JP2016540810A - イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年12月19日に出願された米国仮特許出願第61/918,247号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が、参考として本明細書に援用される。
本開示は、新規な化合物、ならびに心血管疾患、糖尿病、神経学的疾患および関連する疾患を含めた疾患の処置におけるこれらの使用に関する。本開示はまた、このような化合物を含む医薬組成物に関する。
したがって、本開示は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として有用な新規な化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式I
R1は、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、それぞれのヘテロアリールまたは複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、Hもしくは−C1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3は、H、−C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R4は、H、−C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、またはハロであり、
R5は、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されている、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、シクロアルキル基は、−C1〜C6アルキルまたは−C1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、
置換基−O−アリール基は、−C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、または−OC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、R5のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環上の2個の置換基は任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する8〜12員の二環式環を形成し、二環式環は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R6は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環と合わさって、C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書において使用されるように、下記の単語および語句は一般に、これらが使用される文脈がその他の場合を示す場合を除き、下記に記載するような意味を有することが意図される。
(i)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生を抑止すること;および/または
(iii)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすこと
を含めた目的のために、疾患を有するか、または前記投与を必要としている哺乳動物、特に、ヒトへの本発明の化合物(複数可)の投与を意味する。
本開示の化合物の名称は、化合物を命名するためのACD/名称ソフトウェアを使用して提供する(Advanced Chemistry Development,Inc.、Toronto、Canada)。他の化合物またはラジカルは、一般名または系統名もしくは非系統名で命名し得る。本開示の化合物の命名および番号付けは、式Iの代表的な化合物で例示され、
したがって、本開示の典型的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する新規な化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、式I
R1は、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、それぞれのヘテロアリールまたは複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、Hもしくは−C1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3は、H、−C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R4は、H、−C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、またはハロであり、
R5は、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されている、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、シクロアルキル基は、−C1〜C6アルキルまたは−C1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、
置換基−O−アリール基は、−C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、または−OC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、R5のアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環上の2個の置換基は任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する8〜12員の二環式環を形成し、二環式環は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R6は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環と合わさって、C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、H、−C1〜C6アルキル、またはハロであり、
R5は、−C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、シクロアルキル基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、置換基−O−アリール基は、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、または−OC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、R5のフェニル環上の2個の置換基は任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、二環式環は、−C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R6は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C3アルキルであり、または一組のR2およびR2’は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5は、−C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R6は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜2である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C3アルキルであり、または一組のR2およびR2’は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5は、−C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R6は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜2である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1は、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C3アルキルであり、または一組のR2およびR2は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、Hであり、
R5は、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R6は、Hまたは−C1〜C3アルキルであり、
R7は、Hまたは−C1〜C3アルキルであり、
n=1〜2である)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
からなる群より選択される。
R1は、それぞれがC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5は、−C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、シクロアルキル基は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、置換基−O−アリール基は、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、または−OC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、R5のフェニル環上の2個の置換基は任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、二環式環は、−C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R6は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜2である。
一実施形態では、本開示は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
R1は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C3アルキルであり、または一組のR2およびR2は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5は、−C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R6は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である。
一実施形態では、本開示は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
R1は、C1〜C3アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C3アルキルであり、または一組のR2およびR2は、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5は、−C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R6は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜2である。
一実施形態では、本開示は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
R1は、それぞれがC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4は、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5は、−C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されているフェニルであり、シクロアルキル基は、−C1〜C6アルキルまたは−C1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、
nは、1または2である。
R1は、5員の複素環基であり、
一組のR2およびR2’は合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R3およびR4は、それぞれHであり、
R5は、C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、3である。
R1は、5員の複素環基であり、
一組のR2およびR2’は合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R3およびR4は、それぞれHであり、
R5は、C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、2である。
R1は、5員の複素環基であり、
一組のR2およびR2’は合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R3およびR4は、それぞれHであり、
R5は、C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、1である。
R1は、6員の複素環であり、
R2およびR2’は、両方ともHであり、
R3は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R4は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R5は、C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、1である。
