KR20210113974A

KR20210113974A - 이온 채널 조절인자

Info

Publication number: KR20210113974A
Application number: KR1020217012574A
Authority: KR
Inventors: 키란 레디; 가브리엘 마르티네즈 보텔라; 앤드류 마크 그리핀; 브리안 에드워드 마론
Original assignee: 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크.
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2021-09-17
Also published as: CN113573713A; US20210403476A1; EP3856193A1; IL281946A; MX2021003634A; BR112021005913A2; JP2022502442A; EP3856193A4; WO2020069322A1; JP2024019735A; AU2019346635A1; EA202092908A1; EA202190879A1; CA3142470A1

Abstract

본 발명은, 부분적으로는, 전압-개폐성, 나트륨 이온 통로, 예를 들어, 비정상 후기/지속적 나트륨 전류의 비정상 기능과 관련된 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 접합된 헤테로아릴 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 신경 장애(예컨대, 드라벳 증후군, 뇌전증), 통증, 및 신경근 장애를 비롯한 나트륨 이온 통로의 비정상 기능과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.

Description

이온 채널 조절인자

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 9월 28일자로 출원된 미국 가출원 제62/738,508호에 대한 우선권 및 이의 유익을 주장하며, 이 기초출원은 이의 전문이 참조에 의해 원용된다.

나트륨 이온(Na+) 통로는 주로 일시적인 방식으로 개방되고, 신속하게 비활성화되고, 이에 따라서 신속한 Na+ 전류를 발생하여 작용 전위를 개시시킨다. 후기 또는 지속적 나트륨 전류(INaL)는 심장 근육세포 및 뉴런의 신속한 Na+ 전류의 지속적인 성분이다. 많은 공통의 신경 및 심장 병태는 비정상 INaL 증대와 연관되는데, 이는 포유류에서 전기적 기능장애 및 수축성 기능장애 둘 다의 발병에 기인한다(예컨대, 문헌[Pharmacol Ther (2008) 119:326-339] 참조). 따라서, 나트륨 통로 활성(sodium channel activity), 예컨대, 비정상 INaL을 선택적으로 조절하는 약제학적 화합물은 이러한 질환 상태를 치료하는데 유용하다.

본 명세서에서는 질환, 장애 또는 병태, 예컨대, 나트륨 이온 통로의 비정상 기능, 예컨대, 비정상 후기 나트륨 전류(INaL)와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 접합된(fused) 헤테로아릴 화합물 및 조성물이 기재되어 있다.

일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

X 및 Y는 각각 독립적으로 CR^d 또는 N이고;

R¹은

, CF₃, 단환식 C_3-6 사이클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환식 헤테로사이클릴이되, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R^a로 선택적으로 치환되고;

R²는 수소, 하나 이상의 R^b로 선택적으로 치환된 C_1-4할로알킬 또는 단환식 C_3-6 사이클로알킬이고;

R³은 수소, C_1-4알킬, 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R⁵는 할로, O-C_1-4알킬 또는 O-C_3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬 또는 C_1-4알킬이고;

R⁶은 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이되, 상기 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬은 각각 OR^c로 치환되고;

t는 1 또는 2이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4할로알콕시로부터 선택되고;

R^c는 C_3-6 사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; 그리고

R^d는 수소 또는 C_1-4알킬이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

R¹은

R³은 수소, C_1-4알킬, 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R⁶은 C₁-₄알킬 또는 C₁-₄할로알킬이되, 상기 C₁-₄알킬 또는 C₁-₄할로알킬은 각각 OR^c로 치환되고;

t는 1 또는 2이고;

R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4할로알콕시로부터 선택되고; 그리고

R^c는 C_3-6 사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-6 사이클로알킬이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

R¹은

R³은 수소, C_1-4알킬, 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

t는 1 또는 2이고;

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

X 및 Y는 각각 독립적으로 CR^d 또는 N이고;

R¹은

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R^d는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

단, 상기 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 아니다.

또한 본 명세서에서는 본 명세서에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 나트륨 이온 통로의 비정상 기능과 관련된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 병태를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 병태는 신경 또는 정신 장애이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 병태는 뇌전증(혹은 간질)(epilepsy) 또는 뇌전증 증후군이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 병태는 유전적 뇌전증 또는 유전적 뇌전증 증후군이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 병태는 소아기 뇌전증 또는 소아기 뇌전증 증후군이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 병태는 간질성 뇌질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 간질성 뇌질환은 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 영아 연축(infantile spasm) 또는 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 병태는 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌질환, 초기 소아 간질성 뇌질환, 드라벳 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라벳 증후군, 열성 경련을 가진 전신성 뇌전증, 전신성 긴장간대 발작(generalized tonic-clonic seizure)을 가진 난치성 소아기 뇌전증, 영아 연축, 양성 가족성 신생아-유아 경련, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 가진 초점성 뇌전증(focal epilepsy), SCN3A 돌연변이를 가진 암호성 소아 부분 뇌전증(cryptogenic pediatric partial epilepsy), SCN8A 간질성 뇌질환, 뇌전증에서의 돌연사(sudden unexpected death in epilepsy), 라스무센 뇌염(Rasmussen encephalitis), 유아기의 악성 이주부분 발작(malignant migrating partial seizures of infancy), 상염색체 우성 유전성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(sudden expected death in epilepsy: SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 및 KCNT1 간질성 뇌질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 신경 장애 또는 정신 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 통증을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

기타 목적 및 이점은 다음의 이하의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예 및 청구범위를 고려하면 당업자에게 명백해질 것이다.

본 명세서에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은 본 명세서에 기재된 질환, 장애 또는 병태, 예컨대, 나트륨 이온 통로의 비정상 기능, 예컨대, 비정상 후기 나트륨 전류(INaL)와 관련된 질환, 장애 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 예시적인 질환, 장애 또는 병태는 신경 장애(예컨대, 뇌전증 또는 뇌전증 증후군, 신경발달 장애 또는 신경근 장애), 정신 장애, 통증 또는 위장관 장애를 포함한다.

정의

화학 용어

특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 이하에 더욱 상세히 기재되어 있다. 화학 원소는 문헌[the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., 커버 안쪽]에 따라 식별되고, 특정 작용기는 일반적으로 본 명세서에 설명된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예컨대, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물은 개별적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯하여 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 카이럴 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 카이럴 염의 형성 및 결정화를 비롯하여 당업계에 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 또한 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별적인 이성질체로서 그리고 대안적으로 각종 이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물을 포괄한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이 순수한 거울상이성질체성 화합물에는 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 없다(즉, 거울상이성질체 과량이 없다). 즉, 화합물의 "S" 형태에는 실질적으로 화합물의 "R" 형태가 없고, 따라서, "R" 형태의 거울상이성질체성 과량이 없다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 거울상이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 소정의 실시형태에 있어서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.

본 명세서에서 제공된 조성물에서, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 이러한 조성물 중의 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량으로 적어도 약 95 중량% R-화합물 및 최대 약 5 중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 이러한 조성물 중의 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량으로 적어도 약 95 중량% S-화합물 및 최대 약 5 중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 활성 성분은 적은 부형제 또는 담체로 또는 이것 없이 제형화될 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 ¹H, ²H(D 또는 중수소), 및 ³H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; F는 ¹⁸F 및 ¹⁹F를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등이다.

이하의 용어는 이와 함께 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도되고 본 발명의 설명 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다. 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물을 이용하는 방법을 포함할 수 있는, 본 발명을 기술할 경우, 이하의 용어는, 존재할 경우, 달리 나타내지 않는 한 이하의 의미를 갖는다. 또한 본 명세서에 기술될 경우, 이하에 정의된 임의의 모이어티가 각종 치환체로 치환될 수 있고, 각각의 정의가 이하에 제시된 바와 같은 범위 내에서 이러한 치환된 모이어티를 포함하는 것으로 의도된 것이 이해되어야 한다. 달리 기술되지 않는 한, 용어 "치환된"은 이하에 제시된 바와 같이 정의되어야 한다. 용어 "기" 및 "라디칼"이 본 명세서에서 사용될 경우 호환 가능한 것으로 간주될 수 있음을 더욱 이해해야 한다. 하나 및 일과 같은 단어는 그의 문법적 대상의 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 것으로 본 명세서에서 사용될 수 있다. 예로서 "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.

값의 범위가 열거되는 경우, 이러한 범위 내의 각 값 및 하위 범위를 포괄하도록 의도된다. 예를 들어, "C_1-6알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 및 C_5-6알킬을 포괄하도록 의도된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"은, 예컨대, 1 내지 20개의 탄소 원자("C_1-20 알킬")를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 10 탄소 원자("C_1-10 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 9 탄소 원자("C_1-9 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 8 탄소 원자("C_1-8 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 7 탄소 원자("C_1-7 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 6 탄소 원자("C_1-6 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 5 탄소 원자("C_1-5 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 4 탄소 원자("C_1-4 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 3 탄소 원자("C_1-3 알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 내지 2 탄소 원자("C_1-2알킬")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬기는 1 탄소 원자("C₁알킬")를 갖는다. C_1-6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합), 및 선택적으로 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼("C_2-20 알켄일")을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 알켄일은 어떠한 삼중 결합도 함유하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 10개의 탄소 원자("C_2-10 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 9개의 탄소 원자("C_2-9 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 8개의 탄소 원자("C_2-8 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 7개의 탄소 원자("C_2-7 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 6개의 탄소 원자("C_2-6 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 5개의 탄소 원자("C_2-5 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 4개의 탄소 원자("C_2-4 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일은 2 내지 3개의 탄소 원자("C_2-3 알켄일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 2개의 탄소 원자("C₂알켄일")를 갖는다. 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대, 2-부텐일에서) 또는 말단(예컨대, 1-부텐일에서)에 있을 수 있다. C_2-4 알켄일기의 예는 에텐일(C₂), 1-프로펜일(C₃), 2-프로펜일(C₃), 1-부텐일(C₄), 2-부텐일(C₄), 부타다이엔일(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알켄일기의 예는 위에서 기재된 C_2-4 알켄일기뿐만 아니라 펜텐일(C₅), 펜타다이엔일(C₅), 헥센일(C₆) 등도 포함한다. 알켄일의 추가의 예는 헵텐일(C₇), 옥텐일(C₈), 옥타트라이엔일(C₈) 등을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킨일"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합), 및 선택적으로 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼("C_2-20 알킨일")을 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킨일은 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 10개의 탄소 원자("C_2-10 알킨일"). 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 9개의 탄소 원자("C_2-9 알킨일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 8개의 탄소 원자("C_2-8 알킨일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 7개의 탄소 원자("C_2-7 알킨일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 6개의 탄소 원자("C_2-6 알킨일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 5개의 탄소 원자("C_2-5 알킨일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 4개의 탄소 원자("C_2-4 알킨일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일은 2 내지 3개의 탄소 원자("C_2-3 알킨일")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 2개의 탄소 원자("C₂ 알킨일")를 갖는다. 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대, 2-부틴일에서) 또는 말단(예컨대, 1-부틴일에서)에 있을 수 있다. C_2-4 알킨일기의 예는 제한 없이, 에틴일(C₂), 1-프로핀일(C₃), 2-프로핀일(C₃), 1-부틴일(C₄), 2-부틴일(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알켄일기의 예는 전술한 C_2-4 알킨일기뿐만 아니라 펜틴일(C₅), 헥신일(C₆) 등을 포함한다. 알킨일의 추가의 예는 헵틴일(C₇), 옥틴일(C₈) 등을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 알킬, 알켄일 및 알킨일기의 2가 라디칼을 지칭한다. 특정 "알킬렌", "알켄일렌" 또는 "알킨일렌"기에 대해서 탄소의 범위 또는 수가 제공될 경우, 범위 또는 수는 선형 탄소 2가 사슬에서 탄소의 범위 또는 수를 지칭하는 것이 이해된다. "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌"기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"은 방향족 고리계("C_6-14 아릴")에 제공된 6 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식) 4n+2 방향족 고리계(예컨대, 환식 어레이에서 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₆아릴"; 예컨대, 페닐). 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₀아릴"; 예컨대, 나프틸, 예컨대, 1-나프틸 및 2-나프틸). 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₄아릴"; 예컨대, 안트라실). "아릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 접합되고 여기서 라디칼 또는 부착점이 아릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내 탄소 원자의 수를 지칭하는 것에 이어진다. 전형적인 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인텐, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-다이엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센(picene), 플레이아덴(pleiadene), 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌 및 트라이나프탈렌으로부터 유래된 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 아릴기는 페닐, 나프틸, 인덴일 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은, 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 단환식 또는 이환식 4n+2 방향족 고리계의 라디칼(예컨대, 환식 어레이에 공유된 6 또는 10개의 전자를 가짐)을 지칭("5-10원 헤테로아릴")하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착점은 원자가가 허용됨에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이환식 고리계는 하나 또는 두개의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 접합되고 부착점이 헤테로아릴 고리 상에 부착점이 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리계 내 고리 구성원의 수를 지칭하는 것에 이어진다. "헤테로아릴"은, 또한, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴기와 접합되고 부착점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 접합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내 고리 구성원의 수를 지칭한다. 이환식 헤테로아릴기에서는 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않고(예컨대, 인돌릴, 퀴놀린일, 카바졸릴, 등) 부착점이 어느 하나의 고리, 즉, 헤테로원자를 보유하는 고리(예컨대, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예컨대, 5-인돌릴)일 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계 내에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 방향족 고리계("5-10원 헤테로아릴")이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계 내에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리계("5-8원 헤테로아릴")이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리계 내에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리계("5-6원 헤테로아릴")이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피롤릴, 퓨란일 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 아이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 티아다이아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리딘일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 하이드라진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 각각 트라이아진일 및 테트라진일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 아제핀일, 옥세핀일 및 티에핀일을 포함한다. 예시적인 5,6-이환식 헤테로아릴기는, 제한 없이, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오페닐, 아이소벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 벤조아이소퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 인돌리진일 및 퓨린일을 포함한다. 예시적인 6,6-이환식 헤테로아릴기는, 제한 없이, 나프티리딘일, 프테리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 프탈라진일 및 퀴나졸린일을 포함한다.

대표적인 헤테로아릴의 예는 하기를 포함한다:

여기서 각각의 Z는 카보닐, N, NR⁶⁵, O 및 S로부터 선택되고; 및 R⁶⁵는 독립적으로 수소, C₁-₈ 알킬, C₃-₁₀ 카보사이클릴, 4-10원 헤테로사이클릴, C₆-C₁₀ 아릴 및 5-10원 헤테로아릴이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "카보사이클릴" 또는 "탄소환식"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자("C_3-10 카보사이클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 환식 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자("C_3-8 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자("C_3-7-카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자("C_3-6 카보사이클릴")를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자("C_5-10 카보사이클릴")를 갖는다. 예시적인 C_3-6 카보사이클릴기는, 제한 없이, 사이클로프로필(C₃), 사이클로부틸(C₄), 사이클로부텐일(C₄), 사이클로펜틸(C₅), 사이클로펜텐일(C₅), 사이클로헥실(C₆), 사이클로헥센일(C₆), 사이클로헥사다이엔일(C₆) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-8 카보사이클릴기는, 제한 없이, 전술한 C_3-6 카보사이클릴기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C₇), 사이클로헵텐일(C₇), 사이클로헵타다이엔일(C₇), 사이클로헵타트라이엔일(C₇), 사이클로옥틸(C₈), 사이클로옥텐일(C₈), 바이사이클로[2.2.1]헵탄일(C₇), 바이사이클로[2.2.2]옥탄일(C₈) 등을 포함한다. 예시적인 C_3-10 카보사이클릴기는, 제한 없이, 전술한 C_3-8 카보사이클릴기뿐만 아니라 사이클로노닐(C₉), 사이클로노넨일(C₉), 사이클로데실(C₁₀), 사이클로데센일(C₁₀), 옥타하이드로-1H-인덴일(C₉), 데카하이드로나프탈렌일(C₁₀), 스피로[4.5]데칸일(C₁₀) 등을 포함한다. 전술한 예가 예시하는 바와 같이, 소정의 실시형태에 있어서, 카보사이클릴기는 단환("단환식 카보사이클릴")이거나, 또는 접합, 가교 또는 또는 스피로 고리계, 예컨대, 이환식 계("이환식 카보사이클릴")를 함유하고, 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. "카보사이클릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 카보사이클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 접합되고 부착점이 카보사이클릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소의 수는 탄소환식 고리계 내 탄소의 수를 지칭하는 것에 이어진다.

용어 "사이클로알킬"은, 예컨대, 사이클로알칸으로부터 유래된 "C_4-8사이클로알킬"로서 본 명세서에서 지칭되는, 3 내지 12, 3 내지 8, 4 내지 8 또는 4 내지 6개의 탄소의 1가 포화 환식, 이환식 또는 가교 환식(예컨대, 아다만틸) 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬기는, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 사이클로부탄 및 사이클로프로판을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "C₃-₆ 단환식 사이클로알킬" 또는 "단환식 C₃-₆ 사이클로알킬"은 포화된 3- 내지 7-원 단환식 탄화수소 고리계를 지칭한다. 3- 내지 7-원 단환식 사이클로알킬기는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 선택적으로 치환된 또는 치환된으로 특정된 경우, (예컨대, 선택적으로 치환된 사이클로알킬의 경우에) 사이클로알킬 상의 치환체는 임의의 치환 가능한 위치 상에 존재할 수 있고, 예컨대, 사이클로알킬기가 부착되는 위치를 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼("3-10원 헤테로사이클릴")을 지칭하되, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 부착점은, 원자가가 허용됨에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단환식("단환식 헤테로사이클릴") 또는 접합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대, 이환식 계("이환식 헤테로사이클릴")일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 이환식 고리계는 하나 또는 두개의 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 1개 이상의 카보사이클릴기와 접합되고 부착점이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리계, 또는 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 접합되고 부착점이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 고리 구성원의 수는 헤테로사이클릴 고리계 내 고리 구성원의 수를 지칭하는 것에 이어진다. 용어 "헤테로 사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 호환 가능하게 사용될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-7원 비-방향족 고리계("4-7원 헤테로사이클릴")이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 비-방향족 고리계("5-10원 헤테로사이클릴")이되, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비-방향족 고리계("5-8원 헤테로사이클릴")이되, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비-방향족 고리계("5-6원 헤테로사이클릴")이되, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자이다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아지딘일, 옥시란일, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제티딘일, 옥세탄일 및 티에탄일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-다이온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 다이옥솔란일, 옥사설파닐, 다이설파닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트라이졸린일, 옥사다이아졸린일 및 티아다이아졸린일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피리딘일 및 티안일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페라진일, 몰폴린일, 다이티안일, 다이옥산일을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트라이아진일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제판일, 옥세판일 및 티에판일을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아조칸일, 옥세칸일 및 티오칸일을 포함한다. C₆ 아릴 고리에 접합된 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기(또한 본 명세서에서 5,6-이환식 헤테로사이클릭 고리라 지칭함)는, 제한 없이, 인돌린일, 아이소인돌린일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로벤조티엔일, 벤즈옥사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 접합된 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기(또한 본 명세서에서 6,6-이환식 헤테로사이클릭 고리라 지칭함)는, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함한다.

포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 피롤리디노닐, 피롤리도닐, 피페리딘일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 몰폴린일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피리딘일, 테트라하이드로피리딘일, 다이하이드로피리미딘일, 옥세탄일, 아제티딘일 및 테트라하이드로피리미딘일을 포함한다. 선택적으로 치환 또는 치환된 것으로 특정된 경우, (예컨대, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴의 경우에) 헤테로사이클릴 상의 치환체는 임의의 치환 가능한 위치에 존재할 수 있고, 예컨대, 헤테로사이클릴기가 부착되는 위치를 포함할 수 있다.

화합물 또는 화합물 상에 존재하는 기를 기술하는데 사용될 경우 "헤테로"는 화합물 또는 기 내에 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자로 대체된 것을 의미한다. 헤테로는 위에서 기재된 임의의 하이드로카빌기, 예컨대, 알킬, 예컨대, 헤테로알킬; 카보사이클릴, 예컨대, 헤테로사이클릴; 아릴, 예컨대, 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴; 등에 적용될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "시아아노"는 -CN을 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브로민(브로모, -Br) 및 요오드(아이오도, -I)로부터 선택된 원자를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 할로기는 플루오로 또는 클로로이다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해서 다른 모이어티에 부착된 알킬기(-O(알킬))를 지칭한다. 비제한적인 예는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.

