉於水中之溶液混合。苯甲酸鈉、調味劑及著色劑以某些水稀釋並於攪拌下添加。隨後添加足量水，以產生所需體積。
實施例34
可如下製備皮下調配物：
玉米油 1.0毫升
實施例35
製備具有以下組成之注射製劑：
實施例36
製備具有以下組成之局部製劑：
混合所有前述成份(除水外)且於攪拌下加熱至60℃。隨後於劇烈攪拌下，於60℃添加足量水以乳化該等成份，且隨之添加適量100克的水。
實施例37
持續釋放型組成物
本發明持續釋出型調配物係如下製備：密切混合化合物及pH相依型黏合劑與任何選擇性選用之賦形劑(乾式摻合)。經乾式摻合之混合物隨後於強鹼水溶液存在下(噴入經摻合之粉末內)造粒。將顆粒乾燥、過篩、與選擇性選用之潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)混合，且壓製成錠。較佳強鹼水溶液係為鹼金屬氫氧化物(氫氧化鈉或氫氧化鉀，較無為氫氧化鈉)於水中之溶液(選擇性含有最高達25%水可溶混溶劑，諸如低碳醇)。
形成之錠劑可塗覆選擇性選用之膜形成劑，用於辨識、掩味目的，且用以改善吞嚥簡易性。膜形成劑一般存在量係介於錠劑重量之2%及4%之間。適當之膜形成劑係技術界所熟知，包括羥基丙基甲基纖維素、陽離子性甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯/甲基丙烯酸甲基-丁基酯共聚物-Eudragit® E-Röhm.Pharma)及諸如此類者。此等膜形成劑可選擇性含有著色劑、塑化劑及其他補充成份。
壓錠較佳係具有足以承受8Kp壓錠壓製之硬度。錠劑尺寸主要取決於化合物於錠劑中之量。錠劑將包括300至1100毫克化合物游離鹼。較理想的是錠劑係包括400至600毫克，650至850毫克，及900至1100毫克的量之化合物游離鹼。
為了影響溶解速率，控制含化合物粉末濕式混合之歷程時間。較佳係粉末混合總時間，即粉末暴露於氫氧化鈉溶液之歷程時間，會自1至10分鐘，且較佳係2至5分 鐘。造粒之後，自造粒機取出顆粒，並放置於流體床型乾燥器中以於約60℃乾燥。
實施例38
活性測試係於以下實施例中使用本發明所述方法及技術熟知方法進行。
鈉離子流篩選檢測：
晚鈉離子流(晚INa)及峰值鈉離子流(峰值INa)檢測係於自動電生理平台(PatchXpress 7000A(MDS Analytical Technologies,Sunnyvale,CA))上執行，其使用全細胞膜片柑制技術以測量通過一次多達16個細胞的細胞膜之離子流。檢測使用HEK293(人類胚胎腎)細胞系，此細胞系異體表現野生型人類心臟鈉通道hNav1.5，係購自Millipore(Billerica,MA)。並無β次單元與Na通道α次單元共同表現。細胞以標準組織培養方法培養，使用在培養基中400微克/毫升之遺傳素保持穩定通道表現。使用於PatchXpress上之單離細胞於Versene 1X中培育5分鐘，且隨之於0.0125%胰蛋白酶-EDTA(兩者皆於37℃)2分鐘以確定80至90%細胞係單獨存在，而非細胞群集物之一部分。實驗係於24至27℃進行。
就晚INa及峰值INa檢測而言，將系列電阻補償設定於50%，且自動執行全細胞補償。電流係於10kHz低通過濾，且於31.25kHz數位化。通經開放鈉通道之電流係 自動記錄且儲存於DataXpress2資料庫(MDS Analytical Technologies,Sunnyvale,CA)。使用DataXpress2分析軟體及數據執行之分析係以Excel編譯。
化合物儲料例行性地於玻璃管瓶中製得，為在二甲基亞碸(DMSO)中10mM。在某些情況下，當化合物不溶於DMSO時，其可於100%乙醇中製得。儲料視需要經超音波振盪。用以篩檢晚INa之胞外溶液係由以下組份組成：140mM NaCl，4mM KCl，1.8mM CaCl2，0.75mM MgCl2及5mM HEPES，pH使用NaOH調至7.4。用以篩檢峰值INa之胞外溶液係由以下組份組成：20mM NaCl，120mM N-甲基-D-還原葡糖胺，4mM KCl，1.8mM CaCl2，0.75mM MgCl2，及5mM HEPES，使用HCl將pH調至7.4。用以灌注用於晚INa及峰值INa兩檢測之細胞內部的胞內溶液係含有：120mM CsF，20mM CsCl，5mM EGTA，5mM HEPES且以CsOH將pH調至7.4。化合物於玻璃管瓶中以胞外溶液稀釋至10μM，隨後在機器人添加至細胞之前，先轉移至玻璃孔板。每個針對晚INa及峰值INa檢測之實驗結束時用以測量基礎電流之Na胞外溶液係含有：140mM N-甲基-D-還原葡糖胺；4mM KCl；1.8mM CaCl2；0.75mM MgCl2；5mM HEPES且pH係以HCl調至7.4。
晚INa篩選檢測：
就晚INa檢測而言，鈉通道係藉由將細胞膜自保持電 位-120毫伏特去極化至-20毫伏特歷經250毫秒(ms)而每10秒活化一次(0.1Hz)。因應-20毫伏特電壓步階，一般Nav1.5鈉離子流迅速活化至峰值負電流，隨後在3至4毫秒內幾乎完全滅能。
所有化合物皆經測試，以決定其阻斷晚鈉離子流之活性。晚INa離子流係藉由將10μM七氟菊酯(擬除蟲菊酯)添加至胞外溶液，同時記錄Na離子流而生成。就某些實驗而言，使用50nM ATX II(海葵毒素)--另一種晚INa活化劑--生成晚組份。兩活化劑皆生成晚組份，其大至足可輕易測量化合物對晚組份之阻斷。為了篩選，將晚INa定義為在步進至-20毫伏特以活化Na通道後，在225毫秒及250毫秒間的平均離子流。建立全細胞記錄組態之後，以16至17分鐘時間週期內在各孔添加晚INa活化劑四次，使得Na離子流之晚組份達到穩定值。隨後在晚INa活化劑存在下添加化合物(一般於10μM)，在7或8分鐘期間添加3次。一般在暴露於第三次添加化合物終止時進行測量。在暴露於第三次添加化合物終止時進行測量，且當兩次添加0Na-ECF後自胞外溶液移除所有Na+時，將數值標稱化成離子流水平。結果以晚INa之阻斷百分比記錄。
