JP2024019735A - イオンチャネルモジュレーター - Google Patents
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Abstract
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 本発明は、部分的には、電位開口型ナトリウムイオンチャネル機能異常、例えば、遅発性/持続性ナトリウム電流異常に関連する疾患または状態の予防および/または治療に有用な縮合ヘテロアリール化合物および組成物を対象とするところのものである。神経障害(例えば、ドラベ症候群、てんかん)、疼痛、および神経筋障害を含むナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する疾患または状態を治療する方法も本明細書に提供されるところのものである。【選択図】 なし
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本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる2018年9月28日に出願された米国仮特許出願第62/738,508号に対する優先権及びその利益を主張する。
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる2018年9月28日に出願された米国仮特許出願第62/738,508号に対する優先権及びその利益を主張する。
ナトリウムイオン(Na+)チャネルは、主に一時的様式で開き、急速に不活性化され、それにより、高速Na+電流を生成して、活動電位を開始する。遅発性または持続性ナトリウム電流(INaL)は、心筋細胞及びニューロンの高速Na+電流の持続的成分である。多くの一般的な神経状態及び心臓状態は、異常なINaL増強に関連しており、哺乳動物における電気的機能不全及び収縮機能不全の両方の病態形成に寄与する(例えば、Pharmacol Ther(2008)119:326-339を参照されたい)。したがって、ナトリウムチャネル活性、例えば、異常なINaLを選択的に調節する薬学的化合物は、かかる病状の治療に有用である。
Pharmacol Ther(2008)119:326-339
疾患、障害、または状態、例えば、ナトリウムイオンチャネル機能異常、例えば、遅発性ナトリウム電流(INaL)異常に関連する疾患、障害、または状態の予防及び/または治療に有用な縮合ヘテロアリール化合物及び組成物が本明細書に記載される。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式IIを有する化合物であって、
式中、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式IIIを有する化合物であって、
式中、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式IVを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり
、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルであるが、
但し、当該化合物が、
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり
、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルであるが、
但し、当該化合物が、
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に開示される化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物も本明細書に提供される。
別の態様では、ナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、本明細書に開示される化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、状態は、神経障害または精神障害である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかんまたはてんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん性脳症は、ドラベ症候群、乳児けいれん、またはレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、SCN1A変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児-乳児てんかん発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点性てんかん、SC
N3A変異を有する原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される。
N3A変異を有する原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される。
別の態様では、神経障害または精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
別の態様では、が本明細書に提供される。疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
他の目的及び利点は、以下の発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲の考慮から、当業者に明らかになるであろう。
本明細書に概して記載されるように、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、遅発性ナトリウム電流(INaL)異常などのナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する疾患、障害、または状態の予防及び/または治療に有用な化合物及び組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態には、神経障害(例えば、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害または神経筋障害)、精神障害、疼痛、または胃腸障害が含まれる。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の内表紙に従って特定され、特定の官能基は、そこに記載されるように一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods
of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の内表紙に従って特定され、特定の官能基は、そこに記載されるように一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods
of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことができ、それ故に、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体及び/またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物及び1つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法
によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、及びWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
本明細書で使用される場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない(すなわち、鏡像異性体過剰である)。言い換えれば、化合物の「S」形態は、化合物の「R」形態を実質的に含まず、それ故に、「R」形態の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、75重量%超、80重量%超、85重量%超、90重量%超、91重量%超、92重量%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98重量%超、98.5重量%超、99重量%超、99.2重量%超、99.5重量%超、99.6重量%超、99.7重量%超、99.8重量%超、または99.9重量%超の鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物中、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、鏡像異性的に純粋なR化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤及び約10%の鏡像異性的に純粋なR化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なR化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約95重量%のR化合物及び最大約5重量%のS化合物を含み得る。例えば、鏡像異性的に純粋なS化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤及び約10%の鏡像異性的に純粋なS化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なS化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約95重量%のS化合物及び最大約5重量%のR化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、わずかな賦形剤もしくは担体と共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくは担体なしで製剤化され得る。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の同位体置換も含み得る。例えば、Hは、1H、2H(Dまたは重水素)、及び3H(Tまたはトリチウム)を含む任意の同位体形態であり得、Cは、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体形態であり得、Oは、16O及び18Oを含む任意の同位体形態であり得、Fは、18F及び19Fを含む任意の同位体形態であり得るといった具合である。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するよう意図されており、本発明の説明及び意図される範囲の理解に有用である。化合物及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにかかる化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する際に、以下の用語は、存在する場合、別途指示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが様々な置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が以下に提示されるそれらの範囲内にかかる置換部分を含むよう意図されていることも理解されたい。別途記述されない限り、「置換される」という用語は、以下に提示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語が、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ること
をさらに理解されたい。冠詞「a」及び「an」は、冠詞の文法上の目的語のうちの1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用され得る。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体または2つ以上の類似体を意味する。
をさらに理解されたい。冠詞「a」及び「an」は、冠詞の文法上の目的語のうちの1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用され得る。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体または2つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列記される場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及びC5-6アルキルを包含するよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、例えば、1~20個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状飽和炭化水素基のラジカル(「C1-20アルキル」)を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~10個の炭素原子を有する(「C1-10アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1-9アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1-7アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1-5アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1-2アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(C1アルキル)。C1-6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、例えば、1~20個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状飽和炭化水素基のラジカル(「C1-20アルキル」)を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~10個の炭素原子を有する(「C1-10アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1-9アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1-7アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1-5アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1-2アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(C1アルキル)。C1-6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、2~20個の炭素原子、1つ以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4つの炭素-炭素二重結合)、及び任意に1つ以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4つの炭素-炭素三重結合)を有する直鎖または分岐状炭化水素基のラジカル(「C2-20アルケニル」)を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、いずれの三重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルなど)または末端(1-ブテニルなど)であり得る。C2-4アルケニル基の例には、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例には、前述のC2-4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルの追加の例には、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、2~20個の炭素原子、1つ以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4つの炭素-炭素三重結合)、及び任意に1つ以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4つの炭素-炭素二重結合)を有する直鎖または分岐状炭化水素基のラジカル(「C2-20アルキニル」)を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、いずれの二重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルなど)または末端(1-ブチニルなど)であり得る。C2-4アルキニル基の例には、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるが、これらに限定されない。C2-6アルケニル基の例には、前述のC2-4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルの追加の例には、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、または「アルキニレン」基に提供される場合、その範囲または数が二価線状炭素鎖中の炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、及び「アルキニレン」基は、本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、芳香族環系内に提供される6~14個の環炭素原子及び0個のヘテロ原子を有する単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)4n+2芳香族環系(例えば、環式アレイ内で共有される6、10、または14個のπ電子を有する)のラジカル(「C6-14アリール」)を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」、例えば、フェニル)。いくつかの実施形態では、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」、例えば、1-ナフチル及び2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態では、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」、例えば、アントラシル)。「アリール」は、上で定義されたアリール環が1つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、かつラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含み、かかる事例では、炭素原子の数はアリール環系内の炭素原子の数を指定し続ける。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基が含まれるが、これらに限定されない。特に、アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが含ま
れる。
れる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員単環式または二環式4n+2芳香族環系(例えば、環式アレイ内で共有される6個または10個の電子を有する)のラジカルを指し、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。1個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環内に1個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が1つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、かつ結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、かかる事例では、環員の数がヘテロアリール環系内の環員の数を指定し続ける。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が1つ以上のアリール基と縮合し、かつ結合点がアリール基上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も含み、かかる事例では、環員の数が縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環員の数を指定する。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)では、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環上(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環上(例えば、5-インドリル)のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~8員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~6員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基には、テトラゾリルが含まれるが、これに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、これに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。3個または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基には、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが含まれるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。
リル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例には、以下が挙げられ、
式中、各Zが、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65が独立して、水素、C1-8アルキル、C3-10カルボシクリル、4~10員ヘテロシクリル、C6-C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
式中、各Zが、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65が独立して、水素、C1-8アルキル、C3-10カルボシクリル、4~10員ヘテロシクリル、C6-C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族環系内に3~10個の環炭素原子(「C3-10カルボシクリル」)及び0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3-8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~7個の環炭素原子を有する(「C3-7カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3-6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5-10カルボシクリル」)。例示的なC3-6カルボシクリル基には、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なC3-8カルボシクリル基には、前述のC3-6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なC3-10カルボシクリル基には、前述のC3-8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが含まれるが、これらに限定されない。前述の例が説明するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または二環式系(「二環式カルボシクリル」)などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であり得るか、または
部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、かつ結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、かかる事例では、炭素原子の数は炭素環式環系内の炭素原子の数を指定し続ける。
部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、かつ結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、かかる事例では、炭素原子の数は炭素環式環系内の炭素原子の数を指定し続ける。
「シクロアルキル」という用語は、3~12、3~8、4~8、または4~6個の炭素の一価飽和環式、二環式、または架橋環式(例えば、アダマンチル)炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「C4-8シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、及びシクロプロパンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「C3-6単環式シクロアルキル」または「単環式C3-6シクロアルキル」とは、飽和である3~7員単環式炭化水素環系を指す。3~7員単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。任意に置換されるまたは置換されると特定される場合、シクロアルキル上の置換基(例えば、任意に置換されるシクロアルキルの場合)は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、シクロアルキル基が結合している位置を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する3~10員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される(「3~10員ヘテロシクリル」)。1個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)であるか、または二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であるかのいずれかであり得、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環内に1個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合し、かつ結合点がカルボシクリル環上またはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上で定義されたヘテロシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、かつ結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、かかる事例では、環員の数がヘテロシクリル環系内の環員の数を指定し続ける。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、互換的に使用され得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する4~7員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「4~7員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテ
ロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
ロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基には、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが含まれるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル-2,5-ジオンが含まれるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基には、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン-2-オンが含まれるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員のヘテロシクリル基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが含まれるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基には、トリアジナニルが含まれるが、これに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが含まれるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基には、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが含まれるが、これらに限定されない。C6アリール環(本明細書では5,6-二環式複素環式環とも称される)に融合した例示的な5員ヘテロシクリル基には、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリール環(本明細書では6,6-二環式複素環式環とも称される)に縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。任意に置換されるまたは置換されると特定される場合、ヘテロシクリル上の置換基(例えば、任意に置換されるヘテロシクリルの場合)は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロシクリル基が結合している位置を含む。
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される場合、その化合物または基中の1個以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1~5個、特に1~3個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、カルボシクリル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどの上述のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用され得る。
本明細書で使用される場合、「シアノ」とは、-CNを指す。
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、及びヨウ素(ヨード、-I)から選択される原子を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロ
のいずれかである。
のいずれかである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の部分に結合しているアルキル基(-O(アルキル))を指す。非限定的な例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、例えば、-OCHCF2または-OCF3であるが、これらに限定されない、酸素原子を介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンが独立して、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される、1個以上のハロゲン原子で置換されたモノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含む。C1-4ハロアルキル-O-C1-4アルキル基について、結合点は、ハロゲン化されたアルキル部分上に生じる。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」とは、-NO2を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」とは、-C=Oを指す。
一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が前に付くかにかかわらず、基(例えば、炭素または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。別途指示されない限り、「置換される」基は、基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の1つより多くの位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。
窒素原子は、原子価が許容する限り、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、及び第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5~14員ヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されず、または窒素原子に結合した2つのRcc基が結合して、3~14員ヘテロシクリル環または5~14員ヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールは各々独立して、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で置換され、Raa、Rbb、Rcc、及びRddは、上で定義される通りである。
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている。本発明は、いかなる様式でも上の例示的な置換基リストによって限定されるようには意図されていない。
他の定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、または
ビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、または
ビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であり、かつ合理的な利益/リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19で薬学的に許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1-4アルキル)4塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」には、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象(例えば、幼児、小児、青年)または成人対象(例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人))及び/または非ヒト動物、例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び/またはイヌなどの哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、及び状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、対象が特定の疾患、障害、もしくは状態に罹患している間に起こり、疾患、障害、もしくは状態の重症度を軽減するか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるもしくは遅らせる作用(「治療的治療」)を企図し、対象が特定の疾患、障害、もしくは状態に罹患し始める前に起こる作用(「予防的治療」)も企図する。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるであろうように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与方法、ならびに対象の年齢、健康、及び状態などの因子に応じて異なり得る。有効量は、治療的治療及び予防的治療を包含する。
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する1つ以上の症状を遅延させるまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供する、単独でのまたは他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状を軽減するもしくはその原因を回避するか、または別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。
化合物
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本発明は、式Iを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式IIを有する化合物であって、
式中、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式IIIを有する化合物であって、
式中、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R5が、ハロ、C3-6シクロアルキル、またはO-C1-4アルキルもしくはO-C3-6シクロアルキルで任意に置換されるC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
tが、1または2であり、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式IVを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロ
アルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルであるが、
但し、当該化合物が、
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、
X及びYが各々独立して、CRdまたはNであり、
R1が、
、CF3、単環式C3-6シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが1つ以上のRaで任意に置換され、
R2が、水素、C1-4ハロアルキル、または1つ以上のRbで任意に置換される単環式C3-6シクロアルキルであり、
R3が、水素、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R4が、水素またはC1-4アルキルであり、
R6が、C1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、当該C1-4アルキルまたは当該C1-4ハロアルキルが各々、ORcで置換され、
Ra及びRbが各々独立して、から選択され、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロ
アルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-4ハロアルコキシから選択され、
Rcが、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
Rdが、水素またはC1-4アルキルであるが、
但し、当該化合物が、
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、XはNであり、YはCRdである。いくつかの実施形態では、XはCRdであり、YはNである。
いくつかの実施形態では、R1は、
である。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のRaで任意に置換されるシクロブチルである。いくつかの実施形態では、R1は、CF3である。
である。いくつかの実施形態では、R1は、1つ以上のRaで任意に置換されるシクロブチルである。いくつかの実施形態では、R1は、CF3である。
いくつかの実施形態では、R2は、C1-4ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、CF3である。いくつかの実施形態では、R2は、水素である。
いくつかの実施形態では、R3はC1-4アルキルであり、R4は水素またはC1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は各々、C1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R3及びR4は各々、メチルである。いくつかの実施形態では、R3はメチルであり、R4は水素である。いくつかの実施形態では、R3及びR4は各々、水素である。
いくつかの実施形態では、R6は、CF2-ORcである。いくつかの実施形態では、Rcは、シクロプロピルで任意に置換されるC1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、Rcは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R6は、CF2OCH3、CF2OCH2CH3、CF2OCH(CH3)2、またはCF2OCH2C3H5である。
いくつかの実施形態では、R6は、CH2-ORcである。いくつかの実施形態では、Rcは、シクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるC1-4アルキルである。い
くつかの実施形態では、Rcは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R6は、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2C3H5、CH2OCH2CH(CH3)2、またはCH2OCH2C6H5である。
くつかの実施形態では、Rcは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R6は、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2C3H5、CH2OCH2CH(CH3)2、またはCH2OCH2C6H5である。
いくつかの実施形態では、R6は、C(CH3)2-ORcである。いくつかの実施形態では、Rcは、C1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R6は、C(CH3)2-OCH2CH3である。
いくつかの実施形態では、Raは、フルオロである。
いくつかの実施形態では、tは、1である。いくつかの実施形態では、tは、2である。
いくつかの実施形態では、R5は、ハロ、またはOCH3もしくOC3H5で任意に置換されるC1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R5は、フルオロである。いくつかの実施形態では、R5は、メチルである。いくつかの実施形態では、R5は、フルオロ、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH(CH3)OCH3、またはCH2OC3H5である。
いくつかの実施形態では、Rdは、水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
薬学的組成物及び投与経路
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載される化合物のうちの1つ以上またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、例えば、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントとを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.を参照されたい)。
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載される化合物のうちの1つ以上またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、例えば、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントとを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、及びModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.を参照されたい)。
薬学的組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路、動脈内の注射により、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または例えばステントもしくは動脈挿入円筒ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれる特許及び特許出願に記載のものと同様の有用性を有する薬剤の許容される投与方法のうちのいずれかによって、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
1つの投与方法は、特に注射による非経口である。本開示の新規組成物が注射による投与用に組み込まれ得る形態には、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を有する乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルが含まれる。生理食塩水中の水溶液も従来法で注射に使用されるが、本発明との関連ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も用いられ得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要とされる粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物作用の防止がもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、上に列挙される様々な他の成分を有する適切な溶媒中に本発明による化合物を必要な量で組み込み、その後、必要に応じて、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒及び上に列挙されるも
のからの他の必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えてその予め滅菌濾過された溶液由来の任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥技法及び凍結乾燥技法である。
のからの他の必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えてその予め滅菌濾過された溶液由来の任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥技法及び凍結乾燥技法である。
経口投与は、本発明による化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などによるものであり得る。本明細書に記載の化合物を少なくとも1つ含む薬学的組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈される、及び/またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、それは、活性成分のビヒクル、担体、または培地の役割を果たす、(上記の)固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体培地中)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、ならびに香味剤をさらに含み得る。
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の制御放出薬物送達システムには、ポリマーコーティングリザーバーまたは薬物-ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプシステム及び溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902,514号、及び同第5,616,345号に記載されている。本発明の方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を用いる。かかる経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供することができる。医薬品の送達用の経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号、及び同第5,001,139号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達用に構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、単位投薬量としてヒト対象及び他の哺乳動物に好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)に関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性材料を含む。化合物は、一般に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与の場合、各投薬量単位は、1mg~2gの本明細書に記載の化合物を含み、非経口投与の場合、好ましくは、0.1~700mgの本明細書に記載の化合物を含む。しかしながら、実際に投与される化合物の量が、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びその相対活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師によって決定されることが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分が薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体予備処方組成物が形成される。これらの予備処
方組成物を均質であると称する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散しており、これにより、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
方組成物を均質であると称する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散しており、これにより、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、長期間作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するためにコーティングされ得るか、または別様に配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬量成分及び外部投薬量成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの2つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内部成分が無傷の状態で十二指腸に入ることを可能にするか、または放出を遅延させることを可能にする役割を果たす腸溶性層によって分離され得る。様々な材料がかかる腸溶性層またはコーティングに使用され得、かかる材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒中の溶液及び懸濁液、またはそれらの混合物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスはフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
治療方法
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ナトリウムチャネルの活性の調節に有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネル機能異常、例えば、遅発性ナトリウム(INaL)電流異常に関連する状態の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療に有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、全てのナトリウムイオンチャネルも調節し得るか、または1つのみまたは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、NaV 1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、及び/または1.9にのみ特異的であり得る。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ナトリウムチャネルの活性の調節に有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネル機能異常、例えば、遅発性ナトリウム(INaL)電流異常に関連する状態の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療に有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、全てのナトリウムイオンチャネルも調節し得るか、または1つのみまたは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、NaV 1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、及び/または1.9にのみ特異的であり得る。
典型的な実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、互変異性形態、多形、及びプロドラッグを包含するよう意図されている。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容されるエステル、付加塩の溶媒和物(例えば、水和物)、互変異性体、多形、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、立体異性体、または立体異性体の混合物(純粋であるか、またはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物として)を含む。
てんかん及びてんかん症候群
本明細書に記載の化合物は、てんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳内の神経細胞活動が崩壊するCNS障害であり、てんかん発作、または異常挙動期、異常感覚期、時には意識喪失期を引き起こす。てんかん発作症状は、数秒間の単純な無表情の凝視からてんかん発作中の腕または脚の繰り返しの単収縮まで、大いに異なるであろう。
本明細書に記載の化合物は、てんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳内の神経細胞活動が崩壊するCNS障害であり、てんかん発作、または異常挙動期、異常感覚期、時には意識喪失期を引き起こす。てんかん発作症状は、数秒間の単純な無表情の凝視からてんかん発作中の腕または脚の繰り返しの単収縮まで、大いに異なるであろう。
てんかんは、全般性てんかん発作または部分もしくは焦点性てんかん発作を含み得る。脳の全て領域が全般性てんかん発作に関与する。全般性てんかん発作を経験している人は、叫び声を上げるか、または音を立て、数秒間~1分間硬直し、その後、腕及び脚の律動的を起こす場合がある。目は一般に開いており、人は呼吸していないように見え、実際に青色になる場合がある。意識が徐々に戻り、人は数分間~数時間混乱している場合がある。全般性てんかん発作には、6つの主要なタイプ、強直性間代性てんかん発作、強直性てんかん発作、間代性てんかん発作、ミオクローヌス性てんかん発作、欠神てんかん発作、アトニー性てんかん発作がある。部分または焦点性てんかん発作では、脳の一部のみが関与するため、身体の一部のみが影響を受ける。異常な電気的活動を有する脳の部分に応じて、症状が異なり得る。
本明細書に記載のてんかんには、全般性、部分、複雑部分、強直性間代性、間代性、強直性、難治性てんかん発作、てんかん重積状態、欠神てんかん発作、熱性てんかん発作、または側頭葉てんかんが含まれる。
本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)は、てんかん症候群の治療にも有用であり得る。てんかんのある側面によって少なくとも部分的に引き起こされるびまん性脳機能障害を伴う重度の症候群は、てんかん性脳症とも称される。これらは、治療に抵抗性の頻回てんかん発作、及び重度の認知機能障害、例えば、ウェスト症候群に関連している。
いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、ドラベ症候群、アンジェルマン症候群、CDKL5障害、前頭葉てんかん、乳児けいれん、ウェスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ランドー・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、PCDH19てんかん、またはGlut1欠損症などのてんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、SCN1A変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児-乳児てんかん発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点性てんかん、SCN3A変異を有する原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、てんかんまたはてんかん症候群(例えば、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、SCN1A変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児-乳児てんかん発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点性てんかん、SCN3A変異を有する原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、てんかんまたはてんかん症候群(例えば、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、SCN1A変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児-乳児てんかん発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点性てんかん、SCN3A変異を有する原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症)を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)は、てんかん性脳症を治療するためにも使用され得、対象は、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、及びWWOXのうちの1つ以上に変異を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、及びWWOXのうちの1つ以上に変異を有する対象を特定すること
をさらに含む。
をさらに含む。
神経発達障害
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、神経発達障害(例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、神経発達障害(例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、神経発達障害(例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱X症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Dup15q症候群、22q13.3欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害)を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
疼痛
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛3型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛3型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛3型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛3型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛3型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害)を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