"할로알콕시"는 산소 원자를 통해서 다른 모이어티에 부착된 할로알킬기, 예컨대, 제한 없이, -OCHCF₂ 또는 -OCF₃이다.

용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 모노, 폴리 및 퍼할로알킬기를 포함하되, 여기서 할로겐은 독립적으로 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드로부터 선택된다. C₁-₄할로알킬-O-C₁-₄알킬기에 대해서, 부착점은 할로겐화된 알킬 모이어티 상에 존재한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "나이트로"는 -NO₂를 지칭한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "옥소"는 -C=O를 지칭한다.

일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행하든지 아니든지 간에, 기(예컨대, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환체, 예컨대, 치환 시 안정적인 화합물, 예컨대, 전위, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 초래하는 치환체로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 해당 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서의 치환체를 갖고, 임의의 주어진 구조에서의 하나 초과의 위치가 치환된 경우, 치환체는 각 위치에서 동일 또는 상이하다.

질소 원자는 원자가가 허용됨에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환체는, 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)₂R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)₂N(R^cc)₂, -P(=O)(NR^cc)₂, C_1-10 알킬, C_1-10 퍼할로알킬, C_2-10 알켄일, C_2-10 알킨일, C_3-10 카보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 R^cc기는 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 여기서 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd기로 치환되고, R^aa, R^bb, R^cc및 R^dd는 위에서 정의된 바와 같다.

이들 및 기타 예시적인 치환체는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예 및 청구범위에서 더욱 상세히 설명된다. 본 발명은 상기 예시적인 치환체 일란에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

기타 정의

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애주번트 또는 비히클을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 또는 비히클은, 이온교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭하며, 합리적인 유익/유해비에 상응한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등은 약제학적으로 허용 가능한 염을 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 상세히 설명하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가염의 예는, 이온교환 등과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용함으로써, 또는 염산, 하이드로브로민산, 인산, 황산 및 과염소산 등과 같은 무기산과 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄 프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 예컨대, 할로겐화물, 수산화물, 카복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 황산염 및 아릴 황산염과 같은 반대이온을 이용해서 형성된 아민 양이온을 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 투여가 상정되는 "대상체"는, 인간(즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예컨대, 소아과 대상체(예컨대, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체(예컨대, 청년 성인, 중년 성인 또는 고령 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예컨대, 포유 동물, 예컨대, 영장류(예컨대, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다. 소정의 실시형태에 있어서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.

질환, 장애 및 병태는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는, 대상체가 특정된 질환, 장애 또는 병태를 겪는 동안 일어나는 행위, 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 저감시키는 것, 또는 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연 또는 둔화시키는 것("치료적 치료")을 상정하고, 또한 대상체가 특정된 질환, 장애 또는 병태를 겪기 시작하기 전에 일어나는 행위("예방적 치료")를 상정한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유발시키기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료 중인 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 건강 및 병태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포괄한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 치료적 유익을 제공하거나, 또는 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키는데 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은, 단독의 또는 다른 요법과 조합한 치료제의 양을 의미하며, 이는 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료적 유익을 제공한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체적인 요법을 개선하거나, 증상을 저감 또는 회피하거나, 또는 질환 또는 병태를 초래하거나, 또는 다른 치료제의 치료 효능을 증대시키는 양을 포괄할 수 있다.

화합물

식 중,

X 및 Y는 각각 독립적으로 CR^d 또는 N이고;

R¹은

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

t는 1 또는 2이고;

R^d는 수소 또는 C_1-4알킬이다.

식 중,

R¹은

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

t는 1 또는 2이고;

식 중,

R¹은

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

t는 1 또는 2이고;

또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV를 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

식 중,

X 및 Y는 각각 독립적으로 CR^d 또는 N이고;

R¹은

R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R^d는 수소 또는 C_1-4알킬이되;

단, 상기 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 아니다.

몇몇 실시형태에 있어서, X는 N이고 Y는 CR^d이다. 몇몇 실시형태에 있어서, X는 CR^d이고 Y는 N이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R¹은

이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 하나 이상의 R^a로 선택적으로 치환된 사이클로부틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹은 CF₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R²는 C_1-4할로알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 CF₃이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R³은 C_1-4알킬이고 R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R³ 및 R⁴는 각각 C_1-4알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R³ 및 R⁴는 각각 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R³은 메틸이고 R⁴는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R³ 및 R⁴는 각각 수소이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 CF₂-OR^c이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R^c는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R^c는 사이클로프로필이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 CF₂OCH₃, CF₂OCH₂CH₃, CF₂OCH(CH₃)₂ 또는CF₂OCH₂C₃H₅이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 CH₂-OR^c이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R^c는 사이클로프로필 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R^c는 사이클로프로필이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 CH₂OCH₃, CH₂OCH₂CH₃, CH₂OCH₂C₃H₅, CH₂OCH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂OCH₂C₆H₅이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 C(CH₃)₂-OR^c이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R^c는 C_1-4알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁶은 C(CH₃)₂-OCH₂CH₃이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R^a는 플루오로이다.

몇몇 실시형태에 있어서, t는 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, t는 2이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R⁵는 할로, 또는 OCH₃ 또는 OC_3-H₅로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁵는 플루오로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁵는 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁵는 플루오로, CH₃, CH₂CH₃, CH₂OCH₃, CH(CH₃)OCH₃, 또는 CH₂OC₃H₅이다.

몇몇 실시형태에 있어서, R^d는 수소이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,

또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 상기 화합물은,

약제학적 조성물 및 투여 경로

본 발명에 따라 제공되는 화합물은 통상 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은, 활성 성분으로서, 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터 중 1종 이상, 및 멸균 수용액 및 각종 유기 용매, 침투 강화제, 가용화제 및 애주번트를 비롯한, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조된다(예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)] 참조).

약제학적 조성물은 직장, 협측, 비강 및 경피 경로를 비롯하여, 참조에 의해 편입된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어, 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 디바이스를 통해서, 또는 동맥-삽입형 원통형 중합체를 통해서 단일 또는 다회 투여로 투여될 수 있다.

하나의 투여 방식은 비경구적, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여를 위하여 혼입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀션, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐만 아니라, 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 식염수 중 수용액은 또한 통상 주사에 사용되지만, 본 발명의 맥락에서 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산제의 경우에 필요로 되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살 등에 의해 초래될 수 있다.

멸균 주사 용액은, 필요에 따라서, 위에서 열거된 것과 같은 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 본 발명에 따른 화합물을 혼입시키고 나서, 여과 멸균화시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산제는 기본적 분산 매체 및 위에서 열거된 것들로부터의 필요로 되는 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 각종 멸균된 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 기술 및 냉동-건조 기술이며, 이에 의해 활성 성분의 분말에 이의 이전의 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분을 더한 것을 수득한다.

경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 투여용의 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통한 것일 수 있다. 적어도 1종의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 봉합된다. 부형제가 희석제로서 역할할 경우, 이것은 고체, 반고체 또는 액체 재료(위에서와 같음)의 형태일 수 있고, 이는 활성 성분용의 비히클, 담체 또는 매체로서 작용한다. 따라서, 조성물은, 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 패키징된 분말을 함유하는, 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카시에제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 연고의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 부가적으로 윤활제, 예컨대, 탤크, 스테아르산 마그네슘 및 광유; 습윤제, 유화제 및 현탁제; 방부제, 예컨대, 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 착향제를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 삼투 펌프 시스템과 폴리머-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 부여되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 전달 디바이스("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하는데 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속식, 맥동식 또는 요구불 전달을 위하여 구성될 수 있다

조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유 동물을 위하여 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 양을 지칭하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제(예컨대, 정제, 캡슐, 앰플)와 관련하여 목적하는 치료 효과를 내기 위하여 계산된 미리 결정된 양의 활성 재료를 함유한다. 화합물은 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 각 투여 단위는, 경구 투여를 위하여, 1㎎ 내지 2g의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하고, 비경구 투여를 위하여, 바람직하게는 0.1 내지 700㎎의 본 명세서에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 통상 실제로 투여된 화합물의 양은, 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 이의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 비롯한 관련된 정황에 비추어, 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.

정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비 제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 더욱 분할될 수 있게 함을 의미한다.

본 발명의 정제 또는 환제는, 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산성 상태로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 다르게는 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 또는 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저지시키고 내부 성분이 십이지장에서 그대로 통과하게 하거나 방출을 지연시키게 하는 역할을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 각종 물질이 그러한 장용층 또는 코팅제에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트로서 많은 중합체성 산 및 중합체성 산과 이러한 물질과의 혼합물을 포함한다.

흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation)용 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에서 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무화될 수 있다. 분무화된 용액은 분무 디바이스로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 분무 디바이스는 안면마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은, 바람직하게는 적절한 방식으로 제형을 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.

치료 방법

본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 나트륨 통로의 활성을 조절하는데 유용하고 나트륨 통로 이온 통로의 비정상 기능, 예컨대, 비정상 후기 나트륨(INaL) 전류에 관련된 병태를 치료하는데 유용하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명에 의한 제공되는 화합물은 뇌전증 또는 뇌전증 증후군, 신경발달 장애, 통증, 또는 신경근 장애의 치료에 유효하다. 제공되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 조성물은 또한 모든 나트륨 이온 통로를 조절할 수 있거나, 또는 단지 하나의 또는 복수의 나트륨 이온 통로, 예컨대, Na_V 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 및/또는 1.9에 특이적일 수 있다.

전형적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물, 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적으로 허용 가능한 에스터, 호변이성질체 형태, 다형태 및 전구약물을 포괄하도록 의도된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)의 약제학적으로 허용 가능한 부가염, 약제학적으로 허용 가능한 에스터, 부가염의 용매화물(예컨대, 수화물), 호변이성질체 형태, 다형체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, (순수한 또는 라세미 또는 비-라세미 혼합물로서) 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.

뇌전증 및 뇌전증 증후군

본 명세서에 기재된 화합물은 뇌전증 및 뇌전증 증후군의 치료에 유용하다. 뇌전증은 뇌에서의 신경 세포 활성이 파괴되어, 비정상 거동, 감각 및 때때로 의식상실의 주기 또는 발작을 초래하는 CNS 장애이다. 발작 증상은 수초 동안 단순히 멍한 응시에서부터 발작 동안 팔이나 다리의 반복된 경련까지 광범위하게 변할 것이다.

뇌전증은 전신 발작 또는 부분적 또는 초점성 발작을 수반할 수 있다. 뇌의 모든 영역은 전신 발작에 연루된다. 전신 발작을 경험한 개인은 비명을 지를 수 있거나, 또는 수초 내지 수분 동안 일부 소리, 경직을 일으킬 수 있고, 이어서 팔다리의 율동적인 동작을 행할 수 있다. 눈은 일반적으로 뜨고, 개인은 숨을 쉬지 않는 것처럼 보이고 실제로 파랗게 될 수 있다. 점차로 의식이 돌아오고, 개인은 수분에서 수시간 동안 혼란스러울 수 있다. 전신 발작의 주된 유형에는 6가지가 있다: 긴장성-간대성(tonic-clonic), 긴장성, 간대성, 간대성근경련, 결여 및 무긴장성 발작. 부분 또는 초점성 발작에서, 뇌의 부분만이 관여되므로, 신체의 일부만이 병에 걸린다. 비정상 전기 활성을 가진 뇌의 일부에 따라서, 증상은 다양할 수 있다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 뇌전증은, 전신, 부분, 복합 부분, 긴장성 간대성, 간대성, 긴장성, 난치성 발작, 간질 중첩증(status epilepticus), 결여 발작(absence seizure) 또는 측두엽 뇌전증을 포함한다.

본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)은 또한 뇌전증 증후군의 치료에 유용할 수 있다. 적어도 부분적으로 뇌전증의 몇몇 양상에 의해 초래된 미만성 뇌 기능장애를 갖는 중증 증후군은 또한 간질성 뇌병증이라 지칭된다. 이들은 치료에 내성이 있는 빈번한 발작 및 중증 인지 장애, 예를 들어, 웨스트 증후군(West syndrome)과 연관된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 뇌전증 증후군은 간질성 뇌질환, 예컨대, 드라벳 증후군, 엔젤만 증후군, CDKL5 장애, 전두엽 뇌전증, 영아 연축, 웨스트 증후군(West's syndrome), 청소년간대성 뇌전증, 랜도-클래프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), PCDH19 뇌전증 또는 Glut1 결핍증을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 뇌전증 또는 뇌전증 증후군은 유전적 뇌전증 또는 유전적 뇌전증 증후군이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 뇌전증 또는 뇌전증 증후군은 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌질환, 초기 소아 간질성 뇌질환, 드라벳 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라벳 증후군, 열성 경련을 가진 전신성 뇌전증, 전신성 긴장간대 발작을 가진 난치성 소아기 뇌전증, 영아 연축, 양성 가족성 신생아-유아 경련, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 가진 초점성 뇌전증, SCN3A 돌연변이를 가진 암호성 소아 부분 뇌전증, SCN8A 간질성 뇌질환, 뇌전증에서의 돌연사, 라스무센 뇌염, 유아기의 악성 이주부분 발작, 상염색체 우성 유전성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 또는 KCNT1 간질성 뇌질환을 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)의 투여 전에, 뇌전증 또는 뇌전증 증후군(예컨대, 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌질환, 초기 소아 간질성 뇌질환, 드라벳 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라벳 증후군, 열성 경련을 가진 전신성 뇌전증, 전신성 긴장간대 발작을 가진 난치성 소아기 뇌전증, 영아 연축, 양성 가족성 신생아-유아 경련, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 가진 초점성 뇌전증, SCN3A 돌연변이를 가진 암호성 소아 부분 뇌전증, SCN8A 간질성 뇌질환, 뇌전증에서의 돌연사, 라스무센 뇌염, 유아기의 악성 이주부분 발작, 상염색체 우성 유전성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 또는 KCNT1 간질성 뇌질환)을 가진 대상체를 식별하는 단계를 더 포함한다.

일 양상에 있어서, 본 발명은 뇌전증 또는 뇌전증 증후군(예컨대, 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌질환, 초기 소아 간질성 뇌질환, 드라벳 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라벳 증후군, 열성 경련을 가진 전신성 뇌전증, 전신성 긴장간대 발작을 가진 난치성 소아기 뇌전증, 영아 연축, 양성 가족성 신생아-유아 경련, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 가진 초점성 뇌전증, SCN3A 돌연변이를 가진 암호성 소아 부분 뇌전증, SCN8A 간질성 뇌질환, 뇌전증에서의 돌연사, 라스무센 뇌염, 유아기의 악성 이주부분 발작, 상염색체 우성 유전성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 또는 KCNT1 간질성 뇌질환)을 치료하는 방법을 특징으로 하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:

식 중, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)은 또한 간질성 뇌질환을 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 대상체는 ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24 및 WWOX 중 하나 이상에 돌연변이를 갖는다.

몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)의 투여 전에, ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24 및 WWOX 중 하나 이상에서 돌연변이를 가진 대상체를 식별하는 단계를 더 포함한다.

신경발달 장애

본 명세서에 기재된 화합물은 신경발달 장애의 치료에 유용할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신경발달 장애는 자폐증, 뇌전증을 가진 자폐증, 결절성 경화증, 취약 X 증후군, 레트 증후군(Rett syndrome), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), Dup15q 증후군, 22q13.3 결실 증후군, 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 연구개심장안면 증후군(velocardiofacial syndrome), 스미스-렘리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 또는 뇌전증을 가진 신경발달 장애를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)의 투여 전에, 신경발달 장애(예컨대, 자폐증, 뇌전증을 가진 자폐증, 결절성 경화증, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, Dup15q 증후군, 22q13.3 결실 증후군, 프라더-윌리 증후군, 연구개심장안면 증후군, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 또는 뇌전증을 가진 신경발달 장애)를 가진 대상체를 식별하는 단계를 더 포함한다.

일 양상에 있어서, 본 발명은 신경발달 장애(예컨대, 자폐증, 뇌전증을 가진 자폐증, 결절성 경화증, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 엔젤만 증후군, Dup15q 증후군, 22q13.3 결실 증후군, 프라더-윌리 증후군, 연구개심장안면 증후군, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 또는 뇌전증을 가진 신경발달 장애)를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:

식 중, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

통증

본 명세서에 기재된 화합물은 통증의 치료에 유용할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 통증은 신경병성 통증, 삼차 신경통, 편두통, 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통 유형 3, 군발성 두통, 삼차 신경통, 소뇌성 운동실조증, 또는 관련된 두통 장애를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)의 투여 전에, 통증(예컨대, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 편두통, 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통 유형 3, 군발성 두통, 삼차 신경통, 소뇌성 운동실조증, 또는 관련된 두통 장애)을 가진 대상체를 식별하는 단계를 더 포함한다.

일 양상에 있어서, 본 발명은 통증(예컨대, 신경병성 통증, 삼차 신경통, 편두통, 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통, 가족성 편마비 편두통 유형 3, 군발성 두통, 삼차 신경통, 소뇌성 운동실조증, 또는 관련된 두통 장애)을 치료하는 방법을 특징으로 하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:

식 중, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

신경근 장애

본 명세서에 기재된 화합물은 신경근 장애의 치료에 유용할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 신경근 장애는, SCN4A 돌연변이를 갖는, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육긴장증, 선천성 이상근육긴장증, 칼륨-악화 근육긴장증, 주기성 마비, 고칼륨성 주기성 마비, 저칼륨 주기성 마비 또는 후두경련을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)의 투여 전에, 신경근 장애(예컨대, SCN4A 돌연변이를 갖는, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육긴장증, 선천성 이상근육긴장증, 칼륨-악화 근육긴장증, 주기성 마비, 고칼륨성 주기성 마비, 저칼륨 주기성 마비 또는 후두경련)를 가진 대상체를 식별하는 단계를 더 포함한다.

일 양상에 있어서, 본 발명은 신경근 장애(예컨대, SCN4A 돌연변이를 갖는, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근육긴장증, 선천성 이상근육긴장증, 칼륨-악화 근육긴장증, 주기성 마비, 고칼륨성 주기성 마비, 저칼륨 주기성 마비 또는 후두경련)를 치료하는 방법을 특징으로 하되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다:

식 중, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

기타 장애

몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물(예컨대, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물)은, 이들이 중추 및/또는 말초 신경계와 관련해서 활성일 수 있는 적절한 약동학적 특성을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 심방 및 심실 부정맥과 같은 심혈관 질환, 예컨대, 심방 세동, 프린츠(변이형) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌에서의 허혈 및 재관류 손상, 운동 유발 협심증, 폐고혈압, 확장기 및 수축기 심부전을 비롯한 울혈성 심장 질환, 재발성 허혈, 뇌성 허혈, 뇌졸중, 신장 허혈, 장기 이식과 연관된 허혈, 급성 관상동맥증후군, 말초동맥질환, 간헐성 파행, 및 심근경색증을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은, 소양증, 발작 또는 마비를 초래하는 근신경계에 영향을 미치는 질환의 치료에서, 또는 당뇨병 또는 감소된 인슐린 감수성, 및 당뇨병과 관련된 질환 상태, 예컨대, 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 개시된 방법은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 신경 장애 또는 정신 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되되, 여기서 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

조합 요법

(예컨대, 나트륨 이온 통로, 예컨대, 후기 나트륨(INaL) 전류를 조절하는데 사용하기 위한) 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 또 다른 제제 또는 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물이 투여될 대상체는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상을 가질 수 있고, 이는 또 다른 제제 또는 요법에 의한 치료에 유익할 것이다. 이들 질환 또는 병태는 뇌전증 또는 뇌전증 증후군, 신경발달 장애, 통증, 또는 신경근 장애에 관련될 수 있다.

뇌전증방지제

뇌전증방지제는 브리바라세탐(brivaracetam), 카바마제핀(carbamazepine), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 디발프로엑스(divalproex), 에슬리카바제핀(eslicarbazepine), 에토숙시마이드(ethosuximide), 에조가빈(ezogabine), 펠바메이트(felbamate), 가바펜틴(gabapentin), 라코사마이드(lacosamide), 라모트리긴(lamotrigine), 레베티라세탐(levetiracetam), 로라제팜(lorazepam), 옥스카베제핀(oxcarbezepine), 페람파넬(perampanel), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프레가발린(pregabalin), 프리미돈(primidone), 루피나마이드(rufinamide), 티가빈(tigabine), 토프라메이트(topiramate), 발프로산(valproic acid), 비가바트린(vigabatrin), 조니사마이드(zonisamide) 및 칸나비디올(cannabidiol)을 포함한다.

