BR112021005913A2

BR112021005913A2 - moduladores de canal de íon

Info

Publication number: BR112021005913A2
Application number: BR112021005913-0A
Authority: BR
Inventors: Kiran Reddy; Gabriel Martinez Botella; Andrew Mark Griffin; Brian Edward Marron
Original assignee: Praxis Precision Medicines, Inc.
Priority date: 2018-09-28
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2021-06-29
Also published as: IL281946A; EA202190879A1; AU2019346635A1; JP2024019735A; EP3856193A4; US20210403476A1; EA202092908A1; JP2022502442A; WO2020069322A1; EP3856193A1; KR20210113974A; CN113573713A; MX2021003634A; CA3142470A1

Abstract

A presente invenção é dirigida a, em parte, compostos heteroaril fundidos e composições úteis para prevenir e/ou tratar uma doença ou condição relativa à função aberrante de um canal de íon de sódio dependente de voltagem, por exemplo, corrente de sódio anormal tardia/persistente. Métodos para tratar uma doença ou condição relativa à função aberrante de um canal de íon de sódio, incluindo distúrbios neurológicos (por exemplo, síndrome de Dravet, epilepsia), dor e distúrbios neuromusculares também são fornecidos neste documento.

Description

MODULADORES DE CANAL DE ÍON REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 62 / 738.508, depositado em 28 de setembro de 2018, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS

[002] Os canais de íon sódio (Na+) se abrem principalmente de forma transitória e são rapidamente inativados, gerando uma corrente rápida de Na+ para iniciar o potencial de ação. A corrente de sódio tardia ou persistente (INaL) é um componente sustentado da corrente rápida de Na+ dos miócitos e neurônios cardíacos. Muitas condições neurológicas e cardíacas comuns estão associadas ao aumento anormal do INaL, que contribui para a patogênese da disfunção elétrica e contrátil em mamíferos (ver, por exemplo, Pharmacol Ther (2008) 119:326-339). Consequentemente, os compostos farmacêuticos que modulam seletivamente a atividade do canal de sódio, por exemplo, INaL anormal, são úteis no tratamento de tais estados de doença.

SUMÁRIO

[003] São descritos aqui compostos de heteroaril fundidos e composições úteis para prevenir e / ou tratar uma doença, distúrbio ou condição, por exemplo, uma doença, distúrbio ou condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio, por exemplo, corrente de sódio tardia anormal (INaL).

[004] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto com a Fórmula I: (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X e Y são cada um independentemente CRd ou N; R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra;

R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil; e Rd é hidrogênio ou C1-4alquil.

[005] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto com a Fórmula II: (II); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil;

R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-4haloalquil são cada um substituídos por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; e Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil.

[006] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto com a Fórmula III: (III); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; e Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil.

[007] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto com a Fórmula IV: (IV); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X e Y são cada um independentemente CRd ou N; R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil; e Rd é hidrogênio ou C1-4alquil; desde que o composto não seja , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[008] Também é fornecida neste documento uma composição farmacêutica compreendendo um composto divulgado neste documento (por exemplo, um composto de

Fórmula I, II, III ou IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[009] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um método de tratamento de uma condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica aqui divulgada.

[0010] Em algumas modalidades, a condição é um distúrbio neurológico ou psiquiátrico. Em algumas modalidades, a condição é epilepsia ou uma síndrome de epilepsia. Em algumas modalidades, a condição é uma epilepsia genética ou uma síndrome de epilepsia genética. Em algumas modalidades, a condição é uma epilepsia pediátrica ou uma síndrome de epilepsia pediátrica. Em algumas modalidades, a condição é encefalopatia epiléptica. Em algumas modalidades, a encefalopatia epiléptica é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Dravet, espasmos infantis ou síndrome de Lennox-Gastaut.

[0011] Em algumas modalidades, a condição é selecionada do grupo consistindo em encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia infantil intratável com convulsões tônico-clônicas generalizadas, espasmos infantis, convulsões neonatais- infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criogênica com mutação SCN3A, encefalopatia epilética SCN8A, morte inesperada repentina em epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia do lobo frontal noturna dominante autossômica, morte esperada repentina em epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ2 e encefalopatia epiléptica KCNT1.

[0012] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método de tratamento de um distúrbio neurológico ou um distúrbio psiquiátrico, em que o método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo o composto aqui divulgado (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica aqui divulgada.

[0013] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método de tratamento de dor, em que o método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto divulgado neste documento (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV), ou um composto farmaceuticamente aceitável sal do mesmo, ou uma composição farmacêutica aqui divulgada.

[0014] Outros objetos e vantagens se tornarão evidentes para os versados na técnica a partir da consideração da Descrição Detalhada, Exemplose Reivindicaçõesque se seguem.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0015] Como geralmente descrito neste documento, a presente invenção fornece compostos e composições úteis para prevenir e / ou tratar uma doença, distúrbio ou condição aqui descrita, por exemplo, uma doença, distúrbio ou condição relacionada à função aberrante de um canal de íon de sódio, tal como corrente de sódio tardia anormal (INaL). Doenças, distúrbios ou condições exemplificativas incluem um distúrbio neurológico (por exemplo, epilepsia ou uma síndrome de epilepsia, um distúrbio do neurodesenvolvimento ou um distúrbio neuromuscular), um distúrbio psiquiátrico, dor ou um distúrbio gastrointestinal. Definições Definições Químicas

[0016] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., capa interna, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descrito neste documento. Além disso, os princípios gerais da química orgânica, bem como frações funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0017] Os compostos aqui descritos podem compreender um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo,

enantiômeros e / ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Os isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos dos versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw– Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange adicionalmente os compostos descritos neste documento como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[0018] Como utilizado neste documento, um composto enantiomérico puro é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (isto é, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma "S" do composto é substancialmente livre da forma "R" do composto e está, portanto, em excesso enantiomérico da forma "R". O termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" denota que o composto compreende mais que 75% em peso, mais que 80% em peso, mais que 85% em peso, mais que 90% em peso, mais que 91% em peso , mais que 92% em peso, mais que 93% em peso, mais que 94% em peso, mais que 95% em peso, mais que 96% em peso, mais que 97% em peso, mais que 98% em peso, mais que 98,5% em peso, mais que 99% em peso, mais que 99,2% em peso, mais que 99,5% em peso, mais que 99,6% em peso, mais que 99,7% em peso, mais que 99,8% em peso ou mais que 99,9% em peso, do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos são baseados no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.

[0019] Nas composições aqui fornecidas, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo composto R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto R enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto R e no máximo cerca de 5% em peso de composto S, em peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro em tais composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto S e no máximo cerca de 5% em peso de composto R, em peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou transportador.

[0020] O composto aqui descrito também pode compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1 H, 2H (D ou deutério), e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; F pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 18F e 19F; e semelhantes.

[0021] Os termos que se seguem pretendem ter os significados apresentados a seguir e são úteis para a compreensão da descrição e do âmbito pretendido da presente invenção. Ao descrever a invenção, que pode incluir compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma. Também deve ser entendido que, quando aqui descrito, qualquer uma das frações definidas abaixo pode ser substituída por uma variedade de substituintes, e que as respectivas definições se destinam a incluir essas frações substituídas dentro de seu escopo conforme estabelecido abaixo. Salvo indicação em contrário, o termo "substituído" deve ser definido conforme estabelecido abaixo. Deve ser ainda compreendido que os termos "grupos" e "radicais" podem ser considerados intercambiáveis quando usados neste documento. Os artigos "um" e "uma" podem ser usados neste documento para se referir a um ou mais de um (isto é , pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais de um análogo.

[0022] Quando uma faixa de valores é listada, a intenção é abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, “C1–6 alquil” se destina a abranger, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, e C5–6 alquil.

[0023] Conforme usado neste documento, "alquil" se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, tendo 1 a 20 átomos de carbono (“C1–20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 10 átomos de carbono (“C1–10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 9 átomos de carbono (“C1–9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 8 átomos de carbono (“C1–8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 7 átomos de carbono (“C1–7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 6 átomos de carbono (“C1–6 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 5 átomos de carbono (“C1–5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 4 átomos de carbono (“C1–4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 3 átomos de carbono (“C1–3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 átomo de carbono (“C1 alquil”). Exemplos de grupos C1–6 alquil incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, hexil e semelhantes.

[0024] Conforme usado neste documento, "alquenil" se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono- carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) (“C2–20 alquenil”). Em certas modalidades, alquenil não contém ligações triplas. Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 10 átomos de carbono (“C2–10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 9 átomos de carbono (“C2–9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 8 átomos de carbono (“C2–8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 7 átomos de carbono (“C2–7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2–6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 5 átomos de carbono (“C2–5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 4 átomos de carbono (“C2–4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 a 3 átomos de carbono (“C2–3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil tem 2 átomos de carbono (“C2 alquenil”). As uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenil) ou terminais (como em 1-butenil). Exemplos de grupos C2–4 incluem etenil (C2), 1–propenil (C3), 2–propenil (C3), 1–butenil (C4), 2–butenil (C4), butadienil (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos C2–6 alquenil incluem os grupos

C2–4 alquenil bem como pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6), e semelhantes mencionados acima. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8), e semelhantes.

[0025] Conforme usado neste documento, "alquinil" se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 carbono-carbono ligações triplas) e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) (“C2–20 alquinil”). Em certas modalidades, alquinil não contém ligações duplas. Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 10 átomos de carbono (“C2–10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 9 átomos de carbono (“C2–9 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 8 átomos de carbono (“C2–8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 7 átomos de carbono (“C2–7 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 6 átomos de carbono (“C2–6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 5 átomos de carbono (“C2–5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 4 átomos de carbono (“C2–4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 a 3 átomos de carbono (“C2–3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil tem de 2 átomos de carbono (“C2 alquinil” As uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinil) ou terminais (como em 1-butinil). Exemplos de grupos C2–4 alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2), 1–propinil (C3), 2–propinil (C3), 1–butinil (C4), 2–butinil (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos C2–6 alquenil incluem grupos C2–4 alquinil bem como (C5), hexinil (C6), e semelhantes. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7), octinil (C8), e semelhantes.

[0026] Conforme usado neste documento, "alquileno", "alquenileno" e "alquinileno" referem-se a um radical divalente de um grupo alquil, alquenil e alquinil, respectivamente. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um determinado grupo "alquileno," "alquenileno" ou "alquinileno", entende-se que a faixa ou número se refere à faixa ou número de carbonos na cadeia linear divalente de carbono. "Alquileno", "alquenileno" e "alquinileno", os grupos podem ser substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes, conforme descrito neste documento.

[0027] Como utilizado neste documento, "aril" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) com 6–14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“C6–14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril tem seis átomos de carbono no anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono no anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil, como 1-naftil e 2-naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem quatorze átomos de carbono no anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). "Aril" também inclui sistemas de anel em que o anel de aril, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil em que o radical ou ponto de ligação está no anel de aril e, em tais casos, o número de átomos de carbono continua para designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de aril. Grupos aril típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantireno, rubiceno, trifenileno e trinaftaleno. Particularmente, os grupos aril incluem fenil, naftil, indenil e tetra-hidronaftil.

[0028] Como utilizado neste documento, "heteroaril" refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroaril de 5 a 10 membros"). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Sistemas de anéis heteroaril bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroaril" inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil em que o ponto de ligação está no anel heteroaril e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heteroaril. "Heteroaril" também inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril em que o ponto de ligação está no anel aril ou heteroaril e, em tais casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anéis fundidos (aril / heteroaril). Grupos heteroaril bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes), o ponto de ligação pode estar em qualquer um dos anéis, ou seja, ou o anel que carrega um heteroátomo (por exemplo, 2-indolil) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil).