峰值INa篩選檢測：
亦評估化合物於各種其他檢測中之效果，包括其對峰值INa之影響。篩選對抗晚INa之化合物之後，評估所選 擇化合物於各種其他檢測中之效果，包括其對峰值INa之影響。此程式之一目的係避免明顯阻斷峰值INa。因為吾人細胞中峰值INa可為極大值，在記錄中導入人為因素，故浴中Na+濃度降低至20mM，且將非浸透陽離子添加至Na+之補償物中，將其取出以保持溶液之滲透性及離子性強度(參見前述溶液細節)。所有測量值皆對離子流水平(此時自胞外溶液移除所有Na+，在添加0Na-ECF兩次後)標稱化。
在某些情況下，使用來自晚INa檢測之數據測量化合物對峰值INa之影響。但經常因為峰值離子流太大而使此點成為不可能，需要執行個別檢測以評估對峰值INa之影響。就原始峰值INa檢測而言，藉由將細胞膜自保持電位-120毫伏特去極化至-20毫伏特歷經250ms而每10秒活化通道一次。建立全細胞記錄組態之後，使所記錄之離子流穩定6-7分鐘。添加10μM之化合物，以8-9分鐘時間添加三次。峰值INa分析通常需要在決定峰值離子流被測試化合物所阻斷之%之前針對慢停機進行校正。
發展新峰值INa篩選檢測，以容許評估化合物在低及高刺激頻率兩情況下對峰值INa之影響。目的係發現對晚INa之阻斷有高度選擇性，但不阻斷峰值INa的化合物。使用0.1Hz之低刺激頻率以決定當通道化費大部分時間在靜置(關閉)狀態且提供有關平衡下阻斷(Tonic Block,TB)之資料時，決定化合物之效果。使用高刺激頻率(3Hz)以測量在活化及非活化狀態中花費較多時間之時的通道阻 斷，且提供用途依賴性阻斷(UDB)之量度。選擇-100毫伏特保持電位及3Hz刺激頻率，使得基準化合物會在實驗條件下具有小但可偵測之效果，而讓新穎化合物可與基準化合物直接進行比較。
就新的峰值INa檢測而言，Na+通道係藉由將細胞膜自保持電位-100毫伏特去極化至0毫伏特歷經20毫秒而活化。建立全細胞記錄組態後，以低頻率刺激(0.1Hz)刺激7分鐘以開啟通道，使得可偵測記錄且評定該記錄穩定化之程度。在此穩定化週期之後，刺激頻率增至3Hz歷經2分鐘，隨之回至0.1Hz。因為3Hz刺激造成峰值離子流小幅降低，即使在不存在化合物時皆然，故使用此值作為各細胞之內部對照組(當不存在化合物時)以校正存有化合物時來自3Hz刺激的結果。於控制條件下以3Hz刺激之後，使細胞回復200秒，之後添加化合物。於60秒間隔下添加化合物(10μM)3次，同時於0.1Hz刺激通道開啟以偵測阻斷之進展。第三次添加化合物之後，給予320秒等待週期時間，使得在開始第二次3Hz刺激週期之前達到平衡。TB係於第二個3Hz刺激週期之前測量。TB及UDB兩者皆藉由併入峰值INa及UDB之降幅校正加以分析，其係對於刺激方案在化合物不存在下對峰值INa之低值用途依賴性效應進行補償而加以計算。
hERG篩選檢測：
篩選化合物以測試其在阻斷hERG鉀通道的活性。 hERG通道係異體表現於CHO(中國倉鼠卵巢)細胞系中。細胞以標準組織培養方法培養，使用在培養基中500微克/毫升之G418保持穩定通道表現。於具有Accumax之PatchXpress自動膜片鉗(Innovative Cell Technologies,San Diego,CA)上收取細胞，以單離單一細胞，而供測試使用。
電生理學記錄使用以下溶液。外部溶液含有：2mM CaCl2；2mM MgCl2；4mM KCl；150mM NaCl；10mM葡萄糖；10mM HEPES(用1M NaOH調至pH 7.4，容積滲透濃度)。內部溶液含有：140mM KCl,10mM MgCl2,6mM EGTA,5mM HEPES,5mM ATP(pH以KOH調至7.25)。
於電壓自-80毫伏特保持電位步進至+20毫伏特時活化hERG通道。在+20毫伏特之5秒步驟期間，通道被活化且隨之大幅滅能，故離子流相對小。在自+20毫伏特回至-50毫伏特時，hERG離子流短暫地大幅增大，而滅能被快速移除，隨之關閉通道。達到-50毫伏特歷經300毫秒之第一步驟係使用作為基線，測量在通道活化後到達-50毫伏特之步驟期間的峰值振幅。測量在控制條件下及添加化合物之後的兩情況下於-50毫伏特之峰值離子流。
所有化合物皆製備成為在玻璃管瓶中之10mM DMSO儲料。儲料溶液於室溫下藉劇烈迴盪及超音波振盪約2分鐘加以混合。測試時，化合物於管瓶中使用中間稀釋步驟於純DMSO中稀釋，隨之進一步於外部溶液中稀釋至操作濃度。稀釋物係於使用前不多於20分鐘內製備。
達成全細胞組態後，偵測細胞90秒，以評定穩定性，且以外部溶液洗滌66秒。隨之將前述電壓方案每12秒一次且在整個程序中應用於細胞。僅容許具有穩定記錄參數且符合特定健康標準的細胞參與化合物添加程序。
首先將含有0.1% DMSO(佐藥)之外部溶液施加於細胞，以建立對照組峰值離子流振幅。使離子流穩定3至5分鐘後，施加1μM及後續10μM測試化合物。每一化合物濃度各添加4次，細胞保持於試驗溶液中，直至化合物達到穩態或最長之12分鐘。添加測試化合物後，添加陽性對照組(1μM Cisapride)，視為有效之實驗必需阻斷>95%離子流。於外部溶液區間中洗滌係執行至離子流之回收達到穩定狀態。使用DataXpress,Clampfit(Molecular Devices,Inc.,Sunnyvale)及Origin 7(Originlab Corp.)分析數據。
L-型鈣通道活性孔板檢測：