심혈관 제제 조합 요법

다른 치료제와 본 발명의 나트륨 통로 차단제에 의한 조합 치료로부터 유익할 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 병태는, 제한 없이, 협심증, 예컨대, 안정 협심증, 불안정 협심증(UA), 운동-유발성 협심증, 변형 협심증, 부정맥, 간헐성 파행, 심근경색증, 예컨대, 비-STE 심근경색증(NSTEMI), 폐고혈압, 예컨대, 폐 동맥 고혈압, 심부전, 예컨대, 울혈성(또는 만성) 심부전 및 확장기 심부전 및 보존된 박출률을 가진 심부전(확장기 기능장애), 급성 심부전, 또는 재발성 허혈을 포함한다.

심혈관 관련 질환 또는 병태를 치료하는데 적합한 치료제는 항-협심증제, 심부전 제제, 항혈전제, 항부정맥제, 혈압강하제 및 지질저하제를 포함한다.

심혈관 관련 병태를 치료하는데 적합한 치료와 본 발명의 나트륨 통로 차단제의 공동-투여는 환자가 현재 받고 있는 표준 치료 요법에서의 증대를 허용한다.

항-협심증제

항-협심증제는 베타-차단제, 칼슘 통로 차단제 및 질산염을 포함한다. 베타 차단제는 작업부하를 저감시킴으로써 심장의 산소 필요성을 저감시켜서 감소된 심박수 및 덜 격렬한 심장 수축을 초래한다. 베타-차단제의 예는 아세부톨롤(acebutolol)(Sectral), 아테놀롤(atenolol)(Tenormin), 베탁솔롤(betaxolol)(Kerlone), 비소프롤롤(bisoprolol)/하이드로클로로티아자이드(Ziac), 비소프롤롤(Zebeta), 카테올롤(carteolol)(Cartrol), 에스몰롤(esmolol)(Brevibloc), 라베탈롤(labetalol)(Normodyne, Trandate), 메토프롤롤(metoprolol)(Lopressor, Toprol XL), 나돌롤(nadolol)(Corgard), 프로프라놀롤(propranolol)(Inderal), 소탈롤(sotalol)(Betapace) 및 티몰롤(timolol)(Blocadren)을 포함한다.

질산염은 동맥 및 정맥을 팽창시킴으로써 관상 혈류를 증가시키고 혈압을 감소시킨다. 질산염의 예는 나이트로글리세린, 질산염 패치, 아이소소르바이드 다이나이트레이트 및 아이소소르바이드-5-모노나이트레이트를 포함한다.

칼슘 통로 차단제는 심장과 혈관의 세포에 칼슘의 정상 흐름을 방지하여 혈관이 이완됨으로써 혈액과 산소의 심장에의 공급을 증가시킨다. 칼슘 통로 차단제의 예는 암로디핀(Norvasc, Lotrel), 베프리딜(Vascor), 딜티아젬(Cardizem, Tiazac), 펠로디핀(Plendil), 니페디핀(Adalat, Procardia), 니모디핀(Nimotop), 니솔디핀(Sular), 베라파밀(Calan, Isoptin, Verelan) 및 니카르디핀을 포함한다.

심부전 제제

심부전을 치료하는데 사용되는 제제는 이뇨제, ACE 저해제, 혈관확장제 및 강심 배당체(cardiac glycoside)를 포함한다. 이뇨제는 조직 내 과잉의 유체 및 순환을 제거함으로써 심부전의 많은 증상을 경감시킨다. 이뇨제의 예는 하이드로클로로티아자이드, 메톨라존(Zaroxolyn), 푸로세마이드(Lasix), 부메타나이드(Bumex), 스피로노락톤(Aldactone) 및 에플레레논(eplerenone)(lnspra)을 포함한다.

안지오텐신 전환효소(ACE) 저해제는 혈관을 확장시키고 혈류에 대한 저항을 감소시킴으로써 작업부하를 저감시킨다. ACE 저해제의 예는 베나제프릴(benazepril)(Lotensin), 카프토프릴(captopril)(Capoten), 에날라프릴(enalapril)(Vasotec), 포시노프릴(fosinopril)(Monopril), 리시노프릴(lisinopril)(Prinivil, Zestril), 모엑시프릴(moexipril)(Univasc), 페린도프릴(perindopril)(Aceon), 퀴나프릴(quinapril)(Accupril), 라미프릴(ramipril)(Altace) 및 트란돌라프릴(trandolapril)(Mavik)을 포함한다.

혈관확장제는 혈관을 이완 및 확장시킴으로써 혈관에 압력을 저감시킨다. 혈관확장제의 예는 하이드랄라진(hydralazine), 다이아족사이드(diazoxide), 프라조신(prazosin), 클로니딘(clonidine) 및 메틸도파(methyldopa)를 포함한다. ACE 저해제, 질산염, 칼륨 통로 활성제 및 칼슘 통로 차단제는 또한 혈관확장제로서 작용한다.

강심 배당체는 심장의 수축력을 증가시키는 화합물이다. 이러한 화합물은 심장의 펌핑능을 강화시키고 불규칙한 심박 활성을 개선시킨다. 강심 배당체의 예는 디기탈리스(digitalis), 디곡신(digoxin) 및 디기톡신(digitoxin)을 포함한다.

항혈전제

항혈전제는 혈액의 응고 능력을 저해시킨다. 3가지 주된 유형의 항혈전제, 즉, 혈소판 저해제, 항응혈제 및 혈전용해제가 있다.

혈소판 저해제는 혈소판의 응고 활성을 저해함으로써, 동맥에서의 응고를 저감시킨다. 혈소판 저해제의 예는 아세틸살리실산(아스피린), 티클로피딘, 클로피도그렐(clopidogrel)(플라빅스(plavix)), 다이피리다몰(dipyridamole), 실로스타졸(cilostazol), 퍼산틴(persantine) 설핀피라존(sulfinpyrazone), 다이피리다몰, 인도메타신 및 당단백질 IIb/IIIa 저해제, 예컨대, 앱식시맙(abciximab), 티로피반(tirofiban) 및 엡티피바타이드(eptifibatide)(Integrelin)를 포함한다. 베타 차단제 및 칼슘 통로 차단제는 또한 혈소판-저해 효과를 갖는다.

항응혈제는 혈병이 점점 커지는 것을 방지하고 새로운 혈병의 형성을 방지한다. 항응혈제의 예는 비발리루딘(bivalirudin)(Angiomax), 와파린(warfarin)(Coumadin), 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 다나파로이드(danaparoid), 레피루딘(lepirudin) 및 아르가트로반(argatroban)을 포함한다.

혈전용해제는 기존의 혈병을 파괴시키는 작용을 한다. 혈전용해제의 예는 스트렙토키나제, 우로키나제 및 테넥테플라제(tenecteplase)(TNK) 및 조직 플라스미노겐 활성제(t-PA)를 포함한다.

항부정맥제

항부정맥제는 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다. 항부정맥제의 예는 아미오다론(amiodarone), 드로네다론(dronedarone), 퀴니딘(quinidine), 프로카인아마이드(procainamide), 리도카인(lidocaine) 및 프로파페논(propafenone)을 포함한다. 강심 배당체 및 베타 차단제는 또한 항부정맥제로서 사용된다.

아미오다론 및 드로네다론의 조합은 나트륨 통로 차단제인 라논라진(ranolazine) 및 아미오다론 및 드로네다론의 최근 발견된 상승작용적 효과를 고려할 때 특히 관심이 있다.

혈압강하제

혈압강하제는 고혈압을 치료하는데 사용되고, 이러한 병태에서 혈압은 일관되게 정상보다 더 높다. 고혈압은 많은 양상의 심혈관 질환, 예컨대, 울혈성 심부전, 죽상동맥경화증, 및 병에 의한 응고와 연관된다. 혈압강하제의 예는 알파-1-아드레날린 길항제, 예컨대, 프라조신(Minipress), 독사조신 메실레이트(Cardura), 프라조신 염산염(Minipress), 프라조신, 폴리티아자이드(Minizide), 및 테라조신(terazosin) 염산염(Hytrin); 베타-아드레날린 길항제, 예컨대, 프로프라놀롤(Inderal), 나돌롤(Corgard), 티몰롤(Blocadren), 메토프롤롤(Lopressor) 및 핀돌롤(Visken); 중심 알파-아드레날린수용체 작용제, 예컨대, 클로니딘 염산염(Catapres), 클로니딘 염산염 및 클로르탈리돈(Clorpres, Combipres), 구아나벤즈 아세테이트(Wytensin), 구안파신 염산염(Tenex), 메틸도파(Aldomet), 메틸도파 및 클로로티아자이드(Aldoclor), 메틸도파 및 하이드로클로로티아자이드(Aldoril); 조합된 알파/베타-아드레날린 길항제, 예컨대, 라베탈롤(Normodyne, Trandate), 카베딜롤(Carvedilol)(Coreg); 아드레날린 뉴런 차단제, 예컨대, 구아네티딘(guanethidine)(이스멜린(ismelin)), 레세르핀(reserpine)(Serpasil); 중추신경계-작용 혈압강하제, 예컨대, 클로니딘(Catapres), 메틸도파(Aldomet), 구아나벤즈(Wytensin); 항-안지오텐신 II 제제; ACE 저해제, 예컨대, 페린도프릴(perindopril)(Aceon) 캅토프릴(captopril)(Capoten), 에날라프릴(enalapril)(Vasotec), 리시노프릴(lisinopril)(Prinivil, Zestril); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대, 칸데사르탄(Candesartan)(Atacand), 에프로사르탄(Eprosartan)(Teveten), 이르베사르탄(Irbesartan)(Avapro), 로사르탄(Losartan)(Cozaar), 텔미사르탄(Telmisartan)(Micardis), 발사르탄(Valsartan)(Diovan); 칼슘 통로 차단제, 예컨대, 베라파밀(Calan, Isoptin), 딜티아젬(Cardizem), 니페디핀(Adalat, Procardia); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대, 나이트로프루사이드(nitroprusside)(Nipride), 다이아족사이드(diazoxide)(Hyperstat IV), 하이드랄라진(Apresoline), 미녹시딜(minoxidil)(Loniten), 베라파밀; 및 칼륨 통로 활성제, 예컨대, 아프리칼림(aprikalim), 비마칼림(bimakalim), 크로마칼림(cromakalim), 에마칼림(emakalim), 니코란딜(nicorandil) 및 피나시딜(pinacidil)을 포함한다.

지질저하제

지질저하제는 혈액에 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당(fatty sugar)의 양을 낮추는데 사용된다. 지질저하제의 예는 베자피브레이트(bezafibrate)(Bezalip), 시프로피브레이트(ciprofibrate)(Modalim), 및 스타틴류, 예컨대, 아토르바스타틴(atorvastatin)(Lipitor), 플루바스타틴(fluvastatin)(Lescol), 로바스타틴(lovastatin)(Mevacor, Altocor), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)(Livalo, Pitava), 프라바스타틴(pravastatin)(Lipostat), 로수바스타틴(rosuvastatin)(Crestor) 및 심바스타틴(simvastatin)(Zocor)을 포함한다.

본 발명에 있어서, 급성 관상동맥 질환 이벤트로 제시되는 환자는 종종 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애 또는 위장관 장애 중 하나 이상과 같은 부차적인 의학적 병태를 겪는다. 이러한 환자는, 적어도 1종의 치료제와 조합하여 라놀라진(ranolazine)을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 조합 요법의 치료로부터 유익을 얻을 수 있다.

폐 장애 조합 요법

폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 폐 장애의 예는, 제한 없이, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 기관지염 및 폐기종을 포함한다.

폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 기관지확장제, 예컨대, 베타2 작용제 및 항콜린제, 코르티코스테로이드, 및 전해질 보충물을 포함한다. 폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 구체적인 예는 에피네프린, 터부탈린(terbutaline)(Brethaire, Bricanyl), 알부테롤(albuterol)(Proventil), 살메테롤(salmeterol)(Serevent, Serevent Diskus), 테오필린(theophylline), 이프라트로퓸 브로마이드(ipratropium bromide)(Atrovent), 티오트로피움(tiotropium)(Spiriva), 메틸프레드니솔론(Solu-Medrol, Medrol), 마그네슘 및 칼륨을 포함한다.

대사 장애 조합 요법

대사 장애의 예는, 제한 없이, 당뇨병, 예컨대, 제I형 및 제II형 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 포도당 불내성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤, 및 상승된 트라이글리세라이드를 포함한다.

대사 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 상기 "심혈관제 조합 요법"에 기재된 바와 같은 혈압강하제 및 지질저하제를 포함한다. 대사 장애를 치료하는데 사용되는 추가의 치료제는 인슐린, 설포닐유레아, 바이구아나이드, 알파-글루코시다제 저해제 및 인크레틴 모방체(incretin mimetics)를 포함한다.

말초 혈관 장애 조합 요법

말초 혈관 장애는, 심장 및 뇌의 외부에 위치된 혈관(동맥 및 정맥)과 관련된 장애, 예를 들어, 말초동맥질환(PAD), 내장, 팔 및 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 완전히 또는 부분적으로 죽상동맥경화증의 결과로서 차단되는 경우 발병되는 병태이다.

위장관 장애 조합 요법

위장관 장애는 위장관과 연관된 질환 및 병태를 지칭한다. 위장관 장애의 예는 위식도역류질환(GERD), 염증성 장질환(IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환 및 췌장염을 포함한다.

위장관 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 양성자 펌프 저해제, 예컨대, 펜토프라졸(Protonix), 란소프라졸(Prevacid), 에소메프라졸(Nexium), 오메프라졸(Prilosec), 라베프라졸; H2 차단제, 예컨대, 시메티딘(Tagamet), 라니티딘(Zantac), 파모티딘(Pepcid), 니자티딘(Axid); 프로스타글란딘류, 예컨대, 미소프로스톨(Cytotec); 수크랄페이트(sucralfate); 및 안타시드(antacid)를 포함한다.

항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제 조합 요법

급성 관상동맥 질환 이벤트로 제시되는 환자는 라놀라진과 조합하여 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 제제의 투여로부터 유익을 얻는 병태를 나타낼 수 있다.

항생제

항생제는 박테리아 및 진균 둘 다를 포함하는 미생물의 성장을 사멸 또는 중지시키는 치료제이다. 항생제의 예는 .베타.-락탐 항생제, 예컨대, 페니실린류(아목시실린), 세팔로스포린류, 예컨대, 세파졸린, 세푸록심, 세파드록실(Duricef), 세팔렉신(Keflex), 세프라딘(Velosef), 세파클로르(Ceclor), 세푸록심 악텔(cefuroxime axtel)(Ceftin), 세프프라질(cefprozil)(Cefzil), 로라카베프(loracarbef)(Lorabid), 세픽심(cefixime)(Suprax), 세프포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil)(Vantin), 세프티부텐(ceftibuten)(Cedax), 세프디니어(cefdinir)(Omnicef), 세프트리악손(ceftriaxone)(Rocephin), 카바페넴류(carbapenems), 및 모노박탐류(monobactams); 테트라사이클린류, 예컨대, 테트라사이클린; 마크롤라이드(macrolide) 항생제, 예컨대, 에리트로마이신; 아미노글리코사이드류, 예컨대, 겐타마이신, 토브라마이신, 아미카신; 퀴놀론류, 예컨대, 시프로플록사신; 환식 펩타이드류, 예컨대, 반코마이신, 스트렙토그라민, 폴리믹신; 린코사마이드, 예컨대, 클린다마이신; 옥사졸리디논류, 예컨대, 리네졸리드; 및 설파 항생제, 예컨대, 설피속사졸을 포함한다.

진통제

진통제는 통증을 완화시키는데 사용되는 치료제이다. 진통제의 예는 아편제제 및 모르피노미메틱(morphinomimetics), 예컨대, 펜타닐(fentanyl) 및 몰핀; 파라세타몰(paracetamol); NSAID 및 COX-2 저해제를 포함한다. Na_V 1.7 및 1.8 나트륨 통로의 저해를 통해서 신경병성 통증을 치료하는 본 발명의 나트륨 통로 차단제의 능력을 고려하면, 진통제와의 조합이 특히 상정된다. 미국 특허 출원 공개 제20090203707호를 참조한다.

항우울제 및 항불안제

항우울제 및 항불안제는 불안 장애, 우울증을 치료하는데 사용되는 제제, 및 진정제(sedative) 및 신경안정제로서 사용되는 것들을 포함한다. 항우울제 및 항불안제의 예는 벤조디아제핀류, 예컨대, 디아제팜, 로라제팜 및 미다졸람; 벤조디아제핀류; 바비투레이트류; 글루테티마이드; 클로랄 수화물; 메프로바메이트; 세르트랄린(Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); 에스시탈로프람(escitalopram)(Lexapro, Cipralex); 플루옥세틴(Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); 벤라팍신(venlafaxine)(Effexor XR, Efexor); 시탈로프람(citalopram)(Celexa, Cipramil, Talohexane); 파록세틴(paroxetine)(Paxil, Seroxat, Aropax); 트라조돈(trazodone)(Desyrel); 아미트립틸린(amitriptyline)(Elavil); 및 부프로피온(bupropion)(Wellbutrin, Zyban)을 포함한다. 항우울제 및 항불안제는 신경활성 스테로이드 및 케타민 및 관련된 NMDA 수용체 길항제를 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 일 양상은 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 적어도 1종의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 대안적인 실시형태에 있어서, 조성물은 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 적어도 2종의 치료제를 포함한다. 추가의 대안적인 실시형태에 있어서, 조성물은 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 적어도 3종의 치료제, 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 적어도 4종의 치료제, 또는 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 적어도 5종의 치료제를 포함한다.

조합 요법의 방법은 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 치료제 또는 제제를 함유하는 단일 제제의 공동 투여, 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 치료제 또는 제제를 포함하는 1종 초과의 제제의 본질적으로 동시 투여, 및 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 치료제 또는 제제의 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하되, 여기서 바람직하게는 본 발명의 나트륨 통로 차단제 및 치료제 또는 제제가 이들의 치료 효과를 동시에 발휘하는 시간 기간이 있다.

범례

후술하는 대표적인 예는 본 발명을 예시하는 것을 돕기 위하여 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하도록 해석되어서는 안 되며, 해석하도록 의도되지 않는다.

본 명세서에서 제공되는 화합물은 이하의 일반적인 방법 및 절차를 이용해서 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 기술되지 않는 한, 기타 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

또한, 당업자에게 명백하게 되는 바와 같이, 통상의 보호기는 소정의 작용기가 원치 않는 반응을 받는 것을 방지하기 위하여 필요할 수 있다. 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건뿐만 아니라 특정 작용기를 위한 적합한 보호기의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 이들의 도입 및 제거는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 이에 인용된 문헌들에 기재되어 있다.

본 명세서에서 제공되는 화합물은 공지된 표준 절차에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 절차는 재결정, 여과, 플래시 크로마토그래피, 배산(trituration), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 포함한다. 플래시 크로마토그래피가 수동으로 또는 자동화 시스템을 통해서 수행될 수 있는 것에 유의한다. 본 명세서에서 제공되는 화합물은, 공지된 표준 절차, 예컨대, 핵자기공명 분광법(NMR) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)을 특징으로 할 수 있다. NMR 화학적 이동은 백만분율(ppm)로 보고되고, 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용해서 생성된다.

분석적 LCMS에 대한 예시적인 일반적 방법은 방법 A(Xtimate C₁₈(2.1㎜×30㎜, 3㎛); A = H₂O(0.04% TFA) 및 B = CH₃CN(0.02% TFA); 50℃; 1.2 ㎖/분; 10-80% B, 0.9분에 걸쳐서, 이어서 80% B, 0.6분 동안) 및 방법 B(Chromolith Flash RP-18 엔드캡핑(endcapped) C₁₈(2㎜×25㎜); A = H₂O(0.04% TFA) 및 B = CH₃CN(0.02% TFA); 50℃; 1.5 ㎖/분; 5-95% B, 0.7분에 걸쳐서, 이어서 95% B, 0,4분에 걸쳐서)를 포함한다.