[0029] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5–8 membros tendo átomos de carbono no anel e 1–4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5–6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1–4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5 a 6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0030] Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril de 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tipinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benztiazolil, benzisotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil e purinil. Grupos heteroaril 6,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.

[0031] Exemplos de heteroaris representativos incluem o seguinte: em que cada Z é selecionado de carbonil, N, NR65, O, e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1-8 alquil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril e heteroaril de 5-10 membros.

[0032] Conforme usado neste documento, "carbociclil" ou "carbocíclico" refere-se a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3–10 carbociclil”) e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem de 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3–8 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 3 a 7 átomos de carbono no anel (“C3-7 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3–6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5–10 carbociclil”). Grupos C3–6 carbociclil exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropil (C3),ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclo-hexil (C6), ciclo-hexenil (C6), ciclo-hexadienil (C6), e semelhantes. Grupos C3–8 carbociclil exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C3–6 carbociclil citados acima bem como os ciclo-heptil (C7), ciclo- heptenil (C7), ciclo-heptadienil (C7), ciclo-heptatrienil (C7), ciclo-octil (C8), ciclo-octenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8), e semelhantes. Grupos C3–10 carbociclil exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos acima mencionados C3–8 carbociclil bem como ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octa-hidro–1H–indenil (C9), deca-hidronaftalenil (C10), espiro[4.5]decanil (C10), e semelhantes. Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é monocíclico ("carbociclil monocíclico") ou contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, como um sistema bicíclico ("carbociclil bicíclico") e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Carbociclil" também inclui sistemas de anel em que o anel carbociclil, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril em que o ponto de ligação está no anel carbociclil e, em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico.

[0033] O termo "cicloalquil" refere-se a um grupo hidrocarboneto monovalente saturado cíclico, bicíclico ou cíclico em ponte (por exemplo, adamantil) de 3-12, 3-8, 4-8 ou 4-6 carbonos, aqui referido, por exemplo, como "C4-8cicloaquil," derivado de um cicloalcano. Grupos cicloalquil exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ciclo- hexanos, ciclopentanos, ciclobutanos e ciclopropanos.

[0034] Como utilizado neste documento, “C3-6 monocíclico ciclo alquil” ou “C3-6 cicloalquil monocíclico” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico de 3 a 7 membros que é saturado. Grupos cicloalquil monocíclicos de 3 a 7 membros incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclo-hexil. Quando especificado como sendo opcionalmente substituído ou substituído, substituintes em um cicloalquil (por exemplo, no caso de um cicloalquil opcionalmente substituído) podem estar presentes em qualquer posição substituível e, incluem, por exemplo, a posição na qual o grupo cicloalquil está ligado.

[0035] Como utilizado neste documento, "heterociclil" ou "heterocíclico" refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 3 a 10 membros”). Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico ("heterociclil monocíclico") ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro, como um sistema bicíclico ("heterociclil bicíclico") e pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Sistemas de anel heterociclil bicíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heterociclil" também inclui sistemas de anel em que o anel heterociclil, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil em que o ponto de ligação está no anel carbociclil ou heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de ligação está no anel heterociclil e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heterociclil. Os termos "heterociclo", "heterociclil", "anel heterocíclico", "grupo heterocíclico", "fração heterocíclica" e "radical heterocíclico" podem ser usados indistintamente.

[0036] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 4-7 membros com átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil de 4-7 membros" ) Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5 a 8 membros com átomos de carbono no anel e heteroátomos de 1 a 4 no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionadode nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heterociclil de 5 a 8 membros" ) Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5 a 6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre ("heterociclil de 5 a 6 membros"). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterocicil de 5 a 6 membros tem um heteroátomo no anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0037] Grupos heterociclil de 3 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Grupos heterociclil de 4 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra-hidrotiofenil, di-hidrotiofenil, pirrolidinil, di-hidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, dissulfuranil e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil e tiadiazolinil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetra-hidropiranil, di-hidropiridinil e tianil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Grupos heterociclil de 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tipanil. Grupos heterociclil de 8 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplificativos fundidos a um anel C6 aril (também referido aqui como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, di- hidrobenzofuranil, di-hidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos fundidos a um anel aril (também referido aqui como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolinil, tetra- hidroisoquinolinil e semelhantes.

[0038] Exemplos de radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotienil, tetrahidropiranil, pirrolidinil, piridinonil, pirrolidonil, piperidinil, oxazolidinil, piperazinil, dioxanil, dioxolanil, morfolinil, di-hidrofuranil, di-hidropiranil, di-hidropiridinil, tetra-hidropiridinil, di- hidropirimidinil, oxetanil, azetidinil e tetra-hidropirimidinil. Quando especificado como sendo opcionalmente substituído ou substituído, substituintes em um heterociclil (por exemplo, no caso de um heterociclil opcionalmente substituído) podem estar presentes em qualquer posição substituível e, incluem, por exemplo, a posição na qual o grupo heterociclil está ligado.

[0039] "Hetero", quando usado para descrever um composto ou grupo presente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil descritos acima, tais como alquil, por exemplo, heteroalquil; carbociclil, por exemplo, heterociclil; arilo, por exemplo, heteroaril; e semelhantes tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos.

[0040] Conforme usado neste documento, "ciano" refere-se a -CN.

[0041] Os termos "halo" e "halogênio", conforme usados neste documento, referem- se a um átomo selecionado de flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) e iodo (iodo, -I) . Em certas modalidades, o grupo halo é fluoro ou cloro.

[0042] O termo "alcoxi", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo alquil que está ligado a outra fração por meio de um átomo de oxigênio (–O(alquil)). Exemplos não limitativos incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi e butoxi.

[0043] “Haloalcoxi” é um grupo haloalquil que está ligado a outra fração por meio de um átomo de oxigênio, como, por exemplo, mas não está limitado a –OCHCF2 ou –OCF3.

[0044] O termo "haloalquil" inclui grupos mono, poli e per-haloalquil substituídos por um ou mais átomos de halogênio , onde os halogênios são independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo. Para o grupo C1-4haloalquil-O-C1-4alquil, o ponto de ligação ocorre na fração alquil que é halogenada.

[0045] Conforme usado neste documento, "nitro" se refere a -NO2.

[0046] Conforme usado neste documento, "oxo" se refere a -C=O.

[0047] Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontaneamente, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. A menos que indicado de outra forma, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição.

[0048] Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos conforme a valência permite e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Substituintes exemplificativos de átomos de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, hidrogênio, –OH, –ORaa, –N(Rcc)2, –CN, –C(=O)Raa, –C(=O)N(Rcc)2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C(=NRbb)Raa, –C(=NRcc)ORaa, –C(=NRcc)N(Rcc)2, –SO2N(Rcc)2, –SO2Rcc, – SO2ORcc, –SORaa, –C(=S)N(Rcc)2, –C(=O)SRcc, –C(=S)SRcc, –P(=O)2Raa, –P(=O)(Raa)2, – P(=O)2N(Rcc)2, –P(=O)(NRcc)2, C1–10 alquil, C1–10 per-haloalquil, C2–10 alquenil, C2–10 aquinil, C3–10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6–14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc ligados a um átomo de nitrogênio são unidos para formar um anel heteroaril de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído por 0, 1, 2, 3 , 4 ou 5 grupos Rdd e, em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos acima.

[0049] Estes e outros substituintes exemplificativos são descritos em mais detalhes na Descrição Detalhada, Exemplos, e Reivindicações. A invenção não se destina a ser limitada de qualquer maneira pela lista exemplificativa de substituintes acima. Outras definições

[0050] Como utilizado neste documento, "transportador farmaceuticamente aceitável" se refere a um transportador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias tampão, tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerida parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, dissódio hidrogênio fosfato, potássio hidrogênio fosfato, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, sódio carboximetilcelulose, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.

[0051] Como utilizado neste documento, "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se aqueles sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica impróprias e similares e são proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical

Sciences (1977) 66:1–19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, heptonossulfonato, glicerossulfonato, glucoptanoato, gluconato-heptanoato, glicerossulfonato, glicerossulfonato, glucofosfato, glucofosfato , hexanoato, hidroiodeto, 2 – hidroxi – etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2 – naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, 3– fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e sais N+(C1–4alquil)4 . Os sais representativos de metal alcalino ou alcalino-terroso incluem o sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio, amônio quaternário e amina não tóxicos formados usando contra-íons tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquil inferior e sulfonato de aril.

[0052] Conforme usado neste documento, um "sujeito" para o qual a administração é contemplada inclui, mas não está limitado a, humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um sujeito pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou sujeito adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e / ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero, como primatas (por exemplo, macacos cynomolgus, macacos rhesus), gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e / ou cães. Em modalidades específicas, o sujeito é um ser humano. Em certas modalidades, o sujeito é um animal não humano. Os termos "humano", "paciente" e "sujeito" são usados de forma intercambiável neste documento.

[0053] Doença, distúrbio e condição são usados indistintamente aqui.

[0054] Como utilizado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um sujeito está sofrendo da doença, distúrbio ou condição especificada, o que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou atrasa a progressão da doença, distúrbio ou condição ("tratamento terapêutico"), e também contempla uma ação que ocorre antes de um sujeito começar a sofrer da doença, distúrbio ou condição especificada ("tratamento profilático") .

[0055] Como utilizado neste documento, a "quantidade eficaz" de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para desencadear a resposta biológica desejada. Como será apreciado por aqueles versados na técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores como o ponto final biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença a ser tratada, o modo de administração, e a idade, saúde e condição do sujeito. Uma quantidade eficaz inclui tratamento terapêutico e profilático.

[0056] Como utilizado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico. Compostos

[0057] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto com a Fórmula I: (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

X e Y são cada um independentemente CRd ou N; R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil; e Rd é hidrogênio ou C1-4alquil.

[0058] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto com a Fórmula II: (II); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb;

R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-4haloalquil são cada um substituídos por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; e Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil.

[0059] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto com a Fórmula III: (III); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; t é 1 ou 2;

Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; e Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil.

[0060] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um composto com a Fórmula IV: (IV); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X e Y são cada um independentemente CRd ou N; R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil; e Rd é hidrogênio ou C1-4alquil;

desde que o composto não seja , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0061] Em algumas modalidades, X é N e Y é CRd. Em algumas modalidades, X é CRd e Y é N.

[0062] Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é ciclobutil opcionalmente substituído por um ou mais Ra. Em algumas modalidades, R1 é CF3.

[0063] Em algumas modalidades, R2 é C1-4haloalquil. Em algumas modalidades, R2 é CF3. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio.

[0064] Em algumas modalidades, R3 é C1-4alquil e R4 é hidrogênio ou C1-4alquil. Em algumas modalidades, R3 e R4 são, cada um, C1-4alquil. Em algumas modalidades, R3 e R4 são, cada um, metil. Em algumas modalidades, R3 é metil e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 e R4 são, cada um, hidrogênio.

[0065] Em algumas modalidades, R6 é CF2-ORc. Em algumas modalidades, Rc é C1- 4alquil opcionalmente substituído por ciclopropil. Em algumas modalidades, Rc é ciclopropil. Em algumas modalidades, R6 é CF2OCH3, CF2OCH2CH3, CF2OCH(CH3)2, ou CF2OCH2C3H5.

[0066] Em algumas modalidades, R6 é CH2-ORc. Em algumas modalidades, Rc é C1- 4alquil opcionalmente substituído por ciclopropil ou fenil. Em algumas modalidades, Rc é ciclopropil. Em algumas modalidades, R6 é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2C3H5, CH2OCH2CH(CH3)2, ou CH2OCH2C6H5.