神経筋障害
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、神経筋障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A変異を伴う喉頭けいれん)を有する対象を特定することをさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)の投与前に、神経筋障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A変異を伴う喉頭けいれん)を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、神経筋障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはSCN4A変異を伴う喉頭けいれん)を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式(I)の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
他の障害
いくつかの実施形態では、本発明の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)は、それらが中枢及び/または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、心房細動を含む心房性及び心室性不整脈、プリンツメタル(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓、及び脳における虚血及び再灌流傷害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張性及び収縮性心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、ならびに心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、そう痒、てんかん発作、もしくは麻痺をもたらす神経筋系を冒す疾患の治療に、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低下の治療、及び糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する病状の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、開示される方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物(例えば、式I、II、III、またはIVの化合物)は、それらが中枢及び/または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、心房細動を含む心房性及び心室性不整脈、プリンツメタル(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓、及び脳における虚血及び再灌流傷害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張性及び収縮性心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、ならびに心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、そう痒、てんかん発作、もしくは麻痺をもたらす神経筋系を冒す疾患の治療に、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低下の治療、及び糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する病状の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、開示される方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、神経障害または精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
併用療法
本明細書に記載の化合物または組成物(例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅発性ナトリウム(INaL)電流の調節に使用するための)は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書に開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から恩恵を受けるであろう疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連し得る。
本明細書に記載の化合物または組成物(例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅発性ナトリウム(INaL)電流の調節に使用するための)は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書に開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から恩恵を受けるであろう疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連し得る。
抗てんかん剤
抗てんかん剤には、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、ペルムパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、及びカンナビジオールが含まれる。
抗てんかん剤には、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、ペルムパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、及びカンナビジオールが含まれる。
心血管作用薬の併用療法
本発明のナトリウムチャネル遮断薬と他の治療薬との併用治療から恩恵を受けることができる心血管関連疾患または状態には、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性(または慢性)心不全及び拡張性心不全を含む心不全、ならびに保存駆出率を有する心不全(拡張性機能障害)、急性心不全、または再発性虚血が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のナトリウムチャネル遮断薬と他の治療薬との併用治療から恩恵を受けることができる心血管関連疾患または状態には、安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞(NSTEMI)を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性(または慢性)心不全及び拡張性心不全を含む心不全、ならびに保存駆出率を有する心不全(拡張性機能障害)、急性心不全、または再発性虚血が含まれるが、これらに限定されない。
心血管関連疾患または状態の治療に好適な治療薬には、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、降圧薬、及び脂質低下薬が含まれる。
本発明のナトリウムチャネル遮断薬と心血管関連状態の治療に好適な治療薬との同時投与は、患者が現在受けている標準治療療法の強化を可能にする。
抗狭心症薬
抗狭心症薬には、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸塩が含まれる。ベータ遮断薬は、その作業負荷を減少させることによって心臓が必要とする酸素を減少させ、心拍数の減少及びより活発度のより低い心収縮をもたらす。ベータ遮断薬の例には、アセブトロール(Sectral)、アテノロール(Tenormin)、ベタキソロール(Kerlone)、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac)、ビソプロロール(Zebeta)、カルテオロール(Cartrol)、エスモロール(Brevibloc)、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、メトプロロール(Lopressor、Toprol XL)、ナドロール(Corgard)、プロプラノロール(Inderal)、ソタロール(Betapace)、及びチモロール(Blocadren)が挙げられる。
抗狭心症薬には、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸塩が含まれる。ベータ遮断薬は、その作業負荷を減少させることによって心臓が必要とする酸素を減少させ、心拍数の減少及びより活発度のより低い心収縮をもたらす。ベータ遮断薬の例には、アセブトロール(Sectral)、アテノロール(Tenormin)、ベタキソロール(Kerlone)、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac)、ビソプロロール(Zebeta)、カルテオロール(Cartrol)、エスモロール(Brevibloc)、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、メトプロロール(Lopressor、Toprol XL)、ナドロール(Corgard)、プロプラノロール(Inderal)、ソタロール(Betapace)、及びチモロール(Blocadren)が挙げられる。
硝酸塩は、動脈及び静脈を拡張し、それにより、冠血流量を増加させ、血圧を低下させる。硝酸塩の例には、ニトログリセリン、硝酸塩パッチ、二硝酸イソソルビド、及び5-
一硝酸イソソルビドが挙げられる。
一硝酸イソソルビドが挙げられる。
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓細胞及び血管細胞へのカルシウムの正常な流れを防止し、血管を弛緩させ、それにより、心臓への血液及び酸素の供給を増加させる。カルシウムチャネル遮断薬の例には、アムロジピン(Norvasc、Lotrel)、ベプリジル(Vascor)、ジルチアゼム(Cardizem、Tiazac)、フェロジピン(Plendil)、ニフェジピン(Adalat、Procardia)、ニモジピン(Nimotop)、ニソルジピン(Sular)、ベラパミル(Calan、Isoptin、Verelan)、及びニカルジピンが挙げられる。
心不全薬
心不全を治療するために使用される薬剤には、利尿薬、ACE阻害剤、血管拡張剤、及び強心配糖体が含まれる。利尿薬は、組織及び循環内の過剰な体液を除去し、それにより、心不全の症状の多くを緩和する。利尿薬の例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn)、フロセミド(Lasix)、ブメタニド(Bumex)、スピロノラクトン(Aldactone)、及びエプレレノン(lnspra)が挙げられる。
心不全を治療するために使用される薬剤には、利尿薬、ACE阻害剤、血管拡張剤、及び強心配糖体が含まれる。利尿薬は、組織及び循環内の過剰な体液を除去し、それにより、心不全の症状の多くを緩和する。利尿薬の例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn)、フロセミド(Lasix)、ブメタニド(Bumex)、スピロノラクトン(Aldactone)、及びエプレレノン(lnspra)が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤は、血管を拡張し、血流に対する抵抗を低下させることによって、心臓に対する作業負荷を減少させる。ACE阻害剤の例には、ベナゼプリル(Lotensin)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、フォシノプリル(Monopril)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)、モエキシプリル(Univasc)、ペリンドプリル(Aceon)、キナプリル(Accupril)、ラミプリル(Altace)、及びトランドラプリル(Mavik)が挙げられる。
血管拡張剤は、血管を弛緩させて拡張させることによって、血管への圧力を減少させる。血管拡張剤の例には、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、及びメチルドパが挙げられる。ACE阻害剤、硝酸塩、カリウムチャネル活性化因子、及びカルシウムチャネル遮断薬は、血管拡張剤としても作用する。
強心配糖体は、心臓の収縮力を増加させる化合物である。これらの化合物は、心臓のポンプ能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例には、ジギタリス、ジゴキシン、及びジギトキシンが挙げられる。
抗血栓薬
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、3つの主要なタイプ、血小板阻害剤、抗凝固剤、血栓溶解剤がある。
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、3つの主要なタイプ、血小板阻害剤、抗凝固剤、血栓溶解剤がある。
血小板阻害剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それにより、動脈内の凝固を減少させる。血小板阻害剤の例には、アセチルサリチル酸(アスピリン)、チクロピジン、クロピドグレル(プラビックス)、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンスルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびにアブシキシマブ、チロフィバン、及びエプチフィバチド(Integrelin)などの糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤が挙げられる。ベータ遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬は、血小板阻害効果も有する。
抗凝固剤は、血餅がより大きく成長することを防止し、新たな血餅の形成を防止する。抗凝固剤の例には、ビバリルジン(Angiomax)、ワルファリン(Coumadin)、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、及びアルガトロ
バンが挙げられる。
バンが挙げられる。
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例には、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、及びテネクテプラーゼ(TNK)、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA)が挙げられる。
抗不整脈薬
抗不整脈薬は、心拍障害及び律動障害を治療するために使用される。抗不整脈薬の例には、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体及びベータ遮断薬は、抗不整脈薬としても使用される。
抗不整脈薬は、心拍障害及び律動障害を治療するために使用される。抗不整脈薬の例には、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体及びベータ遮断薬は、抗不整脈薬としても使用される。
アミオダロンとドロネダロンとの組み合わせは、ナトリウムチャネル遮断薬ラノラジンとアミオアロンとドロネダロンとの近年発見された相乗効果を考慮すると、特に興味深いものである。
降圧薬
降圧薬は、血圧が正常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するために使用される。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、及び推論として血餅を含む、心血管疾患の多くの側面に関連している。降圧薬の例には、アルファ-1-アドレナリン作動性アンタゴニスト(例えば、プラゾシン(Minipress)、メシル酸ドキサゾシン(Cardura)、塩酸プラゾシン(Minipress)、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide)、及び塩酸テラゾシン(Hytrin))、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト(例えば、プロプラノロール(Inderal)、ナドロール(Corgard)、チモロール(Blocadren)、メトプロロール(Lopressor)、及びピンドロール(Visken))、中枢性アルファアドレナリン受容体アゴニスト(例えば、クロニジン塩酸塩(Catapres)、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン(Clorpres、Combipres)、酢酸グアナベンズ(Wytensin)、塩酸グアンファシン(Tenex)、メチルドパ(Aldomet)、メチルドパ及びクロロチアジド(Aldoclor)、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド(Aldoril))、組み合わせられたアルファ/ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト(例えば、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、カルベジロール(Coreg))、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬(例えば、グアネチジン(イスメリン)、レセルピン(Serpasil))、中枢神経系作用性降圧薬(例えば、クロニジン(Catapres)、メチルドパ(Aldomet)、グアナベンズ(Wytensin))、抗アンジオテンシンII薬剤、ACE阻害剤(例えば、ペリンドプリル(Aceon)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、リシノプリル(Prinivil、Zestril))、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン(Atacand)、エプロサルタン(Teveten)、イルベサルタン(Avapro)、ロサルタン(Cozaar)、テルミサルタン(Micardis)、バルサルタン(Diovan))、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ベラパミル(Calan、Isoptin)、ジルチアゼム(Cardizem)、ニフェジピン(Adalat、Procardia))、利尿薬、直接血管拡張剤(例えば、ニトロプルシド(Nipride)、ジアゾキシド(Hyperstat IV)、ヒドララジン(Apresoline)、ミノキシジル(Loniten)、ベラパミル)、及びカリウムチャネル活性化因子(例えば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、及びピナシジル)が挙げられる。
降圧薬は、血圧が正常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するために使用される。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、及び推論として血餅を含む、心血管疾患の多くの側面に関連している。降圧薬の例には、アルファ-1-アドレナリン作動性アンタゴニスト(例えば、プラゾシン(Minipress)、メシル酸ドキサゾシン(Cardura)、塩酸プラゾシン(Minipress)、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide)、及び塩酸テラゾシン(Hytrin))、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト(例えば、プロプラノロール(Inderal)、ナドロール(Corgard)、チモロール(Blocadren)、メトプロロール(Lopressor)、及びピンドロール(Visken))、中枢性アルファアドレナリン受容体アゴニスト(例えば、クロニジン塩酸塩(Catapres)、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン(Clorpres、Combipres)、酢酸グアナベンズ(Wytensin)、塩酸グアンファシン(Tenex)、メチルドパ(Aldomet)、メチルドパ及びクロロチアジド(Aldoclor)、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド(Aldoril))、組み合わせられたアルファ/ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト(例えば、ラベタロール(Normodyne、Trandate)、カルベジロール(Coreg))、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬(例えば、グアネチジン(イスメリン)、レセルピン(Serpasil))、中枢神経系作用性降圧薬(例えば、クロニジン(Catapres)、メチルドパ(Aldomet)、グアナベンズ(Wytensin))、抗アンジオテンシンII薬剤、ACE阻害剤(例えば、ペリンドプリル(Aceon)、カプトプリル(Capoten)、エナラプリル(Vasotec)、リシノプリル(Prinivil、Zestril))、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン(Atacand)、エプロサルタン(Teveten)、イルベサルタン(Avapro)、ロサルタン(Cozaar)、テルミサルタン(Micardis)、バルサルタン(Diovan))、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ベラパミル(Calan、Isoptin)、ジルチアゼム(Cardizem)、ニフェジピン(Adalat、Procardia))、利尿薬、直接血管拡張剤(例えば、ニトロプルシド(Nipride)、ジアゾキシド(Hyperstat IV)、ヒドララジン(Apresoline)、ミノキシジル(Loniten)、ベラパミル)、及びカリウムチャネル活性化因子(例えば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、及びピナシジル)が挙げられる。
脂質低下薬
脂質低下薬は、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を減少させるために
使用される。脂質低下薬の例には、ベザフィブラート(Bezalip)、シプロフィブラート(Modalim)、及びスタチン、例えば、アトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Mevacor、Altocor)、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo、Pitava)、プラバスタチン(Lipostat)、ロスバスタチン(Crestor)、及びシンバスタチン(Zocor)が挙げられる。
脂質低下薬は、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を減少させるために
使用される。脂質低下薬の例には、ベザフィブラート(Bezalip)、シプロフィブラート(Modalim)、及びスタチン、例えば、アトルバスタチン(Lipitor)、フルバスタチン(Lescol)、ロバスタチン(Mevacor、Altocor)、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo、Pitava)、プラバスタチン(Lipostat)、ロスバスタチン(Crestor)、及びシンバスタチン(Zocor)が挙げられる。
本発明では、急性冠状動脈疾患事象を提示する患者は、多くの場合、続発性病状、例えば、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸障害のうちの1つ以上に罹患している。かかる患者は、少なくとも1つの治療薬と組み合わせてラノラジンを患者に投与することを含む併用療法の治療から恩恵を受けることができる。
肺障害の併用療法
肺障害とは、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例には、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、及び肺気腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肺障害とは、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例には、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、及び肺気腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肺障害を治療するために使用される治療薬の例には、ベータ-2-アゴニスト及び抗コリン作用薬を含む気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質サプリメントが挙げられる。肺障害を治療するために使用される治療薬の具体的な例には、エピネフリン、テルブタリン(Brethaire、Bricanyl)、アルブテロール(Proventil)、サルメテロール(Serevent、Serevent Diskus)、テオフィリン、臭化イプラトロピウム(Atrovent)、チオトロピウム(Spiriva)、メチルプレドニゾロン(Solu-Medrol、Medrol)、マグネシウム、及びカリウムが挙げられる。
代謝障害の併用療法
代謝障害の例には、I型及びII型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、血清コレステロールの上昇、及びトリグリセリドの上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
代謝障害の例には、I型及びII型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、血清コレステロールの上昇、及びトリグリセリドの上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
代謝障害を治療するために使用される治療薬の例には、上の「心血管薬剤の併用療法」の節に記載されている降圧薬及び脂質低下薬が挙げられる。代謝障害を治療するために使用される追加の治療薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、及びインクレチン模倣薬が含まれる。
末梢血管障害の併用療法
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管(動脈及び静脈)に関連する障害であり、例えば、内臓、腕、及び脚に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断される際に発症する状態である末梢動脈疾患(PAD)が含まれる。
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管(動脈及び静脈)に関連する障害であり、例えば、内臓、腕、及び脚に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断される際に発症する状態である末梢動脈疾患(PAD)が含まれる。
胃腸障害の併用療法
胃腸障害とは、胃腸管に関連する疾患及び状態を指す。胃腸障害の例には、胃食道逆流性疾患(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
胃腸障害とは、胃腸管に関連する疾患及び状態を指す。胃腸障害の例には、胃食道逆流性疾患(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
胃腸障害を治療するために使用される治療薬の例には、パントプラゾール(Protonix)、ランソプラゾール(Prevacid)、エソメプラゾール(Nexium)、オメプラゾール(Prilosec)、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、
シメチジン(Tagamet)、ラニチジン(Zantac)、ファモチジン(Pepcid)、ニザチジン(Axid)などのH2遮断薬、ミソプロストール(Cytotec)などのプロスタグランジン、スクラルファート、及び制酸剤が挙げられる。
シメチジン(Tagamet)、ラニチジン(Zantac)、ファモチジン(Pepcid)、ニザチジン(Axid)などのH2遮断薬、ミソプロストール(Cytotec)などのプロスタグランジン、スクラルファート、及び制酸剤が挙げられる。
抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬の併用療法
急性冠状動脈疾患事象を提示する患者は、抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬である治療薬(複数可)のラノラジンと組み合わせた投与から恩恵を受ける状態を呈する場合がある。
急性冠状動脈疾患事象を提示する患者は、抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬である治療薬(複数可)のラノラジンと組み合わせた投与から恩恵を受ける状態を呈する場合がある。
抗生物質
抗生物質は、細菌及び真菌の両方を含む微生物を死滅させるか、またはその成長を停止させる治療薬である。抗生物質の例には、ベータ-ラクタム抗生物質、例えば、ペニシリン(アモキシシリン)、セファロスポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef)、セファレキシン(Keflex)、セフラジン(Velosef)、セファクロル(Ceclor)、セフロキシムアクステル(Ceftin)、セフプロジル(Cefzil)、ロラカルベフ(Lorabid)、セフィキシム(Suprax)、セフポドキシムプロキセチル(Vantin)、セフチブテン(Cedax)、セフチジニル(Omnicef)、セフトリアキソン(Rocephin)、カルバペネム、及びモノバクタム、テトラサイクリン(tetracyclines)(例えば、テトラサイクリン(tetracycline))、マクロライド抗生物質(例えば、エリスロマイシン)、アミノグリコシド(例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン)、環状ペプチド(例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシン)、オキサゾリジノ(例えば、リネゾリド)、及びサルファ抗生物質(例えば、スルフィソキサゾール)が挙げられる。
抗生物質は、細菌及び真菌の両方を含む微生物を死滅させるか、またはその成長を停止させる治療薬である。抗生物質の例には、ベータ-ラクタム抗生物質、例えば、ペニシリン(アモキシシリン)、セファロスポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef)、セファレキシン(Keflex)、セフラジン(Velosef)、セファクロル(Ceclor)、セフロキシムアクステル(Ceftin)、セフプロジル(Cefzil)、ロラカルベフ(Lorabid)、セフィキシム(Suprax)、セフポドキシムプロキセチル(Vantin)、セフチブテン(Cedax)、セフチジニル(Omnicef)、セフトリアキソン(Rocephin)、カルバペネム、及びモノバクタム、テトラサイクリン(tetracyclines)(例えば、テトラサイクリン(tetracycline))、マクロライド抗生物質(例えば、エリスロマイシン)、アミノグリコシド(例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン)、環状ペプチド(例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシン)、オキサゾリジノ(例えば、リネゾリド)、及びサルファ抗生物質(例えば、スルフィソキサゾール)が挙げられる。
鎮痛薬
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療薬である。鎮痛薬の例には、フェンタニル及びモルヒネなどのオピエート及びモルヒネ模倣薬、パラセタモール、NSAID、ならびにCOX-2阻害剤が挙げられる。NaV 1.7及び1.8ナトリウムチャネルの阻害により神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考慮すると、鎮痛薬との組み合わせが特に想定される。米国特許出願公開第2009/0203707号を参照されたい。
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療薬である。鎮痛薬の例には、フェンタニル及びモルヒネなどのオピエート及びモルヒネ模倣薬、パラセタモール、NSAID、ならびにCOX-2阻害剤が挙げられる。NaV 1.7及び1.8ナトリウムチャネルの阻害により神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考慮すると、鎮痛薬との組み合わせが特に想定される。米国特許出願公開第2009/0203707号を参照されたい。
抗うつ薬及び抗不安薬
抗うつ薬及び抗不安薬には、不安障害、うつ病を治療するために使用される薬剤、ならびに鎮静剤及び精神安定剤として使用される薬剤が含まれる。抗うつ薬及び抗不安薬の例には、ベンゾジアゼピン(例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム)、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、グルテチミド、クロラール水和物、メプロバメート、セルトラリン(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton)、エスシタロプラム(Lexapro、Cipralex)、フルオキセチン(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan)、ベンラファキシン(Effexor XR、Efexor)、シタロプラム(Celexa、Cipramil、Talohexane)、パロキセチン(Paxil、Seroxat、Aropax)、トラゾドン(Desyrel)、アミトリプチリン(Elavil)、及びブプロピオン(Wellbutrin、Zyban)が挙げられる。抗うつ薬及び抗不安薬は、神経活性ステロイド及びケタミン、ならびに関連NMDA受容体アンタゴニストを含み得る。
抗うつ薬及び抗不安薬には、不安障害、うつ病を治療するために使用される薬剤、ならびに鎮静剤及び精神安定剤として使用される薬剤が含まれる。抗うつ薬及び抗不安薬の例には、ベンゾジアゼピン(例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム)、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、グルテチミド、クロラール水和物、メプロバメート、セルトラリン(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton)、エスシタロプラム(Lexapro、Cipralex)、フルオキセチン(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan)、ベンラファキシン(Effexor XR、Efexor)、シタロプラム(Celexa、Cipramil、Talohexane)、パロキセチン(Paxil、Seroxat、Aropax)、トラゾドン(Desyrel)、アミトリプチリン(Elavil)、及びブプロピオン(Wellbutrin、Zyban)が挙げられる。抗うつ薬及び抗不安薬は、神経活性ステロイド及びケタミン、ならびに関連NMDA受容体アンタゴニストを含み得る。
したがって、本発明の一態様は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも1つの治療薬を含む組成物を提供する。代替の実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも2つの治療薬を含む。さらなる代替の実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも3つの治療薬、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも4つの治療薬、または本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも5つの治療薬を含む。
併用療法の方法は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)を含む単一製剤の共投与、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)を含む2つ以上の製剤の実質的に同時の投与、及び本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)の任意の順序での順次投与を含み、好ましくは、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬(複数可)がそれらの治療効果を同時に発揮する期間が存在する。
以下の代表的な実施例は、本発明を説明する助けとなるよう意図されており、本発明の範囲を限定するようには意図されておらず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでもない。
本明細書に提供される化合物を、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が提供される場合、別途記述されない限り、他のプロセス条件を使用することもできることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、通例の最適化により、当業者によって決定され得る。
加えて、当業者に明らかになるであろうように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991、及び本明細書に引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物を、既知の標準の手順によって単離及び精製することができる。かかる手順には、再結晶、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が含まれる。フラッシュクロマトグラフィーを手動で行うか、または自動システムを介して行うかのいずれかであり得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物を、核磁気共鳴分光法(NMR)または液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)などの既知の標準の手順によって特徴付けることができる。NMR化学シフトを百万分率(ppm)で報告し、当業者に周知の方法を使用して生成する。
分析LCMSのための例示的な一般的方法の例には、方法A(Xtimate C18(2.1mm×30mm、3μm)、A=H2O(0.04%TFA)及びB=CH3CN(0.02%TFA)、50℃、1.2mL/分、0.9分かけて10から80%B、その後、0.6分にわたって80%B)及び方法B(Chromolith Flash
RP-18 endcapped C18(2mm×25mm)、A=H2O(0.04%TFA)及びB=CH3CN(0.02%TFA)、50℃、1.5mL/分、0.7分かけて5から95%B、その後、0.4分にわたって95%B)が挙げられる。
略語リスト
RP-18 endcapped C18(2mm×25mm)、A=H2O(0.04%TFA)及びB=CH3CN(0.02%TFA)、50℃、1.5mL/分、0.7分かけて5から95%B、その後、0.4分にわたって95%B)が挙げられる。
略語リスト
実施例1:化合物1:(3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
GOPR_2103_P0020
A2:2-クロロ-5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(250mg、1.29mmol)、2-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(429.25mg、1.29mmol)、炭酸セシウム(842.22mg、2.58mmol)、及びPd(dppf)Cl2(141.85mg、0.19mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)の混合溶媒混合物を50℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(300mg、0.31mmol、24%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.95分、5-95AB、MS
ESI:C13H11ClF3N2O2[M+H]+計算値319.0、実測値319.0。
GOPR_2103_P0020
A2:2-クロロ-5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(250mg、1.29mmol)、2-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(429.25mg、1.29mmol)、炭酸セシウム(842.22mg、2.58mmol)、及びPd(dppf)Cl2(141.85mg、0.19mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)の混合溶媒混合物を50℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(300mg、0.31mmol、24%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.95分、5-95AB、MS
ESI:C13H11ClF3N2O2[M+H]+計算値319.0、実測値319.0。
A3:[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(300mg、0.94mmol)及びヒドラジン(301.71mg、9.41mmol)のMeCN(8mL)混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(300mg、0.25mmol、27%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、MS ESI:C13H14F3N4O2[M+H]+計算値315.1、実測値315.1。
2-クロロ-5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(300mg、0.94mmol)及びヒドラジン(301.71mg、9.41mmol)のMeCN(8mL)混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(300mg、0.25mmol、27%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、MS ESI:C13H14F3N4O2[M+H]+計算値315.1、実測値315.1。
A4:3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(300mg、0.95mmol)のトルエン(10mL)混合物に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(0.35g、1.43mmol)及び4A分子篩(400mg、0.95mmol)を添加した。反応混合物を110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物
を濃縮して、残渣を得た。残渣を水(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%)により精製して、油として生成物(154mg、0.22mmol、23%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、MS ESI:C15H11ClF5N4O2[M+H]+計算値409.0、実測値409.1。
[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(300mg、0.95mmol)のトルエン(10mL)混合物に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(0.35g、1.43mmol)及び4A分子篩(400mg、0.95mmol)を添加した。反応混合物を110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物
を濃縮して、残渣を得た。残渣を水(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%)により精製して、油として生成物(154mg、0.22mmol、23%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、MS ESI:C15H11ClF5N4O2[M+H]+計算値409.0、実測値409.1。
化合物1:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(154mg、0.38mmol)及びAgOTf(0.97g、3.77mmol)のメタノール(1mL)及びDMF(1mL)混合物を90℃で72時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン(15mL)で処理し、結果として生じた沈殿物を濾過した。濾液をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて48から62%B)により精製して、固体として生成物(5.58mg、0.01mmol、4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.63(s、1H)、7.71(d、1H)、7.46(s、1H)、7.35(d、1H)、4.48(s、2H)、3.94(s、3H)、3.45(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O3[M+H]+計算値405.1、実測値404.9。
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(154mg、0.38mmol)及びAgOTf(0.97g、3.77mmol)のメタノール(1mL)及びDMF(1mL)混合物を90℃で72時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン(15mL)で処理し、結果として生じた沈殿物を濾過した。濾液をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて48から62%B)により精製して、固体として生成物(5.58mg、0.01mmol、4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.63(s、1H)、7.71(d、1H)、7.46(s、1H)、7.35(d、1H)、4.48(s、2H)、3.94(s、3H)、3.45(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O3[M+H]+計算値405.1、実測値404.9。
実施例2:化合物2:(3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A6:2-クロロ-5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1000mg、5.17mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1561.81mg、5.17mmol)、炭酸セシウム(3368.87mg、10.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(567.41
mg、0.78mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)及び水(10mL)混合物を50℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(1200mg、1.75mmol、34%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.96分、5-95AB、MS ESI:C12H9ClF3N2O[M+H]+計算値289.0、実測値288.9。
A6:2-クロロ-5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1000mg、5.17mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(1561.81mg、5.17mmol)、炭酸セシウム(3368.87mg、10.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(567.41
mg、0.78mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)及び水(10mL)混合物を50℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(1200mg、1.75mmol、34%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.96分、5-95AB、MS ESI:C12H9ClF3N2O[M+H]+計算値289.0、実測値288.9。
A7:[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(1.2g、4.16mmol)及びヒドラジン(1.33g、41.57mmol)のMeCN(20mL)混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をH2O(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(1200mg、2.08mmol、50%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.73分、5-95AB、MS ESI:C12H12F3N4O[M+H]+計算値285.1、実測値285.1。
2-クロロ-5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(1.2g、4.16mmol)及びヒドラジン(1.33g、41.57mmol)のMeCN(20mL)混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をH2O(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(1200mg、2.08mmol、50%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.73分、5-95AB、MS ESI:C12H12F3N4O[M+H]+計算値285.1、実測値285.1。
A8:3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1g、3.52mmol)のトルエン(20mL)混合物に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(1.28g、5.28mmol)及び4A分子篩(1000mg、3.52mmol)を添加した。反応混合物を110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%)により精製して、固体として生成物(900mg、1.53mmol、44%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、5-95ABMS ESI:C14H9ClF5N4O[M+H]+計算値379.0、実測値379.0。
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1g、3.52mmol)のトルエン(20mL)混合物に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(1.28g、5.28mmol)及び4A分子篩(1000mg、3.52mmol)を添加した。反応混合物を110℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%)により精製して、固体として生成物(900mg、1.53mmol、44%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.93分、5-95ABMS ESI:C14H9ClF5N4O[M+H]+計算値379.0、実測値379.0。
化合物2:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(900mg、2.38mmol)及びAgOTf(6.11g、23.77mmol)のメタノール(7mL)及びDMF(7mL)混合物を90℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン(20mL)で処理し、結果として生じた沈殿物を濾過した。濾液をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて52から62%B)により精製して、生成物(39.44mg、0.10mmol、4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.22(d、1H)、7.47(d、1H)、7.25-7.17(m、2H)、3.94(s、3H)、2.43(s、3H)。LCMS保持時間=2分
のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、MS ESI:C15H12F5N4O2[M+H]+計算値375.1、実測値374.9。
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(900mg、2.38mmol)及びAgOTf(6.11g、23.77mmol)のメタノール(7mL)及びDMF(7mL)混合物を90℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン(20mL)で処理し、結果として生じた沈殿物を濾過した。濾液をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて52から62%B)により精製して、生成物(39.44mg、0.10mmol、4%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.22(d、1H)、7.47(d、1H)、7.25-7.17(m、2H)、3.94(s、3H)、2.43(s、3H)。LCMS保持時間=2分
のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、MS ESI:C15H12F5N4O2[M+H]+計算値375.1、実測値374.9。
実施例3:化合物3:(3-(メトキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.19g、4.19mmol)及び2-メトキシアセチルクロリド(500mg、4.61mmol)のトルエン(20mL)混合物を1時間撹拌した。その後、TsOH(216.38mg、1.26mmol)を添加し、混合物を120℃に加温し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から80%)により精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて40から70%B)により精製して、固体として生成物(190.54mg、563.3μmol、95%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.43(d、1H)、8.21(d、1H)、7.47(d、1H)、7.21-7.19(m、2H)、5.10(s、2H)、3.45(s、3H)、2.44(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、MS ESI:C15H14F3N4O2[M+H]+計算値339.1、実測値338.9。
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.19g、4.19mmol)及び2-メトキシアセチルクロリド(500mg、4.61mmol)のトルエン(20mL)混合物を1時間撹拌した。その後、TsOH(216.38mg、1.26mmol)を添加し、混合物を120℃に加温し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から80%)により精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて40から70%B)により精製して、固体として生成物(190.54mg、563.3μmol、95%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.43(d、1H)、8.21(d、1H)、7.47(d、1H)、7.21-7.19(m、2H)、5.10(s、2H)、3.45(s、3H)、2.44(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、MS ESI:C15H14F3N4O2[M+H]+計算値339.1、実測値338.9。
実施例4:化合物4:(3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.32mmol)、EtONa(179.7mg、2.64mmol)、及びTBAI(146.3mg、0.79mmol)のDCM(10mL)溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)に添加した。相を分離した後、有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、10分かけ
て45から75%B)により精製して、固体として生成物(96.32mg、0.25mmol、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH=9.51(d、1H)、8.24(d、1H)、7.49(d、1H)、7.25-7.17(m、2H)、4.34(q、2H)、2.45(s、3H)、1.47(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、MS
ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.0。
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.32mmol)、EtONa(179.7mg、2.64mmol)、及びTBAI(146.3mg、0.79mmol)のDCM(10mL)溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)に添加した。相を分離した後、有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、10分かけ
て45から75%B)により精製して、固体として生成物(96.32mg、0.25mmol、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH=9.51(d、1H)、8.24(d、1H)、7.49(d、1H)、7.25-7.17(m、2H)、4.34(q、2H)、2.45(s、3H)、1.47(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、MS
ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.0。
実施例5:化合物5:(3-(エトキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(500mg、1.76mmol)及び2-エトキシアセチルクロリド(237.13mg、1.93mmol)のトルエン(20mL)溶液を20℃で1時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(90.87mg、0.53mmol)を添加し、混合物を120℃に加温し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から80%)により精製して、固体として生成物(150mg、0.38mmol、21%収率)を得た。生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて46から76%B)によりさらに精製して、固体として生成物(87.43mg、0.25mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.25(d、1H)、7.48(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、5.14(s、2H)、3.63(q、2H)、2.44(s、3H)、1.25(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、MS ESI:C16H16F3N4O2[M+H]+計算値353.1、実測値353.0。