R1は、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
R2およびR2’は、両方ともHであり、
R3は、CH3であり、
R4は、Hであり、
R5は、−OCF3、ハロゲン、CH3、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、1である。
R1は、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
R2およびR2’は、両方ともHであり、
R3は、Hであり、
R4は、Hであり、
R5は、−OCF3、ハロゲン、CH3、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、1である。
R1は、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているチアゾリルであり、
R2およびR2’は、両方ともHであり、
R3は、Hであり、
R4は、Hであり、
R5は、CH3、−OCF3、ハロゲン、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、1である。
R1は、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているピリジニルであり、
R2およびR2’は、両方ともHであり、
R3は、Hであり、
R4は、Hであり、
R5は、CH3、−OCF3、ハロゲン、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7は、両方ともHであり、
nは、1である。
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロフルオレノ[3,2−e][1,3]オキサジン−2(10H)−オン、
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
8−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
8−フルオロ−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−4−メチル−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−6−(3−フェノキシフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
1−(4−(4−メチル−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−6−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル、
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロフルオレノ[3,2−e][1,3]オキサジン−2(10H)−オン、
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
6−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((1−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
6−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
7−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
8−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
8−フルオロ−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−4−メチル−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−6−(3−フェノキシフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
6−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
1−(4−(4−メチル−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−6−イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル、
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン、および
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン;
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される。
一部の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、これらに限定されないが、心血管疾患、例えば、心房性不整脈(例えば、心房細動)、心室性不整脈(例えば、心室細動または心室頻拍)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血および再灌流傷害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張期および収縮期心不全を含めたうっ血性心疾患、ならびに心筋梗塞を含めた、遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与に応答することが公知である状態または疾患の処置において有効であり得る。一部の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、疼痛、そう痒、発作、もしくは麻痺をもたらす筋神経系に影響を与える疾患の処置において、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低減、および糖尿病と関連する病態、例えば、糖尿病性末梢性ニューロパシーの処置において使用し得る。
本開示によって提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本開示は、活性成分として、本明細書に記載されている化合物の1つもしくは複数、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに1種もしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与し得る。このような医薬組成物は、製薬分野において周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、PA、第17版(1985年);およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.、第3版(G.S. BankerおよびC.T. Rhodes、編を参照されたい)。
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与によって処置される患者は、他の治療剤による処置から利益を得る疾患または状態を示し得る。これらの疾患または状態は、心血管系の性質のものでよいか、または肺障害、代謝性障害、胃腸障害などと関連し得る。さらに、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与によって処置される一部の冠血管患者(coronary patient)は、抗生物質、鎮痛剤、ならびに/または抗うつ薬および抗不安剤である治療剤での処置から利益を得ることができる状態を示す。
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と他の治療剤との組合せ処置から利益を得ることができる心血管が関連する疾患または状態には、限定されないが、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含めた狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含めた心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含めた肺高血圧症、うっ血性(または慢性)心不全および拡張期心不全および駆出率が保たれた心不全(拡張期機能障害)、急性心不全を含めた心不全、または再発性虚血が含まれる。
抗狭心症剤は、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレートを含む。ベータ遮断薬は、その作業負荷を低減させることによって心臓が酸素を必要とすることを低減させ、心拍数低下およびより激しくない心収縮をもたらす。ベータ遮断薬の例には、アセブトロール(Sectral(登録商標))、アテノロール(Tenormin(登録商標))、ベタキソロール(Kerlone(登録商標))、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac(登録商標))、ビソプロロール(Zebeta(登録商標))、カルテオロール(Cartrol(登録商標))、エスモロール(Brevibloc(登録商標))、ラベタロール(Normodyne(登録商標)、Trandate(登録商標))、メトプロロール(Lopressor(登録商標)、Toprol(登録商標)XL)、ナドロール(Corgard(登録商標))、プロプラノロール(Inderal(登録商標))、ソタロール(Betapace(登録商標))、およびチモロール(Blocadren(登録商標))が含まれる。
心不全を処置するのに使用される薬剤には、利尿剤、ACE阻害剤、血管拡張剤、および強心配糖体が含まれる。利尿剤は組織および循環における過剰な流体を除去し、それによって心不全の症状の多くを緩和する。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn(登録商標))、フロセミド(Lasix(登録商標))、ブメタニド(Bumex(登録商標))、スピロノラクトン(Aldactone(登録商標))、およびエプレレノン(Inspra(登録商標))が含まれる。
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。3つの主要なタイプの抗血栓薬−血小板阻害剤、抗凝血剤、および血栓溶解剤が存在する。
抗不整脈剤を使用して、心拍数および心律動の障害を処置する。抗不整脈剤の例には、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが含まれる。強心配糖体およびベータ遮断薬はまた、抗不整脈剤として使用される。
降圧剤を使用して、血圧が正常より一貫して高い状態である高血圧症を処置する。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化、および血餅形成を含めた心血管疾患の多くの態様と関連する。降圧剤の例には、アルファ−1−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プラゾシン(Minipress(登録商標))、メシル酸ドキサゾシン(Cardura(登録商標))、プラゾシン塩酸塩(Minipress(登録商標))、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide(登録商標))、および塩酸テラゾシン(Hytrin(登録商標));ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プロプラノロール(Inderal(登録商標))、ナドロール(Corgard(登録商標))、チモロール(Blocadren(登録商標))、メトプロロール(Lopressor(登録商標))、およびピンドロール(Visken(登録商標));中枢性アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、塩酸クロニジン(Catapres(登録商標))、塩酸クロニジンおよびクロルタリドン(Clorpres(登録商標)、Combipres(登録商標))、酢酸グアナベンズ(Wytensin(登録商標))、塩酸グアンファシン(Tenex(登録商標))、メチルドパ(Aldomet(登録商標))、メチルドパおよびクロロチアジド(Aldoclor(登録商標))、メチルドパおよびヒドロクロロチアジド(Aldoril(登録商標));組み合わせたアルファ/ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、ラベタロール(Normodyne(登録商標)、Trandate(登録商標))、カルベジロール(Coreg(登録商標));アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、例えば、グアネチジン(Ismelin(登録商標))、レセルピン(Serpasil(登録商標));中枢神経系作用降圧薬、例えば、クロニジン(Catapres(登録商標))、メチルドパ(Aldomet(登録商標))、グアナベンズ(Wytensin(登録商標));抗アンジオテンシンII剤;ACE阻害剤、例えば、ペリンドプリル(Aceon(登録商標))カプトプリル(Capoten(登録商標))、エナラプリル(Vasotec(登録商標))、リシノプリル(Prinivil(登録商標)、Zestril(登録商標));アンジオテンシン−II受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン(Atacand(登録商標))、エプロサルタン(Teveten(登録商標))、イルベサルタン(Avapro(登録商標))、ロサルタン(Cozaar(登録商標))、テルミサルタン(Micardis(登録商標))、バルサルタン(Diovan(登録商標));カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル(Calan(登録商標)、Isoptin(登録商標))、ジルチアゼム(Cardizem(登録商標))、ニフェジピン(Adalat(登録商標)、Procardia(登録商標));利尿剤;直接血管拡張剤、例えば、ニトロプルシド(Nipride(登録商標))、ジアゾキシド(Hyperstat(登録商標)IV)、ヒドララジン(Apresoline(登録商標))、ミノキシジル(Loniten(登録商標))、ベラパミル;ならびにカリウムチャネル活性化剤、例えば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム(emakalim)、ニコランジル、およびピナシジルが含まれる。高血圧症を患っている患者は、患者に本明細書に開示されている式Iの化合物を少なくとも1種の降圧性治療剤と組み合わせて投与することを含む、併用療法での処置から利益を得てもよい。