약어의 일람:

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드

PdCl₂(PPh₃)₂ 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드

Pd₂(dba)₃ 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)

Pd(t-Bu₃P)₂ 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)

TEA 트라이에틸아민

AgOTf 은 트라이플루오로메탄설포네이트

DMF N,N-다이메틸폼아마이드

MeOH 메탄올

EtOH 에탄올

i-Pr₂O 다이아이소프로필 에터

THF 테트라하이드로퓨란

DCM 다이클로로메탄

AcN 또는 MeCN 아세토나이트릴

EtOAc 에틸 아세테이트

PE 석유 에터

DMSO 다이메틸 설폭사이드

AcOH 아세트산

NBS N-브로모석신이미드

MeONa 나트륨 메톡사이드

EtONa 나트륨 에톡사이드

TsOH p-톨루엔설폰산

DEA N,N-다이에틸아닐린

TFA 트라이플루오로아세트산

KOAc 아세트산칼륨

TBAI 테트라부틸암모늄 아이오다이드

MsCl 메탄설포닐 클로라이드

Tf₂O 트라이플루오로메탄설폰산 무수물

DIEA N,N-다이아이소프로필에틸아민

MeI 요오드화메틸

TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드

MeMgBr 메틸 마그네슘 브로마이드

PCy₃ 트라이사이클로헥실포스핀

Ph₃P 트라이페닐포스핀

BnBr 벤질 브로마이드

XPhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐

PyBOP (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

TMSCF₃ 트라이플루오로메틸트라이메틸실란

실시예 1: 화합물 1 - (3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A2: 2-클로로-5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진

1,4-다이옥산(10㎖)과 물(2㎖)의 혼합 용매 중 2-브로모-5-클로로-피라진(250㎎, 1.29 m㏖), 2-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(429.25㎎, 1.29 m㏖), 탄산세슘(842.22㎎, 2.58 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl₂(141.85㎎, 0.19 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(300㎎, 0.31 m㏖, 24% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피 중 0.95분, 5-95AB, C₁₃H₁₁ClF₃N₂O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 319.0, 확인치 319.0.

A3: [5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(8㎖) 중 2-클로로-5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진(300㎎, 0.94 m㏖) 및 하이드라진(301.71㎎, 9.41 m㏖)의 혼합물을 90℃까지 가열시키고, 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이어서, 잔사를 H₂O(15㎖)로 희석시키고 EtOAc(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(300㎎, 0.25 m㏖, 27% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.74분, 5-95AB, C₁₃H₁₄F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 315.1, 확인치 315.1.

A4: 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(10㎖) 중 [5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(300㎎, 0.95 m㏖)의 혼합물에 (2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸) 2-클로로-2,2-다이플루오로-아세테이트(0.35g, 1.43 m㏖) 및 4A 분자체(400㎎, 0.95 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(20㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc= 0% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(154㎎, 0.22 m㏖, 23% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.92분, 5-95AB, C₁₅H₁₁ClF₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 409.0, 확인치 409.1.

화합물 1: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(1㎖) 및 DMF(1㎖) 중 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(154㎎, 0.38 m㏖) 및 AgOTf(0.97g, 3.77 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 염수(15㎖)로 처리하고, 얻어진 석출물을 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Waters Xbridge 150㎜×25㎜ 5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 48-62% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(5.58㎎, 0.01 m㏖, 4% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). LCMS R_t = 2분 크로마토그래피에서 1.21분, 10-80AB, C₁₆H₁₄F₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 405.1, 확인치 404.9.

실시예 2: 화합물 2 - (3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A6: 2-클로로-5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진

1,4-다이옥산(50㎖) 및 물(10㎖) 중 2-브로모-5-클로로-피라진(1000㎎, 5.17 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란(1561.81㎎, 5.17 m㏖), 탄산세슘(3368.87㎎, 10.34 m㏖), Pd(dppf)Cl₂(567.41㎎, 0.78 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(1200㎎, 1.75 m㏖, 34% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.96분, 5-95AB, C₁₂H₉ClF₃N₂O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 289.0, 확인치 288.9.

A7: [5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(20㎖) 중 2-클로로-5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진(1.2g, 4.16 m㏖) 및 하이드라진(1.33g, 41.57 m㏖)의 혼합물을 90℃까지 가열시키고, 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이어서, 잔사를 H₂O(30㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(1200㎎, 2.08 m㏖, 50% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.73분, 5-95AB, C₁₂H₁₂F₃N₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 285.1, 확인치 285.1.

A8: 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(20㎖) 중 [5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(1g, 3.52 m㏖의 혼합물에 (2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸) 2-클로로-2,2-다이플루오로-아세테이트(1.28g, 5.28 m㏖) 및 4A 분자체(1000㎎, 3.52 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO₃(30㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc= 0% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(900㎎, 1.53 m㏖, 44% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.93분, 5-95ABC₁₄H₉ClF₅N₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 379.0, 확인치 379.0.

화합물 2: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(7㎖) 및 DMF(7㎖) 중 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(900㎎, 2.38 m㏖) 및 AgOTf(6.11g, 23.77 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 염수(20㎖)로 처리하고, 얻어진 석출물을 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Waters Xbridge 150㎜×25㎜ 5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 52-62% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(39.44㎎, 0.10 m㏖, 4% 수율)을 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.51 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS R_t = 2분 크로마토그래피에서 1.21분, 10-80ABC₁₅H₁₂F₅N₄O₂[M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 375.1, 확인치 374.9.

실시예 3: 화합물 3 - (3-(메톡시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

톨루엔(20㎖) 중 [5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(1.19g, 4.19 m㏖) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드(500㎎, 4.61 m㏖)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, TsOH(216.38㎎, 1.26 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(30㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 60% 내지 80%)에 의해 정제시켜 불순한 생성물을 제공하였다. 불순한 생성물을 Prep-HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150㎜×30㎜, 5㎛) A = H₂O(0.05% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 40-70% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(190.54㎎, 563.3μ㏖, 95% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.43 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LCMS R_t = 2분 크로마토그래피에서 1.19분, 10-80AB, C₁₅H₁₄F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 339.1, 확인치 338.9.

실시예 4: 화합물 4 - (3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

DCM(10㎖) 중 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(500㎎, 1.32 m㏖), EtONa(179.7㎎, 2.64 m㏖) 및 TBAI(146.3㎎, 0.79 m㏖)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NH₄Cl(20㎖)에 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후, 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Waters XBridge(150㎜×25㎜, 5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 45-75% B, 10분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(96.32㎎, 0.25 m㏖, 48% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400M Hz, CDCl₃) δ_H = 9.51 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (t, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.36분, 10-80AB, C₁₆H₁₄F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 389.1, 확인치 389.0.

실시예 5: 화합물 5 - (3-(에톡시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

톨루엔(20㎖) 중 [5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(500㎎, 1.76 m㏖) 및 2-에톡시아세틸 클로라이드(237.13㎎, 1.93 m㏖)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 TsOH(90.87㎎, 0.53 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H₂O(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 60% 내지 80%)에 의해 정제시켜 생성물(150㎎, 0.38 m㏖, 21% 수율)을 고체로서 제공하였다. 생성물을 Prep-HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150㎜×30㎜, 5㎛) A = H₂O(0.05% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 46-76% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 더욱 정제시켜 생성물(87.43㎎, 0.25 m㏖, 58% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H9.42 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.63 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.25 (t, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.22분, 10-80AB, C₁₆H₁₆F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 353.1, 확인치 353.0.

실시예 6 및 7: 화합물 6 및 7 - (3-(벤질옥시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 및 3-(아이소부톡시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

화합물 6: 3-((벤질옥시)메틸)-6-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(100㎖) 중 [5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(4g, 14.07 m㏖) 및 2-벤질옥시아세틸 클로라이드(2.86g, 15.48 m㏖)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 TsOH(726.99㎎, 4.22 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H₂O(100㎖)로 희석시키고, EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 60% 내지 80%)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물을 Prep-HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150㎜×30㎜, 5㎛) A = H₂O(0.05% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 49-79% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(119.34㎎, 0.29 m㏖, 75% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 9.51 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.32분, 10-80AB, MS ESI C₂₁H₁₈F₃N₄O₂ [M+H]⁺ 계산치 415.13, 확인치 415.0.

A9: [6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일]메틸 아세테이트

3-(벤질옥시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(2.5g, 6.03 m㏖) 및 HBr/AcOH(5㎖, 6.03 m㏖)의 용액을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(2g, 3 m㏖, 49% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.84분, 5-95AB, MS ESI C₁₆H₁₄F₃N₄O₃ [M+H]⁺ 367.09, 확인치 367.1.

A10: [6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일]메탄올

THF(5㎖) 및 물(5㎖) 중 [6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일]메틸 아세테이트(2g, 5.46 m㏖) 및 LiOH^.H₂O(0.92g, 21.84 m㏖)의 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H₂O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 60% 내지 100%)에 의해 정제시켜 생성물(450㎎, 1.35 m㏖, 24% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.79분, 5-95AB, MS ESI C₁₄H₁₂F₃N₄O₂ [M+H]⁺ 계산치 325.08, 확인치 324.8.

A11: 3-(클로로메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

DCM(10㎖) 중 [6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일]메탄올(600㎎, 1.85 m㏖), MsCl(0.59㎖, 7.68 m㏖) 및 TEA(0.51㎖, 3.7 m㏖)의 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 DCM을 감압 하에 제거하고, H₂O(20㎖)를 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(550㎎, 1.6 m㏖, 87% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.87분, 5-95AB, MS ESI C₁₄H₁₁ClF₃N₄O [M+H]⁺ 계산치 343.05, 확인치 342.8.

화합물 7: 3-(아이소부톡시메틸)-6-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

MeCN(5㎖) 중 3-(클로로메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(50㎎, 0.15 m㏖), 아이소부탄올(5㎖, 16.86 m㏖) 및 AgOTf(374.88㎎, 1.46 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H₂O(20㎖)로 희석시키고 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40% 내지 60%)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물을 Prep-HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150㎜×30㎜, 5㎛) A = H₂O(0.05% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 51-81% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(46.35㎎, 0.12 m㏖, 46 % 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.43 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.31 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 0.90 (d, 6H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.33분, 10-80AB, MS ESI C₁₈H₂₀F₃N₄O₂ [M+H]⁺ 계산치 381.15, 확인치 381.0.

실시예 8: 화합물 8 - (3-(메톡시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진)의 합성

1,4-다이옥산(7.5㎖) 및 물(1.5㎖) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란(296.61㎎, 0.98 m㏖), 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진(150㎎, 0.76 m㏖), Pd(t-Bu₃P)₂(57.90㎎, 0.11 m㏖) 및 K₃PO₄(320.68㎎, 1.51 m㏖)의 혼합물을 75℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사에 물(10㎖)을 첨가하고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Waters XBridge(150㎜×25㎜, 5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 35-62% B, 9분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(76.62㎎, 0.23 m㏖, 29% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 8.48 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). LCMS R_t = 2분 크로마토그래피에서 1.20분, 10-80AB, C₁₅H₁₄F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 339.1, 확인치 338.9.

실시예 9: 화합물 9 - (3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-6-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

DCM(10㎖) 중 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(500㎎, 1.32 m㏖), EtONa(179.7㎎, 2.64 m㏖) 및 TBAI(292.62㎎, 0.79 m㏖)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액에 포화 수성 NH₄Cl(30㎖)을 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후, 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물(61.05㎎, 154.0μ㏖, 11% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.37 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.51 (t, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.40분, 10-80AB, C₁₆H₁₄F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 389.1, 확인치 389.0.

실시예 10: 화합물 10 - (3-(다이플루오로(아이소프로폭시)메틸)-6-(2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

DCM(2㎖) 중 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(200㎎, 0.53 m㏖), 나트륨 프로판-2-올레이트(86.7㎎, 1.06 m㏖) 및 TBAI(117.05㎎, 0.32 m㏖)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Kromasil Waters XBridge(150㎜×25㎜, 5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 50-80% B, 10분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(26.4㎎, 0.07 m㏖, 52 % 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.51 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, 6H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.39분, 10-80AB, MS ESI C₁₇H₁₆F₅N₄O₂ [M+H]⁺ 계산치 403.1, 확인치 403.0

실시예 11: 화합물 11 - (3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A14: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(20㎖) 중 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(5g, 19.61 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(14.94g, 58.82 m㏖), KOAc(3.85g, 39.21 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl₂(1.43g, 1.96 m㏖)의 혼합물을 85℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, EtOAc(100㎖×2)로 용리시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 3% 내지 5% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(4.56g, 14.36 m㏖, 73% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

A15: 2-클로로-5-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진

N₂ 하에 1,4-다이옥산(280㎖) 및 물(28㎖) 중 Pd(dppf)Cl₂(1g, 1.37 m㏖), Cs₂CO₃(8.93g, 27.4 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란(4.55g, 15.05 m㏖) 및 2-브로모-5-클로로-피라진(2.65g, 13.7 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 RT까지 냉각시키고, EtOAc(40㎖)로 희석시키고, 이어서 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 이것을 EtOAc(40㎖)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 3% 내지 5%)에 의해 정제시켜 생성물(3.5g, 12.12 m㏖, 88% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.77 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H).

A16: [5-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(50㎖) 중 2-클로로-5-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진(3.5g, 12.13 m㏖) 및 N₂H₄ ^.H₂O(7.13g, 121.25 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각시키고, 포화 수성 NH₄Cl(40㎖)로 반응중지시키고, 이 혼합물을 EtOAc(40㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0 내지 5% 내지 10% 내지 30%)에 의해 정제시켜 생성물(2.5g, 8.79 m㏖, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.46 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

A17: 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(30㎖) 중 (2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸) 2-클로로-2,2-다이플루오로-아세테이트(1.96g, 8.08 m㏖) 및 [5-(4-tert-부톡시-3-메틸-페닐)피라진-2-일]하이드라진(2g, 7.34 m㏖)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 TsOH(379.36㎎, 2.2 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 130℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H₂O(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(600㎎, 1.58 m㏖, 21% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 2.45 (s, 3H).

화합물 11: 3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

DCM(10㎖) 중 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(500㎎, 1.32 m㏖), MeONa(142.65㎎, 2.64 m㏖) 및 TBAI(292.62㎎, 0.79 m㏖)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NH₄Cl(40㎖)에 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후, 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(71.66㎎, 191.5μ㏖, 14% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.53 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.35분, 10-80AB, C₁₅H₁₂F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 375.1, 확인치 375.0.

실시예 12: 화합물 12 - (3-[사이클로프로폭시(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

DMF(3㎖) 중 사이클로프로판올 (70.54㎎, 1.21 m㏖), 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(250㎎, 0.61 m㏖)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(272.56㎎, 2.43 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Welch Xtimate C18(150㎜×25㎜×5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 60-80% B, 6.5분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(18.81㎎, 0.05 m㏖, 37% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.51 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 2H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.37분, 10-80AB, MS ESI C₁₇H₁₄F₅N₄O₂ [M+H]⁺ 계산치 401.1, 확인치 401.0.

실시예 13: 화합물 13 (3-(에톡시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진)의 합성

A19: 6-클로로-3-(에톡시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진

톨루엔(40㎖) 중 2-메톡시아세틸 클로라이드(1.24g, 11.41 m㏖)의 용액에, (6-클로로하이드라진-3-일)하이드라진(1.5g, 10.38 m㏖)을 25℃에서 적가하였다. 이 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하고, TsOH(0.54g, 3.11 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 환류시켰다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 H₂O(40㎖)로 희석시키고, EtOAc(40㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 90% 내지 100%)에 의해 정제시켜 생성물(1.2g, 5.64 m㏖, 54% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.10 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 2H), 3.71 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).

화합물 13: 3-(에톡시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진

1,4-다이옥산(7.5㎖) 및 물(1.5㎖) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란(277.04㎎, 0.92 m㏖), Pd(t-Bu₃P)₂(54.08㎎, 0.11 m㏖), K₃PO₄(299.52㎎, 1.41 m㏖), 및 6-클로로-3-(에톡시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진(150㎎, 0.71 m㏖)의 혼합물을 85℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사에 물(10㎖)을 첨가하고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Waters XBridge(150㎜×25㎜, 5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 35-65% B, 10분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(172.63㎎, 488.6μ㏖, 69% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H = 8.48 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.59 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.11 (t, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.24분, 10-80AB, C₁₆H₁₆F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 353.1, 확인치 353.0.

실시예 14: 화합물 14 - (3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진)의 합성

A20: 6-클로로-3-[클로로(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진

톨루엔(120㎖) 중 (2-클로로-2,2-다이플루오로-아세틸) 2-클로로-2,2-다이플루오로-아세테이트(20.17g, 83.01 m㏖)의 혼합물에 (6-클로로하이드라진-3-일)하이드라진(10g, 69.18 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 포화 수성 NaHCO₃(100㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물(14g, 58.6 m㏖, 85% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.22 (d, 1H), 7.34 (d, 1H).

A21: 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진

물(25㎖) 및 1,4-다이옥산(125㎖) 중 Pd(t-Bu₃P)₂(962.2㎎, 1.88 m㏖), K₃PO₄(5.33g, 25.1 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란(4.93g, 16.32 m㏖) 및 6-클로로-3-[클로로(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진(3.g, 12.55 m㏖)의 혼합물을 85℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사에 물(40㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물(4g, 7.43 m㏖, 59% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.31 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).

화합물 24: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진

메탄올(5㎖) 중 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진(500㎎, 1.32 m㏖) 및 AgBF₄(2.57g, 13.2 m㏖)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 염수(20㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물을 i-Pr₂O(2㎖)로부터 배산시켜 생성물(81.22㎎, 0.21 m㏖, 16% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.26 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS R_t = 2분 크로마토그래피에서 1.29분, 10-80AB, C₁₅H₁₂F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 375.1, 확인치 375.0.

실시예 15: 화합물 15 - (3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진)의 합성

에탄올(5㎖) 중 AgBF₄(2.57g, 13.2 m㏖) 및 3-[클로로(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진(500㎎, 1.32 m㏖)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 염수(20㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분리시킨 후, 수성상을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물을 i-Pr₂O(2㎖)로부터 배산시켜 생성물(39.96㎎, 0.10 m㏖, 7% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.26 (d, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.43 (t, 3H). LCMS R_t = 2분 크로마토그래피에서 1.33분, 10-80AB, C₁₆H₁₄F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 389.1, 확인치 389.0.

실시예 16: 화합물 16 - (3-(사이클로프로필메톡시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

MeCN(5㎖) 중 3-(클로로메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(50㎎, 0.15 m㏖), 사이클로프로판메탄올(5㎖, 17.33 m㏖) 및 AgOTf(374.88㎎, 1.46 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H₂O(10㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40% 내지 60%)에 의해 정제시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150㎜×30㎜, 5㎛) A = H₂O(0.05% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 45-75% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(32.55㎎, 0.09 m㏖, 32% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.23 - 0.17 (m, 2H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.27분, 10-80AB, MS ESI C₁₈H₁₈F₃N₄O₂ [M+H]⁺ 계산치 379.13, 확인치 379.0

실시예 17: 화합물 17 - (3-(메톡시메틸)-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-[1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A23: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란

에탄올(50.00㎖) 중 2-브로모-1-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(40.0g, 145.22 m㏖), Pd(dppf)Cl₂(10.63g, 14.52 m㏖) 및 TEA(40.37㎖, 290.43 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 CO(50 psi) 하에 32시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 포화 수성 NaCl(50㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0 내지 3% 내지 5% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(13.00g, 48.40 m㏖, 33% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ_H 7.69 (d, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 1.42 (t, 3H).

A24: [2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메톡시) 페닐]메탄올

-40℃에서 THF(30.00㎖) 중 에틸 2-(클로로메틸)-5-(트라이플루오로메톡시) 벤조에이트(12.0g, 42.46 m㏖)의 용액에 LiAlH₄(1.93g, 50.95 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(0.4㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(30㎖)로 희석시켰다. 고체가 형성되었고, 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, EtOAc(30㎖)로 용리시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(10.00g, 39.54 m㏖, 93% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ_H 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m 1H), 4.80 (d, 2H).