[0067] Em algumas modalidades, R6 é C(CH3)2-ORc. Em algumas modalidades, Rc é C1-4alquil. Em algumas modalidades, R6 é C(CH3)2-OCH2CH3.

[0068] Em algumas modalidades, Ra é fluoro.

[0069] Em algumas modalidades, t é 1. Em algumas modalidades, t é 2.

[0070] Em algumas modalidades, R5 é halo ou C1-4alquil opcionalmente substituído por OCH3 ou OC3H5. Em algumas modalidades, R5 é fluoro. Em algumas modalidades, R5 é metil. Em algumas modalidades, R5 é fluoro, CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)OCH3, ou CH2OC3H5.

[0071] Em algumas modalidades, Rd é hidrogênio.

[0072] Em algumas modalidades, o composto é , , , , , , , , , , , , , ,

, ,

, , , , , , , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

[0073] Em algumas modalidades, o composto é , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores. Composições farmacêuticas e vias de administração

[0074] Os compostos fornecidos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Esta invenção, portanto, fornece composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostos descritos, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes, transportadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo diluentes sólidos inertes e enchiementos, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, intensificadores de permeação, solubilizantes e adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser administradas sozinhas ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Essas composições são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.)

[0075] As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes com utilidades semelhantes, por exemplo, conforme descrito nessas patentes e pedidos de patente incorporados por referência, incluindo as vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, como um inalante, ou por meio de um dispositivo impregnado ou revestido, como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.

[0076] Um modo de administração é parenteral, particularmente por injeção. As formas em que as composições novas da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de semente de algodão ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos semelhantes. Soluções aquosas em solução salina também são convencionalmente usadas para injeção, mas menos preferidas no contexto da presente invenção. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido e semelhantes (e misturas adequadas dos mesmos), derivados de ciclodextrina e óleos vegetais também podem ser utilizados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário em caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser feita por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes.

[0077] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando um composto de acordo com a presente invenção na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, conforme necessário, seguido por esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo e secagem por congelamento, que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.

[0078] A administração oral é outra via de administração de compostos de acordo com a invenção. A administração pode ser por meio de cápsulas ou comprimidos com revestimento entérico, ou semelhantes. Ao fazer as composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto aqui descrito, o ingrediente ativo é geralmente diluído por um excipiente e / ou encerrado em tal transportador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, pode estar na forma de um material sólido, semissólido ou líquido (como acima), que atua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as composições podem ser sob a forma de tabletes, pílulas, pós, losangos, sachês, tablete em formato de cápsula, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[0079] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de preservação tal como metil e propil- hidroxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.

[0080] As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de distribuição controlada de droga para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de droga-polímero. Exemplos de sistemas de liberação controlada são fornecidos na Pat. U.S.

3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Outra formulação para uso nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de distribuição transdérmica ("adesivos"). Esses adesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e o uso de adesivos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo Pat. U.S. 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Esses adesivos podem ser construídos para distribuição contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.

[0081] As composições são preferencialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo "formas de dosagem unitária" se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. De preferência, para administração oral, cada unidade de dosagem contém de 1 mg a 2 g de um composto aqui descrito, e para administração parenteral, de preferência de 0,1 a 700 mg de um composto de um composto aqui descrito. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrado geralmente será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.

[0082] Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição sólida de pré-formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando se referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas,

significa que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em unidades igualmente eficazes de formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.

[0083] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem que proporcione a vantagem de ação prolongada ou para proteger as condições ácidas do estômago. Por exemplo, o componente ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até que seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos, com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[0084] Composições para inalação e insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados conforme descrito supra. Preferivelmente, as composições são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições em solventes preferencialmente farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser conectado a uma tenda de máscara facial ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições de solução, suspensão ou de pó podem ser administradas, preferencialmente, por via oral ou por via nasal, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de um modo adequado.

[0085] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um composto divulgado, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador farmaceuticamente aceitável. Métodos de Tratamento

[0086] Os compostos e composições aqui descritos são geralmente úteis para a modulação da atividade dos canais de sódio e são úteis no tratamento de condições relacionadas com a função aberrante de um canal iônico do canal de sódio, por exemplo, corrente de sódio tardia anormal (INaL). Em algumas modalidades, um composto fornecido pela presente invenção é eficaz no tratamento de epilepsia ou uma síndrome de epilepsia, um distúrbio do neurodesenvolvimento, dor ou um distúrbio neuromuscular. Um composto fornecido, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição também pode modular todos os canais de íons de sódio ou pode ser específico para apenas um ou uma pluralidade de canais de íons de sódio, por exemplo, NaV 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, e/ou 1.9.

[0087] Em modalidades típicas, a presente invenção se destina a abranger os compostos divulgados neste documento e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, formas tautoméricas, polimorfos e pró-drogas de tais compostos. Em algumas modalidades, a presente invenção inclui um sal de adição farmaceuticamente aceitável, um éster farmaceuticamente aceitável, um solvato (por exemplo, hidrato) de um sal de adição, uma forma tautomérica, um polimorfo, um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um estereoisômero ou mistura de estereoisômeros (puro ou como uma mistura racêmica ou não racêmica) de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV). Epilepsia e Síndromes de epilepsia

[0088] Os compostos aqui descritos são úteis no tratamento de epilepsia e síndromes de epilepsia. A epilepsia é um distúrbio do CNS no qual a atividade das células nervosas no cérebro é interrompida, causando convulsões ou períodos de comportamento incomum, sensações e, às vezes, perda de consciência. Os sintomas de convulsão variam amplamente, desde um simples olhar vazio por alguns segundos até contrações repetidas dos braços ou pernas durante uma convulsão.

[0089] A epilepsia pode envolver uma convulsão generalizada ou parcial ou focal. Todas as áreas do cérebro estão envolvidas em uma convulsão generalizada. Uma pessoa tendo uma convulsão generalizada pode gritar ou fazer algum som, enrijecer por vários segundos a um minuto e então ter movimentos rítmicos de braços e pernas. Os olhos geralmente estão abertos, a pessoa pode parecer não estar respirando e pode ficar azulada. O retorno à consciência é gradual e a pessoa pode ficar confusa por minutos a horas. Existem seis tipos principais de crises generalizadas: crises tônico-clônicas, tônicas, clônicas, mioclônicas, de ausência e atônicas. Em uma crise parcial ou focal, apenas parte do cérebro está envolvida, portanto, apenas parte do corpo é afetada. Dependendo da parte do cérebro com atividade elétrica anormal, os sintomas podem variar.

[0090] A epilepsia, conforme descrito neste documento, inclui convulsões generalizadas, parciais, parciais complexas, tônicas clônicas, clônicas, tônicas, refratárias, estado de epilepsia, crises de ausência, crises febris ou epilepsia do lobo temporal.

[0091] Os compostos aqui descritos (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV) também podem ser úteis no tratamento de síndromes de epilepsia. As síndromes graves com disfunção cerebral difusa causada, pelo menos em parte, por algum aspecto da epilepsia, também são chamadas de encefalopatias epilépticas. Estes estão associados a convulsões frequentes que são resistentes ao tratamento e disfunção cognitiva grave, por exemplo, síndrome de West.

[0092] Em algumas modalidades, a síndrome de epilepsia compreende uma encefalopatia epiléptica, como síndrome de Dravet, síndrome de Angelman, distúrbio de CDKL5, epilepsia do lobo frontal, espasmos infantis, síndrome de West, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gasharataut, síndrome de Ohta, epilepsia PCDH19 ou deficiência de Glut1.

[0093] Em algumas modalidades, a epilepsia ou síndrome de epilepsia é uma epilepsia genética ou uma síndrome de epilepsia genética. Em algumas modalidades, epilepsia ou uma síndrome de epilepsia compreende encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia infantil intratável com convulsões tônico- clônicas generalizadas, espasmos infantis, convulsões neonatais-infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criogênica com mutação SCN3A, encefalopatia epilética SCN8A, morte inesperada repentina em epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia do lobo frontal noturna dominante autossômica, morte esperada repentina em epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ2 ou encefalopatia epiléptica KCNT1.

[0094] Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem ainda identificar um sujeito com epilepsia ou síndrome de epilepsia (por exemplo, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A,

SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia infantil intratável com convulsões tônico-clônicas generalizadas, espasmos infantis, convulsões neonatais-infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criogênica com mutação SCN3A, encefalopatia epilética SCN8A, morte inesperada repentina em epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia do lobo frontal noturna dominante autossômica, morte esperada repentina em epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ2 ou encefalopatia epiléptica KCNT1) antes da administração de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV).

[0095] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de epilepsia ou uma síndrome de epilepsia (por exemplo, encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia infantil intratável com convulsões tônico- clônicas generalizadas, espasmos infantis, convulsões neonatais-infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criogênica com mutação SCN3A, encefalopatia epilética SCN8A, morte inesperada repentina em epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia do lobo frontal noturna dominante autossômica, morte esperada repentina em epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ2 ou encefalopatia epiléptica KCNT1) compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de do mesmo um composto de Fórmula (I): (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas aqui.

[0096] Um composto da presente invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV) também pode ser usado para tratar uma encefalopatia epiléptica, em que o sujeito tem uma mutação em um ou mais de ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX,

ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, e WWOX.

[0097] Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem ainda identificar um sujeito com uma mutação em um ou mais de ALDH7A1, ALG13, ARHGEF9, ARX, ASAH1, CDKL5, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLN8, CNTNAP2, CPA6, CSTB, DEPDC5, DNM1, EEF1A2, EPM2A, EPM2B, GABRA1, GABRB3, GABRG2, GNAO1, GOSR2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, HCN1, IER3IP1, KCNA2, KCNB1, KCNC1, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNT1, KCTD7, LGI1, MEF2C, NHLRC1, PCDH19, PLCB1, PNKP, PNPO, PRICKLE1, PRICKLE2, PRRT2, RELN, SCARB2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SIAT9, SIK1, SLC13A5, SLC25A22, SLC2A1, SLC35A2, SLC6A1, SNIP1, SPTAN1, SRPX2, ST3GAL3, STRADA, STX1B, STXBP1, SYN1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, e WWOX antes da administração de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV). Distúrbios de neurodesenvolvimento

[0098] Os compostos aqui descritos podem ser úteis no tratamento de um distúrbio do neurodesenvolvimento. Em algumas modalidades, o distúrbio de neurodesenvolvimento compreende autismo, autismo com epilepsia, esclerose tuberosa, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de Dup15q, síndrome de deleção 22q13.3, síndrome de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli- Opitz , ou um distúrbio do neurodesenvolvimento com epilepsia. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem ainda identificar um sujeito com um distúrbio de neurodesenvolvimento (por exemplo, autismo, autismo com epilepsia, esclerose tuberosa, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de Dup15q, síndrome de deleção 22q13.3, sídnrome de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome Smith-Lemli-Opitz ou um distúrbio do neurodesenvolvimento com epilepsia) antes da administração de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV).