脂質低下剤を使用して、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖(fatty sugar)の量を低下させる。脂質低下剤の例には、ベザフィブラート(Bezalip(登録商標))、シプロフィブラート(Modalim(登録商標))、およびスタチン、例えば、アトルバスタチン(Lipitor(登録商標))、フルバスタチン(Lescol(登録商標))、ロバスタチン(Mevacor(登録商標)、Altocor(登録商標))、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo(登録商標)、Pitava(登録商標))プラバスタチン(Lipostat(登録商標))、ロスバスタチン(Crestor(登録商標))、およびシンバスタチン(Zocor(登録商標))が含まれる。
肺障害は、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例には、限定されないが、肺高血圧症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、および気腫が含まれる。肺障害を処置するために使用される治療剤の例には、ベータ2アゴニストおよび抗コリン作用薬を含めた気管支拡張剤、コルチコステロイド、ならびに電解質補充物が含まれる。肺障害を処置するために使用される治療剤の具体例には、エピネフリン、テルブタリン(Brethaire(登録商標)、Bricanyl(登録商標))、アルブテロール(Proventil(登録商標))、サルメテロール(Serevent(登録商標)、Serevent Diskus(登録商標))、テオフィリン、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))、チオトロピウム(Spiriva(登録商標))、メチルプレドニゾロン(Solu−Medrol(登録商標)、Medrol(登録商標))、マグネシウム、およびカリウムが含まれる。
代謝性障害の例には、限定されないが、I型およびII型糖尿病を含めた糖尿病、代謝症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリドの上昇が含まれる。
末梢血管障害は、例えば、アテローム性動脈硬化の結果として内臓、腕、および脚に血液を供給する動脈が完全または部分的にブロックされるときに発生する状態である末梢動脈疾患(PAD)を含めた、心臓および脳の外側に位置する血管(動脈および静脈)に関連する障害である。本開示の化合物は、本明細書において、本開示の前記化合物を、単独でまたは末梢血管障害を処置するために使用される薬剤(複数可)と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、末梢血管障害の処置または予防法のために使用し得る。
胃腸障害は、胃腸管と関連する疾患および状態を指す。胃腸障害の例には、胃食道逆流性疾患(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が含まれる。
急性冠疾患事象を示す患者は、本明細書に開示されている化合物と組み合わせた、抗生物質、鎮痛剤、抗うつ薬および抗不安剤である治療剤(複数可)の投与から利益を得る状態を示し得る。
抗生物質は、細菌および真菌の両方を含めた微生物を死滅させるか、または増殖を停止させる治療剤である。抗生物質剤の例には、ペニシリン(アモキシシリン)、セファロスポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef(登録商標))、セファレキシン(Keflex(登録商標))、セフラジン(Velosef(登録商標))、セファクロル(Ceclor(登録商標))、セフロキシムアキセチル(cefuroxime axtel)(Ceftin(登録商標))、セフプロジル(Cefzil(登録商標))、ロラカルベフ(Lorabid(登録商標))、セフィキシム(Suprax(登録商標))、セフポドキシムプロキセチル(Vantin(登録商標))、セフチブテン(Cedax(登録商標))、セフジニル(Omnicef(登録商標))、セフトリアキソン(Rocephin(登録商標))、カルバペネム、およびモノバクタムを含めたβ−ラクタム抗生物質;テトラサイクリン、例えば、テトラサイクリン;マクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン;アミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン;キノロン、例えば、シプロフロキサシン;環状ペプチド、例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン;リンコサミド、例えば、クリンダマイシン;オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド;ならびにサルファ系抗生物質、例えば、スルフイソキサゾールが含まれる。本開示の化合物は、本明細書において、本開示の前記化合物を、単独で、または細菌感染を処置するために使用される薬剤(複数可)と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、細菌感染の処置または予防法のために使用し得る。
鎮痛剤は、疼痛を緩和するために使用される治療剤である。鎮痛剤の例には、オピエートおよびモルヒネ様作用薬(morphinomimetic)、例えば、フェンタニルおよびモルヒネ;パラセタモール;NSAID、およびCOX−2阻害剤が含まれる。NaV1.7および1.8ナトリウムチャネルの阻害によって神経因性疼痛を処置する本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の能力を考慮して、鎮痛剤との組合せが特に想定される。米国特許出願公開第20090203707号を参照されたい。
抗うつ薬および抗不安剤は、不安障害、うつ病を処置するために使用される薬剤、ならびに鎮静剤およびトランキライザーとして使用されるものを含む。抗うつ薬および抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム;エンゾジアゼピン(enzodiazepines);バルビツレート;グルテチミド;抱水クロラール;メプロバメート;セルトラリン(Zoloft(登録商標)、Lustral(登録商標)、Apo−Sertral(登録商標)、Asentra(登録商標)、Gladem(登録商標)、Serlift(登録商標)、Stimuloton(登録商標));エスシタロプラム(Lexapro(登録商標)、Cipralex(登録商標));フルオキセチン(Prozac(登録商標)、Sarafem(登録商標)、Fluctin(登録商標)、Fontex(登録商標)、Prodep(登録商標)、Fludep(登録商標)、Lovan(登録商標));ベンラファキシン(Effexor(登録商標)XR、Efexor(登録商標));シタロプラム(Celexa(登録商標)、Cipramil(登録商標)、Talohexane(登録商標));パロキセチン(Paxil(登録商標)、Seroxat(登録商標)、Aropax(登録商標));トラゾドン(Desyrel(登録商標));アミトリプチリン(Elavil(登録商標));ならびにブプロピオン(Wellbutrin(登録商標)、Zyban(登録商標))が含まれる。
本開示の化合物は、本明細書において開示されている方法、ならびに本明細書における本開示および当技術分野で周知の方法を考慮して明白であるその慣例的な修正を使用して調製し得る。通常および周知の合成法を、本明細書における教示に加えて使用し得る。本明細書に記載されている化合物、例えば、式I、IIによって記載される構造を有する化合物、または本明細書において開示されている他の式もしくは化合物の合成は、下記の実施例において記載されているように達成し得る。入手可能である場合、試薬は、例えば、Sigma Aldrichまたは他の化学薬品供給業者から商業的に購入し得る。
本開示による化合物の典型的な実施形態は、下記の一般反応スキームを使用して合成し得る。置換基が定義される所望の生成物を考慮して、必要とされる出発材料は一般に、本明細書において開示されている一般スキームに基づいた検査によって決定し得ることは明らかである。出発材料は典型的には、商業的供給源から得られるか、または公表された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、本明細書において開示されているスキームに関して合成される化合物の構造の検査によって、各置換基の同一性を提供する。
本開示の化合物は、例えば、下記の一般方法および手順を使用して容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件をまた使用し得ることを認識されたい。最適または適切な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、慣例的な最適化手順によって、または当技術分野を参照することによって当業者が決定し得る。
一実施形態では、本開示の化合物は、アルデヒドおよびアミンの供給源を反転させることによって作製して、還元的アミノ化生成物を生成し得る。例えば、スキーム3は、式(I)の化合物または本明細書において開示されている他の実施形態を形成するための反転した還元的アミノ化パートナーの使用を強調し、ここでR1は、複素環(例えば、任意選択で置換されているチアゾリル)である。スキームはまた、本開示の化合物に適用可能であり、R1は、アリールまたはヘテロアリールである。スキーム(3)において、アルデヒド(13)は、還元的アミノ化条件下でベンジルアミン化合物(14)と反応して、化合物(15)が得られる。化合物(15)をカルボニル化して、環状カルバメート(16)を形成させ、これを次いで、鈴木カップリング反応によって任意選択で置換されているフェニルボロン酸(17)またはエステル(あるいは任意選択で置換されているヘテロアリールまたは複素環式ボロン酸もしくはエステル)とカップリングし、化合物(18)を得る。
B(0.625mmol)、(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(0.75mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体[Pd(dppf)CH2Cl2](0.031mmol)、および炭酸カリウム(1.25mmol)を、マイクロ波反応チューブ(円形2〜5mLサイズ)中でトルエン(3ml)、2−プロパノール(1ml)、および水(1ml)と合わせた。二相性反応混合物を、70Cにて1時間加熱した。LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をセライトのプラグに通して酢酸エチルと共に濾過した。濾液を濃縮し、分取TLC(5%MeOH:CH2Cl2)、それに続いて分取HPLCによって精製し、実施例1の化合物を得た。
m/z(ESI)=432[M+H]+。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.9Hz, 2H), 7.53-7.28 (m, 4H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.02(dd, J=8.5, 1.2Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.72-8.59(m, 2H), 7.95-7.75(m, 4H), 7.70(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H),7.64(d, J=2.2Hz, 1H), 7.58(d, J=5.6Hz, 2H), 7.21(d, J=8.5Hz, 1H), 4.75(s, 2H),4.62(s, 2H).
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.80(d, J=4.9Hz, 2H), 7.88-7.68(m, 2H), 7.70-7.50(m, 2H),7.51-7.38(m, 3H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.75(s, 2H).
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.80(d, J=4.9Hz, 2H), 7.87(d, J=8.3Hz, 2H), 7.80(d, J=8.4Hz, 2H),7.76-7.61(m, 2H), 7.44(t, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 4.81(s, 2H),4.77(s, 2H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.73-7.51(m, 4H), 7.51-7.33(m, 2H), 7.18(d,J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H), 2.34(s, 3H).