A25: 1-클로로-2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 벤젠

0℃에서 THF(30㎖) 중 [2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시) 페닐]메탄올(2.8g, 12.36 m㏖)의 용액에 NaH(355.9㎎, 14.83 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 MeI(5.26㎎, 37.07 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(40㎖)로 반응중지시키고, 이 혼합물을 EtOAc(40㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0 내지 3% 내지 10% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물(1.65g, 6.86 m㏖, 55% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ_H 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).

A1a: 2-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(20.00㎖) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.58g, 14.11 m㏖), KOAc(2.31g, 23.52 m㏖), 1-클로로-2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(2.83g, 11.76 m㏖) 및 Pd₂(dba)₃(1.08g, 1.18 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 포화 수성 NH₄Cl(40㎖)로 반응중지시키고, 이 혼합물을 EtOAc(40㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 DCM = 0 내지 10% 내지 50% 내지 80%)에 의해 정제시켜 생성물을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃Cl₃) δ_H 7.82 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 1.35 (s, 12 H).

A2a: 2-클로로-5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]피라진

1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2.5㎖) 중 Pd(dppf)Cl₂(330.47㎎, 0.45 m㏖), Cs₂CO₃(1.96g, 6.02 m㏖), 2-브로모-5-클로로-피라진(640.65㎎, 3.31 m㏖) 및 2-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.00g, 3.01 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 N₂ 하에 5시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 이것을 EtOAc(100㎖)로 용리시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 잔사를 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc, 0% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(610.00㎎, 1.81 m㏖, 60% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃Cl₃) δ_H 8.66 - 8.70 (m, 1 H), 8.56 - 8.63 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H).

A3a: [5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(5㎖) 중 2-클로로-5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]피라진(1.10g, 3.45 m㏖) 및 하이드라진(860.00㎎, 17.26 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(1.00g, 3.18 m㏖, 74% 수율)을 액체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.71분, 5-95AB, C₁₃H₁₄F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 314.8, 확인치 314.8.

화합물 17: 3-(메톡시메틸)-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-[1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(5㎖) 중 [5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐] 피라진-2-일] 하이드라진(200㎎, 0.64 m㏖) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드(82.88㎎, 0.76 m㏖)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 TsOH(219.18㎎, 1.27 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 120℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(150㎎, 0.40 m㏖, 64% 수율)을 액체로서 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Boston Green ODS(150㎜×30㎜, 5㎛) A = H₂O(0.075% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 46-76% B, 7분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(21.54㎎, 0.06 m㏖, 43% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃Cl₃) δ_H 9.26 - 9.58 (m, 1 H), 8.37 - 8.62 (m, 1 H), 7.60 - 7.75 (m, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 4.98 - 5.18 (m, 2 H), 4.43 - 4.59 (m, 2 H), 3.34 - 3.54 (m, 6 H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.164분, 10-80AB, C₁₆H₁₆F₃N₄O₃ [M+H]+에 대한 MS ESI 계산치 369.0, 확인치 369.0.

실시예 18: 화합물 18 - (3-[사이클로프로필메톡시(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A26: 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

[5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(1g, 3.52 m㏖)을 THF 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸 클로라이드(1.2g, 6.21 m㏖)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(1.5g, 3.4 m㏖, 97% 수율)을 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

톨루엔(20㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-N'-[5-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]아세톡시하이드라자이드(1.2g, 2.72 m㏖) 및 TsOH(140.52㎎, 0.82 m㏖)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 H₂O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물(600㎎, 1.3371 m㏖, 57% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS Rt = 4.0분 크로마토그래피에서 2.86분, 10-80AB, MS ESI C₁₄H₉BrF₅N₄O [M+H]⁺ 계산치 422.98, 확인치 424.7.

화합물 18: 3-[사이클로프로필메톡시(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

사이클로프로판메탄올(127.81㎎, 1.77 m㏖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(150㎎, 0.35 m㏖)의 광 보호된 현탁액에 AgBF4(138.02㎎, 0.71 m㏖)를 25℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NaCl(20㎖)에 첨가하고, 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150㎜×30㎜, 5㎛) A = H₂O(0.05% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 51-81% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(55.12㎎, 0.13 m㏖, 38% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.48 - 0.35 (m, 2H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.37분, 10-80AB, MS ESI C₁₈H₁₆F₅N₄O₂ [M+H]⁺계산치 415.11, 확인치 415.0.

실시예 19: 화합물 19 - (3-[에톡시 (다이플루오로) 메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a] 피라진)의 합성

A27: 2-브로모-2, 2-다이플루오로-N'-[5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐] 피라진-2-일] 아세톡시하이드라자이드

THF(5㎖) 중 2-브로모-2, 2-다이플루오로-아세트산 (267.19㎎, 1.53 m㏖), DMF(0.05㎖) 및 염화옥살릴(323.12㎎, 2.55 m㏖)의 혼합물을 25℃에서 N₂ 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 [5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐] 피라진-2-일] 하이드라진(400㎎, 1.27 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 N₂ 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NaCl(10㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(500㎎, 1.06 m㏖)을 오일로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.96분, 5-95 AB, C₁₅H₁₃BrF₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 471.0, 확인치 470.8.

A28: 3-[브로모 (다이플루오로) 메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(5㎖) 중 2-브로모-2, 2-다이플루오로-N'-[5-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일] 아세톡시하이드라자이드(500㎎, 1.06 m㏖)의 혼합물에 TsOH(109.64㎎, 0.64 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 N₂ 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(20㎖)로 반응중지시키고, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30%)에 의해 정제시켜 생성물(400㎎, 0.88 m㏖)을 오일로서 제공하였다. LCMS Rt = 4.0분 크로마토그래피에서 2.80분, 10-80 AB, C₁₅H₁₁BrF₅N₄O₂ [M+H+2]⁺에 대한 MS ESI 계산치 455.0, 확인치 454.7.

화합물 19: 3-[에톡시 (다이플루오로) 메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시) 페닐]-[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a] 피라진

에탄올(5㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-(메톡시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(400㎎, 0.88 m㏖)의 혼합물에 AgBF₄(343.67㎎, 1.77 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 빛으로부터 보호하면서 N₂ 하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NaCl(10㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(20㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Welch Xtimate C18(150㎜×25㎜, 5㎛) A = H₂O(0.075% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 53-83% B, 11분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(58.92㎎, 0.14 m㏖)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.51 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 1.47 (t, 3 H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피 중 1.35분, 10-80AB, C₁₇H₁₆F₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 419.1, 확인치 418.9.

실시예 20: 화합물 20 - (3-(사이클로프로폭시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A11a: 3-(클로로메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

DCM(5㎖) 중 [6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-3-일] 메탄올(200㎎, 0.62 m㏖)의 용액에 SOCl₂(0.07㎖, 0.93 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(200㎎, 0.58 m㏖)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δH = 9.48 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).

화합물 20: 3-(사이클로프로폭시메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

3-(클로로메틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(211㎎, 0.62 m㏖) 및 K₂CO₃(170.15㎎, 1.23 m㏖)에 사이클로프로판올(2㎖, 0.62 m㏖)을 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(Welch Xtimate C18(150㎜×25㎜, 5㎛); A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 50-80% B, 7.5분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(74.38㎎, 0.2 m㏖, 33% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.42 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.28분, 10-80AB, C₁₇H₁₆F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 365.11, 확인치 365.1.

실시예 21: 화합물 21 - (3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A30: 1-브로모-2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠

0℃에서 DMF(20.0㎖) 중 4-브로모-3-메틸-페놀(2.0g, 10.69 m㏖)의 교반된 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(2.48g, 10.69 m㏖) 및 탄산세슘(4.53g, 13.9 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 서서히 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40㎖)로 처리하고, EtOAc(2×30㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 5% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 액체로서 제공하였다(2.7g, 9.97 m㏖, 93% 수율). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ_H 7.46 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.40 (s, 3H).

A31: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(30㎖) 중 1-브로모-2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠(2.7g, 9.97 m㏖) 및 비스(피나콜라토)다이보론(3.04g, 11.97 m㏖)의 교반된 용액에　아세트산칼륨(1.96g, 19.95 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(dppf)Cl₂ ^.DCM(0.81g, 1.0 m㏖)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 5% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 액체로서 제공하였다(2.93g, 9.28 m㏖, 93% 수율). LCMS: 칼럼: ZORBAX XDB C-18 (50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% HCOOH:ACN (95:5), B: ACN; 유량: 1.5 ㎖/분; 316.2 (M+H), R_t 3.00분.

A33: 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

1,4-다이옥산(15㎖) 중 6-클로로-3-[클로로(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(1.1g, 4.6 m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.43g, 4.6 m㏖)의 교반된 용액에 물(1.5㎖) 및 Cs₂CO₃(3.02g, 9.28 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂ ^.DCM(0.38g, 0.46 m㏖)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고,　감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 25% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(205㎎, 0.52 m㏖, 11% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS: 칼럼: ZORBAX XDB C-18 (50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% HCOOH:ACN (95:5), B: ACN; 유량: 1.5 ㎖/분; 393.1 (M+H), R_t 2.42분.

화합물 21: 3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

MeCN(8.0㎖) 중 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(165㎎, 0.42 m㏖)의 교반된 용액에 Cs₂CO₃(810㎎, 2.5 m㏖) 및 메탄올(0.17㎖, 4.2 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 처리하고, EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 prep-HPLC에 의해 정제시켜 생성물을 고체로서 제공하였다(60㎎, 0.15 m㏖, 36% 수율). prep-HPLC 방법: Rt 8.9; 칼럼: XBridge C8(150×19㎜), 5.0㎛; 이동상: 물/아세토나이트릴 중 10% NH₄OAc; 유량: 15.0 ㎖/분. HPLC: Rt 4.79분, 칼럼: XBridge C8(50×4.6)㎜, 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 2.0 ㎖/분. LCMS: 389.0 (M+H), Rt 2.23분, 칼럼: XBridge C8(50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA:ACN(95:5), B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 1.5 ㎖/분. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ_H 9.51 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.62 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).

실시예 22: 화합물 22 - (3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-a]피라진)의 합성

A35: 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

1,4-다이옥산(18㎖) 중 6-클로로-3-[클로로(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(1.0g, 4.18 m㏖) 및 (4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)보론산 (0.97g, 5.02 m㏖)의 교반된 용액에 물(2㎖) 및 K₂CO₃(1.16g, 8.37 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 질소 분위기 하에 PdCl₂(PPh₃)₂(0.29g, 0.42 m㏖)를 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고,　감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 18% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(0.85g, 2.41 m㏖, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS: 353.2 (M+H), Rt 2.54분; 칼럼: ZORBAX XDB C-18 (50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% HCOOH:ACN (95:5), B: ACN; 유량: 1.5 ㎖/분.

화합물 22: 3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-[1,2,4]트라이아졸로 [4,3-a]피라진

MeCN(9㎖) 중 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(200㎎, 0.56 m㏖)의 교반된 용액에 Cs₂CO₃(1.1g, 3.39 m㏖) 및 메탄올(0.46㎖, 11.29 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0㎖)로 처리하고, EtOAc(2×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 18% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(147㎎, 0.42 m㏖, 74% 수율)을 고체로서 제공하였다. HPLC: Rt 4.70분, 칼럼: XBridge C8(50×4.6)㎜, 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 2.0 ㎖/분. LCMS: 349.1 (M+H), Rt 2.24분, 칼럼: XBridge C8(50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA:ACN(95:5), B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 1.5 ㎖/분. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ_H9.50 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.71-4.68 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).

실시예 23: 화합물 23 - (3-(에톡시다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

MeCN(9.0㎖) 중 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(200㎎, 0.56 m㏖)의 교반된 용액에 Cs₂CO₃(1.1g, 3.39 m㏖) 및 에탄올(0.66㎖, 11.29 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 11% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (103㎎, 0.28 m㏖, 50% 수율)을 제공하였다. HPLC: Rt 5.02분, 칼럼: XBridge C8(50×4.6)㎜, 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 2.0 ㎖/분. LCMS: 363.2 (M+H), Rt 2.50분, 칼럼: ZORBAX XDB C-18 (50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% HCOOH:ACN (95:5), B: ACN; 유량: 1.5 ㎖/분. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ_H 9.49 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.35 (d, 6H).

실시예 24: 화합물 24 - (3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(4-아이소프로폭시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A37: 2-(4-아이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(30㎖) 중 1-브로모-4-아이소프로폭시벤젠(3.0g, 13.95 m㏖) 및 비스(피나콜라토)다이보론(4.25g, 16.74 m㏖)의 교반된 용액에　아세트산칼륨(2.74g, 27.9 m㏖)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂ ^.DCM(1.14g, 1.39 m㏖)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 5% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(3.2g, 12.1 m㏖, 87% 수율)을 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ_H 7.74 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.64-4.59 (m, 1H), 1.36 (s, 12H), 1.35 (d, 6H).

A38: 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

1,4-다이옥산(15㎖) 중 6-클로로-3-[클로로(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(1.5g, 6.27 m㏖) 및 2-(4-아이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.5g, 5.7 m㏖)의 교반된 용액에 물(1.5㎖) 및 Cs₂CO₃(3.71g, 11.4 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂ ^.DCM(0.47g, 0.57 m㏖)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고,　감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 8% EtOAc/PE를 이용하는 실리카 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 고체로서 제공하였다(340㎎, 1.0 m㏖, 17% 수율). LCMS: 339.0 (M+H), Rt 2.33분 칼럼: XBridge C8(50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA:ACN(95:5), B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 1.5 ㎖/분.

화합물 24: 3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(4-아이소프로폭시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

MeCN(8㎖) 중 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(170㎎, 0.50 m㏖)의 교반된 용액에 Cs₂CO₃(0.98g, 3.0 m㏖) 및 메탄올(0.2㎖, 5.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 생성물을 고체로서 제공하였다(45㎎, 0.13 m㏖, 27% 수율). Prep. HPLC 방법: Rt 11.51; 칼럼: XBridge C8(150×19㎜), 5.0㎛; 이동상: 수중 0.1% TFA/아세토나이트릴; 유량: 15.0 ㎖/분. HPLC: Rt 4.90분, 칼럼: XBridge C8(50×4.6)㎜, 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 2.0 ㎖/분. LCMS: 335.1 (M+H), Rt 2.53분, 칼럼: Atlantis dC18(50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% HCOOH:ACN(95:5), B: ACN; 유량: 1.5 ㎖/분. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ_H9.50 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.05 (dd, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.37 (d, 3H). 1.36 (d, 3H).

실시예 25: 화합물 25 - (3-(에톡시다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

MeCN(8.0㎖) 중 3-(클로로다이플루오로메틸)-6-(4-아이소프로폭시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(210㎎, 0.51 m㏖)의 교반된 용액에 Cs₂CO₃(1.0g, 3.06 m㏖) 및 에탄올(0.3㎖, 5.1 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15.0㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제시켜 생성물을 고체로서(18㎎, 0.05 m㏖, 10% 수율) 제공하였다. Prep. HPLC 방법: Rt 16.21; 칼럼: X-Select(150×19㎜), 5.0㎛; 이동상: 수중 0.1% TFA/아세토나이트릴; 유량: 15.0 ㎖/분. HPLC: Rt 4.95분, 98.9% 칼럼: XBridge C8(50×4.6)㎜, 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유량: 2.0 ㎖/분. LCMS: 349.3 (M+H), Rt 2.51분, 99.6% 칼럼: ZORBAX XDB C-18 (50×4.6㎜), 3.5㎛; 이동상: A: 수중 0.1% HCOOH:ACN (95:5), B: ACN; 유량: 1.5 ㎖/분. ¹ H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.51 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.37 (d, 6H).

실시예 26: 화합물 26 - (3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진)의 합성

A39: 1-클로로-2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠

DMF(75㎖) 중 2-브로모-1-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(4.2g, 15.25 m㏖), Pd(dppf)Cl₂(2.23g, 3.05 m㏖) 및 K₂CO₃(4.21g, 30.5 m㏖)의 혼합물에 다이에틸아연(60.99㎖, 60.99 m㏖, 톨루엔 중 1M)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고 EtOAc(100㎖)로 용리시켰다. 여과액을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE)에 의해 정제시켜 생성물(2.3g, 10.24 m㏖, 67% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H = 7.36 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 2.77 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).

A40: 2-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(25㎖) 중 1-클로로-2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(2.3g, 10.24 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.12g, 12.29 m㏖), KOAc(2.01g, 20.48 m㏖), X-Phos(0.98g, 2.05 m㏖) 및 Pd₂(dba)₃(0.94g, 1.02 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE)에 의해 정제시켜 생성물(1.7g, 5.15 m㏖, 50 % 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.80 (d, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 2.94 (q, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.21 (t, 3H).

A41: 2-클로로-5-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진

1,4-다이옥산(15㎖) 및 물(1.5㎖) 중 2-브로모-5-클로로-피라진(600㎎, 3.1 m㏖), 2-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.16g, 3.67 m㏖), Cs₂CO₃(2.02g, 6.2 m㏖) 및Pd(dppf)Cl₂(340.45㎎, 0.47 m㏖)의 혼합물을 55℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc(50㎖)에 재용해시키고, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15%)에 의해 정제시켜 생성물(900㎎, 2.28 m㏖, 73% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.68 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.74 (q, 2H), 1.17 (t, 3H). LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.99분, 5-95AB, C₁₃H₁₁ClF₃N₂O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 303.0, 확인치 302.8.

A42: [5-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(20㎖) 중 2-클로로-5-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진(900㎎, 2.29 m㏖) 및 하이드라진 수화물(1.15g, 22.87 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사에 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50% 내지 80%)에 의해 정제시켜 생성물(680㎎, 2.28 m㏖, 99% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.71 (q, 2H), 1.05 (t, 3H).

A43: 2-브로모-N'-[5-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

THF(10㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(600㎎, 3.43 m㏖)의 용액에 1점적의 DMF 및 (COCl)₂(0.35㎖, 4.12 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 [5-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(680㎎, 2.28 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(1g, 2.20 m㏖, 96% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.92분, 5-95AB, C₁₅H₁₃BrF₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 457.0, 확인치 456.7.

A44: 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(10㎖) 중 2-브로모-N'-[5-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드(1g, 2.2 m㏖) 및 TsOH(113.49㎎, 0.66 m㏖)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 용액에 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%)에 의해 정제시켜 생성물(660㎎, 1.51 m㏖, 68% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.60 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 2.76 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).

화합물 26: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(6㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-에틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(660㎎, 1.51 m㏖) 및 AgBF₄(585.78㎎, 3.02 m㏖)의 혼합물에 어두운 곳에서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염수(30㎖) 및 EtOAc(30㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 40%)에 의해 정제시켜 생성물(434.49㎎, 1.10 m㏖, 73% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.51 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 1.22 (t, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.36분, 10-80AB, C₁₆H₁₄F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 389.1, 확인치 389.2.

실시예 27 및 28: 화합물 27 및 28 (R)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 및 (S)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A46: 2-메틸-1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)벤젠

DMF(150㎖) 중 4-플루오로-2-메틸-1-나이트로-벤젠(10g, 64.46 m㏖) 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(8.82g, 77.35 m㏖)의 용액에 Cs₂CO₃(42g, 128.92 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, 여과시켰다. 여과 케이크를 물(100㎖×2)로 세척하고, 농축시켜 생성물(15g, 60.2 m㏖)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.10 (d, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).

A47: 2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)아닐린

에탄올(150㎖) 및 물(50㎖) 중 2-메틸-1-나이트로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)벤젠(15g, 60.2 m㏖), NH₄Cl(6.44g, 120.39 m㏖) 및 Fe(6.72g, 120.39 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(200㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(13g, 59.31 m㏖)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 6.70 (d, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.61 (brs, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).

A48: 1-브로모-2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)벤젠

MeCN(40㎖) 중 TBAB(11.03g, 34.22 m㏖), CuBr₂(305.68㎎, 1.37 m㏖) 및 아이소펜틸 나이트라이트(1.92g, 16.42 m㏖)의 혼합물에 2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)아닐린(3g, 13.69 m㏖) 및 TsOH^.H₂O(3.38g, 17.79 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O(100㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 DCM(100㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(40㎖×2) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 2%)에 의해 정제시켜 생성물(3g, 10.60 m㏖, 77% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.45 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (dd, 8.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.50 (d, 3H).

A49: 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(30㎖) 중 1-브로모-2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)벤젠(3g, 10.6 m㏖), KOAc(2080.05㎎, 21.19 m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3229.31㎎, 12.72 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl₂(775.41㎎, 1.06 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 수성층을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(2.5g, 7.57 m㏖, 71% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.75 (d, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 2H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.34 (s, 12H).