細胞培養物：IMR-32(人類神經母細胞瘤)細胞係得自The American Type Culture Collection。細胞係保持於補充有10%胎牛血清，2mM L-穀胺醯胺、100IU/毫升之青黴素，50微克/毫升之鏈黴素，1%之丙酮酸鈉，1%碳酸氫鈉及1%非必要胺基酸之MEM中。細胞於37℃在增濕5% CO2/95%空氣培育器中培養。培養基每兩日改變一次，細胞在達70-80%融合時再培養。
檢測：將密度200,000細胞/孔於200μl培養基中之IMR-32細胞接種於Microtest 96-孔檢測板(BD FALCONTM)上隔夜。移除培養基，以含2mM丙磺舒於HBSS(1x Hank氏平衡鹽溶液加20mM HEPES,pH 7.4)中之120μl Ca-4染料(MDS Analytical Technologies,Sunnyvale,CA)置換。細胞隨之於37℃在培育器中培育1小時。測試化合物於HBSS中自5μM稀釋至50μM，在檢測前將40μl添加於細胞中。L-型鈣通道活性(最大-最小)係於添加40μl 1μM(-)Bay K 8644加50mM KCl(最終濃度)之後，於添加測試化合物之後立即使用FlexStation(Molecular Devices)測量。隨後計算化合物對L-型鈣通道活性之抑制。
測試化合物且發現在晚INa及峰值INa檢測中使用所述檢測方法於1μM及10μM濃度有效，而hERG及L-型鈣通道檢測於1μM及10μM有效。檢測結果證實所測試之化合物顯示作為晚鈉離子流調節劑之活性，例如抑制(或降低)晚鈉離子流。
使用所述檢測方法測試化合物。藉著於晚INa檢測中在10μM及1μM濃度測試所列化合物，且hERG及L-型鈣通道檢測則於1μM及10μM。在10μM濃度下抑制至少10%之晚INa的化合物之數據列示於下表1中。
上表1所示之檢測結果確立所測試之化合物顯示作為晚鈉離子流調節劑之活性，例如抑制(或降低)晚鈉離子流。
某些具體實施態樣中，式I化合物之效果係專一針對晚鈉離子流，對一或多種其他離子通道顯示極低或完全無活性。因此，某些具體實施態樣中，具有降低晚鈉離子流之活性的化合物會對峰值鈉離子流展示極小或完全無活性。特定具體實施態樣中，具有降低晚鈉離子流活性之化合物亦對hERG鉀通道展示極小或完全無活性。某些具體實施態樣中，具有降低晚鈉離子流之活性的化合物會對L-型鈣通道展示極小或完全無活性。例如，既定化合物可於本發明所述之檢測中提供30%(或更大，例如高於 40%，高於50%，高於60%，高於70%，高於80%)之晚鈉離子流減量，且相同化合物可對峰值鈉離子流、hERG鉀通道及L-型鈣通道中之一或多種展現極少或完全無活性。就此言之，當使用本發明所述之檢測進行測量時，具有“極小”效果之化合物一般於即定活性(例如峰值INa、hERG、L-型鈣)中顯示低於30%之減量(例如低於20%之減量，低於15%之減量，低於10%之減量)。就此言之，“完全無”效果係表示所測量之任何活性皆會與對照組相差小於測量之標準誤差。此方面進行測量活性之檢測應如前述般執行，化合物濃度為10μM(或若較低，則於溶解度之上限)。
L-型Ca2+通道檢測-Chan測試
篩選所選擇化合物以阻斷心臟L-型Ca2+通道(hCav1.2-由人類CACNA1C基因編碼，與β2次單元-由CACNB2基因編碼及α2δ1-CACNA2D1基因編碼，共同表現)。Ca2+通道係異體表現於CHO(中國倉鼠卵巢)細胞系中。細胞依標準組織培養基程序保持，且於培養基中以適當選擇之抗生素保持穩定通道表現。藉由以Hank氏平衡鹽溶液洗滌兩次，以胰蛋白酶處理細胞，且將細胞再懸浮於培養基(20毫升中4-6×106個細胞)中，而收取用細胞以在PatchXpress自動膜片鉗(型號7000A,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上測試。懸浮液中細胞於設定於37℃在增濕95%空氣，5% CO2氛圍中在組織培養培育器 中恢復10分鐘。
電生理學記錄使用以下溶液。外部溶液含有(mM)：137 NaCl，4 KCl，1.8 CaCl2，1 MgCl2，10葡萄糖，10 HEPES(使用NaOH之pH 7.4)。內部溶液含有(mM)：130天冬胺酸銫，5 MgCl2，5 EGTA，4 ATP，0.1 GTP，10 HEPES，(pH以N-甲基-D-還原葡糖胺調至7.2)。
將媒液施加於初始細胞(n2，其中n=細胞數)，暴露時間間隔5至10分鐘。每一溶液交換各執行四份。每一實驗結束時，添加飽和濃度之尼非地平(nifedipine)(10μM)以阻斷hCav1.2離子流。自細胞膜總離子流記錄值數位地扣除洩漏離子流。
藉由添加二甲基亞碸(DMSO)製備測試化合物儲料溶液且儲存冷凍。每一測試化合物DMSO儲料各於環境室溫進行超音波振盪(型號2510/5510,Branson Ultrasonics,Danbury,CT)至少20分鐘，以幫助溶解。測試化合物濃度係藉由將儲料溶液稀釋成標準胞外生理食鹽水溶液而製備(參見前文)。隨化合物一起添加之DMSO最大百分比為0.1%。將所有測試化合物及對照溶液置於玻璃內襯96-孔化合物板中，之後裝填於PatchXpress上。
一或兩種濃度(1,10μM)之每一種測試化合物各於五(5)分鐘間隔經由拋棄式聚乙烯微量吸量管吸頭施加至初始細胞(n≧2，其中n=細胞數/濃度)。將每一測試化合物濃度各執行四份地添加至細胞。每一測試化合物濃度之暴露總歷程時間係5分鐘。
hCav1.2(α1C/β2/α2δ)通道之開始及穩定態阻斷係使用由去極化測試脈衝(歷程時間200毫秒；振幅，10毫伏特)構成之刺激電壓模式於10秒間隔自-80毫伏特保持電位而予以測量。於達到10毫伏特之步驟期間測量峰值離子流。
實施例39
Nav1.7篩選檢測：