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.81-7.61(m, 4H), 7.60-7.48(m, 1H), 7.45(t,J=4.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.67(t, J=8.8Hz, 1H), 7.62-7.40(m, 4H),7.40-7.30(m, 1H), 7.21(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H).
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.45(t, J=4.9Hz, 1H), 7.38-7.28(m, 3H),7.26(d, J=2.1Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.74(s, 2H), 2.27(s,3H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.86-8.74(m, 2H), 7.50-7.29(m, 4H), 7.18-7.07(m, 2H), 7.02(dt,J=8.6, 1.2Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.73(s, 2H), 3.80(s, 3H).
6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.84(dd, J=11.9, 2.0Hz, 1H), 7.76-7.55(m,4H), 7.45(t, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H).
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.77(d, J=4.9Hz, 2H), 7.80(dd, J=11.1, 2.1Hz, 1H),7.76-7.62(m, 3H), 7.62-7.52(m, 1H), 7.41(t, J=4.9Hz, 1H), 7.19(d, J=9.2Hz, 1H),5.01(d, J=17.2Hz, 1H), 4.80(d, J=6.5Hz, 1H), 4.71(d, J=17.2Hz, 1H), 1.53(d,J=6.5Hz, 3H).
3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.83-7.70(m, 2H), 7.71-7.52(m, 2H),7.51-7.38(m, 2H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.27(s, 3H).
3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.94-7.76(m, 4H), 7.76-7.61(m, 2H), 7.21(d,J=8.5Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 4.74(s, 2H), 2.27(s, 3H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.67(t, J=8.8Hz, 1H), 7.59-7.41(m, 3H),7.41-7.29(m, 1H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.27(s, 3H).
3−((2−メチルピリミジン−4−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.66(d, J=5.2Hz, 1H), 7.83-7.71(m, 2H), 7.71-7.53(m, 2H),7.52-7.40(m, 2H), 7.34(d, J=5.2Hz, 1H), 7.19(d, J=8.5Hz, 1H), 4.69(s, 2H),4.67(s, 2H), 2.60(s, 3H).
3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.9Hz, 2H), 7.84-7.70(m, 2H), 7.66-7.52(m, 2H),7.51-7.40(m, 2H), 7.37(t, J=4.9Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.63(s, 2H),3.85(t, J=7.3Hz, 2H), 3.25(t, J=7.3Hz, 2H).
3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.9Hz, 1H), 7.98-7.73(m, 4H), 7.75-7.55(m, 2H), 7.37(t,J=4.9Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.85(t, J=7.3Hz, 2H), 3.25(t,J=7.3Hz, 2H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.73(m, 2H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.21-7.08(m, 4H), 4.60(s, 2H),3.90-3.75(m, 5H), 3.24(m, 2H).
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(ピリミジン−2−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.9Hz, 2H), 7.57-7.43(m, 2H), 7.44-7.31(m, 4H), 7.08(d,J=8.5Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 4.05(t, J=6.3Hz, 2H), 3.84(t, J=7.3Hz, 2H), 3.24(t,J=7.3Hz, 2H), 1.68(m, 2H), 0.93(t, J=7.4Hz, 3H).
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.78-8.71(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.86(d,J=7.9Hz, 1H), 7.63-7.55(m, 1H), 7.56-7.48(m, 2H), 7.46(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H),7.31-7.23(m, 3H), 7.12(d, J=8.5Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.73(s, 2H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76(d, J=5.4Hz, 1H), 8.13-8.05(m,1H), 7.86(d, J=8.0Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.47-7.35(m, 2H), 7.26(s, 1H),7.17-7.01(m, 3H), 5.00(s, 2H), 4.72(s, 2H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.82-8.73(m, 1H), 8.20-8.08(m, 1H),7.96-7.86(m, 1H), 7.70-7.59(m, 1H), 7.38(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.24(m, 1H),7.09(d, J=8.5Hz, 1H), 6.93-6.85(m, 1H), 6.81(m, 1H), 5.03(s, 2H), 4.70(s, 2H),3.81(s, 3H).
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.84-8.72(m, 1H), 8.14(m, 1H), 7.94(m,1H), 7.72-7.59(m, 1H), 7.24-6.97(m, 6H), 5.03(s, 2H), 4.73(s, 2H), 2.24(s, 3H).
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.79(d, J=5.3Hz, 1H), 8.22-8.08(m,1H), 7.98-7.88(m, 1H), 7.75-7.56(m, 5H), 7.51(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.33(d,J=2.1Hz, 1H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.76(s, 2H).
6−(2−イソプロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.59-7.26(m, 6H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H),4.80(s, 2H), 4.79-4.66(m, 3H), 1.23(d, J=6.0Hz, 5H).
6−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.73(m,1H), 7.70-7.52(m, 2H), 7.52-7.38(m,3H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H).
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.60-7.28(m, 6H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H),4.82(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.05(t, J=6.3Hz, 2H), 1.68(m, 2H), 0.92(t, J=7.4Hz,3H).
6−(2−プロポキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.54-7.31(m, 5H), 7.20-7.05(m, 2H), 7.00(d,J=8.4Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 4.73(s, 2H), 3.99(t, J=6.3Hz, 2H), 1.67(m, 2H),0.91(t, J=7.4Hz, 3H).
3−((4−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.84-7.72(m, 2H), 7.70-7.54(m, 2H),7.50-7.40(m, 2H), 7.31(d, J=5.1Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 4.76(m, 4H),2.46(s, 3H).
3−((4−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.88(m, 2H), 7.81(m, 2H), 7.76-7.63(m, 2H),7.31(d, J=5.1Hz, 1H), 7.22(d, J=8.5Hz, 1H), 4.77(m, 4H), 2.46(s, 3H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.61(d, J=5.1Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.34-7.27(m, 2H),7.12-7.08(m, 2H), 7.00(d, J=7.0Hz, 1H), 4.72(m, 4H), 3.79(s, 3H), 2.44(s, 3H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.61(d, J=5.1Hz, 1H), 7.65(m, 1H), 7.57-7.41(m, 3H), 7.37-7.24(m,2H), 7.19(d, J=8.5Hz, 1H), 4.74(m, 4H), 2.44(s, 3H).
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=5.1Hz, 1H), 7.37-7.20(m, 6H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H),4.74-4.72(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.27(s, 3H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.80(d, J=4.9Hz, 2H), 7.55-7.40(m, 3H), 7.37-7.36(m, 3H), 7.13(d,J=8.4Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 4.73(s, 2H), 3.84(s, 3H).
6−(2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.51-7.48(m, 2H), 7.50-7.38(m, 2H),7.35-7.33(m, 2H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.75(s, 2H), 4.15(q,J=6.9Hz, 2H), 1.29(t, J=6.9Hz, 3H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J=4.9Hz, 2H), 7.86-7.73(m, 2H), 7.69-7.66(m, 1H),7.63-7.49(m, 2H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.24(d, J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.78(s,2H).