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(500mg、1.76mmol)及び2-エトキシアセチルクロリド(237.13mg、1.93mmol)のトルエン(20mL)溶液を20℃で1時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(90.87mg、0.53mmol)を添加し、混合物を120℃に加温し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から80%)により精製して、固体として生成物(150mg、0.38mmol、21%収率)を得た。生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて46から76%B)によりさらに精製して、固体として生成物(87.43mg、0.25mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.25(d、1H)、7.48(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、5.14(s、2H)、3.63(q、2H)、2.44(s、3H)、1.25(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、MS ESI:C16H16F3N4O2[M+H]+計算値353.1、実測値353.0。
実施例6及び実施例7:化合物6:(3-(ベンジルオキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン及び化合物7:3-(イソブトキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
化合物6:3-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(4g、14.07mmol)及び2-ベンジルオキシアセチルクロリド(2.86g、15.48mmol)のトルエン(100mL)溶液を1時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(726.99mg、4.22mmol)を添加し、混合物を120℃に加温し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から80%)により精製して、生成物を得た。生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて49から79%B)により精製して、固体として生成物(119.34mg、0.29mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 9.51(d、1H)、8.64(d、1H)、7.58(d、1H)、7.41-7.34(m、2H)、7.32-7.24(m、5H)、5.16(s、2H)、4.62(s、2H)、2.38(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.32分、10-80AB、MS ESI:C21H18F3N4O2[M+H]+計算値415.13、実測値415.0。
化合物6:3-((ベンジルオキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(4g、14.07mmol)及び2-ベンジルオキシアセチルクロリド(2.86g、15.48mmol)のトルエン(100mL)溶液を1時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(726.99mg、4.22mmol)を添加し、混合物を120℃に加温し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から80%)により精製して、生成物を得た。生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて49から79%B)により精製して、固体として生成物(119.34mg、0.29mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 9.51(d、1H)、8.64(d、1H)、7.58(d、1H)、7.41-7.34(m、2H)、7.32-7.24(m、5H)、5.16(s、2H)、4.62(s、2H)、2.38(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.32分、10-80AB、MS ESI:C21H18F3N4O2[M+H]+計算値415.13、実測値415.0。
A9:[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メチルアセテート
3-(ベンジルオキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.5g、6.03mmol)及びHBr/AcOH(5mL、6.03mmol)の溶液を20℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(2g、3mmol、49%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.84分、5-95AB、MS ESI:C16
H14F3N4O3[M+H]+計算値367.09、実測値367.1。
3-(ベンジルオキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.5g、6.03mmol)及びHBr/AcOH(5mL、6.03mmol)の溶液を20℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(2g、3mmol、49%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.84分、5-95AB、MS ESI:C16
H14F3N4O3[M+H]+計算値367.09、実測値367.1。
A10:[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メタノール
[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メチルアセテート(2g、5.46mmol)及びLiOH.H2O(0.92g、21.84mmol)のTHF(5mL)及び水(5mL)溶液を40℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(30mL)で希釈しEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から100%)により精製して、固体として生成物(450mg、1.35mmol、24%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.79分、5-95AB、MS ESI:C14H12F3N4O2[M+H]+計算値325.08、実測値324.8。
[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メチルアセテート(2g、5.46mmol)及びLiOH.H2O(0.92g、21.84mmol)のTHF(5mL)及び水(5mL)溶液を40℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(30mL)で希釈しEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から60%から100%)により精製して、固体として生成物(450mg、1.35mmol、24%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.79分、5-95AB、MS ESI:C14H12F3N4O2[M+H]+計算値325.08、実測値324.8。
A11:3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メタノール(600mg、1.85mmol)、MsCl(0.59mL、7.68mmol)、及びTEA(0.51mL、3.7mmol)のDCM(10mL)混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してDCMを除去し、H2O(20mL)を添加し、その後、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(550mg、1.6mmol、87%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.87分、5-95AB、MS ESI:C14H11ClF3N4O[M+H]+計算値343.05、実測値342.8。
[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メタノール(600mg、1.85mmol)、MsCl(0.59mL、7.68mmol)、及びTEA(0.51mL、3.7mmol)のDCM(10mL)混合物を20℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してDCMを除去し、H2O(20mL)を添加し、その後、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(550mg、1.6mmol、87%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.87分、5-95AB、MS ESI:C14H11ClF3N4O[M+H]+計算値343.05、実測値342.8。
化合物7:3-(イソブトキシメチル)-6-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(50mg、0.15mmol)、イソブタノール(5mL、16.86mmol)、及びAgOTf(374.88mg、1.46mmol)のMeCN(5mL)混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から40%から60%)により精製して、生成物を得た。生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて51から81%B)により精製して、固体として生成物(46.35mg、0.12mmol、46%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.43(d、1H)、8.24(d、1H)、7.45(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、5.14(s、2H)、3.31(d、2H)、2.43(s、3H)、1.95-1.84(m、1H)、0.90(d、6H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB、MS ESI:C18H20F3N4O2[M+H]+計算値381.15、実測値381.0。
3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(50mg、0.15mmol)、イソブタノール(5mL、16.86mmol)、及びAgOTf(374.88mg、1.46mmol)のMeCN(5mL)混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から40%から60%)により精製して、生成物を得た。生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて51から81%B)により精製して、固体として生成物(46.35mg、0.12mmol、46%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.43(d、1H)、8.24(d、1H)、7.45(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、5.14(s、2H)、3.31(d、2H)、2.43(s、3H)、1.95-1.84(m、1H)、0.90(d、6H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB、MS ESI:C18H20F3N4O2[M+H]+計算値381.15、実測値381.0。
実施例8:化合物8:(3-(メトキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン)の合成
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(296.61mg、0.98mmol)、6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(150mg、0.76mmol)、Pd(t-Bu3P)2(57.90mg、0.11mmol)、及びK3PO4(320.68mg、1.51mmol)の1,4-ジオキサン(7.5mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、75℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水(10mL)を添加し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9分かけて35から62%B)により精製して、固体として生成物(76.62mg、0.23mmol、29%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.48(d、1H)、7.69(d、1H)、7.64(d、1H)、7.48-7.37(m、2H)、4.93(s、2H)、3.35(s、3H)、2.44(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、MS ESI:C15H14F3N4O2[M+H]+計算値339.1、実測値338.9。
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(296.61mg、0.98mmol)、6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(150mg、0.76mmol)、Pd(t-Bu3P)2(57.90mg、0.11mmol)、及びK3PO4(320.68mg、1.51mmol)の1,4-ジオキサン(7.5mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、75℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水(10mL)を添加し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9分かけて35から62%B)により精製して、固体として生成物(76.62mg、0.23mmol、29%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.48(d、1H)、7.69(d、1H)、7.64(d、1H)、7.48-7.37(m、2H)、4.93(s、2H)、3.35(s、3H)、2.44(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、MS ESI:C15H14F3N4O2[M+H]+計算値339.1、実測値338.9。
実施例9:化合物9:(3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.32mmol)、EtONa(179.7mg、2.64mmol)、及びTBAI(292.62mg、0.79mmol)のDCM(10mL)溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液に、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を添加した。相を分離した後、有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtO
Ac=0%から10%から20%から50%)により精製して、固体として生成物(61.05mg、154.0μmol、11%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.47(d、1H)、7.88(d、1H)、7.78(dd、1H)、7.37(dd、1H)、4.37(q、2H)、2.44(s、3H)、1.51(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.40分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.0。
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.32mmol)、EtONa(179.7mg、2.64mmol)、及びTBAI(292.62mg、0.79mmol)のDCM(10mL)溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液に、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を添加した。相を分離した後、有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtO
Ac=0%から10%から20%から50%)により精製して、固体として生成物(61.05mg、154.0μmol、11%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.47(d、1H)、7.88(d、1H)、7.78(dd、1H)、7.37(dd、1H)、4.37(q、2H)、2.44(s、3H)、1.51(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.40分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.0。
実施例10:化合物10:(3-(ジフルオロ(イソプロポキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.53mmol)、ナトリウムプロパン-2-オラート(86.7mg、1.06mmol)、及びTBAI(117.05mg、0.32mmol)のDCM(2mL)混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Kromasil Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、10分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(26.4mg、0.07mmol、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.23(d、1H)、7.50(d、1H)、7.25-7.18(m、2H)、5.02-4.95(m、1H)、2.46(s、3H)、1.48(d、6H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O2[M+H]+計算値403.1、実測値403.0。
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.53mmol)、ナトリウムプロパン-2-オラート(86.7mg、1.06mmol)、及びTBAI(117.05mg、0.32mmol)のDCM(2mL)混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Kromasil Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、10分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(26.4mg、0.07mmol、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.23(d、1H)、7.50(d、1H)、7.25-7.18(m、2H)、5.02-4.95(m、1H)、2.46(s、3H)、1.48(d、6H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O2[M+H]+計算値403.1、実測値403.0。
実施例11:化合物11:(3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A14:4,4,5,5-テトラメチル-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(5g、19.61mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(14.94g、58.82mmol)、KOAc(3.85g、39.21mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1.43g、1.96mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)混合物を窒素下で、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Celiteに通して濾過し、EtOAc(100mL×2)で溶出し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から3%から5%から10%)により精製して、油として生成物(4.56g、14.36mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.71(s、1H)、7.66(d、1H)、7.20(d、1H)、2.32(s、3H)、1.35(s、12H)。
A14:4,4,5,5-テトラメチル-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(5g、19.61mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(14.94g、58.82mmol)、KOAc(3.85g、39.21mmol)、及びPd(dppf)Cl2(1.43g、1.96mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)混合物を窒素下で、85℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Celiteに通して濾過し、EtOAc(100mL×2)で溶出し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から3%から5%から10%)により精製して、油として生成物(4.56g、14.36mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.71(s、1H)、7.66(d、1H)、7.20(d、1H)、2.32(s、3H)、1.35(s、12H)。
A15:2-クロロ-5-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
Pd(dppf)Cl2(1g、1.37mmol)、Cs2CO3(8.93g、27.4mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(4.55g、15.05mmol)、及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(2.65g、13.7mmol)の1,4-ジオキサン(280mL)及び水(28mL)混合物を窒素下で、60℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、その後、Celiteパッドに通して濾過し、これをEtOAc(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から3%から5%)により精製して、固体として生成物(3.5g、12.12mmol、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δH 8.77(d、1H)、8.64(d、1H)、7.91(d、1H)、7.83(dd、1H)、7.35(dd、1H)、2.42(s、3H)。
Pd(dppf)Cl2(1g、1.37mmol)、Cs2CO3(8.93g、27.4mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(4.55g、15.05mmol)、及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(2.65g、13.7mmol)の1,4-ジオキサン(280mL)及び水(28mL)混合物を窒素下で、60℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、その後、Celiteパッドに通して濾過し、これをEtOAc(40mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から3%から5%)により精製して、固体として生成物(3.5g、12.12mmol、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δH 8.77(d、1H)、8.64(d、1H)、7.91(d、1H)、7.83(dd、1H)、7.35(dd、1H)、2.42(s、3H)。
A16:[5-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(3.5g、12.13mmol)及びN2H4 .H2O(7.13g、121.25mmol)のMeCN(50mL)混合物を窒素下で、90℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0から5%から10%から30%)により精製して、固体として生成物(2.5g、8.79mmol、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.46(d、1H)、8.28(d、1H)、7.80(d、1H)、7.71(dd、1H)、7.29(d、1H)、6.05(s、1H)、3.92(s、2H)、2.39(s、3H)。
2-クロロ-5-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(3.5g、12.13mmol)及びN2H4 .H2O(7.13g、121.25mmol)のMeCN(50mL)混合物を窒素下で、90℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0から5%から10%から30%)により精製して、固体として生成物(2.5g、8.79mmol、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.46(d、1H)、8.28(d、1H)、7.80(d、1H)、7.71(dd、1H)、7.29(d、1H)、6.05(s、1H)、3.92(s、2H)、2.39(s、3H)。
A17:3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(1.96g、8.08mmol)及び[5-(4-tert-ブトキシ-3-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(2g、7.34mmol)のトルエン(30mL)溶液を90℃で2時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(379.36mg、2.2mmol)を添加し、混合物を130℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、油として生成物(600mg、1.58mmol、21%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.58(s、1H)、8.43(s、1H)、7.89(s、1H)、7.82(d、1H)、7.38(d、1H)、2.45(s、3H)。
2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(1.96g、8.08mmol)及び[5-(4-tert-ブトキシ-3-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(2g、7.34mmol)のトルエン(30mL)溶液を90℃で2時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(379.36mg、2.2mmol)を添加し、混合物を130℃に加熱し、16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、油として生成物(600mg、1.58mmol、21%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.58(s、1H)、8.43(s、1H)、7.89(s、1H)、7.82(d、1H)、7.38(d、1H)、2.45(s、3H)。
化合物11:3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.32mmol)、MeONa(142.65mg、2.64mmol)、及びTBAI(292.62mg、0.79mmol)のDCM(10mL)溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(40mL)に添加した。相を分離した後、有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(71.66mg、191.5μmol、14%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.53(d、1H)、8.45(d、1H)、7.88(d、1H)、7.79(dd、1H)、7.40-7.34(m、1H)、3.98(s、3H)、2.45(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C15H12F5N4O2[M+H]+計算値375.1、実測値375.0。
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(500mg、1.32mmol)、MeONa(142.65mg、2.64mmol)、及びTBAI(292.62mg、0.79mmol)のDCM(10mL)溶液を20℃で3時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(40mL)に添加した。相を分離した後、有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(71.66mg、191.5μmol、14%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.53(d、1H)、8.45(d、1H)、7.88(d、1H)、7.79(dd、1H)、7.40-7.34(m、1H)、3.98(s、3H)、2.45(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C15H12F5N4O2[M+H]+計算値375.1、実測値375.0。
実施例12:化合物12:(3-[シクロプロポキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
シクロプロパノール(70.54mg、1.21mmol)、3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(250mg、0.61mmol)のDMF(3mL)混合物に、カリウムtert-ブトキシド(272.56mg、2.43mmol)を添加した。反応混合物を20℃で10分間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm×5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、6.5分かけて60から80%B)により精製して、油として生成物(18.81mg、0.05mmol、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.20(s、1H)、7.48(d、1H)、7.24-7.19(m、2H)、4.21-4.11(m、1H)、2.44(s、3H)、1.01-0.95(m、2H)、0.84-0.78(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、MS ESI:C17H14F5N4O2[M+H]+計算値401.1、実測値401.0。
シクロプロパノール(70.54mg、1.21mmol)、3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(250mg、0.61mmol)のDMF(3mL)混合物に、カリウムtert-ブトキシド(272.56mg、2.43mmol)を添加した。反応混合物を20℃で10分間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm×5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、6.5分かけて60から80%B)により精製して、油として生成物(18.81mg、0.05mmol、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.20(s、1H)、7.48(d、1H)、7.24-7.19(m、2H)、4.21-4.11(m、1H)、2.44(s、3H)、1.01-0.95(m、2H)、0.84-0.78(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、MS ESI:C17H14F5N4O2[M+H]+計算値401.1、実測値401.0。
実施例13:化合物13:(3-(エトキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン)の合成
A19:6-クロロ-3-(エトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
2-メトキシアセチルクロリド(1.24g、11.41mmol)のトルエン(40mL)溶液に、(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(1.5g、10.38mmol)を25℃で滴加した。溶液を25℃で30分間撹拌し、TsOH(0.54g、3.11mmol)を添加した。混合物を120℃で16時間還流した。室温に冷却した後、混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から90%から100%)により精製して、固体として生成物(1.2g、5.64mmol、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.10(d、1H)、7.16(d、1H)、5.09-5.02(m、2H)、3.71(q、2H)、1.26(t、3H)。
A19:6-クロロ-3-(エトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
2-メトキシアセチルクロリド(1.24g、11.41mmol)のトルエン(40mL)溶液に、(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(1.5g、10.38mmol)を25℃で滴加した。溶液を25℃で30分間撹拌し、TsOH(0.54g、3.11mmol)を添加した。混合物を120℃で16時間還流した。室温に冷却した後、混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から90%から100%)により精製して、固体として生成物(1.2g、5.64mmol、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.10(d、1H)、7.16(d、1H)、5.09-5.02(m、2H)、3.71(q、2H)、1.26(t、3H)。
化合物13:3-(エトキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(277.04mg、0.92mmol)、Pd(t-Bu3P)2(54.08mg、0.11mmol)、K3PO4(299.52mg、1.41mmol)、及び6-クロロ-3-(エトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(150mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(7.5mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水(10mL)を添加し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、10分かけて35から65%B)により精製して、固体として生成物(172.63mg、488.6μmol、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH=8.48(d、1H)、7.69(d、1H)、7.63(d、1H)、7.45(s、1H)、7.41(d、1H)、4.97(s、2H)、3.59(q、2H)、2.45(s、3H)、1.11(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、MS ESI:C16H16F3N4O2[M+H]+計算値353.1、実測値353.0。
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(277.04mg、0.92mmol)、Pd(t-Bu3P)2(54.08mg、0.11mmol)、K3PO4(299.52mg、1.41mmol)、及び6-クロロ-3-(エトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(150mg、0.71mmol)の1,4-ジオキサン(7.5mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水(10mL)を添加し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、10分かけて35から65%B)により精製して、固体として生成物(172.63mg、488.6μmol、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH=8.48(d、1H)、7.69(d、1H)、7.63(d、1H)、7.45(s、1H)、7.41(d、1H)、4.97(s、2H)、3.59(q、2H)、2.45(s、3H)、1.11(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、MS ESI:C16H16F3N4O2[M+H]+計算値353.1、実測値353.0。
実施例14:化合物14:(3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン)の合成
A20:6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(20.17g、83.01mmol)のトルエン(120mL)混合物に、(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(10g、69.18mmol)を添加した。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から50%)により精製して、固体として生成物(14g、58.6mmol、85%収率)を得た。1H NMR(4
00MHz、CDCl3) δH 8.22(d、1H)、7.34(d、1H)。
A20:6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)(20.17g、83.01mmol)のトルエン(120mL)混合物に、(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(10g、69.18mmol)を添加した。反応混合物を110℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から50%)により精製して、固体として生成物(14g、58.6mmol、85%収率)を得た。1H NMR(4
00MHz、CDCl3) δH 8.22(d、1H)、7.34(d、1H)。
A21:3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
Pd(t-Bu3P)2(962.2mg、1.88mmol)、K3PO4(5.33g、25.1mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(4.93g、16.32mmol)、及び6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(3.g、12.55mmol)の水(25mL)及び1,4-ジオキサン(125mL)混合物を窒素下で、85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、固体として生成物(4g、7.43mmol、59%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.31(m、1H)、7.54(dd、1H)、7.48(d、1H)、7.28-7.17(m、2H)、2.53(s、3H)。
Pd(t-Bu3P)2(962.2mg、1.88mmol)、K3PO4(5.33g、25.1mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(4.93g、16.32mmol)、及び6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(3.g、12.55mmol)の水(25mL)及び1,4-ジオキサン(125mL)混合物を窒素下で、85℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、固体として生成物(4g、7.43mmol、59%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.31(m、1H)、7.54(dd、1H)、7.48(d、1H)、7.28-7.17(m、2H)、2.53(s、3H)。
化合物24:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(500mg、1.32mmol)及びAgBF4(2.57g、13.2mmol)のメタノール(5mL)混合物を、封管中で、90℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を分離し、水相をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、生成物を得た。生成物をi-Pr2O(2mL)で粉砕して、固体として生成物(81.22mg、0.21mmol、16%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.26(d、1H)、7.54(d、1H)、7.40(d、1H)、7.26-7.21(m、2H)、3.89(s、3H)、2.52(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、MS ESI:C15H12F5N4O2[M+H]+計算値375.1、実測値375.0。
3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(500mg、1.32mmol)及びAgBF4(2.57g、13.2mmol)のメタノール(5mL)混合物を、封管中で、90℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を分離し、水相をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、生成物を得た。生成物をi-Pr2O(2mL)で粉砕して、固体として生成物(81.22mg、0.21mmol、16%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.26(d、1H)、7.54(d、1H)、7.40(d、1H)、7.26-7.21(m、2H)、3.89(s、3H)、2.52(s、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.29分、10-80AB、MS ESI:C15H12F5N4O2[M+H]+計算値375.1、実測値375.0。
実施例15:化合物15:(3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン)の合成
AgBF4(2.57g、13.2mmol)及び3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3-b]ピリダジン(500mg、1.32mmol)のエタノール(5mL)混合物を、封管中で、90℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を分離した後、水相をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、生成物を得た。生成物をi-Pr2O(2mL)で粉砕して、固体として生成物(39.96mg、0.10mmol、7%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.26(d、1H)、7.56-7.51(m、1H)、7.39(d、1H)、7.26-7.20(m、2H)、4.29(q、2H)、2.52(s、3H)、1.43(t、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.0。
AgBF4(2.57g、13.2mmol)及び3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリ
アゾロ[4,3-b]ピリダジン(500mg、1.32mmol)のエタノール(5mL)混合物を、封管中で、90℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を分離した後、水相をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、生成物を得た。生成物をi-Pr2O(2mL)で粉砕して、固体として生成物(39.96mg、0.10mmol、7%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.26(d、1H)、7.56-7.51(m、1H)、7.39(d、1H)、7.26-7.20(m、2H)、4.29(q、2H)、2.52(s、3H)、1.43(t、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.33分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.0。
実施例16:化合物16:(3-(シクロプロピルメトキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(50mg、0.15mmol)、シクロプロパンメタノール(5mL、17.33mmol)、及びAgOTf(374.88mg、1.46mmol)のMeCN(5mL)混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から40%から60%)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて45から75%B)により精製して、固体として生成物(32.55mg、0.09mmol、32%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.29(d、1H)、7.48(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、5.19(s、2H)、3.41(d、2H)、2.45(s、3H)、1.11-1.00(m、1H)、0.59-0.52(m、2H)、0.23-0.17(m、2H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、MS ESI:C18H18F3N4O2[M+H]+計算値379.13、実測値379.0。
3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(50mg、0.15mmol)、シクロプロパンメタノール(5mL、17.33mmol)、及びAgOTf(374.88mg、1.46mmol)のMeCN(5mL)混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=0%から40%から60%)により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて45から75%B)により精製して、固体として生成物(32.55mg、0.09mmol、32%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.29(d、1H)、7.48(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、5.19(s、2H)、3.41(d、2H)、2.45(s、3H)、1.11-1.00(m、1H)、0.59-0.52(m、2H)、0.23-0.17(m、2H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、MS ESI:C18H18F3N4O2[M+H]+計算値379.13、実測値379.0。
実施例17:化合物17:(3-(メトキシメチル)-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A23:4,4,5,5-テトラメチル-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
2-ブロモ-1-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(40.0g、145.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.63g、14.52mmol)、及びTEA(40.37mL、290.43mmol)のエタノール(50.00mL)混合物をCO(50psi)下で、80℃で32時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NaCl水溶液(50mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0から3%から5%から10%)により精製して、油として生成物(13.00g、48.40mmol、33%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δH 7.69(d、1H)、7.52-7.46(m、1H)、7.32-7.27(m、1H)、4.49-4.37(m、2H)、1.42(t、3H)。
A23:4,4,5,5-テトラメチル-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
2-ブロモ-1-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(40.0g、145.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.63g、14.52mmol)、及びTEA(40.37mL、290.43mmol)のエタノール(50.00mL)混合物をCO(50psi)下で、80℃で32時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NaCl水溶液(50mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0から3%から5%から10%)により精製して、油として生成物(13.00g、48.40mmol、33%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δH 7.69(d、1H)、7.52-7.46(m、1H)、7.32-7.27(m、1H)、4.49-4.37(m、2H)、1.42(t、3H)。
A24:[2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール
2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸エチル(12.0g、42.46mmol)のTHF(30.00mL)溶液に、LiAlH4(1.93g、50.95mmol)を-40℃で緩徐に添加した。反応物を-40℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(0.4mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈した。固体が生じ、混合物をCeliteパッドに通して濾過し、EtOAc(30mL)で溶出した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(10.00g、39.54mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δH 7.47-7.41(m、1H)、7.40-7.35(m、1H)、7.15-7.07(m 1H)、4.80(d、2H)。
2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメトキシ)安息香酸エチル(12.0g、42.46mmol)のTHF(30.00mL)溶液に、LiAlH4(1.93g、50.95mmol)を-40℃で緩徐に添加した。反応物を-40℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(0.4mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈した。固体が生じ、混合物をCeliteパッドに通して濾過し、EtOAc(30mL)で溶出した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(10.00g、39.54mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δH 7.47-7.41(m、1H)、7.40-7.35(m、1H)、7.15-7.07(m 1H)、4.80(d、2H)。
A25:1-クロロ-2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(2.8g、12.36mmol)のTHF(30mL)溶液に、NaH(355.9mg、14.83mmol)を0℃で緩徐に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、MeI(5.26mg、37.07mmol)を添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0から3%から10%から20%から50%)により精製して、油として生成物(1.65g、6.86mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δH 7.43-7.33(m、2H)、7.15-7.05(m、1H)、4.54(s、2H)、3.50(s、3H)。
[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(2.8g、12.36mmol)のTHF(30mL)溶液に、NaH(355.9mg、14.83mmol)を0℃で緩徐に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、MeI(5.26mg、37.07mmol)を添加した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0から3%から10%から20%から50%)により精製して、油として生成物(1.65g、6.86mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δH 7.43-7.33(m、2H)、7.15-7.05(m、1H)、4.54(s、2H)、3.50(s、3H)。
A1a:2-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.58g、14.11mmol)、KOAc(2.31g、23.52mmol)、1-クロロ-2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.83g、11.76mmol)、及びPd2(dba)3(1.08g、1.18mmol)の1,4-ジオキサン(20.00mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中DCM=0から10%から50%から80%)により精製して、油として生成物を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl3) δH 7.82(d、1H)、7.33(s、1H)、7.11(d、1H)、4.72(s、2H)、3.44(s、3H)、1.35(s、12H)。
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.58g、14.11mmol)、KOAc(2.31g、23.52mmol)、1-クロロ-2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.83g、11.76mmol)、及びPd2(dba)3(1.08g、1.18mmol)の1,4-ジオキサン(20.00mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。混合物を25℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中DCM=0から10%から50%から80%)により精製して、油として生成物を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl3) δH 7.82(d、1H)、7.33(s、1H)、7.11(d、1H)、4.72(s、2H)、3.44(s、3H)、1.35(s、12H)。
A2a:2-クロロ-5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
Pd(dppf)Cl2(330.47mg、0.45mmol)、Cs2CO3(1.96g、6.02mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(640.65mg、3.31mmol)、及び2-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.00g、3.01mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2.5mL)混合物を窒素下で、50℃で5時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、Celiteパッドに通して濾過し、これをEtOAc(100mL)で溶出した。濾液を濃縮して残渣を得て、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc、0%から10%)により精製して、固体として生成物(610.00mg、1.81mmol、60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl3) δH 8.66-8.70(m、1 H)、8.56-8.63(m、1 H)、7.53-7.56(m、1 H)、7.50-7.52(m、1 H)、7.28-7.33(m、1 H)、4.55(s、2 H)、3.38(s、3 H)。
Pd(dppf)Cl2(330.47mg、0.45mmol)、Cs2CO3(1.96g、6.02mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(640.65mg、3.31mmol)、及び2-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.00g、3.01mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2.5mL)混合物を窒素下で、50℃で5時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、Celiteパッドに通して濾過し、これをEtOAc(100mL)で溶出した。濾液を濃縮して残渣を得て、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc、0%から10%)により精製して、固体として生成物(610.00mg、1.81mmol、60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl3) δH 8.66-8.70(m、1 H)、8.56-8.63(m、1 H)、7.53-7.56(m、1 H)、7.50-7.52(m、1 H)、7.28-7.33(m、1 H)、4.55(s、2 H)、3.38(s、3 H)。
A3a:[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(1.10g、3.45mmol)及びヒドラジン(860.00mg、17.26mmol)のMeCN(5mL)混合物を窒素下で、90℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した
。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、液体として粗生成物(1.00g、3.18mmol、74%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.71分、5-95AB、MS ESI:C13H14F3N4O2[M+H]+計算値314.8、実測値314.8。