證據支持河豚毒素-敏感性Nav1.7於疼痛發病機轉中扮演某一角色。此檢測中，使用全細胞膜片鉗技術以測定式(I)化合物對在HEK293細胞中表現之人類Nav1.7(hNav1.7+β1次單元)通道之影響。Nav1.7細胞系係藉以人類Nav1.7 α單元及β1次單元穩定轉染HEK293細胞而製備。穩定表現huNav1.7之HEK293細胞係藉膜片鉗技術分析，且發現具有介於-400及-1800pA之間的Na+離子流(未轉染細胞中記錄無離子流)。此等細胞中之Na+離子流係藉河豚毒素(TTX)阻斷，而IC50值為10-74毫微莫耳/公升。使用膜電位-敏感性染料可得到類似之結果。
式I化合物(“測試化合物”)之儲料溶液係於使用前即時於DMSO中製備，濃度為40毫莫耳/公升。每一測試化合物各於100μM下雙份地進行測試，隨後1對4地連續稀釋，產生8個測試用濃度。使用TTX作為NaV1.7離子流之對照抑制劑。
使用Molecular Devices(California,USA)基於螢光染 料之膜電位檢測套組(#R8123)測量測試化合物降低Nav1.7 Na+離子流之效果。簡言之，在檢測前24小時將細胞接種至預塗覆聚-D-離胺酸黑壁式透明底96孔Biocoat板內100μl生長培養基中。於檢測日，製備膜電位染料且以Hepes-HBSS溶液預溫至37℃。於各孔中添加100μl染料，且於37℃培育60分鐘。將藜蘆定鹼添加至各孔，以達到最終濃度50μmol/L。隨後將所需濃度之測試化合物添加至各孔中，記錄螢光。就各個測試化合物數據組而言，基於所生成之檢測點計算IC50值。
特定具體實施態樣中，相對於一或多種其他離子通道活性，化合物對晚鈉離子流調節活性會展現高度選擇性。化合物之選擇性可藉由測定晚鈉離子流因化合物而致減量之百分比(如前述檢測所測量)而決定。如前述般測定一種其他離子通道活性(諸如hERG鉀通道或L-型鈣通道)因化合物所致減量之百分比。取(晚鈉離子流之減量百分比)對(一種其他離子通道活性之減量百分比)的比例決定選擇性。此方面進行測量活性之檢測應如前述般執行，化合物濃度為10μM(或若較低，則於溶解度之上限)。特定具體實施態樣中，當晚鈉離子流之減量百分比相對於峰值鈉離子流、hERG鉀通道離子流或L-型鈣通道中之一的減量百分比進行比較時，本發明化合物之選擇性至少5：1，例如至少6：1，至少7：1，至少8：1，至少9：1，至少10：1，至少12：1，至少15：1，至少20：1，或至少25：1。
實施例40
材料及方法
人類Na V 1.1 cDNA之表現
本實驗室(Kahlig,2008；Lossin,2002；Rhodes,2004)先前已研究過所有野生型(WT)及突變構築體，及cDNA表現係如前所述進行(Kahlig,2008)。簡言之，NaV1.1之表現係使用Qiagen Superfect試劑暫時的轉染(5.5μg DNA在用於α1：β1：β2之質體質量比10：1：1之條件下轉染)而達成。人類β1及β2 cDNAs被選殖至包含標記基因DsRed(DsRed-IRES2-hβ1)或EGFP(EGFP-IRES2-hβ2)及內部核醣體進入位址(IRES)之質體。除非另外說明，所有試劑購自Sigma-Aldrich(St Louis,MO,U.S.A.)。
電生理學
全細胞電壓箝制紀錄係用於測量如前所述WT及突變NaV1.1通道(Kahlig,2008)之生物物理性質。簡言之，吸量管溶液係由110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES(單位mM)組成及具有pH 7.35及容積滲透濃度300mOsmol/kg。浴(控制)溶液包含(單位mM)：145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10右旋糖、10 HEPES，具有pH 7.35及容積滲透濃度310mOsmol/kg。建立全細胞組態之後測量離子流之前讓細胞穩定10分鐘。系列電阻被補償90%，以確保在微秒內達到指令電 位，電壓誤差<2mV。使用連線P/4流程扣除洩漏離子流，且所有離子流在5kHz下低通貝賽爾(Bessel)式過濾及在50kHz下數位化。為了清楚起見，代表性斜線上升之離子流係在離線於50Hz下低通過濾。
在重複刺激下評估通道活化、快速去活化及有效性之特定的電壓箝制實驗方案係被繪於圖中。全細胞電導度係從峰值離子流振幅GNa=INa/(V-ENa)計算而得，且標稱化至最大電導度在-80及+20mV間。電導度-電壓及穩態通道有效性曲線係使之合於Boltzmann函數，以算得最高活化/去活化之一半下電壓(V1/2)及斜率因數(k)。時間依賴性輸入值及自去活化恢復可使峰值離子流恢復合於二指數函數(I/Imax=Af×[1-exp(-t/τf)]+As×[1-exp(-t/τs)]，其中τf及τs表示時間常數(分別為快速及慢速因子)，Af及As表示快速及慢速分數的振幅)算出。
關於用途依賴性研究，細胞自保持電位-120mV以去極化脈衝列(-10mV,5ms,300個脈衝，10Hz)刺激。然後離子流被標稱至每次頻率列中反應於第一脈衝下所記錄之峰值離子流。關於平衡下阻斷(tonic block)研究，可從反應於200ms去極化至-10mV(0.2Hz)之離子流扣除在0.5μM河豚毒素鹼(TTX)之存在及不存在下所記錄之離子流算出峰值及持續離子流。持續離子流係從200ms步驟之最終10ms期間算出。使用Clampfit 9.2(Axon Instruments,Union City,CA,U.S.A)、Excel 2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)及OriginPro 7.0 (OriginLab,Northampton,MA,U.S.A)軟體進行數據分析。結果表示方式為平均值±SEM。除非另為說明，關於WT-NaV1.1，係使用單因子ANOVA接著杜克的事後檢驗。