A50: 2-클로로-5-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]피라진

물(6㎖) 및 1,4-다이옥산(24㎖) 중 Pd(dppf)Cl₂(554.07㎎, 0.76 m㏖), Cs₂CO₃(4.93g, 15.14 m㏖), 2-브로모-5-클로로-피라진(1.76g, 9.09 m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란(2.5g, 7.57 m㏖)의 혼합물을 55℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 수성층을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(2g, 6.31 m㏖, 83% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.66 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 4.74 - 4.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).

A51: [5-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(30㎖) 중 2-클로로-5-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]피라진(2g, 6.31 m㏖)의 용액에 N₂H₄ ^.H₂O(3.16g, 63.15 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응물을 물(100㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하고, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(1.8g, 5.8 m㏖)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.79분, 5-95AB, C₁₄H₁₆F₃N₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 313.1, 확인치 313.0.

A52: 2-브로모-2,2-다이플루오로-N'-[5-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]피라진-2-일]아세톡시하이드라자이드

THF(15㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(1.51g, 8.65 m㏖), DMF(6.32㎎, 0.09 m㏖)의 용액에 (COCl)₂(1.32g, 10.37 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 25℃에서 THF(20㎖) 중 [5-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐] 피라진-2-일]하이드라진(1.8g, 5.76 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(2.7g, 5.75 m㏖)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.89분, 5-95AB, C₁₆H₁₅BrF₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 469.0, 확인치 468.9.

A53: 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(30㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-N'-[5-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]피라진-2-일]아세톡시하이드라자이드(2.7g, 5.75 m㏖) 및 TsOH(297.28㎎, 1.73 m㏖)의 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 10% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(800㎎, 1.77 m㏖, 31% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).

A54: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(3㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(300㎎, 0.66 m㏖)의 현탁액에 AgBF₄(257.98㎎, 1.33 m㏖)를 25℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 빛으로부터 보호하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 염수(10㎖)에 첨가하고 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(220㎎, 0.55 m㏖, 82% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 1.23분, 5-95AB, C₁₇H₁₆F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 403.1, 확인치 403.1.

화합물 27 및 28: (R)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 및 (S)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(220㎎, 0.55 m㏖)을 SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250㎜×30㎜, 5㎜); A = CO₂ 및 B = 0.1% NH₃ ^.H₂O-EtOH; 60 ㎖/분; 15% B; 80 주입)에 의해 정제시켜 화합물 27로서 랜덤하게 배정된 거울상이성질체 1(66.33㎎, 0.16 m㏖, 30% 수율)(피크 1, R_t = 1.450분)을 고체로서 그리고 화합물 28로서 랜덤하게 배정된 거울상이성질체 2(70.41㎎, 0.17 m㏖, 32% 수율)(피크 2: R_t = 1.609분)를 고체로서 제공하였다. 화합물의 입체화학은 랜덤하게 배정되었다.

분석적 SFC: (Chiralcel OJ-3 100A 4.6㎜ I.D., 3㎜, 이동상: A: CO₂ B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4분에 5% 내지 40%의 B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 5%의 B, 유량: 2.8 ㎖/분, 칼럼 온도: 35℃, ABPR: 1500psi)는 2개의 피크를 나타내었다(피크 1: R_t = 1.450분, 피크 2: R_t = 1.609분).

화합물 27: ¹ H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ_H 9.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (d, 3H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.36분, 10-80AB, C₁₇H₁₆F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 403.1, 확인치 403.2.

화합물 28: ¹ H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ_H 9.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (d, 3H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.36분, 10-80AB, C₁₇H₁₆F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 403.1, 확인치 403.2.

실시예 29 및 30: 화합물 29 및 30 - (R)-3-(에톡시다이플루오로메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 및 (S)-3-(에톡시다이플루오로메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A55: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

에탄올(3㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(300㎎, 0.66 m㏖)의 현탁액에 AgBF₄(257.98㎎, 1.33 m㏖)를 25℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 빛으로부터 보호하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 염수(50㎖)에 첨가하고, 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(222㎎, 0.53 m㏖, 80% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 1.27분, 5-95AB, C₁₈H₁₈F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 417.1, 확인치 417.1.

화합물 29 및 30: (R)-3-(에톡시다이플루오로메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 및 (S)-3-(에톡시다이플루오로메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

3-(에톡시다이플루오로메틸)-6-(2-메틸-4-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(222㎎, 0.53 m㏖)을 SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250㎜×30㎜, 5㎜); A = CO₂ 및 B = 0.1% NH₃ ^.H₂O-EtOH; 60 ㎖/분; 15% B; 80회 주입)에 의해 정제시켜 화합물 29로서 랜덤하게 배정된 거울상이성질체 1(피크 1, R_t = 1.325분)을 고체로서 그리고 화합물 30으로서 랜덤하게 배정된 거울상이성질체 2(63.55㎎, 0.15m㏖, 28% 수율)(피크 2: R_t = 1.486분)를 고체로서 제공하였다. 화합물의 입체화학은 랜덤하게 배정되었다.

분석적 SFC: (Chiralcel OJ-3 100 A 4.6㎜ I.D., 3 um, 이동상: A: CO₂, B: 에탄올(0.05% DEA), 구배: 4분에 5% 내지 40%의 B 및 40%를 2.5분 동안 유지, 이어서 1.5분 동안 5%의 B, 유량: 2.8 ㎖/분, 칼럼 온도: 35℃, ABPR: 1500psi)는 2개의 피크(피크 1: R_t = 1.325분, 피크 2: R_t = 1.486분)를 나타내었다.

화합물 29: ¹ H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ_H 9.41 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.39 (t, 3H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.39분, 10-80AB, C₁₈H₁₈F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 417.2, 확인치 417.1.

화합물 30: ¹ H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ_H 9.41 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.39 (t, 3H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.39분, 10-80AB, C₁₈H₁₈F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 417.3, 확인치 417.1.

실시예 31 및 32: 화합물 31 및 32 - (R)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 및 (S)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A56: 2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드

클로로폼(120㎖) 중 [2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메탄올(3.7g, 16.33 m㏖)의 용액에 MnO₂(7.1g, 81.65 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과 케이크를 DCM(20×2㎖)으로 용리시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물(2.6g, 11.58 m㏖)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 10.27 (s, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 3H).

A57: 1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]에탄올

THF(30㎖) 중 2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드(2.5g, 11.13 m㏖)의 용액에 MeMgBr(5.57㎖, 16.7 m㏖)(에터 중 3M)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(20㎖)로 반응중지시켰다. 수성층을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(2.5g, 10.39 m㏖, 93% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).

A58: 1-클로로-2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠

THF(20㎖) 중 1-[2-클로로-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]에탄올(2.5g, 10.39 m㏖)의 용액에 NaH(831.22㎎, 20.78 m㏖, 오일 중 60%)를 0℃에서 3부분으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 CH₃I(0.97㎖, 15.59 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(40㎖)로 반응중지시켰다. 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(2.2g, 8.64 m㏖, 83% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 4.71 (q, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.41 (d, 3H).

A59: 2-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(20㎖) 중 1-클로로-2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(1.9g, 7.46 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(2.27g, 8.95 m㏖), KOAc(1.46g, 14.92 m㏖), Pd₂(dba)₃(683.29㎎, 0.75m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(523.13㎎, 1.87 m㏖)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 100%)에 의해 정제시켜 생성물(1g, 2.89 m㏖, 38% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.79 (d, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 5.01 (q, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.36 (s, 12H).

A60: 2-클로로-5-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진

1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1㎖) 중 2-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1g, 2.89 m㏖), 2-브로모-5-클로로-피라진(670.56㎎, 3.47 m㏖), Cs₂CO₃(1.88g, 5.78 m㏖), Pd(dppf)Cl₂(211.38㎎, 0.29 m㏖)의 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 H₂O(20㎖)로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제시켜 생성물(400㎎, 0.97 m㏖, 34% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.69 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.23(m, 1H), 4.56 (q, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).

A61: [5-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(8㎖) 중 2-클로로-5-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진(400㎎, 0.97 m㏖)의 용액에 N₂H₄ ^.H₂O(486.61㎎, 9.73 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20℃까지 냉각 후, 이 반응물을 물(20㎖)에 부었다. 수성층을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(330㎎, 0.96 m㏖)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.34 (brs, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.32 (d, 3H). LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.76분, 5-95AB, C₁₄H₁₆F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 329.1, 확인치 328.9.

A62: 2-브로모-N-(2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸)-2,2-다이플루오로-N'-[5-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]아세톡시하이드라자이드

THF(3㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(300㎎, 1.71 m㏖)의 용액에 DMF(6.27㎎, 0.09 m㏖) 및 (COCl)₂(0.17㎖, 2.06 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액은 다음 단계에 직접 사용하였다. 상기 혼합물에 THF(2㎖) 중 [5-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(330㎎, 0.96 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(600㎎, 0.93 m㏖)을 오일로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 1.0분, 5-95AB, C₁₈H₁₄BrF₇N₄O₄ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 642.9, 확인치 642.7.

A63: 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(20㎖) 중 2-브로모-N-(2-브로모-2,2-다이플루오로-아세틸)-2,2-다이플루오로-N'-[5-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]아세톡시하이드라자이드(600㎎, 0.93 m㏖)의 용액에 TsOH(48.27㎎, 0.28 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제시켜 생성물(200㎎, 0.35 m㏖, 37% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.57 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.46 (d, 3H).

A64: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(2㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(200㎎, 0.35 m㏖)의 용액에 AgBF₄(135.12㎎, 0.70 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염수(10㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제시켜 생성물(70㎎, 164.7 m㏖, 47% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.90분, 5-95AB, C₁₇H₁₆F₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 419.1, 확인치 419.0.

화합물 31 및 32: (R)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진 및 (S)-3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

3-(다이플루오로(메톡시)메틸)-6-(2-(1-메톡시에틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(70㎎, 164.7 m㏖)을 SFC(DAICEL CHIRALPAK AS(250㎜×30㎜, 10㎜); A = 헥산 및 B = EtOH(0.5% 암모니아); 38℃; 30 ㎖/분; 10% B; 11분 시행; 12회 주입)에 의해 분리시켜, 화합물 31로서 랜덤하게 배정된 거울상이성질체 1(15.98㎎, 38.2 m㏖, 23% 수율)(피크 1의 Rt = 6.14분)을 고체로서 그리고 화합물 32로서 랜덤하게 배정된 거울상이성질체 2(15.45㎎, 36.9 m㏖, 22% 수율)(피크 2의 Rt = 8.0분)를 고체로서 제공하였다. 화합물의 입체화학은 랜덤하게 배정되었다.

분석적 SFC: SFC(Chiralpak AS-3 100×46㎜ I.D, 3㎜; 이동상: A: 헥산(0.1% DEA) B: IPA, 등용매: A: B= 90: 10, 유량: 1 ㎖/분; 칼럼 온도: 25℃)에 의한 분석은 6.14분(50%) 및 8.00분(50%)에서 2개의 피크를 나타내었다.

화합물 31: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 9.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.36 (d, 3H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.22분, 10-80AB, C₁₇H₁₆F₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 419.1, 확인치 419.1.

화합물 32: ¹ H NMR (400 MHz DMSO-d ₆) δ_H 9.65 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.35 (d, 3H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.21분, 10-80AB, C₁₇H₁₆F₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 419.1, 확인치 419.1.

실시예 33: 화합물 33 - 6-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A65: 1-클로로-2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠

톨루엔(50㎖) 및 물(5㎖) 중 2-브로모-1-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(3g, 10.89 m㏖), 사이클로프로필보론산(982.34㎎, 11.44 m㏖), K₃PO₄(8.09g, 38.12 m㏖), PCy₃(610.85㎎, 2.18 m㏖) 및 Pd(OAc)₂(244.52㎎, 1.09 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 물(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 2%)에 의해 정제시켜 생성물(2.57g, 10.86 m㏖, 99% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.36 (d, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 2.21 (tt, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H).

A66: 2-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(50㎖) 중 1-클로로-2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(2.57g, 10.86 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.31g, 13.03 m㏖), KOAc(2.13g, 21.72 m㏖), X-phos(1.04g, 2.17 m㏖) 및 Pd₂(dba)₃(0.99g, 1.09 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(80㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 2%)에 의해 정제시켜 생성물(2.5g, 7.62 m㏖, 70% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.77 (d, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 1.36 (s, 12H), 1.04 - 1.00 (m, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 2H).

A67: 2-클로로-5-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진

1,4-다이옥산(20㎖) 및 물(1.5㎖) 중 2-브로모-5-클로로-피라진(1.35g, 6.98 m㏖), 2-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(2.5g, 7.62 m㏖), Cs₂CO₃(4.55g, 13.96 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl₂(766.01㎎, 1.05 m㏖)의 혼합물을 55℃에서N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 2% 내지 5%)에 의해 정제시켜 생성물(1.9g, 4.64 m㏖, 66% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.70 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).

A68: [5-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(20㎖) 중 2-클로로-5-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진(1.9g, 4.64 m㏖) 및 하이드라진 수화물(2.33g, 46.45 m㏖)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 30% 내지 50% 내지 80%)에 의해 정제시켜 생성물(1.44g, 4.64 m㏖, 99% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.33 (brs, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H).

A69: 2-브로모-N'-[5-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

THF(10㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(680㎎, 3.89 m㏖)의 용액에 1점적의 DMF 및 (COCl)₂(0.39㎖, 4.66 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(3㎖) 중 [5-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(0.8g, 2.58 m㏖)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(1.2g, 2.57 m㏖, 99% 수율)을 오일로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.90분, 5-95AB, C₁₆H₁₃BrF₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 469.0, 확인치 468.7.

A70: 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(15㎖) 중 2-브로모-N'-[5-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드(1.2g, 2.57 m㏖) 및 TsOH(132.69㎎, 0.77 m㏖)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물(30㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 40%)에 의해 정제시켜 생성물(630㎎, 1.40 m㏖, 54% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.63 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H).

화합물 33: 6-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(10㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(630㎎, 1.4 m㏖) 및 AgBF₄(544.2㎎, 2.81 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 어두운 곳에서 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 염수(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(YMC Triart C18(150㎜×25㎜, 5㎜) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 53-83 %B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(327.19㎎, 817.4 m㏖, 58% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.53 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 2H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.27분, 10-80AB, C₁₇H₁₄F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 401.1, 확인치 401.0.

실시예 34: 화합물 34 - 6-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

에탄올(5㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(140㎎, 0.31 m㏖)의 용액에 AgBF₄(120.93㎎, 0.62 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 염수(20㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취-HPLC[Welch Xtimate C18(150㎜×25㎜, 5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 60-80% B, 8분에 걸쳐서)]에 의해 정제시켜 생성물(32.74㎎, 0.079 m㏖, 25% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.82 - 0.72 (m, 2H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.46분, 10-80AB, C₁₈H₁₆F₅N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 414.9, 확인치 415.2.

실시예 35: 화합물 35 - 6-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A125: 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠

MeCN(100㎖) 중 2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)아닐린(5g, 26.16 m㏖), 아이소펜틸 나이트라이트(3.68g, 31.39 m㏖) 및 CuBr₂(584.23㎎, 2.62 m㏖) 및 TBAB(18.55g, 57.55 m㏖)의 혼합물에 TsOH.H₂O(5.97g, 31.39 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H₂O(200㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 2%)에 의해 정제시켜 생성물(3.7g, 14.51 m㏖, 55% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.56 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.42 (s, 3H).

A72: 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠

CCl₄(40㎖) 중 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(4.4g, 17.25 m㏖) 및 NBS(3.68g, 20.7 m㏖)의 혼합물에 BPO(417.92㎎, 1.73 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 수성층을 DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 A71a와 A71b의 혼합물(5.6g, 16.77 m㏖)을 오일로서 제공하였다.

MeCN(50㎖) 중 A71a 및 A71b(5.6g, 16.77 m㏖) 및 다이에틸포스파이트(3471.39㎎, 25.15 m㏖)의 혼합물에 DIEA(8.3㎖, 50.31 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 물(150㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE)에 의해 정제시켜 생성물(2.5g, 7.49 m㏖, 45% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.62 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.57 (s, 2H).

A73: 1-브로모-2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠

DMF(25㎖) 중 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(2.5g, 7.49 m㏖)의 용액에 사이클로프로판올(1.42㎖, 22.46 m㏖) 및 K₂CO₃(3103.94㎎, 22.46 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE)에 의해 정제시켜 생성물(1.2g, 3.86 m㏖, 52% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.56 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 0.72 - 0.69 (m, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H).

A74: 2-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(5㎖) 중 1-브로모-2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(1.2g, 3.86 m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.18g, 4.63 m㏖) 및 KOAc(757.11㎎, 7.71 m㏖) 및 PCy₃(216.34㎎, 0.77 m㏖)의 혼합물에 Pd₂dba₃(353.33㎎, 0.39 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE)에 의해 정제시켜 생성물(900㎎, 2.51 m㏖, 65% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.83 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 1.36 (s, 12H), 0.68 - 0.67 (m, 2H), 0.52 - 0.49 (m, 2H).

A75: 2-클로로-5-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진

1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(2㎖) 중 2-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(900㎎, 2.51 m㏖) 및 2-브로모-5-클로로-피라진(583.27㎎, 3.02 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl₂(183.86㎎, 0.25 m㏖) 및 Cs₂CO₃(1.64g, 5.03 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응물을 물(50㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 1% 내지 3% 내지 5%)에 의해 정제시켜 생성물(550㎎, 1.60 m㏖, 63% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ_H 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 0.68 - 0.67 (m, 2H), 0.52 - 0.49 (m, 2H).

A76: [5-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(5㎖) 중 2-클로로-5-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진(550㎎, 1.6 m㏖)의 용액에 N₂H₄ ^.H₂O(797.75㎎, 15.95 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 반응물을 물(20㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 조질의 생성물(500㎎, 1.47 m㏖)을 고체로서 제공하였다. LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 0.77분, 5-95AB, C₁₅H₁₆F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 341.1, 확인치 340.9.

A77: 2-브로모-N'-[5-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

DCM(1㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산 (51.25㎎, 0.29 m㏖) 및 1점적의 DMF의 용액에 (COCl)₂(44.63㎎, 0.35 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 용액에 25℃에서 DCM(2㎖) 중 [5-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐] 피라진-2-일]하이드라진(100㎎, 0.29 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 수성층을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 15% 내지 30%)에 의해 정제시켜 생성물(80㎎, 0.16 m㏖, 55% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 11.41 (brs, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 0.48 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.41 (m, 2H).

A78: 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

DCM(2㎖) 중 2-브로모-N'-[5-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드(80㎎, 0.16 m㏖)의 혼합물에 2-메톡시피리딘(0.04㎖, 0.35 m㏖) 및 Tf₂O(0.03㎖, 0.19 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15%)에 의해 정제시켜 생성물(30㎎, 0.06 m㏖, 39% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 0.63 - 0.62 (m, 2H), 0.54 - 0.53 (m, 2H).

화합물 35: 6-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(1㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(30㎎, 0.06 m㏖)의 현탁액에 AgBF₄(24.29㎎, 0.13 m㏖)를 25℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 빛으로부터 보호하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염수(10㎖)에 첨가하고, 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(YMC Triart C18 150×25㎜×5㎛, A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 52-82%, 9.5분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(4.7㎎, 0.01 m㏖, 17% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 0.63 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.52 (m, 2H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.43분, 10-80AB, C₁₈H₁₆F₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 431.1, 확인치 431.2.

실시예 36: 화합물 36 - 6-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

에탄올(1㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[2-(사이클로프로폭시메틸)-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(35㎎, 0.07 m㏖)의 현탁액에 AgBF₄(28.34㎎, 0.15 m㏖)를 25℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 빛으로부터 보호하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 수성 NaCl(10㎖)에 첨가하고, 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(10㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 Prep-HPLC(YMC Triart C18 150×25㎜×5㎛, A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 60-90%, 9.5분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(15.76㎎, 0.04 m㏖, 48% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 1.46 (t, 3H), 0.62 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.52 (m, 2H). LCMS Rt = 2분 크로마토그래피에서 1.47분, 10-80AB, C₁₉H₁₈F₅N₄O₃ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 445.1, 확인치 445.3.