[0099] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio de neurodesenvolvimento (por exemplo, autismo, autismo com epilepsia, esclerose tuberosa, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, síndrome de Dup15q, síndrome de deleção 22q13.3, síndrome de Prader-Willi, síndrome velocardiofacial, síndrome de Smith-Lemli-Opitz ou um distúrbio de neurodesenvolvimento com epilepsia) compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo de um composto de Fórmula (I): (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas aqui. Dor

[00100] Os compostos aqui descritos podem ser úteis no tratamento da dor. Em algumas modalidades, a dor compreende dor neuropática, neuralgia trigeminal, enxaqueca, enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica familiar, enxaqueca hemiplégica familiar tipo 3, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, ataxia cerebelar ou um distúrbio de dor de cabeça relacionado. Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos compreendem ainda identificar um sujeito com dor (por exemplo, dor neuropática, neuralgia trigeminal, enxaqueca, enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica familiar, enxaqueca hemiplégica familiar tipo 3, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, ataxia cerebelar ou um distúrbio de dor de cabeça relacionado) antes da administração de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV).

[00101] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento da dor (por exemplo, dor neuropática, neuralgia trigeminal, enxaqueca, enxaqueca hemiplégica, enxaqueca hemiplégica familiar, enxaqueca hemiplégica familiar tipo 3, cefaleia em salvas, neuralgia trigeminal, ataxia cerebelar ou uma dor de cabeça relacionada distúrbio) compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de Fórmula (I):

(I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas aqui. Distúrbios neuromusculares

[00102] Os compostos aqui descritos podem ser úteis no tratamento de um distúrbio neuromuscular. Em algumas modalidades, o distúrbio neuromuscular compreende esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, miotonia, paramiotonia congênita, miotonia agravada por potássio, paralisia periódica, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica ou laringoespasmo com mutação SCN4A. Em algumas modalidades, os métodos descritos neste documento compreendem ainda identificar um sujeito com um distúrbio neuromuscular (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, miotonia, paramiotonia congênita, miotonia agravada por potássio, paralisia periódica, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica ou laringoespasmo com mutação SCN4A) antes da administração de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV).

[00103] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio neuromuscular (por exemplo, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, miotonia, paramiotonia congênita, miotonia agravada por potássio, paralisia periódica, paralisia periódica hipercalêmica, paralisia periódica hipocalêmica ou laringoespasmo com mutação SCN4A) compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de Fórmula (I): (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são conforme definidas aqui. Outros distúrbios

[00104] Em algumas modalidades, um composto da presente invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I, II, III ou IV) pode ter propriedades farmacocinéticas apropriadas, de modo que podem ser ativos em relação ao sistema nervoso central e / ou periférico. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento são usados para tratar uma doença cardiovascular, como arritmias atriais e ventriculares, incluindo fibrilação atrial, angina de Prinzmetal (variante), angina estável, angina instável, isquemia e lesão de reperfusão cardíaca, renal, hepática e cérebro, angina induzida por exercício, hipertensão pulmonar, doença cardíaca congestiva incluindo insuficiência cardíaca diastólica e sistólica, isquemia recorrente, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, isquemia renal, isquemia associada a transplante de órgão, síndrome coronariana aguda, doença arterial periférica, claudicação intermitente e infarto do miocárdio. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser usados no tratamento de doenças que afetam o sistema neuromuscular, resultando em coceira, convulsões ou paralisia, ou no tratamento de diabetes ou sensibilidade reduzida à insulina e estados de doença relacionados à diabetes, como diabetes neuropatia periférica. Em algumas modalidades, um método divulgado compreende administrar a composição farmacêutica.

[00105] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de um distúrbio neurológico ou um distúrbio psiquiátrico, em que o método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto divulgado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica divulgada neste documento. Terapia de Combinação

[00106] Um composto ou composição aqui descrito (por exemplo, para uso na modulação de um canal de íon de sódio, por exemplo, a corrente de sódio tardia (INaL)) pode ser administrado em combinação com outro agente ou terapia. Um sujeito a ser administrado com um composto divulgado neste documento pode ter uma doença, distúrbio ou condição, ou um sintoma dos mesmos, que se beneficiaria do tratamento com outro agente ou terapia. Essas doenças ou condições podem estar relacionadas à epilepsia ou a uma síndrome de epilepsia, um distúrbio do neurodesenvolvimento, dor ou um distúrbio neuromuscular. Agentes Antiepilepsia

[00107] Os agentes antiepilepsia incluem brivaracetam, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, eslicarbazepina, etossuximida, ezogabina, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, permpanel, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, primidona, rufinamida, tigabina, topiramato, ácido valproico, vigabatrina, zonisamida e canabidiol. Terapia de combinação de agente cardiovascular

[00108] Doenças ou condições cardiovasculares relacionadas que podem se beneficiar de um tratamento de combinação dos bloqueadores do canal de sódio da invenção com outros agentes terapêuticos incluem, sem limitação, angina incluindo angina estável, angina instável (UA), angina induzida por exercício, angina variante, arritmias, claudicação intermitente, infarto do miocárdio incluindo infarto do miocárdio não STE (NSTEMI), hipertensão pulmonar incluindo hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ou crônica) e insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (disfunção diastólica), coração agudo falha ou isquemia recorrente.

[00109] Os agentes terapêuticos adequados para o tratamento de doenças ou condições cardiovasculares relacionadas incluem antianginosos, agentes para insuficiência cardíaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos e agentes redutores de lipídeos.

[00110] A coadministração dos bloqueadores do canal de sódio da invenção com agentes terapêuticos adequados para o tratamento de condições cardiovasculares permite o aumento do padrão de terapia de tratamento que o paciente está recebendo atualmente. Anti-Anginosos

[00111] Os antianginosos incluem beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos. Os beta-bloqueadores reduzem a necessidade de oxigênio do coração, reduzindo sua carga de trabalho, resultando em uma diminuição da frequência cardíaca e contração menos vigorosa do coração. Exemplos de beta-bloqueadores incluem acebutolol (Sectral), atenolol (Tenormin), betaxolol (Kerlona), bisoprolol / hidroclorotiazida (Ziac), bisoprolol (Zebeta), carteolol (Cartrol), esmolol (Brevibloc), labetalol (Normodyne, Trandato), metoprolol (Lopressor, Toprol XL), nadolol (Corgard), propranolol (Inderal), sotalol (Betapace) e timolol (Blocadren).

[00112] Os nitratos dilatam as artérias e veias, aumentando assim o fluxo sanguíneo coronário e diminuindo a pressão arterial. Exemplos de nitratos incluem nitroglicerina, adesivos de nitrato, dinitrato de isossorbida e isossorbida-5-mononitrato.

[00113] Os bloqueadores dos canais de cálcio impedem o fluxo normal de cálcio para as células do coração e vasos sanguíneos, fazendo com que os vasos sanguíneos relaxem, aumentando assim o suprimento de sangue e oxigênio para o coração. Exemplos de bloqueadores dos canais de cálcio incluem amlodipina (Norvasc, Lotrel), bepridil (Vascor), diltiazem (Cardizem, Tiazac), felodipina (Plendil), nifedipina (Adalat, Procardia), nimodipina (Nimotop), nisoldanipina (Sular), verapamil , Isoptin, Verelan) e nicardipina. Agentes para insuficiência cardíaca

[00114] Os agentes usados para tratar a insuficiência cardíaca incluem diuréticos, inibidores de ACE, vasodilatadores e glicosídeos cardíacos. Os diuréticos eliminam o excesso de fluidos nos tecidos e na circulação, aliviando assim muitos dos sintomas da insuficiência cardíaca. Exemplos de diuréticos incluem hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn), furosemida (Lasix), bumetanida (Bumex), espironolactona (Aldactona) e eplerenona (lnspra).

[00115] Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) reduzem a carga de trabalho no coração, expandindo os vasos sanguíneos e diminuindo a resistência ao fluxo sanguíneo. Exemplos de inibidores de ACE incluem benazepril (Lotensin), captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), fosinopril (Monopril), lisinopril (Prinivil, Zestril), moexipril (Univasc), perindopril (Aceon), quinapril (Accupril), ramipril (Altace) e trandolapril (Mavik).

[00116] Os vasodilatadores reduzem a pressão sobre os vasos sanguíneos, fazendo-os relaxar e expandir. Exemplos de vasodilatadores incluem hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina e metildopa. Os inibidores de ACE, nitratos, ativadores dos canais de potássio e bloqueadores dos canais de cálcio também atuam como vasodilatadores.

[00117] Os glicosídeos cardíacos são compostos que aumentam a força das contrações do coração. Esses compostos fortalecem a capacidade de bombeamento do coração e melhoram a atividade irregular dos batimentos cardíacos. Exemplos de glicosídeos cardíacos incluem digitalis, digoxina e digitoxina. Agentes Antitrombóticos

[00118] Os antitrombóticos inibem a capacidade de coagulação do sangue. Existem três tipos principais de antitrombóticos - inibidores de plaquetas, anticoagulantes e agentes trombolíticos.

[00119] Os inibidores de plaquetas inibem a atividade de coagulação das plaquetas, reduzindo assim a coagulação nas artérias. Exemplos de inibidores de plaquetas incluem ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (plavix), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina e inibidores da glicoproteína IIb / IIIa, como abciximabe, tirofiban e eptifibatide (Integrelin). Os bloqueadores beta e os bloqueadores dos canais de cálcio também têm um efeito inibidor de plaquetas.

[00120] Os anticoagulantes evitam que os coágulos sanguíneos cresçam e evitam a formação de novos coágulos. Exemplos de anticoagulantes incluem bivalirudina (Angiomax), varfarina (Coumadin), heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, danaparoide, lepirudina e argatroban.

[00121] Os agentes trombolíticos atuam para quebrar um coágulo sanguíneo existente. Exemplos de agentes trombolíticos incluem estreptoquinase, uroquinase e tenecteplase (TNK) e ativador do plasminogênio tecidual (t-PA). Agentes Antiarrítmicos

[00122] Os agentes antiarrítmicos são usados para tratar distúrbios da frequência e do ritmo cardíacos. Exemplos de agentes antiarrítmicos incluem amiodarona, dronedarona, quinidina, procainamida, lidocaína e propafenona. Glicosídeos cardíacos e betabloqueadores também são usados como agentes antiarrítmicos.

[00123] As combinações com amiodarona e dronedarona são de particular interesse, dados os efeitos sinérgicos recentemente descobertos do bloqueador dos canais de sódio ranolazina e amioarona e dronedarona. Agentes anti-hipertensivos

[00124] Os agentes anti-hipertensivos são usados para tratar a hipertensão, uma condição na qual a pressão arterial é consistentemente mais alta do que o normal. A hipertensão está associada a muitos aspectos das doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose e coágulo por ilação. Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem antagonistas alfa-1-adrenérgicos, tais como prazosina (Minipress), mesilato de doxazosina (Cardura), cloridrato de prazosina (Minipress), prazosina, politiazida (Minizida) e cloridrato de terazosina (Hytrin); antagonistas beta-

adrenérgicos, tais como propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor) e pindolol (Visken); agonistas do alfa-adrenoreceptor central, como cloridrato de clonidina (Catapres), cloridrato de clonidina e clortalidona (Clorpres, Combipres), acetato de guanabenz (Wytensin), cloridrato de guanfacina (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa e clorotiazida (Aldoclor), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril); antagonistas alfa / beta-adrenérgicos combinados, tais como labetalol (Normodyne, Trandate), Carvedilol (Coreg); agentes bloqueadores de neurônios adrenérgicos, como guanetidina (ismelina), reserpina (Serpasil); anti-hipertensivos que atuam no sistema nervoso central, tais como clonidina (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Wytensin); agentes anti-angiotensina II; Inibidores de ACE, tais como perindopril (Aceon) captopril (Capoten), enalapril (Vasotec), lisinopril (Prinivil, Zestril); antagonistas do receptor da angiotensina-II, como Candesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbesartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartana (Diovan); bloqueadores dos canais de cálcio, como verapamil (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipina (Adalat, Procardia); diuréticos; vasodilatadores diretos, tais como nitroprussiato (Nipride), diazóxido (Hyperstat IV), hidralazina (Apresoline), minoxidil (Loniten), verapamil; e ativadores do canal de potássio, tais como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil e pinacidil. Agentes redutores de lipídeos

[00125] Os agentes redutores de lipídeo são usados para diminuir as quantidades de colesterol ou açúcares graxos presentes no sangue. Exemplos de agentes redutores de lipídeos incluem bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim) e estatinas, como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava) pravastatina (Lipostatatina), rosuvastatina (Crestor) e sinvastatina (Zocor).