活體外藥理學
20mM雷諾嗪(Gilead,Foster City,CA)之儲料溶液係以0.1M HCl製備。式IA或IB化合物於浴溶液中之新鮮稀釋液係在每個實驗天製備，且pH再調整至7.35。灌注溶液至箝制細胞的直接施用係使用Perfusion Pencil系統(Automate,Berkeley,CA)而達成。直接細胞灌注係經由重力驅動，使用250微米針頭流速為350μL/分鐘。此系統在灌注流中將箝制細胞隔離，且在1秒內使溶液完全交換。在全細胞組態建立後立即開始連續灌注箝制細胞。在控制溶液灌注期間，測量控制組離子流。
在離子流記錄之前，灌注含本發明化合物之溶液3分鐘以允許平衡下(長期穩定(tonic))藥物阻斷。在此穩態條件下測量峰值及持續離子流之長期穩定阻斷。將所三次連續離子流記錄曲線平均以得每次記錄條件下之平均離子流(控制雷諾嗪及TTX)。所記錄平均離子流用於離線下之扣除及分析。自保持電位-120mV，在300個脈衝之脈衝列(-10mV,5ms,300個脈衝，10Hz)期間，測量峰值離子流之用途依賴性阻斷。將兩次連續脈衝列刺激平均以得每次記錄條件下之平均離子流記錄曲線，其之後用於離線扣除 及分析。自保持電位-120mV電壓以速率20mV/s(每30秒刺激一次)斜線上升至+20mV。為了使時間依賴性離子流漂移最小，只將控制期間中一次記錄曲線中本發明化合物或TTX過溶(superfusion)加以分析。TTX在雷諾嗪之存在下施用。使濃度抑制曲線合於Hill方程式：I/Imax=1/[1+10^(logIC50-I)*k]，其中IC50為產生一半抑制下之濃度，k為Hill斜率因數。
活體內藥理學
頸靜脈插管之Sprague Dawley公鼠(250-350g,Charles River Laboratories,Hollister,CA)用於活體內腦部滲透本發明化合物之研究。使用動物係經過動物保護及使用委員會(the Institutional Animal Care and Use Committee,Gilead Sciences)之通過。每組三隻鼠用鹽水中之本發明化合物以85.5μg/kg/min速率靜脈灌注。1、2.5或5小時後，取動物血漿及腦，經由液體層析與串聯式質譜法(LC-MS/MS)測量本發明化合物之濃度。腦組織在以1% 2N HCl酸化之5%氟化鈉中均質化(最終均質物稀釋3倍)。血漿及腦均質物樣品(50μl)與作為內部標準之氘化之D3-雷諾嗪被沈澱、漩渦及離心。注射(10μl)前，將上清液(50μL)移置及以水(450μl)稀釋。使用Shimadzu LC-10AD液相層析及Luna C18(2),3μm,20 x 2.0mm管柱(具有由包含0.1%甲酸之水(溶液A)及乙腈(溶液B)組成之移動相)及在等滲條件(75%溶液A,25% 溶液B；流率0.300ml/min)下，進行高效液相層析。使用API3000質譜儀(Applied Biosystems,Foster City,CA)進行質譜分析，該質譜儀在具有MRM過渡428.1>98之正離子模式下操作。計算每個樣品之腦-至-血漿中雷諾嗪之比，以ng雷諾/g腦除以ng雷諾/ml血漿表示。
結果
用上述方法可證實本發明化合物具有抑制與癲癇及偏頭痛徵候群GEFS+、SMEI及FHM3相關之WT-Nav1.1及NaV1.1突變通道的能力，此證實本發明化合物具有優先地阻斷由這些突變通道所進行之異常增加的持續離子流的能力。本發明化合物越過血液腦阻礙之能力可使用上述方法建立。
實施例41
材料及方法
人類Na V 1.2 cDNA的表現
經野生型(WT)cDNA穩定地轉染之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞係用於紀錄Na+離子流。除非另外說明，所有試劑購自Sigma-Aldrich(St Louis,MO,U.S.A.)。
電生理學
全細胞電壓箝制紀錄係用於測量WT之生物物理性質。簡言之，吸量管溶液係由110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES(單位mM)組成及具有pH 7.35及容積滲透濃度300mOsmol/kg。浴(控制)溶液包含(單位mM)：145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10右旋糖、10 HEPES，具有pH 7.35及容積滲透濃度310mOsmol/kg。建立全細胞組態之後測量離子流之前讓細胞穩定10分鐘。系列電阻被補償90%，以確保在微秒內達到指令電位，電壓誤差<2mV。使用連線P/4流程扣除洩漏離子流，且所有離子流在5kHz下低通貝賽爾(Bessel)式過濾及在50kHz下數位化。
為了清楚起見，代表性斜線上升之離子流係在離線於50Hz下低通過濾。使用在重複刺激下評估通道活化、快速去活化及有效性之特定的電壓箝制實驗方案。結果表示方式為平均值±SEM。除非另為說明，使用單因子ANOVA進行統計比較。
測量峰值離子流之平衡下阻斷(tonic block)。平均離子流記錄曲線用於離線扣除及分析。於頻率10及135Hz間自保持電位-120mV，在300個脈衝之脈衝列(-10mV,5ms,300個脈衝，10Hz)期間，測量峰值離子流之用途依賴性阻斷。將二連續脈衝列刺激平均，以得每次記錄條件下之平均離子流記錄曲線，其然後用於離線扣除及分析。