2-クロロ-5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(1.10g、3.45mmol)及びヒドラジン(860.00mg、17.26mmol)のMeCN(5mL)混合物を窒素下で、90℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した
。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、液体として粗生成物(1.00g、3.18mmol、74%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.71分、5-95AB、MS ESI:C13H14F3N4O2[M+H]+計算値314.8、実測値314.8。
化合物17:3-(メトキシメチル)-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(200mg、0.64mmol)及び2-メトキシアセチルクロリド(82.88mg、0.76mmol)のトルエン(5mL)溶液を25℃で1時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(219.18mg、1.27mmol)を添加し、混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、液体として粗生成物(150mg、0.40mmol、64%収率)を得た。粗生成物を分取HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.075%NH4OH)及びB=CH3CN、7分かけて46から76%B)により精製して、固体として生成物(21.54mg、0.06mmol、43%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl3) δH 9.26-9.58(m、1 H)、8.37-8.62(m、1 H)、7.60-7.75(m、1 H)、7.38-7.54(m、1 H)、7.30-7.36(m、1 H)、4.98-5.18(m、2 H)、4.43-4.59(m、2 H)、3.34-3.54(m、6 H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.164分、10-80AB、MS ESI:C16H16F3N4O3[M+H]+計算値369.0、実測値369.0。
[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(200mg、0.64mmol)及び2-メトキシアセチルクロリド(82.88mg、0.76mmol)のトルエン(5mL)溶液を25℃で1時間撹拌した。その後、混合物にTsOH(219.18mg、1.27mmol)を添加し、混合物を120℃に加熱し、16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、液体として粗生成物(150mg、0.40mmol、64%収率)を得た。粗生成物を分取HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.075%NH4OH)及びB=CH3CN、7分かけて46から76%B)により精製して、固体として生成物(21.54mg、0.06mmol、43%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CD3Cl3) δH 9.26-9.58(m、1 H)、8.37-8.62(m、1 H)、7.60-7.75(m、1 H)、7.38-7.54(m、1 H)、7.30-7.36(m、1 H)、4.98-5.18(m、2 H)、4.43-4.59(m、2 H)、3.34-3.54(m、6 H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.164分、10-80AB、MS ESI:C16H16F3N4O3[M+H]+計算値369.0、実測値369.0。
実施例18:化合物18:(3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A26:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1g、3.52mmol)を、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチルクロリド(1.2g、6.21mmol)のTHF溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(1.5g、3.4mmol、97%収率)を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
A26:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1g、3.52mmol)を、2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチルクロリド(1.2g、6.21mmol)のTHF溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(1.5g、3.4mmol、97%収率)を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(1.2g、2.72mmol)及びTsOH(140.52mg、0.82mmol)のトルエン(20mL)溶液を120℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をH2O(30mL)で希釈しEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生
成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、油として生成物(600mg、1.3371mmol、57%収率)を得た。LCMS保持時間=4.0分のクロマトグラフィーで2.86分、10-80AB、MS ESI:C14H9BrF5N4O[M+H]+計算値422.98、実測値424.7。
成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、油として生成物(600mg、1.3371mmol、57%収率)を得た。LCMS保持時間=4.0分のクロマトグラフィーで2.86分、10-80AB、MS ESI:C14H9BrF5N4O[M+H]+計算値422.98、実測値424.7。
化合物18:3-[シクロプロピルメトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(150mg、0.35mmol)のシクロプロパンメタノール(127.81mg、1.77mmol)光保護懸濁液に、AgBF4(138.02mg、0.71mmol)を窒素下で、25℃で添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。溶液を飽和NaCl水溶液(20mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて51から81%B)により精製して、固体として生成物(55.12mg、0.13mmol、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH
9.52(d、1H)、8.30(s、1H)、7.49(d、1H)、7.25-7.17(m、2H)、4.09(d、2H)、2.46(s、3H)、1.36-1.24(m、1H)、0.74-0.64(m、2H)、0.48-0.35(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、MS
ESI:C18H16F5N4O2[M+H]+計算値415.11、実測値415.0。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(150mg、0.35mmol)のシクロプロパンメタノール(127.81mg、1.77mmol)光保護懸濁液に、AgBF4(138.02mg、0.71mmol)を窒素下で、25℃で添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。溶液を飽和NaCl水溶液(20mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて51から81%B)により精製して、固体として生成物(55.12mg、0.13mmol、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH
9.52(d、1H)、8.30(s、1H)、7.49(d、1H)、7.25-7.17(m、2H)、4.09(d、2H)、2.46(s、3H)、1.36-1.24(m、1H)、0.74-0.64(m、2H)、0.48-0.35(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.37分、10-80AB、MS
ESI:C18H16F5N4O2[M+H]+計算値415.11、実測値415.0。
実施例19:化合物19:(3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A27:2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(267.19mg、1.53mmol)、DMF(0.05mL)、及び塩化オキサリル(323.12mg、2.55mmol)のTHF(5mL)混合物を窒素下で、25℃で2時間撹拌した。その後、混合物に[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル
]ヒドラジン(400mg、1.27mmol)を添加し、混合物を窒素下で、25℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaCl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(500mg、1.06mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.96分、5-95AB、MS ESI:C15H13BrF5N4O3[M+H]+計算値471.0、実測値470.8。
A27:2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(267.19mg、1.53mmol)、DMF(0.05mL)、及び塩化オキサリル(323.12mg、2.55mmol)のTHF(5mL)混合物を窒素下で、25℃で2時間撹拌した。その後、混合物に[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル
]ヒドラジン(400mg、1.27mmol)を添加し、混合物を窒素下で、25℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaCl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(500mg、1.06mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.96分、5-95AB、MS ESI:C15H13BrF5N4O3[M+H]+計算値471.0、実測値470.8。
A28:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(500mg、1.06mmol)のトルエン(5mL)混合物に、TsOH(109.64mg、0.64mmol)を添加し、混合物を窒素下で、120℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から30%)により精製して、油として生成物(400mg、0.88mmol)を得た。LCMS保持時間=4.0分のクロマトグラフィーで2.80分、10-80AB、MS ESI:C15H11BrF5N4O2[M+H+2]+計算値455.0、実測値454.7。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(500mg、1.06mmol)のトルエン(5mL)混合物に、TsOH(109.64mg、0.64mmol)を添加し、混合物を窒素下で、120℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から30%)により精製して、油として生成物(400mg、0.88mmol)を得た。LCMS保持時間=4.0分のクロマトグラフィーで2.80分、10-80AB、MS ESI:C15H11BrF5N4O2[M+H+2]+計算値455.0、実測値454.7。
化合物19:3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(400mg、0.88mmol)のエタノール(5mL)混合物に、AgBF4(343.67mg、1.77mmol)を添加し、光から保護しながら混合物を窒素下で、50℃で5時間撹拌した。反応物を飽和NaCl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(0.075%NH4OH)及びB=CH3CN、11分かけて53から83%B)により精製して、油として生成物(58.92mg、0.14mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.62(s、1H)、7.70(d、1H)、7.47(s、1H)、7.32-7.37(m、1H)、4.50(s、2H)、4.34(q、2H)、3.44(s、3H)、1.47(t、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O3[M+H]+計算値419.1、実測値418.9。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(メトキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(400mg、0.88mmol)のエタノール(5mL)混合物に、AgBF4(343.67mg、1.77mmol)を添加し、光から保護しながら混合物を窒素下で、50℃で5時間撹拌した。反応物を飽和NaCl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物を濾過し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(0.075%NH4OH)及びB=CH3CN、11分かけて53から83%B)により精製して、油として生成物(58.92mg、0.14mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.62(s、1H)、7.70(d、1H)、7.47(s、1H)、7.32-7.37(m、1H)、4.50(s、2H)、4.34(q、2H)、3.44(s、3H)、1.47(t、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O3[M+H]+計算値419.1、実測値418.9。
実施例20:化合物20:(3-(シクロプロポキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A11a:3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メタノール(200mg、0.62mmol)のDCM(5mL)溶液に、SOCl2(0.07mL、0.93mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(200mg、0.58mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH=9.48(d、1H)、8.16(d、1H)、7.49(d、1H)、7.23-7.19(m、2H)、5.20(s、2H)、2.45(s、3H)。
A11a:3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
[6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル]メタノール(200mg、0.62mmol)のDCM(5mL)溶液に、SOCl2(0.07mL、0.93mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(200mg、0.58mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH=9.48(d、1H)、8.16(d、1H)、7.49(d、1H)、7.23-7.19(m、2H)、5.20(s、2H)、2.45(s、3H)。
化合物20:3-(シクロプロポキシメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(211mg、0.62mmol)及びK2CO3(170.15mg、1.23mmol)に、シクロプロパノール(2mL、0.62mmol)を25℃で添加した。混合物を40℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Welch Xtimate
C18(150mm×25mm、5μm)、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、7.5分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(74.38mg、0.2mmol、33%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.17(d、1H)、7.48(d、1H)、7.24-7.16(m、2H)、5.18(s、2H)、3.43-3.38(m、1H)、2.44(s、3H)、0.67-0.62(m、2H)、0.60-0.55(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、MS ESI:C17H16F3N4O2[M+H]+計算値365.11、実測値365.1。
3-(クロロメチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(211mg、0.62mmol)及びK2CO3(170.15mg、1.23mmol)に、シクロプロパノール(2mL、0.62mmol)を25℃で添加した。混合物を40℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(Welch Xtimate
C18(150mm×25mm、5μm)、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、7.5分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(74.38mg、0.2mmol、33%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.17(d、1H)、7.48(d、1H)、7.24-7.16(m、2H)、5.18(s、2H)、3.43-3.38(m、1H)、2.44(s、3H)、0.67-0.62(m、2H)、0.60-0.55(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、MS ESI:C17H16F3N4O2[M+H]+計算値365.11、実測値365.1。
実施例21:化合物21:(3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A30:1-ブロモ-2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン
4-ブロモ-3-メチル-フェノール(2.0g、10.69mmol)のDMF(20.0mL)撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(2.48g、10.69mmol)及び炭酸セシウム(4.53g、13.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に緩徐に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で処理し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、5%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として生成物(2.7g、9.97mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δH 7.46(d、1H)、6.87(d、1H)、6.68(dd、1H)、4.33(q、2H)、2.40(s、3H)。
A30:1-ブロモ-2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン
4-ブロモ-3-メチル-フェノール(2.0g、10.69mmol)のDMF(20.0mL)撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(2.48g、10.69mmol)及び炭酸セシウム(4.53g、13.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に緩徐に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で処理し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、5%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として生成物(2.7g、9.97mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δH 7.46(d、1H)、6.87(d、1H)、6.68(dd、1H)、4.33(q、2H)、2.40(s、3H)。
A31:4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(2.7g、9.97mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.04g、11.97mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)撹拌溶液に、酢酸カリウム(1.96g、19.95mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.81g、1.0mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、5%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として生成物(2.93g、9.28mmol、93%収率)を得た。LCMS:カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分;316.2(M+H)、保持時間3.00分。
1-ブロモ-2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(2.7g、9.97mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(3.04g、11.97mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)撹拌溶液に、酢酸カリウム(1.96g、19.95mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.81g、1.0mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、5%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として生成物(2.93g、9.28mmol、93%収率)を得た。LCMS:カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分;316.2(M+H)、保持時間3.00分。
A33:3-(クロロジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.1g、4.6mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.43g、4.6mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)撹拌溶液に、水(1.5mL)及びCs2CO3(3.02g、9.28mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.38g、0.46mmol)を窒素雰囲気
下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、25%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(205mg、0.52mmol、11%収率)を得た。LCMS:カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分;393.1(M+H)、保持時間2.42分。
6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.1g、4.6mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.43g、4.6mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)撹拌溶液に、水(1.5mL)及びCs2CO3(3.02g、9.28mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.38g、0.46mmol)を窒素雰囲気
下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、25%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(205mg、0.52mmol、11%収率)を得た。LCMS:カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分;393.1(M+H)、保持時間2.42分。
化合物21:3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(165mg、0.42mmol)のMeCN(8.0mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(810mg、2.5mmol)及びメタノール(0.17mL、4.2mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、固体として生成物(60mg、0.15mmol、36%収率)を得た。分取HPLC法:保持時間8.9;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中10%NH4OAc;流量:15.0mL/分。HPLC:保持時間4.79分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:389.0(M+H)、保持時間2.23分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.51(d、1H)、8.45(s、1H)、7.47(d、1H)、7.04-6.98(m、2H)、4.62(q、2H)、3.95(s、3H)、2.41(s、3H)。
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(165mg、0.42mmol)のMeCN(8.0mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(810mg、2.5mmol)及びメタノール(0.17mL、4.2mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、固体として生成物(60mg、0.15mmol、36%収率)を得た。分取HPLC法:保持時間8.9;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中10%NH4OAc;流量:15.0mL/分。HPLC:保持時間4.79分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:389.0(M+H)、保持時間2.23分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.51(d、1H)、8.45(s、1H)、7.47(d、1H)、7.04-6.98(m、2H)、4.62(q、2H)、3.95(s、3H)、2.41(s、3H)。
実施例22:化合物22:(3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A35:3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.0g、4.18mmol)及び(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸(0.97g、5.02mmol)の1,4-ジオキサン(18mL)撹拌溶液に、水(2mL)及びK2CO3(1.16g、8.37mmol)を添加した。PdCl2(PPh3)2(0.29g、0.42mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、18%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0
.85g、2.41mmol、57%収率)を得た。LCMS:353.2(M+H)、保持時間2.54分;カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。
A35:3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.0g、4.18mmol)及び(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)ボロン酸(0.97g、5.02mmol)の1,4-ジオキサン(18mL)撹拌溶液に、水(2mL)及びK2CO3(1.16g、8.37mmol)を添加した。PdCl2(PPh3)2(0.29g、0.42mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、18%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0
.85g、2.41mmol、57%収率)を得た。LCMS:353.2(M+H)、保持時間2.54分;カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。
化合物22:3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.56mmol)のMeCN(9mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(1.1g、3.39mmol)及びメタノール(0.46mL、11.29mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20.0mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、18%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(147mg、0.42mmol、74%収率)を得た。HPLC:保持時間4.70分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:349.1(M+H)、保持時間2.24分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.50(d、1H)、8.41(d、1H)、7.40(d、1H)、6.91-6.87(m、2H)、4.71-4.68(m、1H)、3.95(s、3H)、2.38(s、3H)、1.36(d、6H)。
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.56mmol)のMeCN(9mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(1.1g、3.39mmol)及びメタノール(0.46mL、11.29mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20.0mL)で処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、18%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(147mg、0.42mmol、74%収率)を得た。HPLC:保持時間4.70分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:349.1(M+H)、保持時間2.24分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.50(d、1H)、8.41(d、1H)、7.40(d、1H)、6.91-6.87(m、2H)、4.71-4.68(m、1H)、3.95(s、3H)、2.38(s、3H)、1.36(d、6H)。
実施例23:化合物23:(3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.56mmol)のMeCN(9.0mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(1.1g、3.39mmol)及びエタノール(0.66mL、11.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(20.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、11%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体(103mg、0.28mmol、50%収率)を得た。HPLC:保持時間5.02分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:363.2(M+H)、保持時間2.50分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL
/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.49(d、1H)、8.40(d、1H)、7.41(d、1H)、6.90-6.86(m、2H)、4.72-4.66(m、1H)、4.34(q、2H)、2.39(s、3H)、1.44(t、3H)、1.35(d、6H)。
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.56mmol)のMeCN(9.0mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(1.1g、3.39mmol)及びエタノール(0.66mL、11.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(20.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、11%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体(103mg、0.28mmol、50%収率)を得た。HPLC:保持時間5.02分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:363.2(M+H)、保持時間2.50分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL
/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.49(d、1H)、8.40(d、1H)、7.41(d、1H)、6.90-6.86(m、2H)、4.72-4.66(m、1H)、4.34(q、2H)、2.39(s、3H)、1.44(t、3H)、1.35(d、6H)。
実施例24:化合物24:(3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A37:2-(4-イソプロポキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-4-イソプロポキシベンゼン(3.0g、13.95mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(4.25g、16.74mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)撹拌溶液に、酢酸カリウム(2.74g、27.9mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(1.14g、1.39mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、5%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(3.2g、12.1mmol、87%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δH 7.74(d、2H)、6.88(d、2H)、4.64-4.59(m、1H)、1.36(s、12H)、1.35(d、6H)。
A37:2-(4-イソプロポキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-4-イソプロポキシベンゼン(3.0g、13.95mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(4.25g、16.74mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)撹拌溶液に、酢酸カリウム(2.74g、27.9mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(1.14g、1.39mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、5%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(3.2g、12.1mmol、87%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δH 7.74(d、2H)、6.88(d、2H)、4.64-4.59(m、1H)、1.36(s、12H)、1.35(d、6H)。
A38:3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.5g、6.27mmol)及び2-(4-イソプロポキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.5g、5.7mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)撹拌溶液に、水(1.5mL)及びCs2CO3(3.71g、11.4mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.47g、0.57mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、8%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(340mg、1.0mmol、17%収率)を得た。LCMS:339.0(M+H)、保持時間2.33分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:AC
N(95:5)中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:1.5mL/分。
6-クロロ-3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.5g、6.27mmol)及び2-(4-イソプロポキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.5g、5.7mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)撹拌溶液に、水(1.5mL)及びCs2CO3(3.71g、11.4mmol)を添加した。Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.47g、0.57mmol)を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、80℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celiteに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、8%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(340mg、1.0mmol、17%収率)を得た。LCMS:339.0(M+H)、保持時間2.33分、カラム:XBridge C8(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:AC
N(95:5)中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:1.5mL/分。
化合物24:3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(170mg、0.50mmol)のMeCN(8mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(0.98g、3.0mmol)及びメタノール(0.2mL、5.0mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、固体として生成物(45mg、0.13mmol、27%収率)を得た。分取HPLC法:保持時間11.51;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%TFA;流量:15.0mL/分。HPLC:保持時間4.90分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:335.1(M+H)、保持時間2.53分、カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.50(d、1H)、8.63(s、1H)、8.02-7.98(m、2H)、7.05(dd、2H)、4.75-4.68(m、1H)、3.99(s、3H)、1.37(d、3H)。1.36(d、3H)。
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(170mg、0.50mmol)のMeCN(8mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(0.98g、3.0mmol)及びメタノール(0.2mL、5.0mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、固体として生成物(45mg、0.13mmol、27%収率)を得た。分取HPLC法:保持時間11.51;カラム:XBridge C8(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%TFA;流量:15.0mL/分。HPLC:保持時間4.90分、カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:335.1(M+H)、保持時間2.53分、カラム:Atlantis dC18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD):δH 9.50(d、1H)、8.63(s、1H)、8.02-7.98(m、2H)、7.05(dd、2H)、4.75-4.68(m、1H)、3.99(s、3H)、1.37(d、3H)。1.36(d、3H)。
実施例25:化合物25:(3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(210mg、0.51mmol)のMeCN(8.0mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(1.0g、3.06mmol)及びエタノール(0.3mL、5.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(15.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、固体として生成物(18mg、0.05mmol、10%収率)を得た。分取HPLC法:保持時間16.21;カラム:X-Select(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%TFA;流量:15.0mL/分。HPLC:保持時間4.95分、98.9%カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:349.3(M+H)、保持時間2.51分、99.6%カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD)
:δ 9.51(s、1H)、8.64(s、1H)、7.98(d、2H)、7.06(d、2H)、4.74-4.70(m、1H)、4.38(q、2H)、1.50(t、3H)、1.37(d、6H)。
3-(クロロジフルオロメチル)-6-(4-イソプロポキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(210mg、0.51mmol)のMeCN(8.0mL)撹拌溶液に、Cs2CO3(1.0g、3.06mmol)及びエタノール(0.3mL、5.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(15.0mL)で処理し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCにより精製して、固体として生成物(18mg、0.05mmol、10%収率)を得た。分取HPLC法:保持時間16.21;カラム:X-Select(150×19mm)、5.0μm;移動相:水/アセトニトリル中0.1%TFA;流量:15.0mL/分。HPLC:保持時間4.95分、98.9%カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm;移動相:A:水中0.1%TFA、B:ACN中0.1%TFA;流量:2.0mL/分。LCMS:349.3(M+H)、保持時間2.51分、99.6%カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。1H NMR(400MHz、CD3OD)
:δ 9.51(s、1H)、8.64(s、1H)、7.98(d、2H)、7.06(d、2H)、4.74-4.70(m、1H)、4.38(q、2H)、1.50(t、3H)、1.37(d、6H)。
実施例26:化合物26:(3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)の合成
A39:1-クロロ-2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
2-ブロモ-1-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(4.2g、15.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.23g、3.05mmol)、及びK2CO3(4.21g、30.5mmol)のDMF(75mL)混合物に、ジエチル亜鉛(60.99mL、60.99mmol、トルエン中1M)を添加した。結果として生じた混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(100mL)で希釈した。混合物をCeliteパッドに通して濾過し、EtOAc(100mL)で溶出した。濾液をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(2.3g、10.24mmol、67%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH=7.36(d、1H)、7.11(d、1H)、7.01(dd、1H)、2.77(q、2H)、1.26(t、3H)。
A39:1-クロロ-2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
2-ブロモ-1-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(4.2g、15.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.23g、3.05mmol)、及びK2CO3(4.21g、30.5mmol)のDMF(75mL)混合物に、ジエチル亜鉛(60.99mL、60.99mmol、トルエン中1M)を添加した。結果として生じた混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水(100mL)で希釈した。混合物をCeliteパッドに通して濾過し、EtOAc(100mL)で溶出した。濾液をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(2.3g、10.24mmol、67%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH=7.36(d、1H)、7.11(d、1H)、7.01(dd、1H)、2.77(q、2H)、1.26(t、3H)。
A40:2-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-クロロ-2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.3g、10.24mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.12g、12.29mmol)、KOAc(2.01g、20.48mmol)、X-Phos(0.98g、2.05mmol)、及びPd2(dba)3(0.94g、1.02mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物をCeliteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(1.7g、5.15mmol、50%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.80(d、1H)、7.05-6.99(m、2H)、2.94(q、2H)、1.35(s、12H)、1.21(t、3H
)。
1-クロロ-2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.3g、10.24mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.12g、12.29mmol)、KOAc(2.01g、20.48mmol)、X-Phos(0.98g、2.05mmol)、及びPd2(dba)3(0.94g、1.02mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物をCeliteパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(1.7g、5.15mmol、50%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.80(d、1H)、7.05-6.99(m、2H)、2.94(q、2H)、1.35(s、12H)、1.21(t、3H
)。
A41:2-クロロ-5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(600mg、3.1mmol)、2-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.16g、3.67mmol)、Cs2CO3(2.02g、6.2mmol)、及びPd(dppf)Cl2(340.45mg、0.47mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、55℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をEtOAc(50mL)中に再溶解させ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から15%)により精製して、油として生成物(900mg、2.28mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.68(d、1H)、8.47(d、1H)、7.40(d、1H)、7.22(s、1H)、7.18(d、1H)、2.74(q、2H)、1.17(t、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.99分、5-95AB、MS ESI:C13H11ClF3N2O[M+H]+計算値303.0、実測値302.8。
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(600mg、3.1mmol)、2-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.16g、3.67mmol)、Cs2CO3(2.02g、6.2mmol)、及びPd(dppf)Cl2(340.45mg、0.47mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、55℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をEtOAc(50mL)中に再溶解させ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から15%)により精製して、油として生成物(900mg、2.28mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.68(d、1H)、8.47(d、1H)、7.40(d、1H)、7.22(s、1H)、7.18(d、1H)、2.74(q、2H)、1.17(t、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.99分、5-95AB、MS ESI:C13H11ClF3N2O[M+H]+計算値303.0、実測値302.8。
A42:[5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(900mg、2.29mmol)及びヒドラジン水和物(1.15g、22.87mmol)のMeCN(20mL)混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。水(20mL)を残渣に添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から50%から80%)により精製して、油として生成物(680mg、2.28mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.21-8.17(m、1H)、8.14-8.06(m、2H)、7.43(d、1H)、7.29(s、1H)、7.24(d、1H)、4.33(s、2H)、2.71(q、2H)、1.05(t、3H)。
2-クロロ-5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(900mg、2.29mmol)及びヒドラジン水和物(1.15g、22.87mmol)のMeCN(20mL)混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。水(20mL)を残渣に添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から50%から80%)により精製して、油として生成物(680mg、2.28mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.21-8.17(m、1H)、8.14-8.06(m、2H)、7.43(d、1H)、7.29(s、1H)、7.24(d、1H)、4.33(s、2H)、2.71(q、2H)、1.05(t、3H)。
A43:2-ブロモ-N’-[5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(600mg、3.43mmol)のTHF(10mL)溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(0.35mL、4.12mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。溶液に、[5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(680mg、2.28mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(1g、2.20mmol、96%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、MS ESI:C15H13BrF5N4O2[M+H]+計算値457.0、実測値456.7。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(600mg、3.43mmol)のTHF(10mL)溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(0.35mL、4.12mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。溶液に、[5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(680mg、2.28mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(1g、2.20mmol、96%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.92分、5-95AB、MS ESI:C15H13BrF5N4O2[M+H]+計算値457.0、実測値456.7。
A44:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-ブロモ-N’-[5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(1g、2.2mmol)及びTsOH(113.49mg、0.66mmol)のトルエン(10mL)混合物を130℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(20mL)を溶液に添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、油として生成物(660mg、1.51mmol、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.60(d、1H)、8.22(s、1H)、7.45(d、1H)、7.27(s、1H)、7.22(d、1H)、2.76(q、2H)、1.23(t、3H)。
2-ブロモ-N’-[5-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(1g、2.2mmol)及びTsOH(113.49mg、0.66mmol)のトルエン(10mL)混合物を130℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(20mL)を溶液に添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、油として生成物(660mg、1.51mmol、68%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.60(d、1H)、8.22(s、1H)、7.45(d、1H)、7.27(s、1H)、7.22(d、1H)、2.76(q、2H)、1.23(t、3H)。
化合物26:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(660mg、1.51mmol)及びAgBF4(585.78mg、3.02mmol)のメタノール(6mL)混合物を暗所で、60℃で1時間撹拌した。ブライン(30mL)及びEtOAc(30mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%から40%)により精製して、固体として生成物(434.49mg、1.10mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.22(d、1H)、7.43(d、1H)、7.25(s、1H)、7.20(d、1H)、3.94(s、3H)、2.74(q、2H)、1.22(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.2。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-エチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(660mg、1.51mmol)及びAgBF4(585.78mg、3.02mmol)のメタノール(6mL)混合物を暗所で、60℃で1時間撹拌した。ブライン(30mL)及びEtOAc(30mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%から40%)により精製して、固体として生成物(434.49mg、1.10mmol、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.51(d、1H)、8.22(d、1H)、7.43(d、1H)、7.25(s、1H)、7.20(d、1H)、3.94(s、3H)、2.74(q、2H)、1.22(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、MS ESI:C16H14F5N4O2[M+H]+計算値389.1、実測値389.2。