[00126] Nesta invenção, o paciente que apresenta um evento de doença coronariana aguda frequentemente sofre de condições médicas secundárias, tais como um ou mais de um distúrbio metabólico, um distúrbio pulmonar, um distúrbio vascular periférico ou um distúrbio gastrointestinal. Esses pacientes podem se beneficiar do tratamento de uma terapia de combinação compreendendo administrar ao paciente de ranolazina em combinação com pelo menos um agente terapêutico. Terapia de combinação de distúrbios pulmonares

[00127] Distúrbio pulmonar refere-se a qualquer doença ou condição relacionada aos pulmões. Exemplos de distúrbios pulmonares incluem, sem limitação, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquite e enfisema.

[00128] Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbios pulmonares incluem broncodilatadores, incluindo agonistas beta2 e anticolinérgicos, corticosteroides e suplementos eletrolíticos. Exemplos específicos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbios pulmonares incluem epinefrina, terbutalina (Brethaire, Bricanyl), albuterol (Proventil), salmeterol (Serevent, Serevent Diskus), teofilina, brometo de ipratrópio (Atrovent), tiotrópio (Spiriva), metilprednisolona (Solu-Medrol, Medrol), magnésio e potássio. Terapia de combinação de distúrbios metabólicos

[00129] Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, sem limitação, diabetes, incluindo diabetes tipo I e tipo II, síndrome metabólica, dislipidemia, obesidade, intolerância à glicose, hipertensão, colesterol sérico elevado e triglicerídeos elevados.

[00130] Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbios metabólicos incluem agentes anti-hipertensivos e agentes de redução de lipídeos, conforme descrito na seção "Terapia de Combinação de Agente Cardiovascular" acima. Agentes terapêuticos adicionais usados para tratar distúrbios metabólicos incluem insulina, sulfonilureias, biguanidas, inibidores de alfa-glicosidase e miméticos de incretina. Terapia de combinação para distúrbios vasculares periféricos

[00131] Os distúrbios vasculares periféricos são distúrbios relacionados aos vasos sanguíneos (artérias e veias) localizados fora do coração e do cérebro, incluindo, por exemplo, doença arterial periférica (PAD), uma condição que se desenvolve quando as artérias que fornecem sangue aos órgãos internos, braços, e as pernas ficam total ou parcialmente bloqueadas como resultado da aterosclerose. Terapia de combinação para distúrbios gastrointestinais

[00132] Os distúrbios gastrointestinais referem-se a doenças e condições associadas ao trato gastrointestinal. Exemplos de distúrbios gastrointestinais incluem doença do refluxo gastroesofágico (GERD), doença inflamatória do intestino (IBD), gastroenterite, gastrite e úlcera péptica e pancreatite.

[00133] Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbios gastrointestinais incluem inibidores da bomba de prótons, tais como pantoprazol (Protonix),

lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; bloqueadores de H2, tais como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac), famotidina (Pepcid), nizatidina (Axid); prostaglandinas, como misoprostoL (Cytotec); sucralfato; e antiácidos. Terapia de combinação de antibióticos, analgésicos, antidepressivos e ansiolíticos

[00134] Os pacientes que se apresentam com um evento de doença coronariana aguda podem apresentar condições que se beneficiam da administração de agente ou agentes terapêuticos que são antibióticos, analgésicos, antidepressivos e ansiolíticos em combinação com ranolazina. Antibióticos

[00135] Os antibióticos são agentes terapêuticos que matam ou interrompem o crescimento de micro-organismos, incluindo bactérias e fungos. Exemplos de agentes antibióticos incluem Antibióticos beta-lactâmicos, incluindo penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas, como cefazolina, cefuroxima, cefadroxil (Duricef), cefalexina (Keflex), cefradina (Velosef), cefaclor (Ceclor), cefurboxima axtel (Ceftin), cefprozil (Cefzil), loracarbef (Lorabid), cefixima (Suprax), cefpodoxima proxetil (Vantin), ceftibuteno (Cedax), cefdinir (Omnicef), ceftriaxona (Rocephin), carbapenemos e monobactamas; tetraciclinas, como a tetraciclina; antibióticos macrólidos, como eritromicina; aminoglicosídeos, como gentamicina, tobramicina, amicacina; quinolonas como ciprofloxacina; peptídeos cíclicos, tais como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, como clindamicina; oxazolidinoes, como linezolida; e antibióticos sulfa, como sulfisoxazol. Analgésicos

[00136] Os analgésicos são agentes terapêuticos usados para aliviar a dor. Exemplos de analgésicos incluem opiáceos e morfinomiméticos, como fentanil e morfina; paracetamol; NSAIDs e inibidores de COX-2. Dada a capacidade dos bloqueadores dos canais de sódio da invenção para tratar a dor neuropática por meio da inibição dos canais de sódio NaV 1.7 e 1.8, a combinação com analgésicos é particularmente considerada. Consulte a Publicação do Pedido de Patente U.S. 20090203707. Agentes antidepressivos e ansiolíticos

[00137] Os agentes antidepressivos e ansiolíticos incluem aqueles usados para tratar transtornos de ansiedade, depressão e aqueles usados como sedativos e tranquilizantes.

Exemplos de agentes antidepressivos e ansiolíticos incluem benzodiazepinas, tais como diazepam, lorazepam e midazolam; Ebenzodiazepinas; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); escitalopram (Lexapro, Cipralex); fluoxetina (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); venlafaxina (Effexor XR, Efexor); citalopram (Celexa, Cipramil, Talohexane); paroxetina (Paxil, Seroxat, Aropax); trazodona (Desyrel); amitriptilina (Elavil); e bupropiona (Wellbutrin, Zyban). Os agentes antidepressivos e ansiolíticos podem incluir esteroide neuroativo e cetamina e antagonistas do receptor NMDA relacionados.

[00138] Consequentemente, um aspecto da invenção fornece uma composição compreendendo os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos um agente terapêutico. Em uma modalidade alternativa, a composição compreende os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos dois agentes terapêuticos. Em outras modalidades alternativas, a composição compreende os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos três agentes terapêuticos, os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos quatro agentes terapêuticos ou os bloqueadores do canal de sódio da invenção e pelo menos cinco agentes terapêuticos.

[00139] Os métodos de terapia de combinação incluem a coadministração de uma única formulação contendo os bloqueadores do canal de sódio da invenção e agente ou agentes terapêuticos, administração essencialmente contemporânea de mais de uma formulação compreendendo o bloqueador do canal de sódio da invenção e agente ou agentes terapêuticos, e administração consecutiva de um bloqueador do canal de sódio da invenção e agente ou agentes terapêuticos, em qualquer ordem, em que preferencialmente há um período de tempo em que o bloqueador do canal de sódio da invenção e o agente ou agentes terapêuticos exercem simultaneamente o seu efeito terapêutico.

EXEMPLIFICAÇÃO

[00140] Os exemplos representativos que se seguem se destinam a ajudar a ilustrar a invenção e não se destinam a, nem devem ser interpretados como, limitando o escopo da invenção.

[00141] Os compostos fornecidos neste documento podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas

(isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que indicado de outra forma. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica por otimização de rotina.

[00142] Além disso, como será evidente para os versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um determinado grupo funcional, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, vários grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, e referências aí citadas.

[00143] Os compostos aqui fornecidos podem ser isolados e purificados por procedimentos padrão conhecidos. Tais procedimentos incluem recristalização, filtração, cromatografia flash, trituração, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) ou cromatografia de fluido supercrítico (SFC). Observe que a cromatografia flash pode ser realizada manualmente ou por meio de um sistema automatizado. Os compostos fornecidos neste documento podem ser caracterizados por procedimentos padrão conhecidos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR) ou espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS). Os desvios químicos de NMR são relatados em parte por milhão (ppm) e são gerados usando métodos bem conhecidos dos versados na técnica.

[00144] Métodos gerais exemplificativos para LCMS analítica incluem Método A (Xtimate C18 (2,1mm x 30mm, 3 µm); A = H2O (0,04% TFA) e B = CH3CN (0,02% TFA); 50 oC; 1,2 mL/min; 10-80% B por 0,9 minuto, depois 80% B por 0,6 minuto) e Método B (Chromolith Flash RP-18 encapsulado C18 (2mm x 25mm); A = H2O (0,04% TFA) e B = CH3CN (0,02% TFA); 50 oC; 1,5 mL / min; 5-95% B durante 0,7 minuto, depois 95% B durante 0,4 minuto) Lista de abreviações: Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) dicloreto PdCl2(PPh3)2 bis(trifenilfosfina)paládio(II) dicloreto Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(t-Bu3P)2 bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0)

TEA trietilamina AgOTf trifluorometanossulfonato de prata DMF N,N-dimetilformamida MeOH metanol EtOH etanol i-Pr2O éter di-isopropílico THF tetra-hidrofurano DCM diclorometano AcN ou MeCN acetonitrila EtOAc acetato de etil PE éter de petróleo DMSO dimetil sulfóxido AcOH ácido acético NBS N-bromossuccinimida MeONa metóxido de sódio EtONa etóxido de sódio TsOH ácido p-toluenosulfônico DEA N,N-dietilanilina TFA ácido trifluoroacético KOAc acetato de potássio TBAI iodeto de tetrabutilamônio MsCl cloreto de metanossulfonil Tf2O anidrido trifluorometanossulfônico DIEA N,N-di-isopropiletilamina MeI iodeto de metil TBAB brometo de tetrabutilamônio MeMgBr brometo de metil magnésio PCy3 triciclo-hexilfosfina Ph3P trifenilfosfina BnBr brometo de benzil XPhos 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenil PyBOP (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato

TMSCF3 trifluorometiltrimetilsilano Exemplo 1: Síntese do Composto 1 - (3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2- (metoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina) dioxano tolueno A2: 2-cloro-5-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina

[00145] Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (250 mg, 1,29 mmol), 2- [2- (metoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (429,25 mg, 1,29 mmol), carbonato de césio (842,22 mg, 2,58 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (141,85 mg, 0,19 mmol) em solvente misto de 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 50 oC por 4 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL× 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10%) para dar o produto (300 mg, 0,31 mmol, 24% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 0,95 em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C13H11ClF3N2O2 [M+H]+ 319,0, encontrado 319,0. A3: [5-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00146] Uma mistura de 2-cloro-5-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazina (300 mg, 0,94 mmol) e hidrazina (301,71 mg, 9,41 mmol) em MeCN (8 mL) foi aquecida a 90 oC e agitada por 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo. Em seguida, o resíduo foi diluído com H 2O (15 mL) e extraído com EtOAc (15 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto (300 mg, 0,25 mmol, 27% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 0,74 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C13H14F3N4O2 [M+H]+ 315,1, encontrado 315,1.