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82(d, J=4.9Hz, 2H), 7.69(d, J=1.9Hz, 1H), 7.61(d, J=7.5Hz, 1H),7.50-7.40(m, 2H), 7.35(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.18(d,J=8.4Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.76(s, 2H), 2.32(s, 3H).
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.71-7.49(m, 6H), 7.45(s, 1H), 7.17(d,J=8.5Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.77(s, 2H), 1.36(d, J=2.0Hz, 2H), 1.16(s, 2H).
6−(2−イソプロポキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.54-7.32(m, 4H), 7.20-7.04(m, 2H),7.06-6.93(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.78-4.59(m, 3H), 1.23(d, J=6.0Hz, 6H).
6−(2−エトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.81(d, J=4.9Hz, 2H), 7.50-7.35(m, 4H), 7.15-7.07(m, 2H),7.03-6.97(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.08(m, 2H), 1.27(t, J=6.9Hz, 3H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=1.0Hz, 2H), 7.88-7.72(m, 2H), 7.69-7.65(m, 1H),7.64-7.46(m, 2H), 7.23(d, J=8.5Hz, 1H), 4.76-4.73(m, 4H), 2.27(s, 3H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.49-7.43(m, 2H), 7.38-7.36(m, 3H), 7.15(d,J=8.5Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 4.72(s, 2H), 3.86(s, 3H), 2.27(s, 3H).
6−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((5−メチルピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.65(d, J=0.9Hz, 2H), 7.68(d, J=1.8Hz, 1H), 7.64-7.55(m, 1H),7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.28(d, J=2.1Hz, 1H), 7.18(d,J=8.4Hz, 1H), 4.75-4.71(m, 4H), 2.29(s, 3H) 2.25(s, 3H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.80(m, 1H), 7.56-7.42(m, 2H), 7.42-7.28(m, 5H), 7.14(d,J=8.5Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.53(s, 3H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.64(m, 4H), 7.63-7.48(m, 2H), 7.34(d, J=2.8Hz, 2H), 7.23(d,J=8.5Hz, 1H), 4.71-4.67(m, 4H), 2.52(s, 3H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.87(t, J=7.8Hz, 1H), 7.47-7.28(m, 5H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H),7.01-6.99(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.66(s, 2H), 2.53(s, 3H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.80(m, 1H), 7.65(t, J=8.7Hz, 1H), 7.55-7.43(m, 3H),7.43-7.29(m, 3H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.53(s, 3H).
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.75(d, J=4.9Hz, 2H), 7.84-7.73(m, 2H), 7.68-7.57(m, 2H),7.49-7.33(m, 3H), 7.23-7.13(m, 1H), 5.00(d, J=17.2Hz, 1H), 4.80(q, J=6.5Hz,1H), 4.69(d, J=17.2Hz, 1H), 1.51(d, J=6.5Hz, 3H).
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.76(d, J=4.9Hz, 2H), 7.95-7.83(m, 2H), 7.80(d, J=8.3Hz, 2H),7.75-7.64(m, 2H), 7.40(t, J=4.9Hz, 1H), 7.21(d, J=9.1Hz, 1H), 5.01(d, J=17.2Hz,1H), 4.82(q, J=6.5Hz, 1H), 4.70(d, J=17.2Hz, 1H), 1.52(d, J=6.5Hz, 3H).
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.75(d, J=4.9Hz, 2H), 7.78-7.62(m, 4H), 7.58(t, J=8.0Hz, 1H),7.46-7.29(m, 2H), 7.23-7.11(m, 1H), 5.00(d, J=17.2Hz, 1H), 4.81(q, J=6.5Hz,1H), 4.69(d, J=17.2Hz, 1H), 1.52(d, J=6.5Hz, 3H).
4−メチル−6−(3−フェノキシフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.77(d, J=4.9Hz, 2H), 7.62(d, J=8.0Hz, 2H), 7.52-7.32(m, 6H),7.15(ddt, J=8.4, 7.2, 1.1Hz, 2H), 7.10-7.02(m, 2H), 7.02-6.92(m, 1H), 5.01(d,J=17.2Hz, 1H), 4.81(q, J=6.3Hz, 1H), 4.70(d, J=17.2Hz, 1H), 1.52(d, J=6.5Hz,3H).
m/z(ESI)=421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.73 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.27 (d,J=1.1Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.36 (d,J=1.0Hz, 3H).
6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.83(dd, J=12.0, 2.1Hz, 1H), 7.75-7.55(m, 4H), 7.26(q, J=1.0Hz,1H), 7.18(d, J=9.1Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.35(d, J=1.0Hz, 3H).
6−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.72-7.65(m, 1H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.60-7.52(m, 1H), 7.38(dd,J=8.6, 1.6Hz, 1H), 7.26(q, J=1.0Hz, 1H), 7.17(d, J=9.1Hz, 1H), 4.87(s, 2H),4.68(s, 2H), 2.38-2.28(m, 6H).
6−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.66(t, J=8.8Hz, 1H), 7.60-7.41(m, 3H), 7.41-7.31(m, 1H),7.29-7.12(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.35(d, J=1.0Hz, 3H).
6−(3,4−ジクロロフェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.94(d, J=2.1Hz, 1H), 7.79-7.55(m, 4H), 7.26(d, J=1.0Hz, 1H),7.17(d, J=8.6Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.36(d, J=1.0Hz, 3H).
6−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.70(d, J=2.3Hz, 1H), 7.55(d, J=8.6Hz, 1H), 7.48(d, J=2.1Hz, 1H),7.44-7.35(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.18(d, J=8.2Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.68(s, 2H),2.35(s, 3H).
6−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.32(m, 3H), 7.26(d, J=1.4Hz, 1H), 7.12(d, J=8.5Hz, 2H),7.06-6.93(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.66(s, 2H), 2.35(s, 3H).
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,3]オキサジン−2−オン
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.81-7.59(m, 4H), 7.54(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.26(d, J=1.3Hz, 1H),7.18(d, J=9.1Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.36(d, J=1.1Hz, 3H).
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロフルオレノ[3,2−e][1,3]オキサジン−2(10H)−オン
m/z(ESI)=414.1[M+H]+。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=4.9Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60(d, J=2.2Hz, 1H), 7.51-7.27 (m, 3H), 4.81 (d, J=14.5Hz, 4H), 4.01 (s, 2H).
下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセル剤を調製する。
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
本開示の化合物を含む錠剤処方物は、例えば、下記の成分を使用して調製する。
成分 量(mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
下記の構成要素を含有する乾燥粉末吸入処方物を調製する。
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
それぞれが30mgの活性成分を含有する錠剤を、下記のように調製する。
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン(滅菌水中の10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
それぞれが25mgの活性成分を含有する坐剤を、下記のように作製する。
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgまで
それぞれが5.0mL用量毎に50mgの活性成分を含有する懸濁剤を、下記のように作製する。
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
矯味矯臭薬および着色料(color) q.v.
精製水 5.0mLまで
皮下処方物は、下記のように調製し得る。
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
下記の組成を有する注射用調製物を調製する。
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール、USP 50mg/mL
グルコン酸、USP q.s.(pH5〜6)
水(蒸留、無菌) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス、NF q.s.