実施例27及び実施例28:化合物27:(R)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン及び化合物28:(S)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A46:2-メチル-1-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)ベンゼン
4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(10g、64.46mmol)及び1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(8.82g、77.35mmol)のDMF(150mL)溶液に、Cs2CO3(42g、128.92mmol)を25℃で添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水(500mL)中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水(100mL×2)で洗浄し、濃縮して、固体として生成物(15g、60.2mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.10(d、1H)、6.88-6.85(m、2H)、4.80-4.74(m、1H)、2.64(s、3H)、1.56(d、3H)。
4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(10g、64.46mmol)及び1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(8.82g、77.35mmol)のDMF(150mL)溶液に、Cs2CO3(42g、128.92mmol)を25℃で添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水(500mL)中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水(100mL×2)で洗浄し、濃縮して、固体として生成物(15g、60.2mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.10(d、1H)、6.88-6.85(m、2H)、4.80-4.74(m、1H)、2.64(s、3H)、1.56(d、3H)。
A47:2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)アニリン
2-メチル-1-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)ベンゼン(15g、60.2mmol)、NH4Cl(6.44g、120.39mmol)、及びFe(6.72g、120.39mmol)のエタノール(150mL)及び水(50mL)混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を水(500mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(13g、59.31mmol)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
δH 6.70(d、1H)、6.66-6.63(m、1H)、6.56-6.53(m、1H)、4.85-4.76(m、1H)、4.61(brs、2H)、2.03(s、3H)、1.34(d、3H)。
2-メチル-1-ニトロ-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)ベンゼン(15g、60.2mmol)、NH4Cl(6.44g、120.39mmol)、及びFe(6.72g、120.39mmol)のエタノール(150mL)及び水(50mL)混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を水(500mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(13g、59.31mmol)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
δH 6.70(d、1H)、6.66-6.63(m、1H)、6.56-6.53(m、1H)、4.85-4.76(m、1H)、4.61(brs、2H)、2.03(s、3H)、1.34(d、3H)。
A48:1-ブロモ-2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)ベンゼン
TBAB(11.03g、34.22mmol)、CuBr2(305.68mg、1.37mmol)及び亜硝酸イソペンチル(1.92g、16.42mmol)のMeCN(40mL)混合物に、2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)アニリン(3g、13.69mmol)及びTsOH.H2O(3.38g、17.79mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(40mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(3g、10.60mmol、77%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.45(d、1H)、6.87(d、1H)、6.78(dd、8.8Hz、1H)、4.62-4.56(m、1H)、2.38(s、3H)、1.50(d、3H)。
TBAB(11.03g、34.22mmol)、CuBr2(305.68mg、1.37mmol)及び亜硝酸イソペンチル(1.92g、16.42mmol)のMeCN(40mL)混合物に、2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)アニリン(3g、13.69mmol)及びTsOH.H2O(3.38g、17.79mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(40mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(3g、10.60mmol、77%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.45(d、1H)、6.87(d、1H)、6.78(dd、8.8Hz、1H)、4.62-4.56(m、1H)、2.38(s、3H)、1.50(d、3H)。
A49:4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)ベンゼン(3g、10.6mmol)、KOAc(2080.05mg、21.19mmol)、及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3229.31mg、12.72mmol)、及びPd(dppf)Cl2(775.41mg、1.06mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から5%から10%)により精製して、油として生成物(2.5g、7.57mmol、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.75(d、1H)、6.77-6.74(m、2H)、4.72-4.69(m、1H)、2.53(s、3H)、1.50(d、3H)、1.34(s、12H)。
1-ブロモ-2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)ベンゼン(3g、10.6mmol)、KOAc(2080.05mg、21.19mmol)、及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3229.31mg、12.72mmol)、及びPd(dppf)Cl2(775.41mg、1.06mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から5%から10%)により精製して、油として生成物(2.5g、7.57mmol、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.75(d、1H)、6.77-6.74(m、2H)、4.72-4.69(m、1H)、2.53(s、3H)、1.50(d、3H)、1.34(s、12H)。
A50:2-クロロ-5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン
Pd(dppf)Cl2(554.07mg、0.76mmol)、Cs2CO3(4.93g、15.14mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1.76g、9.09mmol)、及び4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5g、7.57mmol)の水(6mL)及び1,4-ジオキサン(24mL)混合物を窒素下で、55℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から5%から10%)により精製して、固体として生成物(2g、6.31mmol、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.66(d、1H)、8.47(d、1H)、7.41(d、1H)、6.93-6.90(m、2H)、4.74-4.71(m、1H)、2.41(s、3H)、1.55(d、3H)。
Pd(dppf)Cl2(554.07mg、0.76mmol)、Cs2CO3(4.93g、15.14mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1.76g、9.09mmol)、及び4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5g、7.57mmol)の水(6mL)及び1,4-ジオキサン(24mL)混合物を窒素下で、55℃で16時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から5%から10%)により精製して、固体として生成物(2g、6.31mmol、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.66(d、1H)、8.47(d、1H)、7.41(d、1H)、6.93-6.90(m、2H)、4.74-4.71(m、1H)、2.41(s、3H)、1.55(d、3H)。
A51:[5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン(2g、6.31mmol)のMeCN(30mL)溶液に、N2H4 .H2O(3.16g、63.15mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で24時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物を水(100mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(1.8g、5.8mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.79分、5-95AB、MS ESI:C14H16F3N4O[M+H]+計算値313.1、実測値313.0。
2-クロロ-5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン(2g、6.31mmol)のMeCN(30mL)溶液に、N2H4 .H2O(3.16g、63.15mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で24時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物を水(100mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(1.8g、5.8mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.79分、5-95AB、MS ESI:C14H16F3N4O[M+H]+計算値313.1、実測値313.0。
A52:2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(1.51g、8.65mmol)、DMF(6.32mg、0.09mmol)のTHF(15mL)溶液に、(COCl)2(1.32g、10.37mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。THF(20mL)中[5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.8g、5.76mmol)を上記の混合物に25℃で添加した。結果として生じた混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(50mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(2.7g、5.75mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.89分、5-95AB、MS ESI:C16H15BrF5N4O2[M+H]+計算値469.0、実測値468.9。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(1.51g、8.65mmol)、DMF(6.32mg、0.09mmol)のTHF(15mL)溶液に、(COCl)2(1.32g、10.37mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。THF(20mL)中[5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(1.8g、5.76mmol)を上記の混合物に25℃で添加した。結果として生じた混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(50mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(2.7g、5.75mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.89分、5-95AB、MS ESI:C16H15BrF5N4O2[M+H]+計算値469.0、実測値468.9。
A53:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(2.7g、5.75mmol)及びTsOH(297.28mg、1.73mmol)のトルエン(30mL)溶液を130℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=10%から20%)により精製して、固体として生成物(800mg、1.77mmol、31%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.57(s、1H)、8.18(s、1H)、7.44(d、1H)、6.98-6.92(m、2H)、4.76-4.71(m、1H)、2.43(s、3H)、1.57(d、3H)。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(2.7g、5.75mmol)及びTsOH(297.28mg、1.73mmol)のトルエン(30mL)溶液を130℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=10%から20%)により精製して、固体として生成物(800mg、1.77mmol、31%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.57(s、1H)、8.18(s、1H)、7.44(d、1H)、6.98-6.92(m、2H)、4.76-4.71(m、1H)、2.43(s、3H)、1.57(d、3H)。
A54:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(300mg、0.66mmol)のメタノール(3mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(257.98mg、1.33mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。溶液をブライン(10mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(220mg、0.55mmol、82%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.23分、5-95AB、MS ESI:C17H16F5N4O2[M+H]+計算値403.1、実測値403.1。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(300mg、0.66mmol)のメタノール(3mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(257.98mg、1.33mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。溶液をブライン(10mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(220mg、0.55mmol、82%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.23分、5-95AB、MS ESI:C17H16F5N4O2[M+H]+計算値403.1、実測値403.1。
化合物27及び28:(R)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン及び(S)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(220mg、0.55mmol)をSFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、5mm);A=CO2及びB=0.1%NH3 .H2O-EtOH;60mL/分;15%B;80回注入)により精製して、化合物27(66.33mg、0.16mmol、30%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体1(ピーク1、保持時間=1.450分)を固体として、かつ化合物28(70.41mg、0.17mmol、32%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体2(ピーク2:保持時間=1.609分)を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(220mg、0.55mmol)をSFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、5mm);A=CO2及びB=0.1%NH3 .H2O-EtOH;60mL/分;15%B;80回注入)により精製して、化合物27(66.33mg、0.16mmol、30%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体1(ピーク1、保持時間=1.450分)を固体として、かつ化合物28(70.41mg、0.17mmol、32%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体2(ピーク2:保持時間=1.609分)を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 100A 4.6mm I.D.、3mm、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、勾配:4分かけて5%から40%B、2.5分にわたって40%で保持、その後、1.5分にわたって5%B
、流量:2.8mL/分、カラム温度:35℃、ABPR:1500psi)が2つのピーク(ピーク1:保持時間=1.450分、ピーク2:保持時間=1.609分)を示した。
、流量:2.8mL/分、カラム温度:35℃、ABPR:1500psi)が2つのピーク(ピーク1:保持時間=1.450分、ピーク2:保持時間=1.609分)を示した。
化合物27:1H NMR(400MHz、CD3CN) δH 9.40(d、1H)、8.32(d、1H)、7.43(d、1H)、7.02(s、1H)、6.97-6.95(m、1H)、5.03-4.96(m、1H)、3.88(s、3H)、2.36(s、3H)、1.51(d、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O2[M+H]+計算値403.1、実測値403.2。
化合物28:1H NMR(400MHz、CD3CN) δH 9.40(d、1H)、8.32(d、1H)、7.43(d、1H)、7.02(s、1H)、6.97-6.95(m、1H)、5.03-4.96(m、1H)、3.88(s、3H)、2.36(s、3H)、1.51(d、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O2[M+H]+計算値403.1、実測値403.2。
実施例29及び実施例30:化合物29:(R)-3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン及び化合物30:(S)-3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A55:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(300mg、0.66mmol)のエタノール(3mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(257.98mg、1.33mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。溶液をブライン(50mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(222mg、0.53mmol、80%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.27分、5-95AB、MS ESI:C18H18F5N4O2[M+H]+計算値417.1、実測値417.1。
A55:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(300mg、0.66mmol)のエタノール(3mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(257.98mg、1.33mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。溶液をブライン(50mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(222mg、0.53mmol、80%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.27分、5-95AB、MS ESI:C18H18F5N4O2[M+H]+計算値417.1、実測値417.1。
化合物29及び30:(R)-3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン及び(S)-3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ
)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(222mg、0.53mmol)をSFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、5mm);A=CO2及びB=0.1%NH3 .H2O-EtOH;60mL/分;15%B;80回注入)により精製して、化合物29に無作為に割り当てた鏡像異性体1(ピーク1、保持時間=1.325分)を固体として、かつ化合物30(63.55mg、0.15mmol、28%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体2(ピーク2:保持時間=1.486分)を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(エトキシジフルオロメチル)-6-(2-メチル-4-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(222mg、0.53mmol)をSFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、5mm);A=CO2及びB=0.1%NH3 .H2O-EtOH;60mL/分;15%B;80回注入)により精製して、化合物29に無作為に割り当てた鏡像異性体1(ピーク1、保持時間=1.325分)を固体として、かつ化合物30(63.55mg、0.15mmol、28%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体2(ピーク2:保持時間=1.486分)を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 100 A 4.6mm I.D.、3um、移動相:A:CO2、B:エタノール(0.05%DEA)、勾配:4分かけて5%から40%B、2.5分にわたって40%で保持、その後、1.5分にわたって5%B、流量:2.8mL/分、カラム温度:35℃、ABPR:1500psi)が2つのピーク(ピーク1:保持時間=1.325分、ピーク2:保持時間=1.486分)。
化合物29:1H NMR(400MHz、CD3CN) δH 9.41(d、1H)、8.32(s、1H)、7.45(d、1H)、7.01(s、1H)、6.98-6.95(m、1H)、5.03-4.96(m、1H)、4.28(q、2H)、2.37(s、3H)、1.51(d、3H)、1.39(t、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI:C18H18F5N4O2[M+H]+計算値417.2、実測値417.1。
化合物30:1H NMR(400MHz、CD3CN) δH 9.41(d、1H)、8.32(s、1H)、7.45(d、1H)、7.02(s、1H)、6.98-6.95(m、1H)、5.03-4.96(m、1H)、4.28(q、2H)、2.37(s、3H)、1.51(d、3H)、1.39(t、3H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI:C18H18F5N4O2[M+H]+計算値417.3、実測値417.1。
実施例31及び実施例32:化合物31:(R)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン及び化合物32:(S)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A56:2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(3.7g、16.33mmol)のクロロホルム(120mL)溶液に、MnO2(7.1g、81.65mmol)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20×2mL)で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、油として粗生成物(2.6g、11.58mmol)を得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 10.27(s、1H)、7.84-7.66(m、3H)。
A56:2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(3.7g、16.33mmol)のクロロホルム(120mL)溶液に、MnO2(7.1g、81.65mmol)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20×2mL)で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、油として粗生成物(2.6g、11.58mmol)を得た。1H
NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 10.27(s、1H)、7.84-7.66(m、3H)。
A57:1-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタノール
2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、11.13mmol)のTHF(30mL)溶液に、MeMgBr(5.57mL、16.7mmol)(エーテル中3M)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(2.5g、10.39mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 7.56-7.49(m、2H)、7.31-7.25(m、1H)、5.61(d、1H)、5.03-4.93(m、1H)、1.31(d、3H)。
2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、11.13mmol)のTHF(30mL)溶液に、MeMgBr(5.57mL、16.7mmol)(エーテル中3M)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチした。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(2.5g、10.39mmol、93%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 7.56-7.49(m、2H)、7.31-7.25(m、1H)、5.61(d、1H)、5.03-4.93(m、1H)、1.31(d、3H)。
A58:1-クロロ-2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
1-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタノール(2.5g、10.39mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(831.22mg、20.78mmol、油中60%)を3回に分けて0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、CH3I(0.97mL、15.59mmol)を溶液に0℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(40mL)で
クエンチした。水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(2.2g、8.64mmol、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.41-7.33(m、2H)、7.12-7.02(m、1H)、4.71(q、1H)、3.28(s、3H)、1.41(d、3H)。
1-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタノール(2.5g、10.39mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(831.22mg、20.78mmol、油中60%)を3回に分けて0℃で添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、CH3I(0.97mL、15.59mmol)を溶液に0℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(40mL)で
クエンチした。水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(2.2g、8.64mmol、83%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.41-7.33(m、2H)、7.12-7.02(m、1H)、4.71(q、1H)、3.28(s、3H)、1.41(d、3H)。
A59:2-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-クロロ-2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.9g、7.46mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.27g、8.95mmol)、KOAc(1.46g、14.92mmol)、Pd2(dba)3(683.29mg、0.75mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(523.13mg、1.87mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)混合物を120℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE100%)により精製して、油として生成物(1g、2.89mmol、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.79(d、1H)、7.37-7.34(m、1H)、7.11-7.06(m、1H)、5.01(q、1H)、3.25(s、3H)、1.40(d、3H)、1.36(s、12H)。
1-クロロ-2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.9g、7.46mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.27g、8.95mmol)、KOAc(1.46g、14.92mmol)、Pd2(dba)3(683.29mg、0.75mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(523.13mg、1.87mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)混合物を120℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE100%)により精製して、油として生成物(1g、2.89mmol、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.79(d、1H)、7.37-7.34(m、1H)、7.11-7.06(m、1H)、5.01(q、1H)、3.25(s、3H)、1.40(d、3H)、1.36(s、12H)。
A60:2-クロロ-5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1g、2.89mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(670.56mg、3.47mmol)、Cs2CO3(1.88g、5.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(211.38mg、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)混合物を55℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(400mg、0.97mmol、34%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.69(d、1H)、8.49(s、1H)、7.54(s、1H)、7.44-7.38(m、1H)、7.26-7.23(m、1H)、4.56(q、1H)、3.15(s、3H)、1.43(d、3H)。
2-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1g、2.89mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(670.56mg、3.47mmol)、Cs2CO3(1.88g、5.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(211.38mg、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)混合物を55℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から10%)により精製して、油として生成物(400mg、0.97mmol、34%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.69(d、1H)、8.49(s、1H)、7.54(s、1H)、7.44-7.38(m、1H)、7.26-7.23(m、1H)、4.56(q、1H)、3.15(s、3H)、1.43(d、3H)。
A61:[5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(400mg、0.97mmol)のMeCN(8mL)溶液に、N2H4 .H2O(486.61mg、9.73mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。20℃に冷却した後、反応物を水(20mL)中に注いだ。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(330mg、0.96mmol)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH
8.20-8.15(m、2H)、8.11(s、1H)、7.49(d、1H)、7.39(s、1H)、7.36-7.30(m、1H)、4.66-4.58(m、1H)、4.34(brs、2H)、3.03(s、3H)、1.32(d、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.76分、5-95AB、MS ESI:C14H16F3N4O2[M+H]+計算値329.1、実測値328.9。
2-クロロ-5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(400mg、0.97mmol)のMeCN(8mL)溶液に、N2H4 .H2O(486.61mg、9.73mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。20℃に冷却した後、反応物を水(20mL)中に注いだ。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(330mg、0.96mmol)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH
8.20-8.15(m、2H)、8.11(s、1H)、7.49(d、1H)、7.39(s、1H)、7.36-7.30(m、1H)、4.66-4.58(m、1H)、4.34(brs、2H)、3.03(s、3H)、1.32(d、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.76分、5-95AB、MS ESI:C14H16F3N4O2[M+H]+計算値329.1、実測値328.9。
A62:2-ブロモ-N-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチル)-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(300mg、1.71mmol)のTHF(3mL)溶液に、DMF(6.27mg、0.09mmol)及び(COCl)2(0.17mL、2.06mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で30分間撹拌した。結果として生じた溶液を次のステップで直接使用した。[5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(330mg、0.96mmol)のTHF(2mL)溶液を上記の混合物に添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(600mg、0.93mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.0分、5-95AB、MS ESI:C18H14BrF7N4O4[M+H]+計算値642.9、実測値642.7。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(300mg、1.71mmol)のTHF(3mL)溶液に、DMF(6.27mg、0.09mmol)及び(COCl)2(0.17mL、2.06mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で30分間撹拌した。結果として生じた溶液を次のステップで直接使用した。[5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(330mg、0.96mmol)のTHF(2mL)溶液を上記の混合物に添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mLx2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(600mg、0.93mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.0分、5-95AB、MS ESI:C18H14BrF7N4O4[M+H]+計算値642.9、実測値642.7。
A63:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-ブロモ-N-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチル)-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(600mg、0.93mmol)のトルエン(20mL)溶液に、TsOH(48.27mg、0.28mmol)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から20%)により精製して、油として生成物(200mg、0.35mmol、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.57(s、1H)、8.27(s、1H)、7.56(s、1H)、7.48-7.45(m、1H)、7.32-7.27(m、1H)、4.60-4.52(m、1H)、3.21(s、3H)、1.46(d、3H)。
2-ブロモ-N-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセチル)-2,2-ジフルオロ-N’-[5-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]アセトヒドラジド(600mg、0.93mmol)のトルエン(20mL)溶液に、TsOH(48.27mg、0.28mmol)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から20%)により精製して、油として生成物(200mg、0.35mmol、37%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.57(s、1H)、8.27(s、1H)、7.56(s、1H)、7.48-7.45(m、1H)、7.32-7.27(m、1H)、4.60-4.52(m、1H)、3.21(s、3H)、1.46(d、3H)。
A64:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.35mmol)のメタノール(2mL)溶液に、AgBF4(135.12mg、0.70mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間撹拌した。ブライン(10mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水相をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(70mg、164.7mmol、47%収率)を得た。L
CMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.90分、5-95AB、MS ESI:C17H16F5N4O3[M+H]+計算値419.1、実測値419.0。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(200mg、0.35mmol)のメタノール(2mL)溶液に、AgBF4(135.12mg、0.70mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間撹拌した。ブライン(10mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水相をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(70mg、164.7mmol、47%収率)を得た。L
CMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.90分、5-95AB、MS ESI:C17H16F5N4O3[M+H]+計算値419.1、実測値419.0。
化合物31:(R)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン及び化合物32:(S)-3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(70mg、164.7mmol)をSFC(DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm、10mm);A=ヘキサン及びB=EtOH(0.5%アンモニア);38℃;30mL/分;10%B;11分実行;12回注入)により分離して、化合物31(15.98mg、38.2mmol、23%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体1(ピーク1の保持時間=6.14分)を固体として、かつ化合物32(15.45mg、36.9mmol、22%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体2(ピーク2の保持時間=8.0分)を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
3-(ジフルオロ(メトキシ)メチル)-6-(2-(1-メトキシエチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(70mg、164.7mmol)をSFC(DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm、10mm);A=ヘキサン及びB=EtOH(0.5%アンモニア);38℃;30mL/分;10%B;11分実行;12回注入)により分離して、化合物31(15.98mg、38.2mmol、23%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体1(ピーク1の保持時間=6.14分)を固体として、かつ化合物32(15.45mg、36.9mmol、22%収率)に無作為に割り当てた鏡像異性体2(ピーク2の保持時間=8.0分)を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
分析SFC:SFC(Chiralpak AS-3 100×46mm I.D、3mm;移動相:A:ヘキサン(0.1%DEA)B:IPA、均一濃度:A:B=90:10、流量:1mL/分;カラム温度:25℃)による分析は、6.14分(50%)及び8.00分(50%)で2つのピークを示した。
化合物31:1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 9.66(s、1H)、8.65(s、1H)、7.64-7.58(m、1H)、7.49-7.42(m、2H)、4.62-4.53(m、1H)、3.87(s、3H)、3.06(s、3H)、1.36(d、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O3[M+H]+計算値419.1、実測値419.1。
化合物32:1H NMR(400MHz DMSO-d6) δH 9.65(s、1H)、8.65(s、1H)、7.65-7.55(m、1H)、7.48-7.39(m、2H)、4.62-4.51(m、1H)、3.86(s、3H)、3.05(s、3H)、1.35(d、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、MS ESI:C17H16F5N4O3[M+H]+計算値419.1、実測値419.1。
実施例33:化合物33:6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A65:1-クロロ-2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
2-ブロモ-1-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(3g、10.89mmol)、シクロプロピルボロン酸(982.34mg、11.44mmol)、K3PO4(8.09g、38.12mmol)、PCy3(610.85mg、2.18mmol)、及びPd(OAc)2(244.52mg、1.09mmol)のトルエン(50mL)及び水(5mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(2.57g、10.86mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.36(d、1H)、7.01-6.95(m、1H)、6.78(d、1H)、2.21(tt、1H)、1.13-1.04(m、2H)、0.73-0.67(m、2H)。
A65:1-クロロ-2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
2-ブロモ-1-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(3g、10.89mmol)、シクロプロピルボロン酸(982.34mg、11.44mmol)、K3PO4(8.09g、38.12mmol)、PCy3(610.85mg、2.18mmol)、及びPd(OAc)2(244.52mg、1.09mmol)のトルエン(50mL)及び水(5mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(2.57g、10.86mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.36(d、1H)、7.01-6.95(m、1H)、6.78(d、1H)、2.21(tt、1H)、1.13-1.04(m、2H)、0.73-0.67(m、2H)。
A66:2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-クロロ-2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.57g、10.86mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.31g、13.03mmol)、KOAc(2.13g、21.72mmol)、X-phos(1.04g、2.17mmol)、及びPd2(dba)3(0.99g、1.09mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(2.5g、7.62mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.77(d、1H)、6.98-6.96(m、1H)、6.64(s、1H)、2.75-2.68(m、1H)、1.36(s、12H)、1.04-1.00(m、2H)、0.70-0.66(m、2H)。
1-クロロ-2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.57g、10.86mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.31g、13.03mmol)、KOAc(2.13g、21.72mmol)、X-phos(1.04g、2.17mmol)、及びPd2(dba)3(0.99g、1.09mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)混合物を窒素下で、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(2.5g、7.62mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.77(d、1H)、6.98-6.96(m、1H)、6.64(s、1H)、2.75-2.68(m、1H)、1.36(s、12H)、1.04-1.00(m、2H)、0.70-0.66(m、2H)。
A67:2-クロロ-5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1.35g、6.98mmol)、2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5g、7.62mmol)、Cs2CO3(4.55g、13.96mmol)、及びPd(dppf)Cl2(766.01mg、1.05mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、55℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%から5%)により精製して、油として生成物(1.9g、4.64mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δH 8.70(d、1H)、8.65(d、1H)、7.48(d、1H)、7.17-7.14(m、1H)、6.94-6.90(m、1H)、2.05-2.00(m、1H)、0.99-0.93(m、2H)、0.72-0.67(m、2H)。
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1.35g、6.98mmol)、2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.5g、7.62mmol)、Cs2CO3(4.55g、13.96mmol)、及びPd(dppf)Cl2(766.01mg、1.05mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)及び水(1.5mL)混合物を窒素下で、55℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%から5%)により精製して、油として生成物(1.9g、4.64mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δH 8.70(d、1H)、8.65(d、1H)、7.48(d、1H)、7.17-7.14(m、1H)、6.94-6.90(m、1H)、2.05-2.00(m、1H)、0.99-0.93(m、2H)、0.72-0.67(m、2H)。
A68:[5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(1.9g、4.64mmol)及びヒドラジン水和物(2.33g、46.45mmol)のMeCN(20mL)溶液を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=30%から50%から80%)により精製して、油として生成物(1.44g、4.64mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.23-8.18(m、2H)、8.11(s、1H)、7.47(d、1H)、7.25-7.19(m、1H)、6.93(s、1H)、4.33(brs、2H)、2.17-2.06(m、1H)、0.92-0.85(m、2H)、0.70-0.63(m、2H)。
2-クロロ-5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(1.9g、4.64mmol)及びヒドラジン水和物(2.33g、46.45mmol)のMeCN(20mL)溶液を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=30%から50%から80%)により精製して、油として生成物(1.44g、4.64mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.23-8.18(m、2H)、8.11(s、1H)、7.47(d、1H)、7.25-7.19(m、1H)、6.93(s、1H)、4.33(brs、2H)、2.17-2.06(m、1H)、0.92-0.85(m、2H)、0.70-0.63(m、2H)。
A69:2-ブロモ-N’-[5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(680mg、3.89mmol)のTHF(10mL)溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(0.39mL、4.66mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。その後、[5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(0.8g、2.58mmol)のTHF(3mL)溶液を上記の混合物に添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(1.2g、2.57mmol、99%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.90分、5-95AB、MS ESI:C16H13BrF5N4O2[M+H]+計算値469.0、実測値468.7。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(680mg、3.89mmol)のTHF(10mL)溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(0.39mL、4.66mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。その後、[5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(0.8g、2.58mmol)のTHF(3mL)溶液を上記の混合物に添加した。結果として生じた混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を水(30mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物(1.2g、2.57mmol、99%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.90分、5-95AB、MS ESI:C16H13BrF5N4O2[M+H]+計算値469.0、実測値468.7。
A70:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-ブロモ-N’-[5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(1.2g、2.
57mmol)及びTsOH(132.69mg、0.77mmol)のトルエン(15mL)混合物を130℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(30mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%から40%)により精製して、油として生成物(630mg、1.40mmol、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.63(d、1H)、8.47(s、1H)、7.61(d、1H)、7.25-7.18(m、1H)、6.98(d、1H)、2.10-2.02(m、1H)、1.05-0.98(m、2H)、0.82-0.75(m、2H)。
2-ブロモ-N’-[5-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(1.2g、2.