使用在重複刺激下評估通道活化、快速去活化及有效性之特定的電壓箝制實驗方案。全細胞電導度係從峰值離子流振幅GNa=INa/(V-ENa)計算而得，且標稱化至最大電導度在-80及+20mV間。電導度-電壓及穩態通道有效 性曲線係使之合於Boltzmann函數，以算得最高活化/去活化之一半下電壓(V1/2)及斜率因數(k)。時間依賴性輸入值及自去活化恢復可使峰值離子流恢復合於二指數函數(I/Imax=Af×[1-exp(-t/τf)]+As×[1-exp(-t/τs)]，其中τf及τs表示時間常數(分別為快速及慢速因子)，Af及As表示快速及慢速分數的振幅)算出。
關於用途依賴性研究，細胞自保持電位-120mV以去極化脈衝列(-10mV,5ms,300個脈衝，10Hz)刺激。然後離子流被標稱至每次頻率列中反應於第一脈衝下所記錄之峰值離子流。關於平衡下阻斷(tonic block)研究，可從反應於200ms去極化至-10mV(0.2Hz)之離子流扣除在0.5μM河豚毒素鹼(TTX)之存在及不存在下所記錄之離子流算出峰值及持續離子流。持續離子流係從200ms步驟之最終10ms期間算出。使用Clampfit 9.2(Axon Instruments,Union City,CA,U.S.A)、Excel 2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)及OriginPro 7.0(OriginLab,Northampton,MA,U.S.A)軟體進行數據分析。結果表示方式為平均值±SEM。除非另為說明，關於WT-NaV1.2，係使用單因子ANOVA接著杜克的事後檢驗進行統計比較。
活體外藥理學
20mM本發明化合物(Gilead,Foster City,CA)之儲料溶液係以0.1M HCl製備。本發明化合物於浴溶液中之新 鮮稀釋液係在每個實驗天製備，且pH再調整至7.35。灌注溶液至箝制細胞的直接施用係使用Perfusion Pencil系統(Automate,Berkeley,CA)而達成。直接細胞灌注係經由重力驅動，使用250微米針頭流速為350μL/分鐘。此系統在灌注流中將箝制細胞隔離，且在1秒內使溶液完全交換。在全細胞組態建立後立即開始連續灌注箝制細胞。在控制溶液灌注期間，測量控制組離子流。
在離子流記錄之前，灌注含雷諾嗪之溶液3分鐘以允許平衡下(tonic)藥物阻斷。在此穩態條件下測量峰值及持續離子流之平衡下阻斷(tonic block)。將所三次連續離子流記錄曲線平均以得每次記錄條件下之平均離子流(控制本發明化合物及TTX)。所記錄平均離子流用於離線下之扣除及分析。自保持電位-120mV，在300個脈衝之脈衝列(-10mV,5ms,300個脈衝，10Hz)期間，測量峰值離子流之用途依賴性阻斷。將兩次連續脈衝列刺激平均以得每次記錄條件下之平均離子流記錄曲線，其之後用於離線扣除及分析。自保持電位-120mV電壓以速率20mV/s(每30秒刺激一次)斜線上升至+20mV。為了使時間依賴性離子流漂移最小，只將控制期間中一次記錄曲線中本發明化合物或TTX過溶(superfusion)加以分析。TTX在本發明化合物之存在下施用。使濃度抑制曲線合於Hill方程式：I/Imax=1/[1+10^(logIC50-I)*k]，其中IC50為產生一半抑制下之濃度，k為Hill斜率因數。
結果
顯示出本發明化合物具有抑制WT-Nav1.2之能力，此證實本發明化合物具有優先地阻斷由此通道所進行之異常增加之持續離子流之能力。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其係選自：6-(苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；及3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-6-(苯基乙炔基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種化合物，其係選自：6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(4-苯氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(4-苯氧基苯基)-3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪； 6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-第三丁基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-第三丁基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-乙基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-環丙基-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；4-[6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；4-{6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈；4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；4-[6-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；3-[6-(4-甲氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-{6-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠 嗪-3-基}苄腈；6-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(2H-四唑-5-基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]苄腈；2-[6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基]丙-2-醇；3,6-雙[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-{6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪-3-基}苄腈；6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-3-(丙-2-基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(丙-2-基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；3-(二氟甲基)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；及 3-(二氟甲基)-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 一種化合物，其係選自：6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；3-(二氟甲基)-6-(4-苯氧基苯基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；及3-(二氟甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 一種化合物，其係選自：6-(4-苯氧基苯基)四唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]四唑並[1,5-a]吡啶；8-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；及5-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]四唑並[1,5-a]吡啶；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 一種化合物，其係選自： 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；1-苯基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；(2E)-3-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基}丙-2-烯酸甲酯；6-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-甲腈；{6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基}甲醇；1-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-(1,3-噁唑-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-(1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；6-苯基-3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶；2-[3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基]-1,3-苯並噁 唑；及2-[3-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基]-1,3-苯並噻唑；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種化合物，其為：6-[4-(4-氯苯氧基)苯基]四唑並[1,5-b]噠嗪；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 一種化合物，其係選自：4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯磺醯胺；N-(4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯基)甲磺醯胺；3,3'-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3,6-二基二苯甲酸二乙酯；N-(2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}苯基)甲磺醯胺；(2S)-2-[(二氟{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯；3-(二氟{3-[(2-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙氧基}甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-{[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙氧基](二氟)甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；及3-{二氟[(3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基]甲基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 