下記の組成を有する局所調製物を調製する。
成分 グラム
活性成分 0.2〜10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
持続放出組成物
成分 重量範囲%
活性成分 50〜95
微結晶性セルロース(充填剤) 1〜35
メタクリル酸コポリマー 1〜35
水酸化ナトリウム 0.1〜1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5〜5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5〜5.0
(実施例71)
心臓の遅延ナトリウム電流(遅延INa)およびピークナトリウム電流(ピークINa)アッセイを、全細胞パッチクランプ技術を使用して自動化電気生理学プラットフォームであるQPatch 16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)上で行い、細胞膜を通る電流を測定する。アッセイは、Millipore(Billerica、MA)から購入した野生型ヒト心臓のナトリウムチャネル、hNav1.5を異種発現しているHEK293(ヒト胎児腎)細胞株を使用する。ベータサブユニットは、Naチャネルアルファサブユニットと共に同時発現していなかった。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を、培養培地中の400μg/mLのGeneticinで維持する。実験を23〜25℃にて行う。
遅延INaアッセイのために、−120mVの保持電位から−20mVへと細胞膜を250ミリ秒(ms)間脱分極することによって、10秒毎(0.1Hz)にナトリウムチャネルを活性化する。
NaV1.5ピークINaに対するこれらの効果について化合物を評価した。式Iの化合物は、ピークINaのかなりのブロックを回避することが意図されている。本明細書において使用される細胞におけるピークINaは非常に大きいことがあるため、記録においてアーティファクトを導入して、コリンでのNa+の等浸透圧性置換によって浴中のNa+の濃度を40mMに低減させることができる(下記を参照されたい)。
CNS NaV1.1ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトNaV1.1cDNAの発現
Milliporeから得た野生型(WT)hNaV1.1(SCN1A、NCBI#AB09354)を安定的に発現しているHEK−293細胞(カタログ番号CYL3009)を、INaを記録するために使用した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の400ug/mLのG418で維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO、U.S.A.)から購入する。
NaV1.2の使用依存性ブロック(UDB)を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用する自動化電気生理学プラットフォームであるQPatch16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補償を100%に設定し、直列抵抗および全細胞補償を自動的に行う。電流をSophion Bioscience Oracle database(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)に保存する。分析はQPatchアッセイソフトウェアを使用して行い、データをExcel2010(Microsoft、Seattle、WA、U.S.A.)にコンパイルする。
CNS NaV1.2ナトリウムチャネルの使用依存性阻害
ヒトNaV1.2cDNAの発現
野生型(WT)hNaV1.2(SCN2A NCBI#NM_021007.2、SCN1B NCBI#NM_001037.4、SCN2B NCBI#NM_004588.2)を安定的に発現しているHEK−293細胞を使用して、INaを記録した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の800ug/mLのG418および3ug/mLのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO、U.S.A.)から購入する。
NaV1.2の使用依存性ブロック(UDB)を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用する自動化電気生理学プラットフォームであるQPatch16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補償を100%に設定し、直列抵抗および全細胞補償を自動的に行う。電流をSophion Bioscience Oracle database(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)に保存する。分析はQPatchアッセイソフトウェアを使用して行い、データをExcel2010(Microsoft、Seattle、WA、U.S.A.)にコンパイルする。
NaV1.3ナトリウムチャネルの電圧依存性阻害
ヒトNaV1.3cDNAの発現
野生型(WT)hNaV1.3(SCN3A NCBI#NP_001075、SCN1B NCBI#NM_001037.4、SCN2B NCBI#NM_004588.2)を安定的に発現しているHEK−293細胞を使用して、INaを記録した。細胞を標準的な組織培養手順で維持し、安定的なチャネル発現を培養培地中の800ug/mLのG418および3ug/mLのピューロマイシンで維持する。他に断らない限り、全ての試薬は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO、U.S.A.)から購入する。
NaV1.3の電圧依存性ブロック(VDB)を測定するアッセイは、全細胞パッチクランプ技術を使用する自動化電気生理学プラットフォームであるQPatch16XまたはQPatch HT(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)で行い、細胞膜を通る電流を測定する。直列抵抗補正を100%に設定し、直列抵抗および全細胞補正を自動的に行う。電流をSophion Bioscience Oracle database(Sophion Bioscience、Copenhagen、Denmark)に保存する。分析はQPatchアッセイソフトウェアを使用して行い、データをExcel2010(Microsoft、Seattle、WA、U.S.A.)にコンパイルする。
麻酔したウサギにおける虚血によって誘発されるSTセグメント上昇
この研究を行って、in vivoでのウサギモデルにおける本開示の化合物の抗虚血効果を決定した。
雌性ニュージーランドウサギ(3.0〜4.0kg)は、Western Oregon Rabbitryから購入した。動物を12時間の明暗サイクルで収容し、標準的な実験室飼料および水を与えた。The National Research Councilによって公表されたGuide for the Care and Use of Laboratory AnimalsおよびInstitutional Animal Care Committee of Gilead Sciences,Inc.により承認された実験プロトコールによって全ての実験を行った。
実施例1の化合物または本明細書において開示されている他の化合物の例は、虚血によって誘発されるSTセグメント上昇を予防し得る。実施例1の化合物は、ウサギSTセグメント上昇アッセイにおいて0.9uMの濃度で58%の阻害を示した。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I
R 1 は、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、それぞれのヘテロアリールまたは複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルC 3 〜C 6 シクロアルキル、ハロゲン、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、および−C(O)C 1 〜C 6 アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R 2 およびR 2’ は、出現する毎に独立に、Hもしくは−C 1 〜C 6 アルキルであり、または一組のR 2 およびR 2’ は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C 3 〜C 6 シクロアルキル基を形成し、
R 3 は、H、−C 1 〜C 6 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、
R 4 は、H、−C 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−C 3 〜C 6 シクロアルキル、またはハロであり、
R 5 は、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 2 〜C 6 アルケニル、−C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルキルC 3 〜C 6 シクロアルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されている、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、前記シクロアルキル基は、−C 1 〜C 6 アルキルまたは−C 1 〜C 6 ハロアルキルで任意選択で置換されており、
前記置換基−O−アリール基は、−C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、または−OC 1 〜C 6 ハロアルキルで任意選択で置換されており、R 5 の前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環上の2個の置換基は任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する8〜12員の二環式環を形成し、前記二環式環は、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−C 3 〜C 6 シクロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R 6 は、H、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR 6 は、R 5 の前記アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環と合わさって、C 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−C 3 〜C 6 シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R 7 は、H、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ハロゲン、C 1 〜C 6 ハロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、および−C(O)C 1 〜C 6 アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R 2 およびR 2’ が、出現する毎に独立に、HもしくはC 1 〜C 6 アルキルであり、または一組のR 2 およびR 2’ が、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
R 3 が、Hまたは−C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 4 が、H、−C 1 〜C 6 アルキル、またはハロであり、
R 5 が、−C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、−C 1 〜C 6 アルキルC 3 〜C 6 シクロアルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、前記シクロアルキル基が、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 ハロアルキルで任意選択で置換されており、前記置換基−O−アリール基が、C 1 〜C 6 アルキル、ハロ、C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、または−OC 1 〜C 6 ハロアルキルで任意選択で置換されており、R 5 のフェニル環上の2個の置換基が任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、前記二環式環が、−C 1 〜C 6 アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R 6 が、H、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR 6 が、R 5 のフェニル環と合わさって、C 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−C 3 〜C 6 シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R 7 が、H、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
R 1 が、C 1 〜C 3 アルキルおよびC 3 〜C 6 シクロアルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R 2 およびR 2’ が、出現する毎に独立に、HもしくはC 1 〜C 3 アルキルであり、または一組のR 2 およびR 2’ が、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
R 3 が、Hまたは−C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 4 が、Hまたは−C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 が、−C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、−C 1 〜C 6 アルキルC 3 〜C 6 シクロアルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、−OC 1 〜C 3 アルキル、−OC 1 〜C 3 ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R 6 が、H、−C 1 〜C 3 アルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 3 ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR 6 が、R 5 のフェニル環と合わさって、C 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−C 3 〜C 6 シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R 7 が、H、−C 1 〜C 3 アルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、−OC 1 〜C 3 アルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜2である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
R 1 が、C 1 〜C 3 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキルおよびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