57mmol)及びTsOH(132.69mg、0.77mmol)のトルエン(15mL)混合物を130℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(30mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から20%から40%)により精製して、油として生成物(630mg、1.40mmol、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.63(d、1H)、8.47(s、1H)、7.61(d、1H)、7.25-7.18(m、1H)、6.98(d、1H)、2.10-2.02(m、1H)、1.05-0.98(m、2H)、0.82-0.75(m、2H)。
化合物33:6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(630mg、1.4mmol)及びAgBF4(544.2mg、2.81mmol)のメタノール(10mL)混合物を暗条件下で、60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(YMC Triart C18(150mm×25mm、5mm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて53から83%B)により精製して、油として生成物(327.19mg、817.4mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.53(d、1H)、8.45(s、1H)、7.57(d、1H)、7.19(dd、1H)、6.95(s、1H)、3.94(s、3H)、2.09-2.02(m、1H)、1.02-0.96(m、2H)、0.80-0.75(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、MS ESI:C17H14F5N4O2[M+H]+計算値401.1、実測値401.0。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(630mg、1.4mmol)及びAgBF4(544.2mg、2.81mmol)のメタノール(10mL)混合物を暗条件下で、60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(YMC Triart C18(150mm×25mm、5mm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて53から83%B)により精製して、油として生成物(327.19mg、817.4mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.53(d、1H)、8.45(s、1H)、7.57(d、1H)、7.19(dd、1H)、6.95(s、1H)、3.94(s、3H)、2.09-2.02(m、1H)、1.02-0.96(m、2H)、0.80-0.75(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、MS ESI:C17H14F5N4O2[M+H]+計算値401.1、実測値401.0。
実施例34:化合物34:6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.31mmol)のエタノール(5mL)溶液に、AgBF4(120.93mg、0.62mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間撹拌した。ブライン(20mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC[Welch Xtimate C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(
10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて60から80%B)]により精製して、油として生成物(32.74mg、0.079mmol、25%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.45(s、1H)、7.57(d、1H)、7.22-7.15(m、1H)、6.95(s、1H)、4.33(q、2H)、2.12-1.98(m、1H)、1.46(t、3H)、1.05-0.95(m、2H)、0.82-0.72(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.46分、10-80AB、MS ESI:C18H16F5N4O2[M+H]+計算値414.9、実測値415.2。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.31mmol)のエタノール(5mL)溶液に、AgBF4(120.93mg、0.62mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間撹拌した。ブライン(20mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を分離し、水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC[Welch Xtimate C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(
10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて60から80%B)]により精製して、油として生成物(32.74mg、0.079mmol、25%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.45(s、1H)、7.57(d、1H)、7.22-7.15(m、1H)、6.95(s、1H)、4.33(q、2H)、2.12-1.98(m、1H)、1.46(t、3H)、1.05-0.95(m、2H)、0.82-0.72(m、2H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.46分、10-80AB、MS ESI:C18H16F5N4O2[M+H]+計算値414.9、実測値415.2。
実施例35:化合物35:6-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A125:1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(5g、26.16mmol)、亜硝酸イソペンチル(3.68g、31.39mmol)、及びCuBr2(584.23mg、2.62mmol)、及びTBAB(18.55g、57.55mmol)のMeCN(100mL)混合物に、TsOH.H2O(5.97g、31.39mmol)を緩徐に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(200mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(3.7g、14.51mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.56(d、1H)、7.11(s、1H)、6.95(d、1H)、2.42(s、3H)。
A125:1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(5g、26.16mmol)、亜硝酸イソペンチル(3.68g、31.39mmol)、及びCuBr2(584.23mg、2.62mmol)、及びTBAB(18.55g、57.55mmol)のMeCN(100mL)混合物に、TsOH.H2O(5.97g、31.39mmol)を緩徐に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物をH2O(200mL)で希釈し、混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から2%)により精製して、油として生成物(3.7g、14.51mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.56(d、1H)、7.11(s、1H)、6.95(d、1H)、2.42(s、3H)。
A72:1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(4.4g、17.25mmol)及びNBS(3.68g、20.7mmol)のCCl4(40mL)混合物に、BPO(417.92mg、1.73mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油としてA71a及びA71bの混合物(5.6g、16.77mmol)を得た。
1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(4.4g、17.25mmol)及びNBS(3.68g、20.7mmol)のCCl4(40mL)混合物に、BPO(417.92mg、1.73mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油としてA71a及びA71bの混合物(5.6g、16.77mmol)を得た。
A71a及びA71b(5.6g、16.77mmol)及び亜リン酸ジエチル(3471.39mg、25.15mmol)のMeCN(50mL)混合物に、DIEA(8
.3mL、50.31mmol)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、MeCNを除去した。水(150mL)を添加し、水層をEtOAc(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(2.5g、7.49mmol、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.62(d、1H)、7.34(d、1H)、7.08(d、1H)、4.57(s、2H)。
.3mL、50.31mmol)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、MeCNを除去した。水(150mL)を添加し、水層をEtOAc(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(2.5g、7.49mmol、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.62(d、1H)、7.34(d、1H)、7.08(d、1H)、4.57(s、2H)。
A73:1-ブロモ-2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.5g、7.49mmol)のDMF(25mL)溶液に、シクロプロパノール(1.42mL、22.46mmol)及びK2CO3(3103.94mg、22.46mmol)を添加した。混合物を40℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(1.2g、3.86mmol、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.56(d、1H)、7.35(s、1H)、7.03(d、1H)、4.60(s、2H)、3.48-3.43(m、1H)、0.72-0.69(m、2H)、0.57-0.54(m、2H)。
1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.5g、7.49mmol)のDMF(25mL)溶液に、シクロプロパノール(1.42mL、22.46mmol)及びK2CO3(3103.94mg、22.46mmol)を添加した。混合物を40℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(1.2g、3.86mmol、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.56(d、1H)、7.35(s、1H)、7.03(d、1H)、4.60(s、2H)、3.48-3.43(m、1H)、0.72-0.69(m、2H)、0.57-0.54(m、2H)。
A74:2-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.2g、3.86mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.18g、4.63mmol)及びKOAc(757.11mg、7.71mmol)及びPCy3(216.34mg、0.77mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)混合物に、Pd2dba3(353.33mg、0.39mmol)を添加した。混合物を100℃で10時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(900mg、2.51mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.83(d、1H)、7.31(s、1H)、7.11(d、1H)、4.81(s、2H)、3.42-3.39(m、1H)、1.36(s、12H)、0.68-0.67(m、2H)、0.52-0.49(m、2H)。
1-ブロモ-2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.2g、3.86mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.18g、4.63mmol)及びKOAc(757.11mg、7.71mmol)及びPCy3(216.34mg、0.77mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)混合物に、Pd2dba3(353.33mg、0.39mmol)を添加した。混合物を100℃で10時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(900mg、2.51mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.83(d、1H)、7.31(s、1H)、7.11(d、1H)、4.81(s、2H)、3.42-3.39(m、1H)、1.36(s、12H)、0.68-0.67(m、2H)、0.52-0.49(m、2H)。
A75:2-クロロ-5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン
2-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(900mg、2.51mmol)及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(583.27mg、3.02mmol)及びPd(dppf)Cl2(183.86mg、0.25mmol)及びCs2CO3(1.64g、5.03mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)混合物を窒素下で、50℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物を水(50mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー(PE中EtOAc=0%から1%から3%から5%)により精製して、油として生成物(550mg、1.60mmol、63%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.68(s、1H)、8.59(s、1H)、7.54(d、1H)、7.48(s、1H)、7.22(d、1H)、4.64(s、2H)、3.34-3.31(m、1H)、0.68-0.67(m、2H)、0.52-0.49(m、2H)。
2-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(900mg、2.51mmol)及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(583.27mg、3.02mmol)及びPd(dppf)Cl2(183.86mg、0.25mmol)及びCs2CO3(1.64g、5.03mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)混合物を窒素下で、50℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物を水(50mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー(PE中EtOAc=0%から1%から3%から5%)により精製して、油として生成物(550mg、1.60mmol、63%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.68(s、1H)、8.59(s、1H)、7.54(d、1H)、7.48(s、1H)、7.22(d、1H)、4.64(s、2H)、3.34-3.31(m、1H)、0.68-0.67(m、2H)、0.52-0.49(m、2H)。
A76:[5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(550mg、1.6mmol)のMeCN(5mL)溶液に、N2H4 .H2O(797.75mg、15.95mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物を水(20mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(500mg、1.47mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.77分、5-95AB、MS ESI:C15H16F3N4O2[M+H]+計算値341.1、実測値340.9。
2-クロロ-5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン(550mg、1.6mmol)のMeCN(5mL)溶液に、N2H4 .H2O(797.75mg、15.95mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、反応物を水(20mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物(500mg、1.47mmol)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.77分、5-95AB、MS ESI:C15H16F3N4O2[M+H]+計算値341.1、実測値340.9。
A77:2-ブロモ-N’-[5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(51.25mg、0.29mmol)及び1滴のDMFのDCM(1mL)溶液に、(COCl)2(44.63mg、0.35mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で15分間撹拌した。DCM(2mL)中[5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(100mg、0.29mmol)を上記の溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=15%から30%)により精製して、油として生成物(80mg、0.16mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 11.41(brs、1H)、9.53(s、1H)、8.35(s、1H)、8.16(s、1H)、7.64(d、1H)、7.46(s、1H)、7.41(d、1H)、4.64(s、2H)、3.35-3.28(m、1H)、0.48-0.45(m、2H)、0.43-0.41(m、2H)。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(51.25mg、0.29mmol)及び1滴のDMFのDCM(1mL)溶液に、(COCl)2(44.63mg、0.35mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で15分間撹拌した。DCM(2mL)中[5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(100mg、0.29mmol)を上記の溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を水(10mL)中に注ぎ、水層をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム(PE中EtOAc=15%から30%)により精製して、油として生成物(80mg、0.16mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 11.41(brs、1H)、9.53(s、1H)、8.35(s、1H)、8.16(s、1H)、7.64(d、1H)、7.46(s、1H)、7.41(d、1H)、4.64(s、2H)、3.35-3.28(m、1H)、0.48-0.45(m、2H)、0.43-0.41(m、2H)。
A78:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-ブロモ-N’-[5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(80mg、0.16mmol)のDCM(2mL)混合物に、2-メトキシピリジン(0.04mL、0.35mmol)及びTf2O(0.03mL、0.19mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から15%)により精製して、油として生成物(30mg、0.06mmol、39%収率)を得た。1H NMR(4
00MHz、CDCl3) δH 9.59(s、1H)、8.69(s、1H)、7.73(d、1H)、7.45(s、1H)、7.37(d、1H)、4.62(s、2H)、3.38-3.35(m、1H)、0.63-0.62(m、2H)、0.54-0.53(m、2H)。
2-ブロモ-N’-[5-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(80mg、0.16mmol)のDCM(2mL)混合物に、2-メトキシピリジン(0.04mL、0.35mmol)及びTf2O(0.03mL、0.19mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc=0%から15%)により精製して、油として生成物(30mg、0.06mmol、39%収率)を得た。1H NMR(4
00MHz、CDCl3) δH 9.59(s、1H)、8.69(s、1H)、7.73(d、1H)、7.45(s、1H)、7.37(d、1H)、4.62(s、2H)、3.38-3.35(m、1H)、0.63-0.62(m、2H)、0.54-0.53(m、2H)。
化合物35:6-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(30mg、0.06mmol)のメタノール(1mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(24.29mg、0.13mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。混合物をブライン(10mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(YMC Triart C18 150×25mm×5μm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて52から82%)により精製して、固体として生成物(4.7mg、0.01mmol、17%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.63(s、1H)、7.69(d、1H)、7.45(s、1H)、7.35(d、1H)、4.60(s、2H)、3.95(s、3H)、3.38-3.36(m、1H)、0.63-0.60(m、2H)、0.54-0.52(m、2H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.43分、10-80AB、MS ESI:C18H16F5N4O3[M+H]+計算値431.1、実測値431.2。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(30mg、0.06mmol)のメタノール(1mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(24.29mg、0.13mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。混合物をブライン(10mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(YMC Triart C18 150×25mm×5μm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて52から82%)により精製して、固体として生成物(4.7mg、0.01mmol、17%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.63(s、1H)、7.69(d、1H)、7.45(s、1H)、7.35(d、1H)、4.60(s、2H)、3.95(s、3H)、3.38-3.36(m、1H)、0.63-0.60(m、2H)、0.54-0.52(m、2H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.43分、10-80AB、MS ESI:C18H16F5N4O3[M+H]+計算値431.1、実測値431.2。
実施例36:化合物36:6-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(35mg、0.07mmol)のエタノール(1mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(28.34mg、0.15mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。溶液を飽和NaCl水溶液(10mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(10mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(YMC Triart C18 150×25mm×5μm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて60から90%)により精製して、固体として生成物(15.76mg、0.04mmol、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.60(s、1H)、7.68(d、1H)、7.45(s、1H)、7.35(d、1H)、4.
61(s、2H)、4.34(q、2H)、3.39-3.34(m、1H)、1.46(t、3H)、0.62-0.60(m、2H)、0.54-0.52(m、2H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.47分、10-80AB、MS ESI:C19H18F5N4O3[M+H]+計算値445.1、実測値445.3。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[2-(シクロプロポキシメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(35mg、0.07mmol)のエタノール(1mL)懸濁液に、窒素下で、AgBF4(28.34mg、0.15mmol)を25℃で添加した。混合物を光から保護し、60℃で2時間撹拌した。溶液を飽和NaCl水溶液(10mL)に添加し、濾過した。濾液をEtOAc(10mL)で抽出した。有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(YMC Triart C18 150×25mm×5μm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて60から90%)により精製して、固体として生成物(15.76mg、0.04mmol、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.60(s、1H)、7.68(d、1H)、7.45(s、1H)、7.35(d、1H)、4.
61(s、2H)、4.34(q、2H)、3.39-3.34(m、1H)、1.46(t、3H)、0.62-0.60(m、2H)、0.54-0.52(m、2H)。LCMS保持時間=2分のクロマトグラフィーで1.47分、10-80AB、MS ESI:C19H18F5N4O3[M+H]+計算値445.1、実測値445.3。
実施例37:化合物37:6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A79:ブロモ-4-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ベンゼン
Ph3P(2.67g、10.18mmol)のトルエン(15mL)溶液に、窒素下で、DIAD(2.1g、10.18mmol)を添加した。その後、混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、3,3-ジフルオロシクロブタノール(1g、9.25mmol)のトルエン(3mL)溶液を混合物に添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-ブロモフェノール(1.6g、9.25mmol)を混合物に添加し、結果として生じた混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(380mg、1.44mmol、15%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.46-7.40(m、2H)、6.76-6.68(m、2H)、4.67-4.57(m、1H)、3.15-3.03(m、2H)、2.87-2.70(m、2H)。
A79:ブロモ-4-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ベンゼン
Ph3P(2.67g、10.18mmol)のトルエン(15mL)溶液に、窒素下で、DIAD(2.1g、10.18mmol)を添加した。その後、混合物を0℃で10分間撹拌した。その後、3,3-ジフルオロシクロブタノール(1g、9.25mmol)のトルエン(3mL)溶液を混合物に添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。その後、4-ブロモフェノール(1.6g、9.25mmol)を混合物に添加し、結果として生じた混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE)により精製して、油として生成物(380mg、1.44mmol、15%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.46-7.40(m、2H)、6.76-6.68(m、2H)、4.67-4.57(m、1H)、3.15-3.03(m、2H)、2.87-2.70(m、2H)。
A80:2-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)ベンゼン(380mg、1.44mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(440mg、1.73mmol)及びKOAc(284mg、2.89mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)混合物に、Pd(dppf)Cl2(106mg、0.14mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から10%)により精製して、油として生成物(400mg、1.29mmol、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.
80-7.75(m、2H)、6.82-6.73(m、2H)、4.75-4.62(m、1H)、3.15-3.05(m、2H)、2.83-2.70(m、2H)、1.34(s、12H)。
1-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)ベンゼン(380mg、1.44mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(440mg、1.73mmol)及びKOAc(284mg、2.89mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)混合物に、Pd(dppf)Cl2(106mg、0.14mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から10%)により精製して、油として生成物(400mg、1.29mmol、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.
80-7.75(m、2H)、6.82-6.73(m、2H)、4.75-4.62(m、1H)、3.15-3.05(m、2H)、2.83-2.70(m、2H)、1.34(s、12H)。
A81:2-クロロ-5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]ピラジン
2-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(400mg、1.29mmol)及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(299mg、1.55mmol)及びCs2CO3(840mg、2.58mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)混合物に、Pd(dppf)Cl2(94mg、0.13mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、混合物を減圧下で濃縮した。水(10mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から20%)により精製して、固体として生成物(180mg、0.61mmol、47%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.74(s、1H)、8.60(s、1H)、7.96(dd、2H)、6.94(dd、2H)、4.78-4.65(m、1H)、3.20-3.08(m、2H)、2.88-2.75(m、2H)。
2-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(400mg、1.29mmol)及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(299mg、1.55mmol)及びCs2CO3(840mg、2.58mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)混合物に、Pd(dppf)Cl2(94mg、0.13mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、混合物を減圧下で濃縮した。水(10mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から20%)により精製して、固体として生成物(180mg、0.61mmol、47%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.74(s、1H)、8.60(s、1H)、7.96(dd、2H)、6.94(dd、2H)、4.78-4.65(m、1H)、3.20-3.08(m、2H)、2.88-2.75(m、2H)。
A82:[5-[4-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]ピラジン(180mg、0.61mmol)のMeCN(3mL)溶液に、N2H4・H2O(303mg、6.07mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH 0から20%)により精製して、固体として生成物(140mg、0.48mmol、79%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.78分、5-95AB、MS ESI:C14H15F2N4O[M+H]+計算値293.0、実測値293.0。
2-クロロ-5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]ピラジン(180mg、0.61mmol)のMeCN(3mL)溶液に、N2H4・H2O(303mg、6.07mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH 0から20%)により精製して、固体として生成物(140mg、0.48mmol、79%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.78分、5-95AB、MS ESI:C14H15F2N4O[M+H]+計算値293.0、実測値293.0。
A84:2-ブロモ-N’-[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(0.13g、0.72mmol)のトルエン(2mL)溶液に、DMF(2.62mg、0.04mmol)及び(COCl)2(0.07mL、0.86mmol)を添加した。結果として生じた混合物を28℃で1時間撹拌した。[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(140mg、0.48mmol)のトルエン(3mL)溶液を上記の混合物に添加した。混合物を28℃で2時間撹拌した。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(0.13g、0.72mmol)のトルエン(2mL)溶液に、DMF(2.62mg、0.04mmol)及び(COCl)2(0.07mL、0.86mmol)を添加した。結果として生じた混合物を28℃で1時間撹拌した。[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(140mg、0.48mmol)のトルエン(3mL)溶液を上記の混合物に添加した。混合物を28℃で2時間撹拌した。
TsOH(25mg、0.14mmol)を混合物に添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から20%)により精製して、固体として生成物(30mg、0.07mmol、15%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.55(d、1H)、8.37(s、1H)、8.00-7
.96(m、2H)、7.02-6.95(m、2H)、4.80-4.65(m、1H)、3.23-3.05(m、2H)、2.90-2.75(m、2H)。
.96(m、2H)、7.02-6.95(m、2H)、4.80-4.65(m、1H)、3.23-3.05(m、2H)、2.90-2.75(m、2H)。
化合物37:6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(30mg、0.07mmol)のエタノール(3mL)溶液に、AgBF4(27mg、0.14mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン(10mL)及びEtOAc(10mL)を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL×3)で洗浄した。濾液を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC[YMC Triart C18 150×25mm×5μm、A=水(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて62から92%B)]により精製して、固体として生成物(5.04mg、0.013mmol、19%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.50(s、1H)、8.42(s、1H)、7.90(d、2H)、6.96(d、2H)、4.80-4.67(m、1H)、3.36(q、2H)、3.21-3.10(m、2H)、2.90-2.72(m、2H)、1.50(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI:C18H17F4N4O2[M+H]+計算値397.1、実測値397.2。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(30mg、0.07mmol)のエタノール(3mL)溶液に、AgBF4(27mg、0.14mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン(10mL)及びEtOAc(10mL)を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(10mL×3)で洗浄した。濾液を分離し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC[YMC Triart C18 150×25mm×5μm、A=水(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて62から92%B)]により精製して、固体として生成物(5.04mg、0.013mmol、19%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.50(s、1H)、8.42(s、1H)、7.90(d、2H)、6.96(d、2H)、4.80-4.67(m、1H)、3.36(q、2H)、3.21-3.10(m、2H)、2.90-2.72(m、2H)、1.50(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.39分、10-80AB、MS ESI:C18H17F4N4O2[M+H]+計算値397.1、実測値397.2。
実施例38:化合物38:6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A85:1-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-ベンゼン
Ph3P(3.64g、13.88mmol)のトルエン(50mL)溶液に、DIAD(2.81g、13.88mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、3,3-ジフルオロシクロブタノール(1g、9.25mmol)のトルエン(5mL)溶液を混合物に添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-ブロモ-3-メチル-フェノール(2.07g、11.1mmol)を混合物に添加し、結果として生じた混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、油として生成物(770mg、2.78m
mol、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.41(d、1H)、6.71(d、1H)、6.52(dd、1H)、4.65-4.55(m、1H)、3.16-3.00(m、2H)、2.81-2.67(m、2H)、2.37(s、3H)。
A85:1-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-ベンゼン
Ph3P(3.64g、13.88mmol)のトルエン(50mL)溶液に、DIAD(2.81g、13.88mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、3,3-ジフルオロシクロブタノール(1g、9.25mmol)のトルエン(5mL)溶液を混合物に添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した。その後、4-ブロモ-3-メチル-フェノール(2.07g、11.1mmol)を混合物に添加し、結果として生じた混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、油として生成物(770mg、2.78m
mol、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.41(d、1H)、6.71(d、1H)、6.52(dd、1H)、4.65-4.55(m、1H)、3.16-3.00(m、2H)、2.81-2.67(m、2H)、2.37(s、3H)。
A86:2-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-ベンゼン(770mg、2.78mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(847mg、3.33mmol)及びKOAc(545mg、5.56mmol)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(203mg、0.28mmol)を窒素下で上記の混合物に添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から4%)により精製して、油として生成物(900mg、2.78mmol、100%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.72(d、1H)、6.67-6.57(m、2H)、4.72-4.62(m、1H)、3.15-3.02(m、2H)、2.82-2.68(m、2H)、2.52(s、3H)、1.34(s、12H)。
1-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-ベンゼン(770mg、2.78mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(847mg、3.33mmol)及びKOAc(545mg、5.56mmol)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(203mg、0.28mmol)を窒素下で上記の混合物に添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から4%)により精製して、油として生成物(900mg、2.78mmol、100%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.72(d、1H)、6.67-6.57(m、2H)、4.72-4.62(m、1H)、3.15-3.02(m、2H)、2.82-2.68(m、2H)、2.52(s、3H)、1.34(s、12H)。
A87:2-クロロ-5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン
2-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(900mg、2.78mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)溶液に、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(591mg、3.05mmol)及びCs2CO3(1.8g、5.55mmol)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(203mg、0.28mmol)を混合物に添加し、結果として生じた混合物を90℃で16時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から10%)により精製して、固体として生成物(500mg、1.61mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.65(s、1H)、8.47(s、1H)、7.38(d、1H)、6.80-6.72(m、2H)、4.76-4.65(m、1H)、3.20-3.06(m、2H)、2.87-2.75(m、2H)、2.40(s、3H)。
2-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(900mg、2.78mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)及び水(1mL)溶液に、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(591mg、3.05mmol)及びCs2CO3(1.8g、5.55mmol)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(203mg、0.28mmol)を混合物に添加し、結果として生じた混合物を90℃で16時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から10%)により精製して、固体として生成物(500mg、1.61mmol、58%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.65(s、1H)、8.47(s、1H)、7.38(d、1H)、6.80-6.72(m、2H)、4.76-4.65(m、1H)、3.20-3.06(m、2H)、2.87-2.75(m、2H)、2.40(s、3H)。
A88:[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-クロロ-5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン(500mg、1.61mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(806mg、16.09mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から50%)により精製して、固体として生成物(320mg、1.04mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.16(d、1H)、8.05(d、1H)、7
.97(s、1H)、7.28(d、1H)、6.83-6.73(m、2H)、4.83-4.73(m、1H)、4.30(brs、2H)、3.27-3.15(m、2H)、2.77-2.60(m、2H)、2.30(s、3H)。
2-クロロ-5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン(500mg、1.61mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(806mg、16.09mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から50%)により精製して、固体として生成物(320mg、1.04mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.16(d、1H)、8.05(d、1H)、7
.97(s、1H)、7.28(d、1H)、6.83-6.73(m、2H)、4.83-4.73(m、1H)、4.30(brs、2H)、3.27-3.15(m、2H)、2.77-2.60(m、2H)、2.30(s、3H)。
A89:2-ブロモ-N’-[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(219mg、1.25mmol)のTHF(2mL)溶液に、(COCl)2(0.13mL、1.5mmol)及び1滴のDMFを添加した。混合物を30℃で0.5時間撹拌した。その後、[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(320mg、1.04mmol)のTHF(2mL)溶液を混合物に添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(483mg、1.04mmol)を得て、これを次のステップで使用した。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(219mg、1.25mmol)のTHF(2mL)溶液に、(COCl)2(0.13mL、1.5mmol)及び1滴のDMFを添加した。混合物を30℃で0.5時間撹拌した。その後、[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン-2-イル]ヒドラジン(320mg、1.04mmol)のTHF(2mL)溶液を混合物に添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物(483mg、1.04mmol)を得て、これを次のステップで使用した。
A90:3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-ブロモ-N’-[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(483mg、1.04mmol)のトルエン(5mL)溶液に、TsOH(54mg、0.31mmol)を添加した。混合物を145℃で16時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(280mg、0.63mmol、60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.56(s、1H)、8.17(s、1H)、7.50-7.37(m、1H)、6.85-6.75(m、2H)、4.80-4.68(m、1H)、3.23-3.05(m、2H)、2.90-2.72(m、2H)、2.43(s、3H)。
2-ブロモ-N’-[5-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]ピラジン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(483mg、1.04mmol)のトルエン(5mL)溶液に、TsOH(54mg、0.31mmol)を添加した。混合物を145℃で16時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(280mg、0.63mmol、60%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.56(s、1H)、8.17(s、1H)、7.50-7.37(m、1H)、6.85-6.75(m、2H)、4.80-4.68(m、1H)、3.23-3.05(m、2H)、2.90-2.72(m、2H)、2.43(s、3H)。
化合物38:6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-3-[エトキシ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.31mmol)のエタノール(2mL)溶液に、AgBF4(122mg、0.63mmol)及びNa2CO3(67mg、0.63mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。水(10mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(54.29mg、0.13mmol、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.49(s、1H)、8.19(s、1H)、7.40(d、1H)、6.82-6.72(m、2H)、4.78-4.67(m、1H)、4.32(q、2H)、3.22-3.07(m、2H)、2.88-2.74(m、2H)、2.41(s、3H)、1.46(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、MS ESI:C19H19F4N4O2[M+H]+計算値411.1、実測値411.1。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.31mmol)のエタノール(2mL)溶液に、AgBF4(122mg、0.63mmol)及びNa2CO3(67mg、0.63mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。水(10mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(54.29mg、0.13mmol、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.49(s、1H)、8.19(s、1H)、7.40(d、1H)、6.82-6.72(m、2H)、4.78-4.67(m、1H)、4.32(q、2H)、3.22-3.07(m、2H)、2.88-2.74(m、2H)、2.41(s、3H)、1.46(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、MS ESI:C19H19F4N4O2[M+H]+計算値411.1、実測値411.1。
実施例39:化合物39:6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.31mmol)のメタノール(2mL)溶液に、AgBF4(122mg、0.63mmol)及びNa2CO3(67mg、0.63mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。水(10mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(73.04mg、0.18mmol、57%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.50(s、1H)、8.18(s、1H)、7.38(d、1H)、6.82-6.72(m、2H)、4.78-4.67(m、1H)、3.94(s、3H)、3.22-3.07(m、2H)、2.87-2.72(m、2H)、2.40(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、MS ESI:C18H17F4N4O2[M+H]+計算値397.1、実測値397.1。
3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-6-[4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(140mg、0.31mmol)のメタノール(2mL)溶液に、AgBF4(122mg、0.63mmol)及びNa2CO3(67mg、0.63mmol)を添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。水(10mL)を添加し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(PE中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(73.04mg、0.18mmol、57%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.50(s、1H)、8.18(s、1H)、7.38(d、1H)、6.82-6.72(m、2H)、4.78-4.67(m、1H)、3.94(s、3H)、3.22-3.07(m、2H)、2.87-2.72(m、2H)、2.40(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、MS ESI:C18H17F4N4O2[M+H]+計算値397.1、実測値397.1。
実施例40:化合物40:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A91:4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-フェノール