실시예 37: 화합물 37 - 6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]-3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A79: 브로모-4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)벤젠

톨루엔(15㎖) 중 Ph₃P(2.67g, 10.18 m㏖)의 용액에 N₂ 하에 DIAD(2.1g, 10.18 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 톨루엔(3㎖) 중 3,3-다이플루오로사이클로부탄올(1g, 9.25 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 4-브로모페놀(1.6g, 9.25 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE)에 의해 정제시켜 생성물(380㎎, 1.44 m㏖, 15% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.46-7.40 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H).

A80: 2-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(5㎖) 중 1-브로모-4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)벤젠(380㎎, 1.44 m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(440㎎, 1.73 m㏖) 및 KOAc(284㎎, 2.89 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(106㎎, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제시켜 생성물(400㎎, 1.29 m㏖, 89% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.80-7.75 (m, 2H), 6.82-6.73 (m, 2H), 4.75-4.62 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).

A81: 2-클로로-5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]피라진

1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중 2-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(400㎎, 1.29 m㏖) 및 2-브로모-5-클로로-피라진(299㎎, 1.55 m㏖) 및 Cs₂CO₃(840㎎, 2.58 m㏖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(94㎎, 0.13 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(10㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제시켜 생성물(180㎎, 0.61 m㏖, 47% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 (dd, 2H), 6.94 (dd, 2H), 4.78-4.65 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H).

A82: [5-[4-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)페닐]피라진-2-일]하이드라진

MeCN(3㎖) 중 2-클로로-5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]피라진(180㎎, 0.61 m㏖)의 용액에 N₂H_4·H₂O(303㎎, 6.07 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 물(10㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0~20%)에 의해 정제시켜 생성물(140㎎, 0.48 m㏖, 79% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.78분, 5-95AB, C₁₄H₁₅F₂N₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 293.0, 확인치 293.0.

A84: 2-브로모-N'-[5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

톨루엔(2㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(0.13g, 0.72 m㏖)의 용액에 DMF(2.62㎎, 0.04 m㏖) 및 (COCl)₂(0.07㎖, 0.86 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 28℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 톨루엔(3㎖) 중 [5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]피라진-2-일]하이드라진(140㎎, 0.48 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다.

이 혼합물에 TsOH(25㎎, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제시켜 생성물(30㎎, 0.07 m㏖, 15% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.55 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.80-4.65 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H).

화합물 37: 6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]-3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

에탄올(3㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(30㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 AgBF₄(27㎎, 0.14 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 염수(10㎖) 및 EtOAc(10㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 EtOAc(10㎖×3)로 세척하였다. 여과액을 분리시키고, 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취-HPLC[YMC Triart C18 150*25㎜*5㎛. A = 물(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 62-92% B, 9.5분에 걸쳐서)]에 의해 정제시켜 생성물(5.04㎎, 0.013 m㏖, 19% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.80-4.67 (m, 1H), 3.36 (q, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 1.50 (t, 3H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.39분, 10-80AB, C₁₈H₁₇F₄N₄O₂ [M+H]+에 대한 MS ESI 계산치 397.1, 확인치 397.2.

실시예 38: 화합물 38 - 6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A85: 1-브로모-4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-벤젠

톨루엔(50㎖) 중 Ph₃P(3.64g, 13.88 m㏖)의 용액에 DIAD(2.81g, 13.88 m㏖)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 톨루엔(5㎖) 중 3,3-다이플루오로사이클로부탄올(1g, 9.25 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 4-브로모-3-메틸-페놀(2.07g, 11.1 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제시켜 생성물(770㎎, 2.78 m㏖, 30% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.41 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).

A86: 2-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(10㎖) 중 1-브로모-4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-벤젠(770㎎, 2.78 m㏖)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(847㎎, 3.33 m㏖) 및 KOAc(545㎎, 5.56 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물에 N₂ 하에 Pd(dppf)Cl₂(203㎎, 0.28 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~4%)에 의해 정제시켜 생성물(900㎎, 2.78 m㏖, 100% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.72 (d, 1H), 6.67-6.57 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).

A87: 2-클로로-5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]피라진

1,4-다이옥산(10㎖) 및 물(1㎖) 중 2-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(900㎎, 2.78 m㏖)의 용액에 2-브로모-5-클로로-피라진(591㎎, 3.05 m㏖) 및 Cs₂CO₃(1.8g, 5.55 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂(203㎎, 0.28 m㏖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수성층을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제시켜 생성물(500㎎, 1.61 m㏖, 58% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.76-4.65 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).

A88: [5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]피라진-2-일]하이드라진

아세토나이트릴(5㎖) 중 2-클로로-5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]피라진(500㎎, 1.61 m㏖)의 용액에 하이드라진 수화물(806㎎, 16.09 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~50%)에 의해 정제시켜 생성물(320㎎, 1.04 m㏖, 65% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 8.16 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.30 (brs, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).

A89: 2-브로모-N'-[5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

THF(2㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(219㎎, 1.25 m㏖)의 용액에 (COCl)₂(0.13㎖, 1.5 m㏖) 및 DMF 1 점적을 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 THF(2㎖) 중 [5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]피라진-2-일]하이드라진(320㎎, 1.04 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(483㎎, 1.04 m㏖)을 오일로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 사용하였다.

A90: 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(5㎖) 중 2-브로모-N'-[5-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]피라진-2-일]-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드(483㎎, 1.04 m㏖)의 용액에 TsOH(54㎎, 0.31 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 145℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제시켜 생성물(280㎎, 0.63 m㏖, 60% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.56 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

화합물 38: 6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-3-[에톡시(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

에탄올(2㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(140㎎, 0.31 m㏖)의 용액에 AgBF₄(122㎎, 0.63 m㏖) 및 Na₂CO₃(67㎎, 0.63 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제시켜 생성물(54.29㎎, 0.13 m㏖, 42% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.46 (t, 3H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.20분, 10-80AB, C₁₉H₁₉F₄N₄O₂[M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 411.1, 확인치 411.1.

실시예 39: 화합물 39 - 6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

메탄올(2㎖) 중 3-[브로모(다이플루오로)메틸]-6-[4-(3,3-다이플루오로사이클로부톡시)-2-메틸-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(140㎎, 0.31 m㏖)의 용액에 AgBF₄(122㎎, 0.63 m㏖) 및 Na₂CO₃(67㎎, 0.63 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제시켜 생성물(73.04㎎, 0.18 m㏖, 57% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.78-4.67 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.17분, 10-80AB, C₁₈H₁₇F₄N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 397.1, 확인치 397.1.

실시예 40: 화합물 40 - 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[5-플루오로-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A91: 4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페놀

DCM(1200㎖) 및 메탄올(800㎖) 중 2-플루오로-5-메틸-페놀(20.0g, 158.57 m㏖)의 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(76.46g, 158.57 m㏖)를 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(150㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성층을 DCM(300㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(600㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0~15%)에 의해 정제시켜 생성물(30.0g, 146.33 m㏖, 92% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.22 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.29 (s, 3H).

A92: 1-벤질옥시-4-브로모-2-플루오로-5-메틸-벤젠

MeCN(300㎖) 중 4-브로모-2-플루오로-5-메틸-페놀(29.0g, 141.45 m㏖)의 용액에 BnBr(24.19g, 141.45 m㏖) 및 K₂CO₃(29.32g, 212.17 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 생성물(35.1g, 118.92 m㏖)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.45-7.25 (m, 6H), 6.87 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).

A93: 2-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(300㎖) 중 1-벤질옥시-4-브로모-2-플루오로-5-메틸-벤젠(35.0g, 118.58 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(33.12g, 130.44 m㏖), KOAc(23.28g, 237.17 m㏖), XPhos(5.65g, 11.86 m㏖)의 혼합물에 Pd₂(dba)₃(5.43g, 5.93 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 N₂ 하에 12시간 동안 교반하였다. 30℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 물(300㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0~10%)에 의해 정제시켜 생성물(30.0g, 61.37 m㏖, 52% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.50-7.25 (m, 6H), 6.83-6.78 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).

A94: 2-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-클로로-피라진

1,4-다이옥산(250㎖) 및 물(50㎖) 중 2-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(25.0g, 51.14 m㏖, 70% 순도) 및 2-브로모-5-클로로-피라진(9.89g, 51.14 m㏖)의 혼합물에 Cs₂CO₃(33.32g, 102.28 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 Pd(dppf)Cl₂(3.74g, 5.11 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 (5.0g의 화합물 A93으로부터 얻어진) 또 다른 배취와 배합하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 물(300㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제시켜 생성물(15.0g, 45.62 m㏖, 74% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.52-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).

A95: [5-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)피라진-2-일]하이드라진

MeCN(100㎖) 중 2-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-5-클로로-피라진(15.0g, 45.62 m㏖)의 용액에 하이드라진 수화물(22.8g, 456.25 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(500㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 0~60%)에 의해 정제시켜 생성물(9.8g, 30.21 m㏖, 66% 수율)을 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.99 (s, 3H). LCMS Rt = 2.0분 크로마토그래피에서 1.04분, 10-80AB, C₁₈H₁₈FN₄O[M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 325.1, 확인치 325.2.

A96: N'-[5-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

THF(40㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(4.04g, 23.12 m㏖)의 용액에 (COCl)₂(2.4㎖, 27.75 m㏖) 및 5점적의 DMF를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF(10㎖) 중 [5-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)피라진-2-일]하이드라진(5.0g, 15.42 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제시켜 생성물(2.9g, 6.03 m㏖, 39% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). LCMS Rt = 1.5분 크로마토그래피에서 1.00분, 5-95AB, C₂₀H₁₇BrF₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 481.0, 확인치 480.8.

A97: 6-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[브로모(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(50㎖) 중 N'-[5-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드(2.9g, 6.03 m㏖)의 용액에 TsOH(311㎎, 1.81 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제시켜 생성물(2.2g, 4.75 m㏖, 79% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.56 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50-7.25 (m, 6H), 6.99 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

A98: 6-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(30㎖) 중 6-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[브로모(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(2.2g, 4.75 m㏖)의 용액에 AgBF₄(2.76g, 14.25 m㏖) 및 Na₂CO₃(1.51g, 14.25 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 염수(100㎖)를 첨가하고, 이 현탁액을 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제시켜 생성물(1.3g, 3.14 m㏖, 66% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

A99: 4-[3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-6-일]-2-플루오로-5-메틸-페놀

HBr/HOAc(15㎖, 33%) 중 6-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-메틸-페닐)-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(1.3g, 3.14 m㏖)의 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃ 용액(30㎖×3) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc 0~90%)에 의해 정제시켜 생성물(710㎎, 2.19 m㏖, 70% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 10.11 (s, 1H), 9.62 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

화합물 40: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[5-플루오로-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

AgOTf(2.38g, 9.25 m㏖)를 200℃에서 (히트 건) 진공 중 20분 동안 건조시켰다. 이어서, 4-[3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-6-일]-2-플루오로-5-메틸-페놀(600㎎, 1.85 m㏖), select F(3.28g, 9.25 m㏖), CsF(1.69g, 11.1 m㏖)에 이어서, 톨루엔(10㎖), 2-플루오로피리딘(0.9g, 9.25 m㏖) 및 TMSCF₃(1.32g, 9.25 m㏖)를 글러브 박스에 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과 케이크를 DCM(20㎖×4)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(MeOH 0~5% 중 DCM) 및 Prep-HPLC([Phenomenex Gemini-NX 80×30㎜×3㎜, A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 41-71%, 9.5분에 걸쳐서]에 의해 정제시켜 생성물(7.27㎎, 0.0185 m㏖, 10% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS Rt = 3.0분 크로마토그래피에서 1.95분, 10-80CD, C₁₅H₁₁F₆N₄O₂[M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 393.1, 확인치 393.1.

실시예 41: 화합물 41 - 3-(1-에톡시-1-메틸-에틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A100: (5-클로로피라진-2-일)하이드라진

에탄올(150㎖) 중 N₂H₄ ^.H₂O(50.34g, 1 ㏖) 및 2,5-다이클로로피라진(30g, 201.37 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 물(500㎖)을 첨가하고, 수성층을 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 여과시키고, 여과된 케이크를 건조시켜 생성물(22g, 152.19 m㏖, 75% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.05-8.03 (m, 2H), 6.00 (brs, 1H), 3.84 (brs, 2H).

A101: N'-(5-클로로피라진-2-일)-2-에톡시-2-메틸-프로판하이드라자이드

DCM(25㎖) 중 2-에톡시-2-메틸-프로판산(2g, 15.13 m㏖), PyBOP(11.81g, 22.7 m㏖) 및 DIPEA(5.27㎖, 30.27 m㏖)의 혼합물에 (5-클로로피라진-2-일)하이드라진(2.2g, 15.22 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%)에 의해 정제시켜 생성물(3.9g, 15.08 m㏖, 99% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.70 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.55 (q, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.25 (t, 3H).

A102: 6-클로로-3-(1-에톡시-1-메틸-에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

DCM(40㎖) 중 N'-(5-클로로피라진-2-일)-2-에톡시-2-메틸-프로판하이드라자이드(3.9g, 15.08 m㏖)의 용액에 2-메톡시 피리딘(3.17㎖, 30.15 m㏖) 및 이어서, Tf₂O(3.06㎖, 18.09 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%)에 의해 정제시켜 생성물(1.1g)을 제공하였다. 생성물(1.1g)을 Prep-HPLC(Xtimate C18(150㎜×40㎜, 5㎜) A = H₂O(0.1% TFA) 및 B = CH₃CN; 26% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 더욱 정제시켜 생성물(350㎎, 1.45 m㏖, 9% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 4.0분 크로마토그래피에서 2.17분, 0-60AB, C₁₀H₁₄ClN₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 241.1, 확인치 241.1.

화합물 41: 3-(1-에톡시-1-메틸-에틸)-6-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

1,4-다이옥산(5㎖) 및 물(0.5㎖) 중 6-클로로-3-(1-에톡시-1-메틸-에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(350㎎, 1.45 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,3,2-다이옥사보롤란(439.3㎎, 1.45 m㏖), Cs₂CO₃(947.53㎎, 2.91 m㏖) 및 이어서 Pd(dppf)Cl₂(159.6㎎, 0.22 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 N₂ 하에 3시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 물(50㎖) 및 EtOAc(50㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 층들을 분리시킨 후, 수성상을 EtOAc(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 Prep-HPLC(Kromasil(150㎜×25㎜, 10㎜) A = H₂O(0.05% NH₄OH) 및 B = CH₃CN; 50-80% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(103.24㎎, 270.9 m㏖, 18% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.42 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 3.28 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.17 (t, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.22분, 10-80AB, C₁₈H₂₀F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 381.1, 확인치 381.1.

실시예 42: 화합물 42 - 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-플루오로-5-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A103: 4-브로모-5-플루오로-2-메틸-페놀

DCM(1.2ℓ) 및 메탄올(800㎖) 중 5-플루오로-2-메틸-페놀(20g, 158.57 m㏖)의 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(76.46g, 158.57 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이 잔사를 석유 에터:EtOAc = 5:1(2ℓ)에 재용해시키고, 300-400 메쉬 실리카겔을 통해서 여과시켰다. 실리카 케이크를 석유 에터:EtOAc = 5:1(5ℓ)로 세척하고, 농축시켜 생성물(23g, 112.18 m㏖, 70% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.25 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.93 (brs, 1H), 2.18 (s, 3H).

A104: 1-벤질옥시-4-브로모-5-플루오로-2-메틸-벤젠

MeCN(200㎖) 중 4-브로모-5-플루오로-2-메틸-페놀(23g, 112.18 m㏖) 및 K₂CO₃(23.25g, 168.28 m㏖)의 혼합물에 브로모메틸벤젠(13.32㎖, 112.18 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과 케이크를 EtOAc(50㎖×2)로 세척하였다. 합한 유기상을 농축시켜, 조질의 생성물(32g, 108.42 m㏖)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.27-7.11 (m, 6H), 6.54 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).

A105: 2-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란

1,4-다이옥산(200㎖) 중 1-벤질옥시-4-브로모-5-플루오로-2-메틸-벤젠(32g, 108.42 m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(30.29g, 119.26 m㏖), KOAc(21.28g, 216.84 m㏖), XPhos(5.17g, 10.84 m㏖)의 혼합물에 Pd₂(dba)₃(4.96g, 5.42 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 N₂ 하에 6시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과 케이크를 EtOAc(50㎖×2)로 세척하였다. 합한 유기상을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0~2%)에 의해 정제시켜 생성물(33g, 96.43 m㏖, 88% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 7.51 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).

A106: 2-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-5-클로로-피라진

1,4-다이옥산(350㎖) 및 물(35㎖) 중 2-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(33g, 96.43 m㏖), 2-브로모-5-클로로-피라진(15.5g, 80.13 m㏖), Cs₂CO₃(52.21g, 160.26 m㏖) 및 이어서 Pd(dppf)Cl₂(2.93g, 4.01 m㏖)의 혼합물을 55℃에서 N₂ 하에 3시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(500㎖) 및 EtOAc(500㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 상들을 분리시킨 후, 수성상을 EtOAc(250㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(24g, 73 m㏖, 91% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.44분, 10-80AB, C₁₈H₁₅ClFN₂O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 329.1, 확인치 329.1.

A107: [5-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)피라진-2-일]하이드라진

MeCN(300㎖) 중 2-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-5-클로로-피라진(24g, 73 m㏖) 및 하이드라진 수화물(36.54g, 730 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 물(500㎖)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(500㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제시켜 생성물(7.2g, 22.20 m㏖, 30% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.33 (brs, 2H), 2.21 (s, 3H).

A108: N'-[5-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

THF(100㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(6.5g, 37.16 m㏖)의 용액에 1점적의 DMF를 첨가하고, 이어서 옥살릴 다이클로라이드(3.77㎖, 44.59 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 [5-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)피라진-2-일]하이드라진(6g, 18.5 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물(8.9g, 18.49 m㏖)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.35분, 10-80AB, C₂₀H₁₇BrF₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 481.0, 확인치 480.9.

A109: 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[브로모(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(100㎖) 중 N'-[5-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드(9.9g, 20.57 m㏖) 및 TsOH(1.06g, 6.17 m㏖)의 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물(200㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(300㎖×2)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 40% 내지 80%)에 의해 정제시키고, 이어서 MeOH(30㎖)로부터 재결정시켜 생성물(6.6g, 14.25 m㏖, 69% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 7.0분 크로마토그래피에서 4.10분, 10-80AB, C₂₀H₁₅BrF₃N₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 463.0, 확인치 463.2.

A110: 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(25㎖) 중 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[브로모(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(2.6g, 5.61 m㏖), Na₂CO₃(1.19g, 11.23 m㏖) 및 AgBF₄(2.18g, 11.23 m㏖)의 혼합물에 60℃에서 어두운 곳에서 8시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 염수(100㎖) 및 EtOAc(100㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 상들을 분리시킨 후, 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 50% 내지 80%)에 의해서 정제시키고, 이어서 Prep-HPLC(Phenomenex luna C18(250㎜×50㎜, 10㎜) A = H₂O(0.1% TFA) 및 B = CH₃CN; 50-80% B, 8분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(310㎎, 748.1 m㏖, 13% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 7.0분 크로마토그래피에서 3.85분, 10-80AB, C₂₁H₁₈F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 415.1, 확인치 415.3.

A111: 4-[3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-6-일]-5-플루오로-2-메틸-페놀

HBr/AcOH(5㎖, HOAc 중 33%) 중 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-5-메틸-페닐)-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(310㎎, 0.75 m㏖)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO₃ 용액(30㎖×2) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 50% 내지 100%)에 의해 정제시켜 생성물(130㎎, 0.4 m㏖, 53% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 10.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS R_t = 7.0분 크로마토그래피에서 2.35분, 10-80AB, C₁₄H₁₂F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 325.1, 확인치 325.1.