R 2 およびR 2’ が、出現する毎に独立に、HもしくはC 1 〜C 3 アルキルであり、または一組のR 2 およびR 2 が、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R 3 が、Hまたは−C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 4 が、Hであり、
R 5 が、−C 1 〜C 3 アルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、−OC 1 〜C 3 アルキル、−OC 1 〜C 3 ハロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R 6 が、Hまたは−C 1 〜C 3 アルキルであり、
R 7 が、Hまたは−C 1 〜C 3 アルキルであり、
n=1〜2である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
R 1 が、ピリジニルまたはピリミジニルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、チアゾリルまたはイミダゾリルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R1が、ピリジニルまたはチアゾリルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、それぞれがC 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、ハロゲン、C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、および−C(O)C 1 〜C 6 アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
R 2 およびR 2’ が、出現する毎に独立に、HもしくはC 1 〜C 6 アルキルであり、または一組のR 2 およびR 2 が、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C 3 〜C 6 シクロアルキル基を形成し、
R 3 が、Hまたは−C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 4 が、Hまたは−C 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 が、−C 1 〜C 6 アルキル、−C 0 〜C 6 アルキルC 3 〜C 6 シクロアルキル、−C 1 〜C 6 ハロアルキル、−OC 1 〜C 6 アルキル、−OC 1 〜C 6 ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されているフェニルであり、前記シクロアルキル基が、−C 1 〜C 6 アルキルまたは−C 1 〜C 6 ハロアルキルで任意選択で置換されており、
nが、1または2である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
R 3 およびR 4 が、独立に、水素またはメチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目10)
6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
8−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
8−フルオロ−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−6−(3−フェノキシフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
1−[4−[4−メチル−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−6−イル]フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリル;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
R 6 およびR 7 が、水素、メチル、およびフルオロ(flouro)からなる群より独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、5員の複素環基であり、
一組のR 2 およびR 2’ が合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R 3 およびR 4 が、それぞれHであり、
R 5 が、C 1 〜C 3 アルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、−OC 1 〜C 3 アルキル、−OC 1 〜C 3 ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R 6 およびR 7 が、両方ともHであり、
nが、3である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキル基で任意選択で置換されている、イミダゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
任意選択の前記C 1 〜C 6 アルキル基置換基が、メチルである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
R 1 が、5員の複素環基であり、
一組のR 2 およびR 2’ が合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R 3 およびR 4 が、それぞれHであり、
R 5 が、C 1 〜C 3 アルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、−OC 1 〜C 3 アルキル、−OC 1 〜C 3 ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R 6 およびR 7 が、両方ともHであり、
nが、1である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、項目15に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目18)
R 1 が、6員の複素環であり、
R 2 およびR 2’ が、両方ともHであり、
R 3 が、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 4 が、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり、
R 5 が、C 1 〜C 3 アルキル、−C 1 〜C 3 ハロアルキル、−OC 1 〜C 3 アルキル、−OC 1 〜C 3 ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R 6 およびR 7 が、両方ともHであり、
nが、1である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
R 2a およびR 2b が、両方ともHであり、
R 3 が、CH 3 であり、
R 4 が、Hであり、
R 5 が、−OCF 3 、ハロゲン、CH 3 、または−OCH 3 から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R 6 およびR 7 が、両方ともHであり、
nが、1である、
項目17に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
1−[4−[4−メチル−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−6−イル]フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリル;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、項目18に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
R 2a およびR 2b が、両方ともHであり、
R 3 が、Hであり、
R 4 が、Hであり、
R 5 が、−OCF 3 、ハロゲン、CH 3 、または−OCH 3 から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R 6 およびR 7 が、両方ともHであり、
nが、1である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
3−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−プロパン−2−イルオキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−プロポキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;および
6−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、項目20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目23)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキルで任意選択で置換されているチアゾリルであり、
R 2 およびR 2’ が、両方ともHであり、
R 3 が、Hであり、
R 4 が、Hであり、
R 5 が、CH 3 、−OCF 3 、ハロゲン、または−OCH 3 から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R 6 およびR 7 が、両方ともHであり、
nが、1である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目24)
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;および
3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、項目22に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目25)
R 1 が、C 1 〜C 6 アルキルで任意選択で置換されているピリジニルであり、
R 2 およびR 2’ が、両方ともHであり、
R 3 が、Hであり、
R 4 が、Hであり、
R 5 が、CH 3 、−OCF 3 、ハロゲン、または−OCH 3 から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R 6 およびR 7 が、両方ともHであり、
nが、1である、
項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目26)
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;および
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、項目24に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目27)
構造
(項目28)
構造
(項目29)
構造
(項目30)
構造
(項目31)
治療有効量の項目1から30のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目32)
ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる薬剤での処置によって軽減可能である病態を処置する方法であって、処置を必要としている前記ヒトに、治療有効用量の項目1から30のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目33)
前記病態が、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行の1つまたは複数から選択される心血管疾患である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記病態が、糖尿病または糖尿病性末梢性ニューロパシーである、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記病態が、神経因性疼痛、てんかん、片頭痛、発作または麻痺の1つまたは複数をもたらす、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記病態が、QT延長症候群である、項目32に記載の方法。
(項目37)
前記QT延長症候群が、LQT1、LQT2、またはLQT3である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記病態が、肥大型心筋症である、項目32に記載の方法。
(項目39)
前記病態が、心室頻拍または心室細動である、項目32に記載の方法。
(項目40)
前記病態が、心房細動である、項目32に記載の方法。
(項目41)
治療における、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目42)
糖尿病、糖尿病性網膜症、腎臓疾患、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全、うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、LQT症候群、肥大型心筋症、肺高血圧症および間欠性跛行から選択される1つまたは複数の疾患を処置するための医薬の製造における、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (42)
- 式I
R1は、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、それぞれのヘテロアリールまたは複素環基は、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環基は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R2およびR2’は、出現する毎に独立に、Hもしくは−C1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2’は、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3は、H、−C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R4は、H、−C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、またはハロであり、
R5は、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されている、5または6員のアリール、ヘテロアリールまたは複素環基であり、前記シクロアルキル基は、−C1〜C6アルキルまたは−C1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、
前記置換基−O−アリール基は、−C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、または−OC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、R5の前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環上の2個の置換基は任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する8〜12員の二環式環を形成し、前記二環式環は、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R6は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6は、R5の前記アリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環と合わさって、C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7は、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R2およびR2’が、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2’が、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