2-フルオロ-5-メチル-フェノール(20.0g、158.57mmol)のDCM(1200mL)及びメタノール(800mL)溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(76.46g、158.57mmol)を撹拌しながら滴加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。水(150mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。水層をDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(600mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から15%)により精製して、油として生成物(30.0g、146.33mmol、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.22(d、1H)、6.96(d、1H)、2.29(s、3H)。
2-フルオロ-5-メチル-フェノール(20.0g、158.57mmol)のDCM(1200mL)及びメタノール(800mL)溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(76.46g、158.57mmol)を撹拌しながら滴加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。水(150mL)を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。水層をDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(600mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から15%)により精製して、油として生成物(30.0g、146.33mmol、92%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.22(d、1H)、6.96(d、1H)、2.29(s、3H)。
A92:1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-ベンゼン
4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-フェノール(29.0g、141.45mmol)のMeCN(300mL)溶液に、BnBr(24.19g、141.45mmol)及びK2CO3(29.32g、212.17mmol)を添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、固体として生成物(35.1g、118.92mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.45-7.25(m、6H)、6.87(d、1H)、5.09(s、2H)、2.30(s、3H)。
4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-フェノール(29.0g、141.45mmol)のMeCN(300mL)溶液に、BnBr(24.19g、141.45mmol)及びK2CO3(29.32g、212.17mmol)を添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、固体として生成物(35.1g、118.92mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.45-7.25(m、6H)、6.87(d、1H)、5.09(s、2H)、2.30(s、3H)。
A93:2-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-ベンゼン(35.0g、118.58mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(33.12g、130.44mmol)、KOAc(23.28g、237.17mmol)、XPhos(5.65g、11.86mmol)の1,4-ジオキサン(300mL)混合物に、Pd2(dba)3(5.43g、5.93mmol)を添加した。混合物を窒素下で、100℃で12時間撹拌した。30℃に冷却した後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。水(300mL)を添加し、水層をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から10%)により精製して、固体として生成物(30.0g、61.37mmol、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.50-7.25(m、6H)、6.83-6.78(m、1H)、5.15(s、2H)、2.47(s、3H)、1.33(s、12H)。
1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-ベンゼン(35.0g、118.58mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(33.12g、130.44mmol)、KOAc(23.28g、237.17mmol)、XPhos(5.65g、11.86mmol)の1,4-ジオキサン(300mL)混合物に、Pd2(dba)3(5.43g、5.93mmol)を添加した。混合物を窒素下で、100℃で12時間撹拌した。30℃に冷却した後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。水(300mL)を添加し、水層をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から10%)により精製して、固体として生成物(30.0g、61.37mmol、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.50-7.25(m、6H)、6.83-6.78(m、1H)、5.15(s、2H)、2.47(s、3H)、1.33(s、12H)。
A94:2-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン
2-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(25.0g、51.14mmol、70%純度)及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(9.89g、51.14mmol)の1,4-ジオキサン(250mL)及び水(50mL)混合物に、Cs2CO3(33.32g、102.28mmol)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(3.74g、5.11mmol)を混合物に添加した。結果として生じた混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を他のバッチ(5.0gの化合物A93から得たもの)とブレンドした。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水(300mL)を添加し、水層をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から10%)により精製して、固体として生成物(15.0g、45.62mmol、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.66(s、1H)、8.46(s、1H)、7.52-7.30(m、5H)、7.24(d、1H)、6.95(d、1H)、5.20(s、2H)、2.36(s、3H)。
2-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(25.0g、51.14mmol、70%純度)及び2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(9.89g、51.14mmol)の1,4-ジオキサン(250mL)及び水(50mL)混合物に、Cs2CO3(33.32g、102.28mmol)を添加した。その後、Pd(dppf)Cl2(3.74g、5.11mmol)を混合物に添加した。結果として生じた混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を他のバッチ(5.0gの化合物A93から得たもの)とブレンドした。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水(300mL)を添加し、水層をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無
水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から10%)により精製して、固体として生成物(15.0g、45.62mmol、74%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.66(s、1H)、8.46(s、1H)、7.52-7.30(m、5H)、7.24(d、1H)、6.95(d、1H)、5.20(s、2H)、2.36(s、3H)。
A95:[5-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン(15.0g、45.62mmol)のMeCN(100mL)溶液に、ヒドラジン水和物(22.8g、456.25mmol)を添加した。混合物を90℃で24時間撹拌した。水(500mL)を添加し、水層をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から60%)により精製して、生成物(9.8g、30.21mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.17(s、1H)、8.10(s、1H)、8.05(s、1H)、7.50-7.30(m、5H)、7.24(d、1H)、7.18(d、1H)、5.21(s、2H)、4.30(s、2H)、1.99(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.04分、10-80AB、MS ESI:C18H18FN4O[M+H]+計算値325.1、実測値325.2。
2-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン(15.0g、45.62mmol)のMeCN(100mL)溶液に、ヒドラジン水和物(22.8g、456.25mmol)を添加した。混合物を90℃で24時間撹拌した。水(500mL)を添加し、水層をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から60%)により精製して、生成物(9.8g、30.21mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.17(s、1H)、8.10(s、1H)、8.05(s、1H)、7.50-7.30(m、5H)、7.24(d、1H)、7.18(d、1H)、5.21(s、2H)、4.30(s、2H)、1.99(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.04分、10-80AB、MS ESI:C18H18FN4O[M+H]+計算値325.1、実測値325.2。
A96:N’-[5-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(4.04g、23.12mmol)のTHF(40mL)溶液に、(COCl)2(2.4mL、27.75mmol)及び5滴のDMFを添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。[5-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(5.0g、15.42mmol)のTHF(10mL)溶液を混合物に滴加した。混合物を30℃で10時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から20%)により精製して、油として生成物(2.9g、6.03mmol、39%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.27(s、1H)、8.22(s、1H)、7.50-7.32(m、5H)、7.24(d、1H)、6.92(d、1H)、5.18(s、2H)、2.31(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.00分、5-95AB、MS ESI:C20H17BrF3N4O2[M+H]+計算値481.0、実測値480.8。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(4.04g、23.12mmol)のTHF(40mL)溶液に、(COCl)2(2.4mL、27.75mmol)及び5滴のDMFを添加した。混合物を30℃で1時間撹拌した。[5-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(5.0g、15.42mmol)のTHF(10mL)溶液を混合物に滴加した。混合物を30℃で10時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から20%)により精製して、油として生成物(2.9g、6.03mmol、39%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.27(s、1H)、8.22(s、1H)、7.50-7.32(m、5H)、7.24(d、1H)、6.92(d、1H)、5.18(s、2H)、2.31(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.00分、5-95AB、MS ESI:C20H17BrF3N4O2[M+H]+計算値481.0、実測値480.8。
A97:6-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
N’-[5-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(2.9g、6.03mmol)のトルエン(50mL)溶液に、TsOH(311mg、1.81mmol)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から15%
)により精製して、固体として生成物(2.2g、4.75mmol、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.56(d、1H)、8.17(s、1H)、7.50-7.25(m、6H)、6.99(d、2H)、5.23(s、2H)、2.40(s、3H)。
N’-[5-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(2.9g、6.03mmol)のトルエン(50mL)溶液に、TsOH(311mg、1.81mmol)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から15%
)により精製して、固体として生成物(2.2g、4.75mmol、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.56(d、1H)、8.17(s、1H)、7.50-7.25(m、6H)、6.99(d、2H)、5.23(s、2H)、2.40(s、3H)。
A98:6-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.2g、4.75mmol)のメタノール(30mL)溶液に、AgBF4(2.76g、14.25mmol)及びNa2CO3(1.51g、14.25mmol)を添加した。混合物を70℃で5時間撹拌した。ブライン(100mL)を添加し、懸濁液を濾過した。濾液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(1.3g、3.14mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.49(s、1H)、8.18(s、1H)、7.50-7.35(m、5H)、7.24(s、1H)、6.98(d、1H)、5.22(s、2H)、3.94(s、3H)、2.36(s、3H)。
6-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.2g、4.75mmol)のメタノール(30mL)溶液に、AgBF4(2.76g、14.25mmol)及びNa2CO3(1.51g、14.25mmol)を添加した。混合物を70℃で5時間撹拌した。ブライン(100mL)を添加し、懸濁液を濾過した。濾液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から30%)により精製して、固体として生成物(1.3g、3.14mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.49(s、1H)、8.18(s、1H)、7.50-7.35(m、5H)、7.24(s、1H)、6.98(d、1H)、5.22(s、2H)、3.94(s、3H)、2.36(s、3H)。
A99:4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-5-メチル-フェノール
6-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.3g、3.14mmol)のHBr/HOAc(15mL、33%)溶液を30℃で2時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(30mL×3)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から90%)により精製して、固体として生成物(710mg、2.19mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 10.11(s、1H)、9.62(d、1H)、8.49(s、1H)、7.30(d、1H)、6.91(d、1H)、3.87(s、3H)、2.26(s、3H)。
6-(4-ベンジルオキシ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(1.3g、3.14mmol)のHBr/HOAc(15mL、33%)溶液を30℃で2時間撹拌した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(30mL×3)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc 0から90%)により精製して、固体として生成物(710mg、2.19mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 10.11(s、1H)、9.62(d、1H)、8.49(s、1H)、7.30(d、1H)、6.91(d、1H)、3.87(s、3H)、2.26(s、3H)。
化合物40:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[5-フルオロ-2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
AgOTf(2.38g、9.25mmol)を真空内で、200℃(ヒートガン)で20分間乾燥させた。その後、4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-5-メチル-フェノール(600mg、1.85mmol)、セレクトフルオル(3.28g、9.25mmol)、CsF(1.69g、11.1mmol)、続いて、トルエン(10mL)、2-フルオロピリジン(0.9g、9.25mmol)、及びTMSCF3(1.32g、9.25mmol)をグローブボックス内に添加した。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20mL×4)で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH中DCM 0から5%)及び分取HPLC([Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3mm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて41から71%]により精製して、油として生成物(7.27mg、0.0185mm
ol、10%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.24(s、1H)、7.35(d、1H)、7.30(d、1H)、3.95(s、3H)、2.40(s、3H)。LCMS保持時間=3.0分のクロマトグラフィーで1.95分、10-80CD、MS ESI:C15H11F6N4O2[M+H]+計算値393.1、実測値393.1。
AgOTf(2.38g、9.25mmol)を真空内で、200℃(ヒートガン)で20分間乾燥させた。その後、4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-2-フルオロ-5-メチル-フェノール(600mg、1.85mmol)、セレクトフルオル(3.28g、9.25mmol)、CsF(1.69g、11.1mmol)、続いて、トルエン(10mL)、2-フルオロピリジン(0.9g、9.25mmol)、及びTMSCF3(1.32g、9.25mmol)をグローブボックス内に添加した。混合物を30℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20mL×4)で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH中DCM 0から5%)及び分取HPLC([Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3mm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて41から71%]により精製して、油として生成物(7.27mg、0.0185mm
ol、10%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.24(s、1H)、7.35(d、1H)、7.30(d、1H)、3.95(s、3H)、2.40(s、3H)。LCMS保持時間=3.0分のクロマトグラフィーで1.95分、10-80CD、MS ESI:C15H11F6N4O2[M+H]+計算値393.1、実測値393.1。
実施例41:化合物41:3-(1-エトキシ-1-メチル-エチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A100:(5-クロロピラジン-2-イル)ヒドラジン
N2H4 .H2O(50.34g、1mol)及び2,5-ジクロロピラジン(30g、201.37mmol)のエタノール(150mL)混合物を90℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、水(500mL)を添加し、水層を1時間撹拌した。水層を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、固体として生成物(22g、152.19mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.05-8.03(m、2H)、6.00(brs、1H)、3.84(brs、2H)。
A100:(5-クロロピラジン-2-イル)ヒドラジン
N2H4 .H2O(50.34g、1mol)及び2,5-ジクロロピラジン(30g、201.37mmol)のエタノール(150mL)混合物を90℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、水(500mL)を添加し、水層を1時間撹拌した。水層を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、固体として生成物(22g、152.19mmol、75%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.05-8.03(m、2H)、6.00(brs、1H)、3.84(brs、2H)。
A101:N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-エトキシ-2-メチル-プロパンヒドラジド
2-エトキシ-2-メチル-プロパン酸(2g、15.13mmol)、PyBOP(11.81g、22.7mmol)、及びDIPEA(5.27mL、30.27mmol)のDCM(25mL)混合物に、(5-クロロピラジン-2-イル)ヒドラジン(2.2g、15.22mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、油として生成物(3.9g、15.08mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(d、1H)、8.08(s、1H)、7.86(s、1H)、7.36(s、1H)、3.55(q、2H)、1.45(s、6H)、1.25(t、3H)。
2-エトキシ-2-メチル-プロパン酸(2g、15.13mmol)、PyBOP(11.81g、22.7mmol)、及びDIPEA(5.27mL、30.27mmol)のDCM(25mL)混合物に、(5-クロロピラジン-2-イル)ヒドラジン(2.2g、15.22mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、油として生成物(3.9g、15.08mmol、99%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(d、1H)、8.08(s、1H)、7.86(s、1H)、7.36(s、1H)、3.55(q、2H)、1.45(s、6H)、1.25(t、3H)。
A102:6-クロロ-3-(1-エトキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-エトキシ-2-メチル-プロパンヒドラジド(3.9g、15.08mmol)のDCM(40mL)溶液に、2-メトキシピ
リジン(3.17mL、30.15mmol)、その後、Tf2O(3.06mL、18.09mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、生成物(1.1g)を得た。生成物(1.1g)を分取HPLC(Xtimate C18(150mm×40mm、5mm)A=H2O(0.1%TFA)及びB=CH3CN、8分かけて26%B)によりさらに精製して、固体として生成物(350mg、1.45mmol、9%収率)を得た。LCMS保持時間=4.0分のクロマトグラフィーで2.17分、0-60AB、MS ESI:C10H14ClN4O[M+H]+計算値241.1、実測値241.1。
N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-エトキシ-2-メチル-プロパンヒドラジド(3.9g、15.08mmol)のDCM(40mL)溶液に、2-メトキシピ
リジン(3.17mL、30.15mmol)、その後、Tf2O(3.06mL、18.09mmol)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、生成物(1.1g)を得た。生成物(1.1g)を分取HPLC(Xtimate C18(150mm×40mm、5mm)A=H2O(0.1%TFA)及びB=CH3CN、8分かけて26%B)によりさらに精製して、固体として生成物(350mg、1.45mmol、9%収率)を得た。LCMS保持時間=4.0分のクロマトグラフィーで2.17分、0-60AB、MS ESI:C10H14ClN4O[M+H]+計算値241.1、実測値241.1。
化合物41:3-(1-エトキシ-1-メチル-エチル)-6-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-クロロ-3-(1-エトキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(350mg、1.45mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(439.3mg、1.45mmol)、Cs2CO3(947.53mg、2.91mmol)、及びPd(dppf)Cl2(159.6mg、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)混合物を窒素下で、90℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。層を分離した後、水相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物を分取HPLC(Kromasil(150mm×25mm、10mm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(103.24mg、270.9mmol、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.51(s、1H)、7.45(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、3.28(q、2H)、2.45(s、3H)、1.84(s、6H)、1.17(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、MS ESI:C18H20F3N4O2[M+H]+計算値381.1、実測値381.1。
6-クロロ-3-(1-エトキシ-1-メチル-エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(350mg、1.45mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(439.3mg、1.45mmol)、Cs2CO3(947.53mg、2.91mmol)、及びPd(dppf)Cl2(159.6mg、0.22mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)混合物を窒素下で、90℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、水(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。層を分離した後、水相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物を分取HPLC(Kromasil(150mm×25mm、10mm)A=H2O(0.05%NH4OH)及びB=CH3CN、8分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(103.24mg、270.9mmol、18%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.42(d、1H)、8.51(s、1H)、7.45(d、1H)、7.23-7.16(m、2H)、3.28(q、2H)、2.45(s、3H)、1.84(s、6H)、1.17(t、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、MS ESI:C18H20F3N4O2[M+H]+計算値381.1、実測値381.1。
実施例42:化合物42:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-フルオロ-5-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A103:4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-フェノール
5-フルオロ-2-メチル-フェノール(20g、158.57mmol)のDCM(1.2L)及びメタノール(800mL)溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(76.46g、158.57mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得て、残渣を石油エーテル:EtOAc=5:1(2L)中に再溶解させ、300~400メッシュシリカゲルに通して濾過した。シリカケーキを石油エーテル:EtOAc=5:1(5L)で洗浄し、濃縮して、油として生成物(23g、112.18mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.25(d、1H)、6.63(d、1H)、5.93(brs、1H)、2.18(s、3H)。
A103:4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-フェノール
5-フルオロ-2-メチル-フェノール(20g、158.57mmol)のDCM(1.2L)及びメタノール(800mL)溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(76.46g、158.57mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得て、残渣を石油エーテル:EtOAc=5:1(2L)中に再溶解させ、300~400メッシュシリカゲルに通して濾過した。シリカケーキを石油エーテル:EtOAc=5:1(5L)で洗浄し、濃縮して、油として生成物(23g、112.18mmol、70%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.25(d、1H)、6.63(d、1H)、5.93(brs、1H)、2.18(s、3H)。
A104:1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゼン
4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-フェノール(23g、112.18mmol)及びK2CO3(23.25g、168.28mmol)のMeCN(200mL)混合物に、ブロモメチルベンゼン(13.32mL、112.18mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、油として粗生成物(32g、108.42mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.27-7.11(m、6H)、6.54(d、1H)、4.89(s、2H)、2.07(s、3H)。
4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-フェノール(23g、112.18mmol)及びK2CO3(23.25g、168.28mmol)のMeCN(200mL)混合物に、ブロモメチルベンゼン(13.32mL、112.18mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、油として粗生成物(32g、108.42mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 7.27-7.11(m、6H)、6.54(d、1H)、4.89(s、2H)、2.07(s、3H)。
A105:2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゼン(32g、108.42mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(30.29g、119.26mmol)、KOAc(21.28g、216.84mmol)、XPhos(5.17g、10.84mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)混合物に、Pd2(dba)3(4.96g、5.42mmol)を添加した。混合物を窒素下で、95℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から2%)により精製して、油として生成物(33g、96.43mmol、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δH 7.51(d、1H)、7.45-7.35(m、5H)、6.60(d、1H
)、5.08(s、2H)、2.23(s、3H)、1.36(s、12H)。
1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゼン(32g、108.42mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(30.29g、119.26mmol)、KOAc(21.28g、216.84mmol)、XPhos(5.17g、10.84mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)混合物に、Pd2(dba)3(4.96g、5.42mmol)を添加した。混合物を窒素下で、95℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL×2)で洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から2%)により精製して、油として生成物(33g、96.43mmol、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δH 7.51(d、1H)、7.45-7.35(m、5H)、6.60(d、1H
)、5.08(s、2H)、2.23(s、3H)、1.36(s、12H)。
A106:2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン
2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(33g、96.43mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(15.5g、80.13mmol)、Cs2CO3(52.21g、160.26mmol)、及びPd(dppf)Cl2(2.93g、4.01mmol)の1,4-ジオキサン(350mL)及び水(35mL)混合物を窒素下で、55℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水(500mL)及びEtOAc(500mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。相を分離した後、水相をEtOAc(250mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(24g、73mmol、91%収率)を得た。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.44分、10-80AB、MS ESI:C18H15ClFN2O[M+H]+計算値329.1、実測値329.1。
2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(33g、96.43mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(15.5g、80.13mmol)、Cs2CO3(52.21g、160.26mmol)、及びPd(dppf)Cl2(2.93g、4.01mmol)の1,4-ジオキサン(350mL)及び水(35mL)混合物を窒素下で、55℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水(500mL)及びEtOAc(500mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。相を分離した後、水相をEtOAc(250mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から10%から20%)により精製して、固体として生成物(24g、73mmol、91%収率)を得た。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.44分、10-80AB、MS ESI:C18H15ClFN2O[M+H]+計算値329.1、実測値329.1。
A107:[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン(24g、73mmol)及びヒドラジン水和物(36.54g、730mmol)のMeCN(300mL)混合物を100℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(500mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、固体として生成物(7.2g、22.20mmol、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.31(s、1H)、8.22(s、1H)、8.10(s、1H)、7.67(d、1H)、7.51-7.47(m、2H)、7.42(t、2H)、7.37-7.32(m、1H)、7.01(d、1H)、5.19(s、2H)、4.33(brs、2H)、2.21(s、3H)。
2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン(24g、73mmol)及びヒドラジン水和物(36.54g、730mmol)のMeCN(300mL)混合物を100℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(500mL)中に注いだ。混合物をEtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から30%から50%)により精製して、固体として生成物(7.2g、22.20mmol、30%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 8.31(s、1H)、8.22(s、1H)、8.10(s、1H)、7.67(d、1H)、7.51-7.47(m、2H)、7.42(t、2H)、7.37-7.32(m、1H)、7.01(d、1H)、5.19(s、2H)、4.33(brs、2H)、2.21(s、3H)。
A108:N’-[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(6.5g、37.16mmol)のTHF(100mL)溶液に、1滴のDMF、その後、二塩化オキサリル(3.77mL、44.59mmol)を0℃で添加した。結果として生じた混合物を25℃で1時間撹拌した。[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(6g、18.5mmol)を混合物に添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として粗生成物(8.9g、18.49mmol)を得た。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C20H17BrF3N4O2[M+H]+計算値481.0、実測値480.9。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(6.5g、37.16mmol)のTHF(100mL)溶液に、1滴のDMF、その後、二塩化オキサリル(3.77mL、44.59mmol)を0℃で添加した。結果として生じた混合物を25℃で1時間撹拌した。[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(6g、18.5mmol)を混合物に添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として粗生成物(8.9g、18.49mmol)を得た。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C20H17BrF3N4O2[M+H]+計算値481.0、実測値480.9。
A109:6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
N’-[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(9.9g、20.
57mmol)及びTsOH(1.06g、6.17mmol)のトルエン(100mL)混合物を125℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水(200mL)を添加し、水層をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から40%から80%)により精製し、その後、MeOH(30mL)から再結晶させて、固体として生成物(6.6g、14.25mmol、69%収率)を得た。LCMS保持時間=7.0分のクロマトグラフィーで4.10分、10-80AB、MS ESI:C20H15BrF3N4O[M+H]+計算値463.0、実測値463.2。
N’-[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(9.9g、20.
57mmol)及びTsOH(1.06g、6.17mmol)のトルエン(100mL)混合物を125℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水(200mL)を添加し、水層をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から40%から80%)により精製し、その後、MeOH(30mL)から再結晶させて、固体として生成物(6.6g、14.25mmol、69%収率)を得た。LCMS保持時間=7.0分のクロマトグラフィーで4.10分、10-80AB、MS ESI:C20H15BrF3N4O[M+H]+計算値463.0、実測値463.2。
A110:6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.6g、5.61mmol)、Na2CO3(1.19g、11.23mmol)、及びAgBF4(2.18g、11.23mmol)のメタノール(25mL)混合物を暗条件下で、60℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン(100mL)及びEtOAc(100mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。相を分離した後、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から50%から80%)、その後、分取HPLC(Phenomenex luna C18(250mm×50mm、10mm)A=H2O(0.1%TFA)及びB=CH3CN、8分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(310mg、748.1mmol、13%収率)を得た。LCMS保持時間=7.0分のクロマトグラフィーで3.85分、10-80AB、MS ESI:C21H18F3N4O2[M+H]+計算値415.1、実測値415.3。
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(2.6g、5.61mmol)、Na2CO3(1.19g、11.23mmol)、及びAgBF4(2.18g、11.23mmol)のメタノール(25mL)混合物を暗条件下で、60℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン(100mL)及びEtOAc(100mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。相を分離した後、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から50%から80%)、その後、分取HPLC(Phenomenex luna C18(250mm×50mm、10mm)A=H2O(0.1%TFA)及びB=CH3CN、8分かけて50から80%B)により精製して、固体として生成物(310mg、748.1mmol、13%収率)を得た。LCMS保持時間=7.0分のクロマトグラフィーで3.85分、10-80AB、MS ESI:C21H18F3N4O2[M+H]+計算値415.1、実測値415.3。
A111:4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-5-フルオロ-2-メチル-フェノール
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(310mg、0.75mmol)のHBr/AcOH(5mL、HOAc中33%)溶液を25℃で2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(30mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から50%から100%)により精製して、固体として生成物(130mg、0.4mmol、53%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH
10.33(s、1H)、9.66(s、1H)、8.58(s、1H)、7.84(d、1H)、6.74(d、1H)、3.88(s、3H)、2.17(s、3H)。LCMS保持時間=7.0分のクロマトグラフィーで2.35分、10-80AB、MS ESI:C14H12F3N4O2[M+H]+計算値325.1、実測値325.1。
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(310mg、0.75mmol)のHBr/AcOH(5mL、HOAc中33%)溶液を25℃で2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(30mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から50%から100%)により精製して、固体として生成物(130mg、0.4mmol、53%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH
10.33(s、1H)、9.66(s、1H)、8.58(s、1H)、7.84(d、1H)、6.74(d、1H)、3.88(s、3H)、2.17(s、3H)。LCMS保持時間=7.0分のクロマトグラフィーで2.35分、10-80AB、MS ESI:C14H12F3N4O2[M+H]+計算値325.1、実測値325.1。
化合物42:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-フルオロ-5-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
AgOTf(400mg、1.54mmol)を三つ口ボトルに入れ、真空内で、200℃で20分間乾燥させた。4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-5-フルオロ-2-メチル-フェ
ノール(100mg、0.31mmol)、セレクトフルオル(546.26mg、1.54mmol)、CsF(281.07mg、1.85mmol)、トルエン(10mL)、2-フルオロピリジン(149.73mg、1.54mmol)、及びTMSCF3(219.25mg、1.54mmol)をグローブボックス内に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20mL×2)で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH=0%から4%から8%)、その後、分取HPLC[Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3mm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて47から77%]により精製して、固体として生成物(12.11mg、30.3mmol、9%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.53(s、1H)、8.75(s、1H)、8.16(d、1H)、7.15(d、1H)、3.97(s、3H)、2.39(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C15H11F6N4O2[M+H]+計算値393.1、実測値393.0。
AgOTf(400mg、1.54mmol)を三つ口ボトルに入れ、真空内で、200℃で20分間乾燥させた。4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-5-フルオロ-2-メチル-フェ
ノール(100mg、0.31mmol)、セレクトフルオル(546.26mg、1.54mmol)、CsF(281.07mg、1.85mmol)、トルエン(10mL)、2-フルオロピリジン(149.73mg、1.54mmol)、及びTMSCF3(219.25mg、1.54mmol)をグローブボックス内に添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20mL×2)で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH=0%から4%から8%)、その後、分取HPLC[Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3mm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、8分かけて47から77%]により精製して、固体として生成物(12.11mg、30.3mmol、9%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.53(s、1H)、8.75(s、1H)、8.16(d、1H)、7.15(d、1H)、3.97(s、3H)、2.39(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.35分、10-80AB、MS ESI:C15H11F6N4O2[M+H]+計算値393.1、実測値393.0。
実施例43:化合物43:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-フルオロ-6-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A112:4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチル-フェノール
3-フルオロ-5-メチル-フェノール(30.0g、237.85mmol)のDCM(1.8L)及びメタノール(1.2L)溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(114.69g、237.85mmol)を撹拌しながら25℃で滴加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。水(500mL)を添加し、水層をDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%)により精製して、油として生成物(25.0g、121.94mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 6.56-6.49(m、2H)、2.37(s、1H)
A112:4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチル-フェノール
3-フルオロ-5-メチル-フェノール(30.0g、237.85mmol)のDCM(1.8L)及びメタノール(1.2L)溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(114.69g、237.85mmol)を撹拌しながら25℃で滴加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。水(500mL)を添加し、水層をDCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%)により精製して、油として生成物(25.0g、121.94mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 6.56-6.49(m、2H)、2.37(s、1H)
A113:(4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチル-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチル-フェノール(8.0g、39.02mmol)のDCM(100mL)溶液に、tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(8.82g、58.53mmol)及びイミダゾール(5.3g、78.04mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。25℃に冷却した後、水(200mL)を混合物に添加し、水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、油として生成物(10.0g、31.32mmol、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 6.55(s、1H)、6.48(dd、1H)、2.37(s、3H)、0.98(s、9H)、0.22(s、6H)。
4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチル-フェノール(8.0g、39.02mmol)のDCM(100mL)溶液に、tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(8.82g、58.53mmol)及びイミダゾール(5.3g、78.04mmol)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。25℃に冷却した後、水(200mL)を混合物に添加し、水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製して、油として生成物(10.0g、31.32mmol、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 6.55(s、1H)、6.48(dd、1H)、2.37(s、3H)、0.98(s、9H)、0.22(s、6H)。
A114:tert-ブチル-[3-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-ジメチル-シラン
(4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチル-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン(5.0g、15.66mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)混合物に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.8g、18.79mmol)及びKOAc(3.07g、31.32mmol)を添加した。その後、Pd2(dba)3(1.43g、1.57mmol)及びXPhos(1.49g、3.13mmol)を混合物に添加した。混合物を窒素下で、100℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを除去した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から20%)により精製して、油として生成物(4.0g、8.73mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 6.45(s、1H)、6.33(dd、1H)、2.41(s、3H)、1.37(s、12H)、0.97(s、9H)、0.19(s、6H)
(4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチル-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン(5.0g、15.66mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)混合物に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(4.8g、18.79mmol)及びKOAc(3.07g、31.32mmol)を添加した。その後、Pd2(dba)3(1.43g、1.57mmol)及びXPhos(1.49g、3.13mmol)を混合物に添加した。混合物を窒素下で、100℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、1,4-ジオキサンを除去した。水(50mL)を添加し、水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から20%)により精製して、油として生成物(4.0g、8.73mmol)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 6.45(s、1H)、6.33(dd、1H)、2.41(s、3H)、1.37(s、12H)、0.97(s、9H)、0.19(s、6H)