一種化合物，其係選自：2-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)-N,N-二甲基乙胺；(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)乙腈；1-環丙基-2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙醇；1-(2-氯苯氧基)-3-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)丙-2-醇；及1-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙氧基)-3-(2,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，其係選自：4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯；6-(聯苯基-4-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(萘-2-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；6-(萘-1-基)-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶； 6-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；及4-(二氟{4-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]苯氧基}甲基)苄腈；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種化合物，其係選自：{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙酸；3-(丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺；3-甲基-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-胺；N-{3-甲基-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；N-{3-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-8-基}丙醯胺；N-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}甲基)甲磺醯胺；2,2,2-三氟-1-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙醇； N,N-二甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-胺；2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}丁-3-炔-2-醇；N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)甲磺醯胺；N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)吡啶-2-羧醯胺；N-(2,2-二氟-2-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基}乙基)苯甲醯胺；及3-{1-[二氟(吡啶-3-基)甲氧基]乙基}-6-[4-(三氟甲氧基)苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種治療人可藉由能降低晚鈉離子流之藥劑治療而舒緩的病況之醫藥組成物，其包括治療有效劑量之如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該病況係為選自以下之一或多者：心房心律不整、心室心律不整、充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、運動引發之心絞痛、充血性心臟疾病、局部缺血、復發性局部缺血、再灌流損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病、肺性高血壓及間歇性跛行。
  13. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該 病況係為糖尿病或糖尿病性周邊神經病變。
  14. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該病況係造成神經病變性疼痛、癲癇、癲癇發作(seizures)或癱瘓中之一或多者。
  15. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及治療有效量之如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
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