화합물 42: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-플루오로-5-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

AgOTf(400㎎, 1.54 m㏖)를 3구 병에 넣고, 200℃에서 진공 중 20분 동안 건조시켰다. 4-[3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-6-일]-5-플루오로-2-메틸-페놀(100㎎, 0.31 m㏖), select F(546.26㎎, 1.54 m㏖), CsF(281.07㎎, 1.85 m㏖), 톨루엔(10㎖), 2-플루오로피리딘(149.73㎎, 1.54 m㏖) 및 TMSCF₃(219.25㎎, 1.54 m㏖)를 글러브 박스에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과 케이크를 DCM(20㎖×2)으로 용리시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0% 내지 4% 내지 8%)에 의해, 이어서 분취-HPLC[Phenomenex Gemini-NX 80×30㎜×3㎜, A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 47-77%, 8분에 걸쳐서]에 의해 정제시켜 생성물(12.11㎎, 30.3 m㏖, 9% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.53 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.35분, 10-80AB, C₁₅H₁₁F₆N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 393.1, 확인치 393.0.

실시예 43: 화합물 43 - 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-플루오로-6-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A112: 4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페놀

DCM(1.8ℓ) 및 메탄올(1.2ℓ) 중 3-플루오로-5-메틸-페놀(30.0g, 237.85 m㏖)의 용액에 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(114.69g, 237.85 m㏖)를 25℃에서 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 물(500㎖)을 첨가하고, 수성층을 DCM(500㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1ℓ)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 15%)에 의해 정제시켜 생성물(25.0g, 121.94 m㏖)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 6.56-6.49 (m, 2H), 2.37 (s, 1H)

A113: (4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페녹시)-tert-부틸-다이메틸-실란

DCM(100㎖) 중 4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페놀(8.0g, 39.02 m㏖)의 용액에 tert-부틸-클로로-다이메틸-실란(8.82g, 58.53 m㏖) 및 이미다졸(5.3g, 78.04 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 혼합물에 물(200㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터)에 의해 정제시켜 생성물(10.0g, 31.32 m㏖, 80% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 6.55 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).

A114: tert-부틸-[3-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]-다이메틸-실란

1,4-다이옥산(50㎖) 중 (4-브로모-3-플루오로-5-메틸-페녹시)-tert-부틸-다이메틸-실란(5.0g, 15.66 m㏖)의 혼합물에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(4.8g, 18.79 m㏖) 및 KOAc(3.07g, 31.32 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 Pd₂(dba)₃(1.43g, 1.57 m㏖) 및 XPhos(1.49g, 3.13 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 N₂ 하에 12시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 1,4-다이옥산을 제거하였다. 물(50㎖)을 제거하고, 수성층을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 20%)에 의해 정제시켜 생성물(4.0g, 8.73 m㏖)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 6.45 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H)

A115: tert-부틸-[4-(5-클로로피라진-2-일)-3-플루오로-5-메틸-페녹시]-다이메틸-실란

1,4-다이옥산(40㎖) 및 물(4㎖) 중 2-브로모-5-클로로-피라진(1.86g, 9.61 m㏖), tert-부틸-[3-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시]-다이메틸-실란(4g, 8.73 m㏖), Cs₂CO₃(5.69g, 17.47 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl₂(639㎎, 0.87m㏖)의 혼합물을 55℃에서 N₂ 하에 4시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 물(50㎖)을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0~5%)에 의해 정제시켜 생성물(2g, 5.67 m㏖, 65% 수율)을 오일로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.70 (s 1H), 8.44 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.25 (s, 6H). LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 1.13분, 5-95AB, C₁₇H₂₃ClFN₂OSi [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 353.1, 확인치 353.3.

A116: 4-(5-클로로피라진-2-일)-3-플루오로-5-메틸-페놀

메탄올(30㎖) 중 tert-부틸-[4-(5-클로로피라진-2-일)-3-플루오로-5-메틸-페녹시]-다이메틸-실란(2g, 5.67 m㏖)의 용액에 NH₄HF₂(1.62g, 28.34 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각 후, 이 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제시켜 (900㎎, 3.77 m㏖, 66% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.62 (brs, 1H), 2.22 (s, 3H). LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.80분, 5-95AB, C₁₁H₉ClFN₂O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 239.0, 확인치 238.9.

A117: 2-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)-5-클로로-피라진

MeCN(10㎖) 중 4-(5-클로로피라진-2-일)-3-플루오로-5-메틸-페놀(900㎎, 3.77 m㏖)의 용액에 K₂CO₃(729.55㎎, 5.28 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 브로모메틸벤젠(644.99㎎, 3.77 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 15%)에 의해 정제시켜 생성물(1g, 3.04 m㏖, 80% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.25 (s, 3H). LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 1.01분, 5-95AB, C₁₈H₁₅ClFN₂O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 329.1, 확인치 328.9.

A118: [5-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)피라진-2-일]하이드라진

MeCN(10㎖) 중 2-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)-5-클로로-피라진(1g, 3.04 m㏖)의 용액에 N₂H₄ ^.H₂O(1.52g, 30.42 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각 후, 이 혼합물에 물(20㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리시킨 후, 수성층을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 생성물(980㎎, 3.02 m㏖)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ_H 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 5H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.31 (brs, 2H), 2.14 (s, 3H). LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.77분, 5-95AB, C₁₈H₁₈FN₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 325.1, 확인치 325.3.

A119: N'-[5-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드

THF(2㎖) 중 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세트산(205㎎, 1.17 m㏖)의 용액에 1점적의 DMF 및 (COCl)₂(0.12㎖, 1.41 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 [5-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)피라진-2-일]하이드라진(250㎎, 0.77 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 40% 내지 100%)에 의해 정제시켜 생성물(270㎎, 0.56 m㏖, 72% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ_H 11.35 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.49-7.31 (m, 5H), 6.89-6.81 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 1.01분, 5-95AB, C₂₀H₁₇BrF₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 481.0, 확인치 482.8.

A120: 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-[브로모(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

톨루엔(5㎖) 중 N'-[5-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)피라진-2-일]-2-브로모-2,2-다이플루오로-아세톡시하이드라자이드(390㎎, 0.81 m㏖)의 용액에 TsOH(41.86㎎, 0.24 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 40%)에 의해 정제시켜 생성물(210㎎, 0.45 m㏖, 55% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51-7.30 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 1.05분, 5-95AB, C₂₀H₁₅BrF₃N₄O [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 463.0, 확인치 464.8.

A121: 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

메탄올(2㎖) 중 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-[브로모(다이플루오로)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(210㎎, 0.45 m㏖)의 용액에 AgBF₄(175.89㎎, 0.91 m㏖) 및 Na₂CO₃(96.09㎎, 0.91 m㏖)를 28℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 염수(20㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과 케이크를 EtOAc(10㎖×2)으로 세척하였다. 여과액을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc= 0% 내지 15% 내지 30%)에 의해 정제시켜 생성물(130㎎, 0.31 m㏖, 69% 수율)을 고체로서 제공하였다. 생성물(50㎎, 0.12 m㏖)을 진공 중 건조시켜, 생성물(43.8㎎, 105.7μ㏖, 87% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.21분, 10-80AB, C₂₁H₁₈F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 415.1, 확인치 415.2.

A122: 4-[3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-6-일]-3-플루오로-5-메틸-페놀

HBr/HOAc(1㎖, HOAc 중 33%) 중 6-(4-벤질옥시-2-플루오로-6-메틸-페닐)-3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진(80㎎, 0.19 m㏖)의 혼합물에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO₃(20㎖×1) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 50%) 및 분취-HPLC[YMC Triart C18(150×25㎜×5㎛) A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 36-66%B, 9.5분에 걸쳐서)에 의해 정제시켜 생성물(6.71㎎, 20.7μ㏖, 10% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.52 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.20분, 10-80AB, C₁₄H₁₁F₃N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 325.1, 확인치 325.1.

화합물 43: 3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-6-[2-플루오로-6-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

AgOTf(435.81㎎, 1.7 m㏖)를 3구 병에 넣고, 200℃에서(히트 건) 진공 중 20분 동안 건조시켰다. 이어서, 4-[3-[다이플루오로(메톡시)메틸]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-6-일]-3-플루오로-5-메틸-페놀(110㎎, 0.34 m㏖), select F(600.89㎎, 1.7 m㏖), CsF(309.18㎎, 2.04 m㏖)에 이어서, 톨루엔(3㎖), 2-플루오로피리딘(164.7㎎, 1.7 m㏖) 및 TMSCF₃(241.18㎎, 1.7 m㏖)를 글러브박스에 첨가하여 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 28℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과 케이크를 DCM(20㎖×2)으로 용리시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0% 내지 10%) 및 분취-HPLC[Phenomenex Gemini-NX8 80×30㎜×3㎛, A = H₂O(10mM NH₄HCO₃) 및 B = CH₃CN; 40-70%, 9.5분에 걸쳐서]에 의해 정제시켜 생성물(8.85㎎, 22.4μ㏖, 6% 수율)을 고체로서 제공하였다. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ_H 9.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). LCMS R_t = 2.0분 크로마토그래피에서 1.17분, 10-80AB, C₁₅H₁₁F₆N₄O₂ [M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 393.1, 확인치 393.0.

실시예 44: A12 - 6-클로로-3-(메톡시메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피라진의 합성

톨루엔(80㎖) 중 (6-클로로하이드라진-3-일)하이드라진(3g, 20.75 m㏖)의 용액에 2-메톡시아세틸 클로라이드(2.48g, 22.83 m㏖)를 25℃에서 적가하였다. 이 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 120℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 H₂O(40㎖)로 희석시키고, EtOAc(40㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(40㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 i-Pr₂O(10㎖)로부터 배산시켜, 생성물(1500㎎, 7.31 m㏖, 35% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS R_t = 1.5분 크로마토그래피에서 0.43분, 5-95AB, C₇H₈ClN₄O[M+H]⁺에 대한 MS ESI 계산치 198.0, 확인치 199.0.

실시예 45: A32 - 6-클로로-3-(클로로다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진의 합성

A123: 2-클로로-N'-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로아세톡시하이드라자이드

톨루엔(50㎖) 중 2-클로로-5-하이드라진일피라진(5.0g, 33.99 m㏖)의 교반된 용액에　클로로다이플루오로아세트산 무수물(6.54㎖, 37.39 m㏖)을　0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을　110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고,　고체(6g)로 농축시켰다. 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다.

A32: 6-클로로-3-(클로로다이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진

DCM(120㎖) 중 2-클로로-N'-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로아세톡시하이드라자이드(6.0㎎, 23.34 m㏖)의 교반된 용액에　트라이플루오로메탄설폰산 무수물(4.73㎖, 28.01 m㏖) 및 2-메톡시피리딘(4.91㎖, 46.69 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을　10% 중탄산나트륨 용액(50㎖)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 15% EtOAc/PE를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(4.0g, 16.5 m㏖, 71% 수율)을 고체로서 제공하였다. LCMS: 239.0 (M+H), Rt 1.66분 칼럼: ZORBAX XDB C-18 (50×4.6㎜), 3.5㎛ 이동상: A: 수중 0.1% HCOOH:ACN(95:5), B: ACN; 유량: 1.5 ㎖/분.

실시예 46: 후기 나트륨 전류(INaL)의 조절에서의 예시적인 화합물의 효능

NaV1.6 전압-개폐성 나트륨 통로에 의해 표시되는 INaL을 조절하기 위한 예시적인 화합물의 기능적 특성규명은 PatchXpressTM 고속대량 전기생리학적 플랫폼(Molecular Devices, 캘리포니아주 서니베일 소재)을 이용해서 달성되었다. 재조합, 인간 NaV1.6(hNaV1.6)을 발현하는 HEK-293 세포를 DMEM/고-글루코스 둘베코의 변성, 10% FBS, 2mM 피루브산나트륨, 10mM HEPES 및 400 ㎍/㎖ G418에서 성장시켰다. 세포를 수확 전에 50% 내지 80% 컨플루언시(confluency)까지 성장시켰다. 트립신화된 세포를 세척하고, 1시간 동안 회수하게 하고, 이어서 1×10⁶개 세포/㎖의 농도로 세포외 기록 용액(extracellular recording solution)에 재현탁시켰다. PatchXpress의 온보드 액체 취급 시설(onboard liquid handling facility)을, 세포를 분배하고 시험 화합물을 적용하는데 사용하였다. 300nM ATX-II의 적용에 의해 NaV 후기 전류를 유발하였다. 0.1㎐의 주파수에서 비활성화 유지 전위(예컨대, -120㎷)로부터 200㎳ 동안 펄스를 0㎷로 탈분극시킴으로써 INaL을 유발하였다. 시험 펄스의 최종 20㎳에 걸쳐서 평균 전류 진폭을 분석함으로써 INaL 진폭 및 안정성을 결정하였다. (예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 예시적인 화합물을 이용한 정상 상태 차단 후, 불투과 양이온(예컨대 콜린 또는 NDMG)을 함유하는 Na+ 유리 용액을 첨가하여, 나트륨 전류의 아이덴티파이(identify)를 확인하였다. INaL의 정지상태 저해 퍼센트는 다음과 같이 계산하였다: [(INaL_화합물)/(INaL_대조군)]*100, 여기서 INaL_화합물 및 INaL_대조군은 각각 화합물의 존재 또는 부재 하에 기록된 INaL을 나타낸다.

hNaV1.6에서 INaL의 저해 퍼센트에 관한 이 검정으로부터의 결과(1μM에서의 재조합체인 인간 NaV 1.6(h NaV 1.6)을 발현하는 HEK-293 세포를 사용하지만 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서 측정됨)는 이하의 표 1에 요약되어 있다. 이 표에서, "A"는 30% 미만의 저해를 나타내고; "B"는 약 30% 내지 약 70%의 저해를 나타내고; 그리고 "C"는 70% 초과의 저해를 나타낸다.

다수의 실시형태를 설명했지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공하기 위하여 본 발명의 기본적인 실시예가 변경될 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로써 나타낸 구체적인 실시형태에 의해서라기보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 함이 이해될 것이다.

본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 공동 계류 중인 특허 출원을 포함)은 따라서 그들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 명시적으로 원용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에게 통상적으로 공지된 의미에 따른다.

Claims

하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중,
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR^d 또는 N이고;
R¹은
, CF₃, 단환식 C_3-6 사이클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환식 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R^a로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소, 하나 이상의 R^b로 선택적으로 치환된 C_1-4할로알킬 또는 단환식 C_3-6 사이클로알킬이고;
R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;
R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;
R⁵는 할로, O-C_1-4알킬 또는 O-C_3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬 또는 C_1-4알킬이고;
R⁶은 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이되, 상기 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬은 각각 OR^c로 치환되고;
t는 1 또는 2이고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4할로알콕시로부터 선택되고;
R^c는 C_3-6 사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; 그리고
R^d는 수소 또는 C_1-4알킬이다.
하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중,
R¹은
, CF₃, 단환식 C_3-6 사이클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환식 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R^a로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소, 하나 이상의 R^b로 선택적으로 치환된 C_1-4할로알킬 또는 단환식 C_3-6 사이클로알킬이고;
R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;
R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;
R⁵는 할로, O-C_1-4알킬 또는 O-C_3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬 또는 C_1-4알킬이고;
R⁶은 C₁-₄알킬 또는 C₁-₄할로알킬이되, 상기 C₁-₄알킬 또는 C₁-₄할로알킬은 각각 OR^c로 치환되고;
t는 1 또는 2이고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4할로알콕시로부터 선택되고; 그리고
R^c는 C_3-6 사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-6 사이클로알킬이다.
하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

식 중
R¹은
, CF₃, 단환식 C_3-6 사이클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환식 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R^a로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소, 하나 이상의 R^b로 선택적으로 치환된 C_1-4할로알킬 또는 단환식 C_3-6 사이클로알킬이고;
R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;
R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;
R⁵는 할로, O-C_1-4알킬 또는 O-C_3-6 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C_3-6 사이클로알킬 또는 C_1-4알킬이고;
R⁶은 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이되, 상기 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬은 각각 OR^c로 치환되고;
t는 1 또는 2이고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4할로알콕시로부터 선택되고; 그리고
R^c는 C_3-6 사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-6 사이클로알킬이다.
하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염

식 중,
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR^d 또는 N이고;
R¹은
, CF₃, 단환식 C_3-6 사이클로알킬, 또는 4- 내지 7-원 단환식 헤테로사이클릴이되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R^a로 선택적으로 치환되고;
R²는 수소, 하나 이상의 R^b로 선택적으로 치환된 C_1-4할로알킬 또는 단환식 C_3-6 사이클로알킬이고;
R³은 수소, C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이고;
R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬이고;
R⁶은 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬이되, 상기 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬은 각각 OR^c로 치환되고;
R^a 및 R^b는 각각 독립적으로 할로, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4할로알콕시로부터 선택되고;
R^c는 C_3-6 사이클로알킬 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬, 또는 C_3-6 사이클로알킬이고; 그리고
R^d는 수소 또는 C_1-4알킬이되;
단, 상기 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
제1항 또는 제4항에 있어서, X는 N이고 Y는 CR^d인, 화합물.
제1항 또는 제4항에 있어서, X는 CR^d이고 Y는 N인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은
인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 하나 이상의 R^a로 선택적으로 치환된 사이클로부틸인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 CF₃인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 C_1-4할로알킬인, 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 CF₃인, 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소인, 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 C_1-4알킬이고 R⁴는 수소 또는 C_1-4알킬인, 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴는 각각 C_1-4알킬인, 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴는 각각 메틸인, 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 메틸이고 R⁴는 수소인, 화합물.
제1항 내지 제7항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴는 각각 수소인, 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 CF₂-OR^c인, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R^c는 사이클로프로필로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬인, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R^c는 사이클로프로필인, 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 CF₂OCH₃, CF₂OCH₂CH₃, CF₂OCH(CH₃)₂ 또는CF₂OCH₂C₃H₅인, 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 CH₂-OR^c인, 화합물.
제1항 내지 제17항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R^c는 사이클로프로필 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬인, 화합물.
제1항 내지 제17항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R^c는 사이클로프로필인, 화합물.
제1항 내지 제17항 및 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 CH₂OCH₃, CH₂OCH₂CH₃, CH₂OCH₂C₃H₅, CH₂OCH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH₂OCH₂C₆H₅인, 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 C(CH₃)₂-OR^c인, 화합물.
제1항 내지 제17항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R^c는 C₁-₄알킬인, 화합물.
제1항 내지 제17항 및 제26항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 C(CH₃)₂-OCH₂CH₃인, 화합물.
제1항 내지 제6항, 제8항 및 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 플루오로인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, t는 1인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, t는 2인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 할로, 또는 OCH₃ 또는 OC₃H₅로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 플루오로인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 메틸인, 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 플루오로, CH₃, CH₂CH₃, CH₂OCH₃, CH(CH₃)OCH₃ 또는 CH₂OC₃H₅인, 화합물.
제1항 및 제4항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R^d는 수소인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은,

또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제4항에 있어서, 상기 화합물은,

, 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
나트륨 이온 통로(sodium ion channel)의 비정상 기능과 관련된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제40항에 있어서, 상기 병태는 신경 또는 정신 장애인, 방법.
제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 병태는 뇌전증(epilepsy) 또는 뇌전증 증후군인, 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 유전적 뇌전증 또는 유전적 뇌전증 증후군인, 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 소아기 뇌전증 또는 소아기 뇌전증 증후군인, 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 간질성 뇌질환인, 방법.
제45항에 있어서, 상기 간질성 뇌질환은 드라벳 증후군(Dravet syndrome), 영아 연축(infantile spasm) 또는 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 병태는 간질성 뇌질환, SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 가진 간질성 뇌질환, 초기 소아 간질성 뇌질환, 드라벳 증후군, SCN1A 돌연변이를 가진 드라벳 증후군, 열성 경련을 가진 전신성 뇌전증, 전신성 긴장간대 발작(generalized tonic-clonic seizure)을 가진 난치성 소아기 뇌전증, 영아 연축, 양성 가족성 신생아-유아 경련, SCN2A 간질성 뇌질환, SCN3A 돌연변이를 가진 초점성 뇌전증(focal epilepsy), SCN3A 돌연변이를 가진 암호성 소아 부분 뇌전증(cryptogenic pediatric partial epilepsy), SCN8A 간질성 뇌질환, 뇌전증에서의 돌연사(sudden unexpected death in epilepsy), 라스무센 뇌염(Rasmussen encephalitis), 유아기의 악성 이주부분 발작(malignant migrating partial seizures of infancy), 상염색체 우성 유전성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(sudden expected death in epilepsy: SUDEP), KCNQ2 간질성 뇌질환, 및 KCNT1 간질성 뇌질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
신경 장애 또는 정신 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.