A115:tert-ブチル-[4-(5-クロロピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-フェノキシ]-ジメチル-シラン
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1.86g、9.61mmol)、tert-ブチル-[3-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-ジメチル-シラン(4g、8.73mmol)、Cs2CO3(5.69g、17.47mmol)、及びPd(dppf)Cl2(639mg、0.87mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)及び水(4mL)混合物を窒素下で、55℃で4時間撹拌した。25℃に冷却した後、水(50mL)を添加した。水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から5%)により精製して、油として生成物(2g、5.67mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(s 1H)、8.44(s、1H)、6.61(s、1H)、6.52(d、1H)、2.22(s、3H)、1.00(s、9H)、0.25(s、6H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.13分、5-95AB、MS ESI:C17H23ClFN2O
Si[M+H]+計算値353.1、実測値353.3。
2-ブロモ-5-クロロ-ピラジン(1.86g、9.61mmol)、tert-ブチル-[3-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-ジメチル-シラン(4g、8.73mmol)、Cs2CO3(5.69g、17.47mmol)、及びPd(dppf)Cl2(639mg、0.87mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)及び水(4mL)混合物を窒素下で、55℃で4時間撹拌した。25℃に冷却した後、水(50mL)を添加した。水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0から5%)により精製して、油として生成物(2g、5.67mmol、65%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(s 1H)、8.44(s、1H)、6.61(s、1H)、6.52(d、1H)、2.22(s、3H)、1.00(s、9H)、0.25(s、6H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.13分、5-95AB、MS ESI:C17H23ClFN2O
Si[M+H]+計算値353.1、実測値353.3。
A116:4-(5-クロロピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-フェノール
tert-ブチル-[4-(5-クロロピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-フェノキシ]-ジメチル-シラン(2g、5.67mmol)のメタノール(30mL)溶液に、NH4HF2(1.62g、28.34mmol)を25℃で添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から30%)により精製して、固体として(900mg、3.77mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(s、1H)、8.44(s、1H)、6.59(s、1H)、6.53(d、1H)、5.62(brs、1H)、2.22(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.80分、5-95AB、MS ESI:C11H9ClFN2O[M+H]+計算値239.0、実測値238.9。
tert-ブチル-[4-(5-クロロピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-フェノキシ]-ジメチル-シラン(2g、5.67mmol)のメタノール(30mL)溶液に、NH4HF2(1.62g、28.34mmol)を25℃で添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から30%)により精製して、固体として(900mg、3.77mmol、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(s、1H)、8.44(s、1H)、6.59(s、1H)、6.53(d、1H)、5.62(brs、1H)、2.22(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.80分、5-95AB、MS ESI:C11H9ClFN2O[M+H]+計算値239.0、実測値238.9。
A117:2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン
4-(5-クロロピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-フェノール(900mg、3.77mmol)のMeCN(10mL)溶液に、K2CO3(729.55mg、5.28mmol)を添加した。その後、ブロモメチルベンゼン(644.99mg、3.77mmol)を混合物に滴加した。混合物を窒素下で、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%)により精製して、固体として生成物(1g、3.04mmol、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(s、1H)、8.44(s、1H)、7.47-7.32(m、5H)、6.76(s、1H)、6.66(d、1H)、5.10(s、2H)、2.25(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.01分、5-95AB、MS ESI:C18H15ClFN2O[M+H]+計算値329.1、実測値328.9。
4-(5-クロロピラジン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-フェノール(900mg、3.77mmol)のMeCN(10mL)溶液に、K2CO3(729.55mg、5.28mmol)を添加した。その後、ブロモメチルベンゼン(644.99mg、3.77mmol)を混合物に滴加した。混合物を窒素下で、25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%)により精製して、固体として生成物(1g、3.04mmol、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 8.70(s、1H)、8.44(s、1H)、7.47-7.32(m、5H)、6.76(s、1H)、6.66(d、1H)、5.10(s、2H)、2.25(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.01分、5-95AB、MS ESI:C18H15ClFN2O[M+H]+計算値329.1、実測値328.9。
A118:[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン
2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン(1g、3.04mmol)のMeCN(10mL)溶液に、N2H4 .H2O(1.52g、30.42mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、水(20mL)を混合物に添加した。層を分離した後、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物(980mg、3.02mmol)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH
8.19(s、1H)、8.06(s、1H)、7.95(s、1H)、7.49-7.30(m、5H)、6.87-6.77(m、2H)、5.14(s、2H)、4.31(brs、2H)、2.14(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.77分、5-95AB、MS ESI:C18H18FN4O[M+H]+計算値325.1、実測値325.3。
2-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-5-クロロ-ピラジン(1g、3.04mmol)のMeCN(10mL)溶液に、N2H4 .H2O(1.52g、30.42mmol)を25℃で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。25℃に冷却した後、水(20mL)を混合物に添加した。層を分離した後、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物(980mg、3.02mmol)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH
8.19(s、1H)、8.06(s、1H)、7.95(s、1H)、7.49-7.30(m、5H)、6.87-6.77(m、2H)、5.14(s、2H)、4.31(brs、2H)、2.14(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.77分、5-95AB、MS ESI:C18H18FN4O[M+H]+計算値325.1、実測値325.3。
A119:N’-[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(205mg、1.17mmol)のTHF(2mL)溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(0.12mL、1.41mmol)を
添加した。結果として生じた混合物を25℃で30分間撹拌した。[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(250mg、0.77mmol)を混合物に添加した。混合物を25℃で18時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から40%から100%)により精製して、固体として生成物(270mg、0.56mmol、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 11.35(br s、1H)、9.46(s、1H)、8.15(s、2H)、7.49-7.31(m、5H)、6.89-6.81(m、2H)、5.16(s、2H)、2.15(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.01分、5-95AB、MS ESI:C20H17BrF3N4O2[M+H]+計算値481.0、実測値482.8。
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸(205mg、1.17mmol)のTHF(2mL)溶液に、1滴のDMF及び(COCl)2(0.12mL、1.41mmol)を
添加した。結果として生じた混合物を25℃で30分間撹拌した。[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]ヒドラジン(250mg、0.77mmol)を混合物に添加した。混合物を25℃で18時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から40%から100%)により精製して、固体として生成物(270mg、0.56mmol、72%収率)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δH 11.35(br s、1H)、9.46(s、1H)、8.15(s、2H)、7.49-7.31(m、5H)、6.89-6.81(m、2H)、5.16(s、2H)、2.15(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.01分、5-95AB、MS ESI:C20H17BrF3N4O2[M+H]+計算値481.0、実測値482.8。
A120:6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
N’-[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(390mg、0.81mmol)のトルエン(5mL)溶液に、TsOH(41.86mg、0.24mmol)を添加した。混合物を130℃で12時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から30%から40%)により精製して、固体として生成物(210mg、0.45mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.58(s、1H)、8.21(s、1H)、7.51-7.30(m、5H)、6.80(s、1H)、6.69(dd、1H)、5.12(s、2H)、2.31(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.05分、5-95AB、MS ESI:C20H15BrF3N4O[M+H]+計算値463.0、実測値464.8。
N’-[5-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)ピラジン-2-イル]-2-ブロモ-2,2-ジフルオロ-アセトヒドラジド(390mg、0.81mmol)のトルエン(5mL)溶液に、TsOH(41.86mg、0.24mmol)を添加した。混合物を130℃で12時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から30%から40%)により精製して、固体として生成物(210mg、0.45mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.58(s、1H)、8.21(s、1H)、7.51-7.30(m、5H)、6.80(s、1H)、6.69(dd、1H)、5.12(s、2H)、2.31(s、3H)。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで1.05分、5-95AB、MS ESI:C20H15BrF3N4O[M+H]+計算値463.0、実測値464.8。
A121:6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(210mg、0.45mmol)のメタノール(2mL)溶液に、AgBF4(175.89mg、0.91mmol)及びNa2CO3(96.09mg、0.91mmol)を28℃で添加した。混合物を70℃で3時間撹拌した。ブライン(20mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(10mL×2)で洗浄した。濾液を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、固体として生成物(130mg、0.31mmol、69%収率)を得た。生成物(50mg、0.12mmol)を真空内で乾燥させて、固体として生成物(43.8mg、105.7μmol、87%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.21(s、1H)、7.50-7.34(m、5H)、6.79(s、1H)、6.68(dd、1H)、5.12(s、2H)、3.93(s、3H)、2.28(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、MS ESI:C21H18F3N4O2[M+H]+計算値415.1、実測値415.2。
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-[ブロモ(ジフルオロ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(210mg、0.45mmol)のメタノール(2mL)溶液に、AgBF4(175.89mg、0.91mmol)及びNa2CO3(96.09mg、0.91mmol)を28℃で添加した。混合物を70℃で3時間撹拌した。ブライン(20mL)を添加し、混合物をCeliteに通して濾過した。濾過ケーキをEtOAc(10mL×2)で洗浄した。濾液を分離し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から15%から30%)により精製して、固体として生成物(130mg、0.31mmol、69%収率)を得た。生成物(50mg、0.12mmol)を真空内で乾燥させて、固体として生成物(43.8mg、105.7μmol、87%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(s、1H)、8.21(s、1H)、7.50-7.34(m、5H)、6.79(s、1H)、6.68(dd、1H)、5.12(s、2H)、3.93(s、3H)、2.28(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、MS ESI:C21H18F3N4O2[M+H]+計算値415.1、実測値415.2。
A122:4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-3-フルオロ-5-メチル-フェノール
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(80mg、0.19mmol)のHBr/HOAc(1mL、HOAc中33%)混合物を25℃で2時間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(20mL×1)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から20%から50%)及び分取HPLC[YMC Triart C18(150×25mm×5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて36から66%B)により精製して、固体として生成物(6.71mg、20.7μmol、10%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.21(s、1H)、6.65(s、1H)、6.58-6.57(m、1H)、5.80(s、1H)、3.93(s、3H)、2.26(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、MS ESI:C14H11F3N4O2[M+H]+計算値325.1、実測値325.1。
6-(4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン(80mg、0.19mmol)のHBr/HOAc(1mL、HOAc中33%)混合物を25℃で2時間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(20mL×1)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc=0%から20%から50%)及び分取HPLC[YMC Triart C18(150×25mm×5μm)A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて36から66%B)により精製して、固体として生成物(6.71mg、20.7μmol、10%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.52(d、1H)、8.21(s、1H)、6.65(s、1H)、6.58-6.57(m、1H)、5.80(s、1H)、3.93(s、3H)、2.26(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、MS ESI:C14H11F3N4O2[M+H]+計算値325.1、実測値325.1。
化合物43:3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-6-[2-フルオロ-6-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
AgOTf(435.81mg、1.7mmol)を三つ口ボトルに入れ、真空内で、200℃(ヒートガン)で20分間乾燥させた。その後、4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-3-フルオロ-5-メチル-フェノール(110mg、0.34mmol)、セレクトフルオル(600.89mg、1.7mmol)、CsF(309.18mg、2.04mmol)、続いて、トルエン(3mL)、2-フルオロピリジン(164.7mg、1.7mmol)、及びTMSCF3(241.18mg、1.7mmol)をグローブボックス内に添加して、混合物を得た。混合物を28℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20mL×2)で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH=0%から10%)及び分取HPLC[Phenomenex Gemini-NX8 80×30mm×3μm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて40から70%]により精製して、固体として生成物(8.85mg、22.4μmol、6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.54(s、1H)、8.26(s、1H)、7.05(s、1H)、6.98(d、1H)、3.94(s、3H)、2.34(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、MS ESI:C15H11F6N4O2[M+H]+計算値393.1、実測値393.0。
AgOTf(435.81mg、1.7mmol)を三つ口ボトルに入れ、真空内で、200℃(ヒートガン)で20分間乾燥させた。その後、4-[3-[ジフルオロ(メトキシ)メチル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル]-3-フルオロ-5-メチル-フェノール(110mg、0.34mmol)、セレクトフルオル(600.89mg、1.7mmol)、CsF(309.18mg、2.04mmol)、続いて、トルエン(3mL)、2-フルオロピリジン(164.7mg、1.7mmol)、及びTMSCF3(241.18mg、1.7mmol)をグローブボックス内に添加して、混合物を得た。混合物を28℃で16時間撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをDCM(20mL×2)で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOH=0%から10%)及び分取HPLC[Phenomenex Gemini-NX8 80×30mm×3μm、A=H2O(10mM NH4HCO3)及びB=CH3CN、9.5分かけて40から70%]により精製して、固体として生成物(8.85mg、22.4μmol、6%収率)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δH 9.54(s、1H)、8.26(s、1H)、7.05(s、1H)、6.98(d、1H)、3.94(s、3H)、2.34(s、3H)。LCMS保持時間=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、MS ESI:C15H11F6N4O2[M+H]+計算値393.1、実測値393.0。
実施例44:A12:6-クロロ-3-(メトキシメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンの合成
(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(3g、20.75mmol)のトルエン(80mL)溶液に、2-メトキシアセチルクロリド(2.48g、22.83mmol)を25℃で滴加した。溶液を25℃で30分間撹拌し、120℃で24時間還流した。室温に冷却した後、混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をi-Pr2O(10mL)で粉砕して、固体として生成物(1500mg、7.31mmol、35%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.43分、5-95AB、MS ESI:C7H8ClN4O[M+H]+計算値198.0、実測値199.0。
(6-クロロピリダジン-3-イル)ヒドラジン(3g、20.75mmol)のトルエン(80mL)溶液に、2-メトキシアセチルクロリド(2.48g、22.83mmol)を25℃で滴加した。溶液を25℃で30分間撹拌し、120℃で24時間還流した。室温に冷却した後、混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をi-Pr2O(10mL)で粉砕して、固体として生成物(1500mg、7.31mmol、35%収率)を得た。LCMS保持時間=1.5分のクロマトグラフィーで0.43分、5-95AB、MS ESI:C7H8ClN4O[M+H]+計算値198.0、実測値199.0。
実施例45:A32:6-クロロ-3-(クロロジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンの合成
A123:2-クロロ-N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド
2-クロロ-5-ヒドラジンイルピラジン(5.0g、33.99mmol)のトルエン(50mL)撹拌溶液に、クロロジフルオロ酢酸無水物(6.54mL、37.39mmol)を0℃で添加した。反応混合物を110℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、固体(6g)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
A123:2-クロロ-N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド
2-クロロ-5-ヒドラジンイルピラジン(5.0g、33.99mmol)のトルエン(50mL)撹拌溶液に、クロロジフルオロ酢酸無水物(6.54mL、37.39mmol)を0℃で添加した。反応混合物を110℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を水(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、固体(6g)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
A32:6-クロロ-3-(クロロジフルオロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン
2-クロロ-N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド(6.0mg、23.34mmol)のDCM(120mL)撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.73mL、28.01mmol)及び2-メトキシプリジン(4.91mL、46.69mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に緩徐に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、15%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(4.0g、16.5mmol、71%収率)を得た。LCMS:239.0(M+H)、保持時間1.66分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×
4.6mm)、3.5μm、移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。
2-クロロ-N’-(5-クロロピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトヒドラジド(6.0mg、23.34mmol)のDCM(120mL)撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.73mL、28.01mmol)及び2-メトキシプリジン(4.91mL、46.69mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に緩徐に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、15%EtOAc/PEを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物(4.0g、16.5mmol、71%収率)を得た。LCMS:239.0(M+H)、保持時間1.66分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×
4.6mm)、3.5μm、移動相:A:水:ACN(95:5)中0.1%HCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分。
実施例46:遅発性ナトリウム電流(INaL)の調節における例示的な化合物の有効性
NaV1.6電位開口型ナトリウムチャネルによって発現されるINaLを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpress(商標)ハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices、Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.6(hNaV1.6)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418中で成長させた。細胞を50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた後に採取した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、その後、1×106細胞/mLの濃度で細胞外記録溶液中に再懸濁した。PatchXpressの搭載液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用のために使用した。NaV遅発性電流を、300nMのATX-IIの適用によって誘発した。INaLを、0.1Hzの周波数でパルスを200ミリ秒にわたって非不活性化保持電位(例えば、-120mV)から0mVに脱分極させることによって誘発した。INaLの振幅及び安定性を、試験パルスの最後の20ミリ秒にわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載のもの)での定常状態遮断後に、非透過性カチオン(例えば、コリンまたはNDMG)を含有するNa+を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の特定を確認した。INaLの定常状態阻害パーセントを、[(INaL_化合物)/(INaL_対照)]×100として計算し、式中、INaL_化合物及びINaL_対照は、それぞれ、化合物の存在下または不在下で記録したINaLを表す。
NaV1.6電位開口型ナトリウムチャネルによって発現されるINaLを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、PatchXpress(商標)ハイスループット電気生理学プラットフォーム(Molecular Devices、Sunnyvale,CA)を使用して達成した。組換えヒトNaV1.6(hNaV1.6)を発現するHEK-293細胞を、DMEM/高グルコースダルベッコ改変10%FBS、2mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、及び400μg/mL G418中で成長させた。細胞を50%~80%のコンフルエンシーまで成長させた後に採取した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1時間回復させ、その後、1×106細胞/mLの濃度で細胞外記録溶液中に再懸濁した。PatchXpressの搭載液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用のために使用した。NaV遅発性電流を、300nMのATX-IIの適用によって誘発した。INaLを、0.1Hzの周波数でパルスを200ミリ秒にわたって非不活性化保持電位(例えば、-120mV)から0mVに脱分極させることによって誘発した。INaLの振幅及び安定性を、試験パルスの最後の20ミリ秒にわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物(例えば、本明細書に記載のもの)での定常状態遮断後に、非透過性カチオン(例えば、コリンまたはNDMG)を含有するNa+を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の特定を確認した。INaLの定常状態阻害パーセントを、[(INaL_化合物)/(INaL_対照)]×100として計算し、式中、INaL_化合物及びINaL_対照は、それぞれ、化合物の存在下または不在下で記録したINaLを表す。
hNaV1.6でのINaLの阻害パーセントに関するこのアッセイの結果(上述の手順と同様の手順を使用するが、1μMで組換えヒトNaV1.6(hNaV1.6)を発現するHEK-293細胞を使用して測定した)を、以下の表1に要約する。この表では、「A」は30%未満の阻害を示し、「B」は約30%~約70%の阻害を示し、「C」は70%超の阻害を示す。
表1
表1
いくつかの実施形態を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために我々の基本的な実施例を変更してもよいことが明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として表されている特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。
本出願を通じて引用される全ての参考文献(文献参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属特許出願を含む)の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に知られている意味が付与されている。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式Iを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CR d またはNであり、
R 1 が、
、CF
3
、単環式C
3
-
6
シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが1つ以上のR
a
で任意に置換され、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロ、C 3 - 6 シクロアルキル、またはO-C 1 - 4 アルキルもしくはO-C 3 - 6 シクロアルキルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
tが、1または2であり、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルであり、
R d が、水素またはC 1 - 4 アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項2)
式IIを有する化合物であって、
式中、
R 1 が、
、CF 3 、単環式C 3 - 6 シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが1つ以上のR a で任意に置換され、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロ、C 3 - 6 シクロアルキル、またはO-C 1 - 4 アルキルもしくはO-C 3 - 6 シクロアルキルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
tが、1または2であり、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項3)
式IIIを有する化合物であって、
式中、
R 1 が、
、CF 3 、単環式C 3 - 6 シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが1つ以上のR a で任意に置換され、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロ、C 3 - 6 シクロアルキル、またはO-C 1 - 4 アルキルもしくはO-C 3 - 6 シクロアルキルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
tが、1または2であり、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロ
アルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項4)
式IVを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CR d またはNであり、
R 1 が、
、CF 3 、単環式C 3 - 6 シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが1つ以上のR a で任意に置換され、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルであり、
R d が、水素またはC 1 - 4 アルキルであるが、
但し、前記化合物が、
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項5)
XがNであり、YがCR d である、上記項1または4に記載の化合物。
(項6)
XがCR d であり、YがNである、上記項1または4に記載の化合物。
(項7)
R 1 が
である、上記項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項8)
R 1 が1つ以上のR a で任意に置換されるシクロブチルである、上記項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項9)
R 1 がCF 3 である、上記項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項10)
R 2 がC 1 - 4 ハロアルキルである、上記項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
R 2 がCF 3 である、上記項1~7及び10のいずれか1項に記載の化合物。
(項12)
R 2 が水素である、上記項1~7及び10のいずれか1項に記載の化合物。
(項13)
R 3 がC 1 - 4 アルキルであり、R 4 が水素またはC 1 - 4 アルキルである、上記項1~7及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項14)
R 3 及びR 4 が各々、C 1 - 4 アルキルである、上記項1~7及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項15)
R 3 及びR 4 が各々、メチルである、上記項1~7及び10~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項16)
R 3 がメチルであり、R 4 が水素である、上記項1~7及び10~13のいずれか1項に記載の化合物。
(項17)
R 3 及びR 4 が各々、水素である、上記項1~7、10、及び11のいずれか1項に記載の化合物。
(項18)
R 6 がCF 2 -OR c である、上記項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項19)
R c がシクロプロピルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルである、上記項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項20)
R c がシクロプロピルである、上記項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項21)
R 6 が、CF 2 OCH 3 、CF 2 OCH 2 CH 3 、CF 2 OCH(CH 3 ) 2 、またはCF 2 OCH 2 C 3 H 5 である、上記項1~19のいずれか1項に記載の化合物。
(項22)
R 6 がCH 2 -OR c である、上記項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項23)
R c がシクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルである、上記項1~17及び22のいずれか1項に記載の化合物。
(項24)
R c がシクロプロピルである、上記項1~17及び22のいずれか1項に記載の化合物。
(項25)
R 6 が、CH 2 OCH 3 、CH 2 OCH 2 CH 3 、CH 2 OCH 2 C 3 H 5 、CH 2 OCH 2 CH(CH 3 ) 2 、またはCH 2 OCH 2 C 6 H 5 である、上記項1~17及び22~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項26)
R 6 がC(CH 3 ) 2 -OR c である、上記項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
R c がC 1 - 4 アルキルである、上記項1~17及び26のいずれか1項に記載の化合物。
(項28)
R 6 がC(CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 3 である、上記項1~17及び26~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項29)
R a がフルオロである、上記項1~6、8、及び18~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項30)
tが1である、上記項1~3及び5~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項31)
tが2である、上記項1~3及び5~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項32)
R 5 が、ハロ、またはOCH 3 もしくはOC 3 H 5 で任意に置換されるC 1 - 4 アルキルである、上記項1~3及び5~31のいずれか1項に記載の化合物。
(項33)
R 5 がフルオロである、上記項1~3及び5~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項34)
R 5 がメチルである、上記項1~3及び5~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項35)
R 5 が、フルオロ、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 OCH 3 、CH(CH 3 )OCH 3 、またはCH 2 OC 3 H 5 である、上記項1~3及び5~31のいずれか1項に記載の化合物。
(項36)
R d が水素である、上記項1及び4~35のいずれか1項に記載の化合物。
(項37)
前記化合物が、
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、上記項1に記載の化合物。
(項38)
前記化合物が、
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、上記項4に記載の化合物。
(項39)
上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項40)
ナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記対象に、上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または上記項39に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
(項41)
前記状態が、神経障害または精神障害である、上記項40に記載の方法。
(項42)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、上記項40または41に記載の方
法。
(項43)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項44)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項45)
前記状態が、てんかん性脳症である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項46)
前記てんかん性脳症が、ドラベ症候群、乳児けいれん、またはレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される、上記項45に記載の方法。
(項47)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、SCN1A変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児-乳児てんかん発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点性てんかん、SCN3A変異を有する原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、上記項40または41に記載の方法。
(項48)
神経障害または精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または上記項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項49)
疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に、上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または上記項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項1)
式Iを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CR d またはNであり、
R 1 が、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロ、C 3 - 6 シクロアルキル、またはO-C 1 - 4 アルキルもしくはO-C 3 - 6 シクロアルキルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
tが、1または2であり、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルであり、
R d が、水素またはC 1 - 4 アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項2)
式IIを有する化合物であって、
式中、
R 1 が、
、CF 3 、単環式C 3 - 6 シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが1つ以上のR a で任意に置換され、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロ、C 3 - 6 シクロアルキル、またはO-C 1 - 4 アルキルもしくはO-C 3 - 6 シクロアルキルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
tが、1または2であり、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項3)
式IIIを有する化合物であって、
式中、
R 1 が、
、CF 3 、単環式C 3 - 6 シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが1つ以上のR a で任意に置換され、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 5 が、ハロ、C 3 - 6 シクロアルキル、またはO-C 1 - 4 アルキルもしくはO-C 3 - 6 シクロアルキルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
tが、1または2であり、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロ
アルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項4)
式IVを有する化合物であって、
式中、
X及びYが各々独立して、CR d またはNであり、
R 1 が、
、CF 3 、単環式C 3 - 6 シクロアルキル、または4~7員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが1つ以上のR a で任意に置換され、
R 2 が、水素、C 1 - 4 ハロアルキル、または1つ以上のR b で任意に置換される単環式C 3 - 6 シクロアルキルであり、
R 3 が、水素、C 1 - 4 アルキル、またはC 1 - 4 ハロアルキルであり、
R 4 が、水素またはC 1 - 4 アルキルであり、
R 6 が、C 1 - 4 アルキルまたはC 1 - 4 ハロアルキルであり、前記C 1 - 4 アルキルまたは前記C 1 - 4 ハロアルキルが各々、OR c で置換され、
R a 及びR b が各々独立して、から選択され、ハロ、C 1 - 4 アルキル、C 1 - 4 ハロアルキル、C 1 - 4 アルコキシ、及びC 1 - 4 ハロアルコキシから選択され、
R c が、C 3 - 6 シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキル、またはC 3 - 6 シクロアルキルであり、
R d が、水素またはC 1 - 4 アルキルであるが、
但し、前記化合物が、
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項5)
XがNであり、YがCR d である、上記項1または4に記載の化合物。
(項6)
XがCR d であり、YがNである、上記項1または4に記載の化合物。
(項7)
R 1 が
である、上記項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項8)
R 1 が1つ以上のR a で任意に置換されるシクロブチルである、上記項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項9)
R 1 がCF 3 である、上記項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項10)
R 2 がC 1 - 4 ハロアルキルである、上記項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
(項11)
R 2 がCF 3 である、上記項1~7及び10のいずれか1項に記載の化合物。
(項12)
R 2 が水素である、上記項1~7及び10のいずれか1項に記載の化合物。
(項13)
R 3 がC 1 - 4 アルキルであり、R 4 が水素またはC 1 - 4 アルキルである、上記項1~7及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項14)
R 3 及びR 4 が各々、C 1 - 4 アルキルである、上記項1~7及び10~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項15)
R 3 及びR 4 が各々、メチルである、上記項1~7及び10~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項16)
R 3 がメチルであり、R 4 が水素である、上記項1~7及び10~13のいずれか1項に記載の化合物。
(項17)
R 3 及びR 4 が各々、水素である、上記項1~7、10、及び11のいずれか1項に記載の化合物。
(項18)
R 6 がCF 2 -OR c である、上記項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項19)
R c がシクロプロピルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルである、上記項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項20)
R c がシクロプロピルである、上記項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項21)
R 6 が、CF 2 OCH 3 、CF 2 OCH 2 CH 3 、CF 2 OCH(CH 3 ) 2 、またはCF 2 OCH 2 C 3 H 5 である、上記項1~19のいずれか1項に記載の化合物。
(項22)
R 6 がCH 2 -OR c である、上記項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項23)
R c がシクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるC 1 - 4 アルキルである、上記項1~17及び22のいずれか1項に記載の化合物。
(項24)
R c がシクロプロピルである、上記項1~17及び22のいずれか1項に記載の化合物。
(項25)
R 6 が、CH 2 OCH 3 、CH 2 OCH 2 CH 3 、CH 2 OCH 2 C 3 H 5 、CH 2 OCH 2 CH(CH 3 ) 2 、またはCH 2 OCH 2 C 6 H 5 である、上記項1~17及び22~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項26)
R 6 がC(CH 3 ) 2 -OR c である、上記項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
R c がC 1 - 4 アルキルである、上記項1~17及び26のいずれか1項に記載の化合物。
(項28)
R 6 がC(CH 3 ) 2 -OCH 2 CH 3 である、上記項1~17及び26~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項29)
R a がフルオロである、上記項1~6、8、及び18~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項30)
tが1である、上記項1~3及び5~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項31)
tが2である、上記項1~3及び5~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項32)
R 5 が、ハロ、またはOCH 3 もしくはOC 3 H 5 で任意に置換されるC 1 - 4 アルキルである、上記項1~3及び5~31のいずれか1項に記載の化合物。
(項33)
R 5 がフルオロである、上記項1~3及び5~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項34)
R 5 がメチルである、上記項1~3及び5~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項35)
R 5 が、フルオロ、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH 2 OCH 3 、CH(CH 3 )OCH 3 、またはCH 2 OC 3 H 5 である、上記項1~3及び5~31のいずれか1項に記載の化合物。
(項36)
R d が水素である、上記項1及び4~35のいずれか1項に記載の化合物。
(項37)
前記化合物が、
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、上記項1に記載の化合物。
(項38)
前記化合物が、
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、上記項4に記載の化合物。
(項39)
上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
(項40)
ナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記対象に、上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または上記項39に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
(項41)
前記状態が、神経障害または精神障害である、上記項40に記載の方法。
(項42)
前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、上記項40または41に記載の方
法。
(項43)
前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項44)
前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項45)
前記状態が、てんかん性脳症である、上記項40~42のいずれか1項に記載の方法。
(項46)
前記てんかん性脳症が、ドラベ症候群、乳児けいれん、またはレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される、上記項45に記載の方法。
(項47)
前記状態が、てんかん性脳症、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、SCN1A変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児-乳児てんかん発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点性てんかん、SCN3A変異を有する原因不明性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、及びKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、上記項40または41に記載の方法。
(項48)
神経障害または精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または上記項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項49)
疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に、上記項1~38のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または上記項39に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
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