R3が、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4が、H、−C1〜C6アルキル、またはハロであり、
R5が、−C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、前記シクロアルキル基が、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、前記置換基−O−アリール基が、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、または−OC1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、R5のフェニル環上の2個の置換基が任意選択で合わさって、1個または2個の酸素原子を任意選択で含有する二環式環を形成し、前記二環式環が、−C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されており、
R6が、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6が、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7が、H、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜4である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C3アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリル基であり、
R2およびR2’が、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C3アルキルであり、または一組のR2およびR2’が、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を形成し、
R3が、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4が、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5が、−C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R6が、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、もしくはハロであり、またはR6が、R5のフェニル環と合わさって、C1〜C6アルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−C3〜C6シクロアルキル、およびハロから独立に選択される1個もしくは2個の基で任意選択で置換されている四環式環を形成し、
R7が、H、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、またはハロであり、
n=1〜2である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
R2およびR2’が、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C3アルキルであり、または一組のR2およびR2が、これらが両方とも付着している炭素原子と任意選択で合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R3が、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4が、Hであり、
R5が、−C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロからなる群より独立に選択される1個または2個の基で置換されているフェニル基であり、
R6が、Hまたは−C1〜C3アルキルであり、
R7が、Hまたは−C1〜C3アルキルであり、
n=1〜2である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、チアゾリルまたはイミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ピリジニルまたはチアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、それぞれがC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、および−C(O)C1〜C6アルキルからなる群より独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されている、ピリジン、ピリミジン、イミダゾリル、またはチアゾリル基であり、
R2およびR2’が、出現する毎に独立に、HもしくはC1〜C6アルキルであり、または一組のR2およびR2が、これらが両方とも付着している炭素原子と合わさって、C3〜C6シクロアルキル基を形成し、
R3が、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R4が、Hまたは−C1〜C6アルキルであり、
R5が、−C1〜C6アルキル、−C0〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC1〜C6ハロアルキル、−O−アリール、およびハロからなる群より独立に選択される1個、2個または3個の基で任意選択で置換されているフェニルであり、前記シクロアルキル基が、−C1〜C6アルキルまたは−C1〜C6ハロアルキルで任意選択で置換されており、
nが、1または2である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R3およびR4が、独立に、水素またはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
8−フルオロ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
8−フルオロ−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(3−フルオロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−6−(3−フェノキシフェニル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
1−[4−[4−メチル−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−6−イル]フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリル;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R6およびR7が、水素、メチル、およびフルオロ(flouro)からなる群より独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、5員の複素環基であり、
一組のR2およびR2’が合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R3およびR4が、それぞれHであり、
R5が、C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7が、両方ともHであり、
nが、3である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C6アルキル基で任意選択で置換されている、イミダゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 任意選択の前記C1〜C6アルキル基置換基が、メチルである、請求項13に記載の化合物。
- 3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[[1−[(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]シクロプロピル]メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、5員の複素環基であり、
一組のR2およびR2’が合わさって、シクロプロピル基を形成し、
R3およびR4が、それぞれHであり、
R5が、C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7が、両方ともHであり、
nが、1である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、6員の複素環であり、
R2およびR2’が、両方ともHであり、
R3が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R4が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
R5が、C1〜C3アルキル、−C1〜C3ハロアルキル、−OC1〜C3アルキル、−OC1〜C3ハロアルキル、およびハロから独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7が、両方ともHであり、
nが、1である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
R2aおよびR2bが、両方ともHであり、
R3が、CH3であり、
R4が、Hであり、
R5が、−OCF3、ハロゲン、CH3、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7が、両方ともHであり、
nが、1である、
請求項17に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
1−[4−[4−メチル−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−6−イル]フェニル]シクロプロパン−1−カルボニトリル;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
4−メチル−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、請求項18に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているピリミジニルであり、
R2aおよびR2bが、両方ともHであり、
R3が、Hであり、
R4が、Hであり、
R5が、−OCF3、ハロゲン、CH3、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7が、両方ともHであり、
nが、1である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 3−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(5−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−プロパン−2−イルオキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリミジン−2−イルメチル)−6−[4−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−エトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチルピリミジン−2−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−プロポキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;および
6−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−(ピリミジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているチアゾリルであり、
R2およびR2’が、両方ともHであり、
R3が、Hであり、
R4が、Hであり、
R5が、CH3、−OCF3、ハロゲン、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7が、両方ともHであり、
nが、1である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;および
3−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、請求項22に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、C1〜C6アルキルで任意選択で置換されているピリジニルであり、
R2およびR2’が、両方ともHであり、
R3が、Hであり、
R4が、Hであり、
R5が、CH3、−OCF3、ハロゲン、または−OCH3から独立に選択される1個または2個の基で任意選択で置換されているフェニル基であり、
R6およびR7が、両方ともHであり、
nが、1である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(ピリジン−2−イルメチル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−2−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
6−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(1−ピリジン−2−イルシクロプロピル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン;および
3−(ピリジン−4−イルメチル)−6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−4H−1,3−ベンゾオキサジン−2−オン
からなる群より選択される、請求項24に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- ヒトにおいて遅延ナトリウム電流を低減させることができる薬剤での処置によって軽減可能である病態を処置する方法であって、処置を必要としている前記ヒトに、治療有効用量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記病態が、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全を含む)、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症および間欠性跛行の1つまたは複数から選択される心血管疾患である、請求項32に記載の方法。
- 前記病態が、糖尿病または糖尿病性末梢性ニューロパシーである、請求項32に記載の方法。
- 前記病態が、神経因性疼痛、てんかん、片頭痛、発作または麻痺の1つまたは複数をもたらす、請求項32に記載の方法。
- 前記病態が、QT延長症候群である、請求項32に記載の方法。
- 前記QT延長症候群が、LQT1、LQT2、またはLQT3である、請求項36に記載の方法。
- 前記病態が、肥大型心筋症である、請求項32に記載の方法。
- 前記病態が、心室頻拍または心室細動である、請求項32に記載の方法。
- 前記病態が、心房細動である、請求項32に記載の方法。
- 治療における、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、腎臓疾患、心房性不整脈、心室性不整脈、心不全、うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全、プリンツメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再灌流傷害、心筋梗塞、急性冠症候群、末梢動脈疾患、LQT症候群、肥大型心筋症、肺高血圧症および間欠性跛行から選択される1つまたは複数の疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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