A4: 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00147] A uma mistura de [5-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (300 mg, 0,95 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado (2-cloro-2, 2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro-acetato (0,35 g, 1,43 mmol) e Peneiras Moleculares 4A (400 mg, 0,95 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 oC durante 48 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 20%) para dar o produto (154 mg, 0,22 mmol, 23% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 0,92 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado par C15H11ClF5N4O2 [M+H]+ 409.0, encontrado 409,1. Composto 1: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00148] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (154 mg, 0,38 mmol) e AgOTf (0,97 g, 3,77 mmol) em metanol (1 mL) e DMF (1 mL) foi agitado a 90°C durante 72 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi tratada com salmoura (15 mL) e o precipitado resultante foi filtrado. O filtrado foi extraído com EtOAc (15 mL × 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 mm 5 μm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 48-62 % B por 8 minutos) para dar o produto (5,58 mg, 0,01 mmol, 4% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,48 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). LCMS Rt = 1,21 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C16H14F5N4O3 [M+H]+ 405,1, encontrado 404,9. Exemplo 2: Síntese do Composto 2 - (3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

dioxano tolueno A6: 2-cloro-5-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina

[00149] Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (1000 mg, 5,17 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (1561,81 mg, 5,17 mmol), carbonato de césio (3368,87 mg, 10,34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (567,41 mg, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) e água (10 mL) foi agitada em 50 oC por 8 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL × 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10%) para dar o produto (1200 mg, 1,75 mmol, 34% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 0,96 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C12H9ClF3N2O [M+H]+ 289,0, encontrado 288,9. A7: [5-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00150] Uma mistura de 2-cloro-5-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina (1,2 g, 4,16 mmol) e hidrazina (1,33 g, 41,57 mmol) em MeCN (20 mL) foi aquecida a 90 o C e agitado durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo. Em seguida, o resíduo foi diluído com H2O (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (1200 mg, 2,08 mmol, 50% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt =0,73 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C12H12F3N4O [M+H]+ 285,1, encontrado 285,1. A8: 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-(metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00151] A uma mistura de [5-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2- il]hidrazina (1 g, 3,52 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado (2-cloro-2,2-difluoro-acetil)

2-cloro-2,2-difluoro-acetato (1,28 g, 5,28 mmol) e Peneiras Moleculares 4A (1000 mg, 3,52 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 oC por 48 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 20%) para dar o produto (900 mg, 1,53 mmol, 44% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 0,93 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95ABMS ESI calculado para C14H9ClF5N4O [M+H]+379,0, encontrado 379,0. Composto 2: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00152] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (900 mg, 2,38 mmol ) e AgOTf (6,11 g, 23,77 mmol) em metanol (7 mL) e DMF (7 mL) foi agitada a 90 oC durante 48 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi tratada com salmoura (20 mL) e o precipitado resultante foi filtrado. O filtrado foi extraído com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (Waters Xbridge 150 mm x 25 mm 5 m) A = H2O (10mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 52-62 % B ao longo de 8 minutos) para dar o produto (39,44 mg, 0,10 mmol, 4% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,51 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). LCMS Rt = 1,21 min em cromatografia de 2 min, 10-80ABMS ESI calculado para C15H12F5N4O2 [M+H]+ 375,1, encontrado 374,9. Exemplo 3: Síntese do Composto 3 - (3-(metoximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina) TsOH, tolueno,

[00153] Uma mistura de [5-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2- il]hidrazina (1,19 g, 4,19 mmol) e cloreto de 2-metoxiacetil (500 mg, 4,61 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada durante 1 hora. Em seguida, TsOH (216,38 mg, 1,26 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120 oC e agitada durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 60% a 80%) para dar o produto impuro. O produto impuro foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 µm) A = H2O (0,05% NH4OH) e B = CH3CN; 40-70% B ao longo de 8 min) para dar o produto (190,54 mg, 563,3 mol, 95% de rendimento) como um s lido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,43 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). LCMS Rt = 1,19 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C15H14F3N4O2 [M+H]+ 339,1, encontrado 338,9. Exemplo 4: Síntese do Composto 4 - (3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[2-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

[00154] Uma solução de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (500 mg, 1,32 mmol), EtONa (179,7 mg, 2,64 mmol) e TBAI (146,3 mg, 0,79 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 20 oC por 3 horas. A solução foi adicionada a NH4Cl aquoso saturado (20 mL). Após a separação das fases, a fase orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep- HPLC (Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 m) A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 45-75% B ao longo de 10 minutos) para dar o produto (96,32 mg, 0,25 mmol, 48% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400M Hz, CDCl3) δH = 9,51 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 2,45 (s , 3H), 1,47 (t, 3H). LCMS Rt = 1,36 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C16H14F5N4O2 [M+H]+ 389,1, encontrado 389,0. Exemplo 5: Síntese do Composto 5 - (3-(etoximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

tolueno

[00155] Uma solução de [5-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2- il]hidrazina (500 mg, 1,76 mmol) e cloreto de 2-etoxiacetil (237,13 mg, 1,93 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada a 20 oC durante 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado TsOH (90,87 mg, 0,53 mmol) e a mistura foi aquecida a 120 oC e agitada durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (20 mL) e extraído com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 60% a 80%) para dar o produto (150 mg, 0,38 mmol, 21% de rendimento) como um sólido. O produto foi ainda purificado por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 µm) A = H2O (0.05% NH4OH) e B = CH3CN; 46-76% B ao longo de 8 min) para dar o produto (87,43 mg, 0,25 mmol, 58% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,63 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (t, 3H). LCMS Rt = 1,22 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C16H16F3N4O2 [M+H]+ 353,1, encontrado 353,0. Exemplos 6 e 7: Síntese dos Compostos 6 e 7 - (3-(benziloximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina e 3- (isobutoximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina)

TsOH, tolueno, Composto 6: 3-((benziloxi)metil)-6-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00156] Uma solução de [5-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2- il]hidrazina (4 g, 14,07 mmol) e cloreto de 2-benziloxiacetil (2,86 g, 15,48 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado TsOH (726,99 mg, 4,22 mmol) e a mistura foi aquecida a 120 oC e agitada durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e extraído com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 60% a 80%) para dar o produto. O produto foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 µm) A = H2O (0.05% NH4OH) e B = CH3CN; 49-79% B ao longo de 8 min) para dar o produto (119,34 mg, 0,29 mmol, 75% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 9,51 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). LCMS Rt = 1,32 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado C21H18F3N4O2 [M+H]+ 415,13, encontrado 415,0. A9: [6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il]metil acetato

[00157] Uma solução de 3-(benziloximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazina (2,5 g, 6,03 mmol) e HBr/AcOH (5 mL, 6,03 mmol) foi agitada a 20 oC por 12 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (2 g, 3 mmol, 49% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 0,84 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C16H14F3N4O3 [M+H]+ 367,09, encontrado 367,1. A10: [6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il]metanol

[00158] Uma solução de [6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il]metil acetato (2 g, 5,46 mmol) e LiOH.H2O (0,92 g, 21,84 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL) foi agitada em 40 oC por 2 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (30 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 60% a 100%) para dar o produto (450 mg, 1,35 mmol, 24% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 0,79 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C14H12F3N4O2 [M+H]+ 325,08, encontrado 324,8. A11: 3-(clorometil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina

[00159] Uma mistura de [6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-3-il]metanol (600 mg, 1,85 mmol), MsCl (0,59 mL, 7,68 mmol) e TEA (0,51 mL, 3,7 mmol) em DCM (10 mL) foi agitado a 20 oC durante 5 horas. A mistura foi concentrada para remover DCM sob pressão reduzida e H2O (20 mL) foi adicionado e, em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (550 mg, 1,6 mmol, 87% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 0,87 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C14H11ClF3N4O [M+H]+ 343,05, encontrado 342,8. Composto 7: 3-(isobutoximetil)-6-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00160] Uma mistura de 3-(clorometil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (50 mg, 0,15 mmol), isobutanol (5 mL, 16,86 mmol) e AgOTf (374,88 mg, 1,46 mmol) em MeCN (5 mL) foi agitada a 80 oC durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (20 mL) e extraído com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 40% a 60%) para dar o produto. O produto foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 µm) A = H2O (0.05% NH4OH) and B = CH3CN; 51-81% B ao longo de 8 min) para dar o produto (46,35 mg, 0,12 mmol, 46% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,43 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 1H), 0,90 (d, 6H). LCMS Rt = 1,33 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado C18H20F3N4O2 [M+H]+ 381,15, encontrado 381,0. Exemplo 8: Síntese do Composto 8 - (3-(metoximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina) dioxano

[00161] Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (296,61 mg, 0,98 mmol), 6-cloro-3- (metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (150 mg, 0,76 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (57,90 mg, 0,11 mmol) e K3PO4 (320,68 mg, 1,51 mmol) em 1,4-dioxano (7,5 mL) e água (1,5 mL) foi agitada em 75 oC sob N2 por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 µm) A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 35-62% B por 9 min) para dar o produto (76,62 mg, 0,23 mmol,

29% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8,48 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,35 ( s, 3H), 2,44 (s, 3H). LCMS Rt = 1,20 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C15H14F3N4O2 [M+H]+ 339,1, encontrado 338,9. Exemplo 9: Síntese do Composto 9 - (3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[3-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

[00162] Uma solução de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (500 mg, 1,32 mmol), EtONa (179,7 mg, 2,64 mmol) e TBAI (292,62 mg, 0,79 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 20 oC por 3 horas. A solução foi adicionada a NH4Cl aquoso saturado (30 mL). Após a separação das fases, a fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em s lica gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20% a 50%) para dar o produto (61,05 mg, 154,0 mol, 11% de rendimento) como um s lido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 4,37 (q, 2H) , 2,44 (s, 3H), 1,51 (t, 3H). LCMS Rt = 1,40 min em cromatografia de 2,0 min, 10- 80AB, MS ESI calculado para C16H14F5N4O2 [M+H]+ 389,1, encontrado 389,0. Exemplo 10: Síntese do Composto 10 - (3-(difluoro(isopropoxi)metil)-6-(2-metil- 4-(trifluorometoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

[00163] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (200 mg, 0,53 mmol ), propan-2-olato de sódio (86,7 mg, 1,06 mmol) e TBAI (117,05 mg, 0,32 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada a 25 oC durante 2 horas. A mistura foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (Kromasil Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 m) A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 50-80% B ao longo de 10 min) para dar o produto (26,4 mg, 0,07 mmol, 52% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,51 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 5,02 - 4,95 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,48 (d, 6H). LCMS Rt = 1,39 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado C17H16F5N4O2 [M+H]+ 403,1, encontrado 403,0 Exemplo 11: Síntese do Composto 11 - (3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina) 1,4-Dioxano/água 1,4-Dioxano, 60ºC, 5 h 85ºC, 16 h tolueno 2) TsOH, tolueno. 130ºC 16 h A14: 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano

[00164] Uma mistura de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometoxi)benzeno (5 g, 19,61 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (14,94 g, 58,82 mmol), KOAc (3,85 g, 39,21 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,43 g, 1,96 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi agitada a 85 oC por 16 horas sob N2. Após resfriamento até RT, a mistura foi concentrada, filtrada através de Celite e eluída com EtOAc (100 mL x 2) e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 3% a 5% a 10%) para dar o produto (4,56 g, 14,36 mmol, 73% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). A15: 2-cloro-5-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina

[00165] Um mistura de Pd(dppf)Cl2 (1 g, 1,37 mmol), Cs2CO3 (8,93 g, 27,4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (4,55 g, 15,05 mmol) e 2-bromo-5-cloro-pirazina (2,65 g, 13,7 mmol) em 1,4-dioxano (280 mL) e água (28 mL) sob N2 foi agitada a 60 oC por 5 horas. A mistura foi resfriada a RT e diluída com EtOAc (40 mL) e depois filtrada através de uma almofada de Celite que foi lavada com EtOAc (40 mL). O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 3% a 5%) para dar o produto (3,5 g, 12,12 mmol, 88% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,77 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H). A16: [5-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00166] Uma mistura de 2-cloro-5-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina (3,5 g, 12,13 mmol) e N2H4.H2O (7,13 g, 121,25 mmol) em MeCN (50 mL) foi agitado em 90 oC por 16 horas sob N2. A mistura foi resfriada a RT, extinta com NH4Cl aquoso saturado (40 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0 a 5% a 10% a 30%) para dar o produto (2,5 g, 8,79 mmol, 72% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,46 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,05 (s, 1H) , 3,92 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). A17: 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[3-(metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00167] Uma solução de (2-cloro-2,2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro- acetato (1,96 g, 8,08 mmol) e [5-(4-terc-butoxi-3-metil-fenil)pirazin-2-il]hidrazina (2 g, 7,34 mmol) em tolueno (30 mL) foi agitada a 90 oC durante 2 horas. Em seguida, à mistura foi adicionado TsOH (379,36 mg, 2,2 mmol) e a mistura foi aquecida a 130 oC e agitada durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (50 mL), extraído com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para dar o produto (600 mg, 1,58 mmol, 21%

de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 2,45 (s, 3H). Composto 11: 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00168] Uma solução de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[3-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (500 mg, 1,32 mmol), MeONa (142,65 mg 2,64 mmol) e TBAI (292,62 mg, 0,79 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 20 oC por 3 horas. A solução foi adicionada a NH4Cl aquoso saturado (40 mL). Após a separação das fases, a fase orgânica foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em s lica gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para dar o produto (71,66 mg, 191,5 mol,14% de rendimento) como um s lido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH = 9,53 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). LCMS Rt = 1,35 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C15H12F5N4O2 [M+H]+ 375,1, encontrado 375,0. Exemplo 12: Síntese do Composto 12 - (3-[ciclopropoxi(difluoro)metil]-6- [2- metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

[00169] A uma mistura de ciclopropanol (70,54 mg, 1,21 mmol), 3- [cloro(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (250 mg, 0,61 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (272,56 mg, 2,43 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 oC durante 10 minutos. A mistura foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (Welch Xtimate C18 (150 mm x 25 mm x 5 m) A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 60-80% B por 6,5 min) para dar o produto (18,81 mg, 0,05 mmol, 37% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,51 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 2,44 ( s, 3H), 1,01 - 0,95 (m, 2H), 0,84 - 0,78 (m, 2H). LCMS Rt = 1,37 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado C17H14F5N4O2 [M+H]+ 401,1, encontrado 401,0. Exemplo 13: Síntese do Composto 13 (3-(metoximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina) tolueno, TsOH dioxano/H2O, 85ºC, 16 h A19: 6-cloro-3-(etoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[00170] A uma solução de cloreto de 2-metoxiacetil (1,24 g, 11,41 mmol) em tolueno (40 mL), (6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (1,5 g, 10,38 mmol) foi adicionada gota a gota a 25 oC. A solução foi agitada a 25 oC durante 30 min, e TsOH (0,54 g, 3,11 mmol) foi adicionado. A mistura foi submetida a refluxo a 120 oC durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi diluída com H2O (40 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 90% a 100%) para dar o produto (1,2 g, 5,64 mmol, 54% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,10 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 2H), 3,71 (q, 2H), 1,26 (t, 3H). Composto 13: 3-(metoximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[00171] Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (277,04 mg, 0,92 mmol), Pd(t-Bu3P)2 (54,08 mg, 0,11 mmol), K3PO4 (299,52 mg, 1,41 mmol) e 6-cloro-3-(etoximetil)- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (150 mg, 0,71 mmol) em 1,4-dioxano (7,5 mL) e água (1,5 mL) foi agitada em 85 oC sob N2 por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 m) A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 35-65% B ao longo de 10 min) para dar o produto (172,63 mg, 488,6 mol, 69% de rendimento) como um s lido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH

= 8,48 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,97 (s , 2H), 3,59 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (t, 3H). LCMS Rt = 1,24 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C16H16F3N4O2 [M+H]+ 353,1, encontrado 353,0. Exemplo 14: Síntese do Composto 14 - (3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina) tolueno dioxano/H2O, 85ºC, 16 h A20: 6-cloro-3-[cloro(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[00172] A uma mistura de (2-cloro-2,2-difluoro-acetil) 2-cloro-2,2-difluoro- acetato (20,17 g, 83,01 mmol) em tolueno (120 mL) foi adicionado (6-cloropiridazin-3- il)hidrazina (10 g, 69,18 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110 oC por 12 horas. Após resfriamento a RT, a mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 50%) para dar o produto (14 g, 58,6 mmol, 85% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,22 (d, 1H), 7,34 (d, 1H). A21: 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-(metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[00173] Uma mistura de Pd(t-Bu3P)2 (962,2 mg, 1,88 mmol), K3PO4 (5,33 g, 25,1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil] -1,3,2-dioxaborolano (4,93 g, 16,32 mmol) e 6-cloro-3-[cloro(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (3g, 12,55 mmol) em água (25 mL) e 1,4-dioxano (125 mL) foi agitada a 85 oC sob N2 por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (40 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para dar o produto (4 g, 7,43 mmol, 59% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,31 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). Composto 24: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[00174] Uma mistura de 3-[cloro(difluoro)metil]-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (500 mg, 1,32 mmol ) e AgBF4 (2,57 g, 13,2 mmol) em metanol (5 mL) foi agitado a 90 oC durante 6 horas em um tubo vedado. Após resfriamento a RT, a mistura foi extinta com salmoura (20 mL), diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica combinada foi concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para dar o produto. O produto foi triturado a partir de i-Pr2O (2 mL) para dar o produto (81,22 mg, 0,21 mmol, 16% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,26 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). LCMS Rt = 1,29 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C15H12F5N4O2 [M+H]+ 375,1, encontrado 375,0. Exemplo 15: Síntese de Composto 15 - (3-[etoxi(difluoro)metil]-6-[2-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina)

[00175] Uma mistura de AgBF4 (2,57 g, 13,2 mmol) e 3- [cloro(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (500 mg, 1,32 mmol) em etanol (5 mL) foi agitada em 90 oC por 6 horas em um tubo vedado. Após resfriamento a RT, a mistura foi extinta com salmoura (20 mL), diluída com EtOAc (20 mL) e filtrada através de Celite. Após o filtrado ter sido separado, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica combinada foi concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para dar o produto. O produto foi triturado a partir de i-Pr2O (2 mL) para dar o produto (39,96 mg, 0,10 mmol, 7% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,26 (d, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 4,29 (q, 2H), 2,52 ( s, 3H), 1,43 (t, 3H). LCMS Rt = 1,33 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C16H14F5N4O2 [M+H]+ 389,1, encontrado 389,0. Exemplo 16: Síntese do Composto 16 - (3-(ciclopropilmetoximetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

[00176] Uma mistura de 3-(clorometil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (50 mg, 0,15 mmol), ciclopropanometanol (5 mL, 17,33 mmol) e AgOTf (374.88 mg, 1,46 mmol) em MeCN (5 mL) foi agitada a 80 oC por 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resídue foi diluído com H2O (10 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por coluna de cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 40% a 60%) para dar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 µm) A = H2O (0,05% de NH4OH) e B = CH3CN; 45-75% B por 8 min) para dar o produto (32,55 mg, 0.09 mmol, 32% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,42 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,41 (d, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,11 - 1,00 (m, 1H), 0,59 - 0,52 (m, 2H), 0,23 - 0,17 (m, 2H). LCMS Rt = 1,27 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado C18H18F3N4O2 [M+H]+ 379,13, encontrado 379,0 Exemplo 17: Síntese do Composto 17 - (3-(metoximetil)-6-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi) fenil]-[1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazina)

dioxano, 80ºC, 16 h 1,4-dioxano, 50ºC, 5 h TsOH, tolueno, 120ºC, 16 h A23: 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano

[00177] Uma mistura de 2-bromo-1-cloro-4-(trifluorometoxi)benzeno (40,0 g, 145,22 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10,63 g, 14,52 mmol), e TEA (40,37 mL, 290,43 mmol) em etanol (50,00 mL) foi agitada a 80 oC por 32 horas sob CO (50 psi). A mistura foi resfriada a 25 oC e concentrada para dar um resíduo. Oresíduo foi diluído com NaCl aquoso saturado (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0 a 3% a 5% a 10%) para dar o produto (13,00 g, 48,40 mmol, 33% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7,69 (d, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 2H), 1,42 (t, 3H). A24: [2-(clorometil)-5-(trifluorometoxi) fenil]metanol

[00178] A uma solução de etil 2- (clorometil) -5- (trifluorometoxi) benzoato (12,0 g, 42,46 mmol) em THF (30,00 mL) a -40 C foi adicionado lentamente LiAlH4 (1,93 g, 50,95 mmol). A reação foi agitada a -40°C durante 1 hora. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (0,4 mL) e diluída com EtOAc (30 mL). Formou-se um sólido e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e eluída com EtOAc (30 mL). O filtrado foi concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para dar o produto (10,00 g, 39,54 mmol, 93% de rendimento)

como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m 1H), 4,80 (d, 2H). A25: 1-cloro-2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi) benzeno

[00179] A uma solução de [2-cloro-5-(trifluorometoxi) fenil]metanol (2,8 g, 12,36 mmol) em THF (30 mL) a 0°C foi adicionado lentamente NaH (355,9 mg, 14,83 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e, em seguida MeI (5,26 mg, 37,07 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 16 horas. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (40 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0 a 3% a 10% a 20% a 50%) para dar o produto (1,65 g, 6,86 mmol, 55% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). A1a: 2-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil]-4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2- dioxaborolano

[00180] Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,58 g, 14,11 mmol), KOAc (2,31 g, 23,52 mmol), 1-cloro-2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi)benzeno (2,83 g, 11,76 mmol) e Pd2(dba)3 (1,08 g, 1,18 mmol) em 1,4-dioxano (20,00 mL) foi agitada a 80 oC por 16 horas sob N2. A mistura foi resfriada a 25 oC e concentrada para dar um resíduo. Oresíduo foi extinto com NH4Cl aquoso saturado (40 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM em PE = 0 a 10% a 50% a 80%) para dar produto como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δH 7,82 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 1,35 (s, 12 H). A2a: 2-cloro-5-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil]pirazina

[00181] Uma mistura de Pd(dppf)Cl2 (330,47 mg, 0,45 mmol), Cs2CO3 (1,96 g, 6,02 mmol), 2-bromo-5-cloro-pirazina (640,65 mg, 3,31 mmol), e 2-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,00 g, 3,01 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (2,5 mL) foi agitada a 50 oC por 5 horas sob N2. Após resfriamento a 25 oC, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite que foi eluída com EtOAc (100 mL). O filtrado foi concentrado para dar um resíduo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (EtOAc em PE, 0% a 10%) para dar o produto (610,00 mg, 1,81 mmol, 60% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δH 8,66 - 8,70 (m, 1 H), 8,56 - 8,63 (m, 1 H), 7,53 - 7,56 (m, 1 H), 7,50 - 7,52 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H). A3a: [5-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00182] Uma mistura de 2-cloro-5-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil]pirazina (1,10 g, 3,45 mmol) e hidrazina (860.00 mg, 17,26 mmol) em MeCN (5 mL) foi agitada a 90 oC por 16 horas sob N2. Após resfriamento a 25 oC, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (1,00 g, 3,18 mmol, 74% de rendimento) como um líquido. LCMS Rt = 0,71 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado Para C13H14F3N4O2 [M+H]+ 314,8, encontrado 314,8. Composto 17: 3-(metoximetil)-6-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil]-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazina

[00183] Uma solução de [5-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-il] hidrazina (200 mg, 0,64 mmol) e cloreto de 2-metoxiacetil (82,88 mg, 0,76 mmol) em tolueno (5 mL) foi agitada a 25 oC por 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionado TsOH (219,18 mg, 1,27 mmol) e a mistura foi aquecida a 120 oC e agitada durante 16 horas. Após resfriamento a 25 oC, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (150 mg, 0,40 mmol, 64% de rendimento) como um líquido. O produto em bruto foi purificado por prep- HPLC (Boston Green ODS (150 mm x 30 mm, 5 µm) A = H2O (0,075% de NH4OH) e B = CH3CN; 46-76% B por 7 min) para dar o produto (21,54 mg, 0,06 mmol, 43% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) δH 9,26 - 9,58 (m, 1 H), 8,37 - 8,62 (m, 1 H), 7,60 - 7,75 (m, 1 H), 7,38 - 7,54 (m, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 1 H), 4,98 - 5,18 (m, 2 H), 4,43 - 4,59 (m, 2 H), 3,34 - 3,54 (m, 6 H). LCMS Rt = 1,164 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C16H16F3N4O3 [M+H]+ 369,0, encontrado 369,0. Exemplo 18: Síntese do Composto 18 - (3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-6-[2- metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

TsOH, tolueno, 120ºC, 16 h A26: 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00184] [5-[2-Metil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (1 g, 3,52 mmol) foi adicionada a uma solução de cloreto de 2-bromo-2,2-difluoro-acetil (1,2 g, 6,21 mmol) em THF a 25oC. A mistura foi agitada a 25 oC por 1 hora. A mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 filtrada e concentrada para dar o produto bruto (1,5 g, 3,4 mmol, 97% de rendimento) como um sólido, que foi usado sem purificação na próxima etapa.

[00185] Uma solução de 2-bromo-2,2-difluoro-N'-[5-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]aceto-hidrazida (1,2 g, 2,72 mmol) e TsOH (140,52 mg , 0,82 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada a 120 oC durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com H2O (30 mL) e extraído com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 30% a 50%) para dar o produto (600 mg, 1,3371 mmol, 57% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 2,86 min em cromatografia de 4,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C14H9BrF5N4O [M+H]+ 422,98, encontrado 424,7. Composto 18: 3-[ciclopropilmetoxi(difluoro)metil]-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00186] A uma suspensão protegida contra luz de 3-[bromo(difluoro)metil]-6- [2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (150 mg, 0,35 mmol) em ciclopropanametanol (127,81 mg, 1,77 mmol) foi adicionado AgBF4 (138,02 mg, 0,71 mmol) a 25 oC sob N2. A mistura foi agitada a 60 oC durante 2 horas. A solução foi adicionada a NaCl aquoso saturado (20 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 µm) A = H2O

(0,05% NH4OH) e B = CH3CN; 51-81% B por 8 min) para dar o produto (55,12 mg, 0,13 mmol, 38% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,36 - 1,24 (m, 1H), 0,74 - 0,64 (m, 2H), 0,48 - 0,35 (m, 2H). LCMS Rt = 1,37 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado C18H16F5N4O2 [M+H]+ 415,11, encontrado 415,0. Exemplo 19: Síntese do Composto 19 - (3- [etoxi (difluoro) metil]-6-[2- (metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil]-[1,2,4] triazolo [4,3-a a] pirazina) Tolueno, A27: 2-bromo-2, 2-difluoro-N'-[5-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-il] aceto-hidrazida

[00187] Uma mistura de ácido 2-bromo-2, 2-difluoro-acético (267,19 mg, 1,53 mmol), DMF (0,05 mL) e cloreto de oxalil (323,12 mg, 2,55 mmol) em THF (5 mL) foi agitada a 25 oC por 2 horas sob N2. Em seguida, à mistura foi adicionada [5-[2- (metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-il] hidrazina (400 mg, 1,27 mmol) e a mistura foi agitada a 25 oC por 2 horas sob N2. A reação foi extinta com NaCl aquoso saturado (10 mL) e diluída com EtOAc (20 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto (500 mg, 1,06 mmol) como um óleo. LCMS Rt = 0,96 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95 AB, MS ESI calculado para C15H13BrF5N4O3 [M+H]+ 471,0, encontrado 470,8. A28: 3-[bromo (difluoro) metil]-6-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi) fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00188] A uma mistura de 2-bromo-2, 2-difluoro-N'-[5-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazin-2-il] aceto-hidrazida (500 mg, 1,06 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado TsOH (109,64 mg, 0,64 mmol) e a mistura foi agitada a 120 oC durante 16 horas sob N2. Após resfriamento a 25 oC, a mistura foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 30%) para dar o produto (400 mg, 0,88 mmol) como um óleo. LCMS Rt = 2,80 min em cromatografia de 4,0 min, 10-80 AB, MS ESI calculado para C15H11BrF5N4O2 [M+H+2]+ 455,0, encontrado 454,7. Composto 19: 3-[etoxi (difluoro) metil]-6-[2-(metoximetil)-4-(trifluorometoxi) fenil]-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazina

[00189] A uma mistura de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-(metoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (400 mg , 0,88 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado AgBF4 (343,67 mg, 1,77 mmol), e a mistura foi agitada a 50 oC for 5 horas sob N2 enquanto protegida da luz. A reação foi extinta com NaCl aquoso saturado (10 mL) e diluída com EtOAc (20 mL). A mistura foi filtrada e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (Welch Xtimate C18 (150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O (0,075% NH4OH) e B = CH3CN; 53-83% B ao longo de 11 min) para dar o produto (58,92 mg, 0,14 mmol) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,51 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,32 - 7,37 (m, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,34 (q, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 1,47 (t, 3 H). LCMS Rt = 1,35 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C17H16F5N4O3 [M+H]+ 419,1, encontrado 418,9. Exemplo 20: Síntese do Composto 20 - (3-(ciclopropilmetil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina) A11a: 3-(clorometil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina

[00190] A uma solução de [6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il]metanol (200 mg, 0,62 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado SOCl2 (0,07 mL, 0,93 mmol) a 25 oC. A mistura foi agitada a 25 oC por 1 hora.

A mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 filtrada e concentrada para dar o produto bruto (200 mg, 0,58 mmol) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH = 9,48 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,45 (s , 3H). Composto 20: 3-(ciclopropilmetil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00191] Para 3-(clorometil)-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (211 mg, 0,62 mmol) e K2CO3 (170,15 mg, 1,23 mmol) foi adicionado em ciclopropanol (2 mL, 0,62 mmol) a 25 oC. A mistura foi agitada a 40 oC durante 3 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Welch Xtimate C18 (150 mm x 25 mm, 5 m); A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 50-80% B ao longo de 7,5 min) para dar o produto (74,38 mg, 0,2 mmol, 33% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,42 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 0,67 - 0,62 (m, 2H), 0,60 - 0,55 (m, 2H). LCMS Rt = 1,28 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C17H16F3N4O2 [M+H]+ 365,11, encontrado 365,1. Exemplo 21: Síntese do Composto 21 - (3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(2-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina) A30: 1-bromo-2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno

[00192] A uma solução agitada de 4-bromo-3-metil-fenol (2,0 g, 10,69 mmol) em DMF (20,0 mL) a 0 ºC foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (2,48 g, 10,69 mmol) e carbonato de césio (4,53 g, 13,9 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida a RT e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi tratada com água (40 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com 5% de EtOAc/ PE para proporcionar o produto como um líquido (2,7 g, 9,97 mmol, 93% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 7,46 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,33 (q, 2H), 2,40 (s, 3H). A31: 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano

[00193] A uma solução agitada de 1-bromo-2-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzeno (2,7 g, 9,97 mmol)e bis(pinacolato)diboro (3,04 g, 11,97 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado acetato de potássio (1,96 g, 19,95 mmol). Pd(dppf)Cl2.DCM (0,81 g, 1,0 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com 5% de EtOAc/PE para produzir o produto como um líquido (2,93 g, 9,28 mmol, 93% de rendimento). LCMS: Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95:5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min; 316,2 (M + H), Rt 3,00 min. A33: 3-(clorodifluorometil)-6-(2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00194] A uma solução agitada de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,1 g, 4,6 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (1,43 g, 4,6 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado água (1,5 mL) e Cs2CO3 (3,02 g, 9,28 mmol). Pd(dppf)Cl2.DCM (0,38 g, 0,46 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com 25% EtOAc/PE para proporcionar o produto (205 mg, 0,52 mmol, 11% de rendimento) como um sólido. LCMS: Coluna: ZORBAX XDB

C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min; 393,1 (M + H), Rt 2,42 min. Composto 21: 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00195] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6-(2-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (165 mg, 0,42 mmol)em MeCN (8,0 mL) foi adicionado Cs2CO3 (810 mg, 2,5 mmol) e metanol (0,17 mL, 4,2 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora a RT. A mistura de reação foi tratada com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC para proporcionar o produto como um sólido (60 mg, 0,15 mmol, 36% de rendimento). método prep-HPLC: Rt 8,9; Coluna: XBridge C8 (150 X 19 mm), 5.0 µm; Fase móvel: 10% de NH4OAc em água / acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL / min. HPLC: Rt 4,79 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água, B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL / min. LCMS: 389,0 (M + H), Rt 2,23 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água: ACN (95: 5), B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δH 9,51 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,62 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Exemplo 22: Síntese do Composto 22 - (3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(4-isopropoxi- 2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina) A35: 3-(clorodifluorometil)-6-(4-isopropoxi-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina

[00196] A uma solução agitada de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,0 g, 4,18 mmol) e ácido (4-isopropoxi-2- metilfenil)borônico (0,97 g, 5,02 mmol)em 1,4-dioxano (18 mL) foi adicionado água (2 mL) e K2CO3 (1,16 g, 8,37 mmol). PdCl2(PPh3)2 (0,29 g, 0,42 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com 18% de EtOAc / PE para se obter o produto (0,85 g, 2,41 mmol, 57% de rendimento). LCMS: 353,2 (M+H), Rt 2,54 min; Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. Composto 22: 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(4-isopropoxi-2-metilfenil)- [1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina

[00197] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6-(4-isopropoxi-2- metilfenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (200 mg, 0,56 mmol) em MeCN (9 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,1 g, 3,39 mmol) e metanol (0,46 mL, 11,29 mmol). A reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com água (20,0 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com 18% de EtOAc / PE para proporcionar o produto (147 mg, 0,42 mmol, 74% de rendimento) como um sólido. HPLC: Rt 4,70 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água, B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL / min. LCMS: 349,1 (M+H), Rt 2,24 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água: ACN (95: 5), B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δH 9,50 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 4,71-4,68 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,36 (d, 6H). Exemplo 23: Síntese do Composto 23 - (3-(etoxidifluorometil)-6-(4-isopropoxi-2- metilfenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

[00198] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6- (4-isopropoxi-2- metilfenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (200 mg, 0,56 mmol) em MeCN (9,0 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,1 g, 3,39 mmol) e etanol (0,66 mL, 11,29 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com água (20,0 mL) e extraída com acetato de etil (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com 11% de EtOAc / PE para proporcionar um sólido (103 mg, 0,28 mmol, 50% de rendimento). HPLC: Rt 5,02 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água, B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL / min. LCMS: 363,2 (M+H), Rt 2,50 min, Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δH 9,49 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,44 (t, 3H), 1,35 (d, 6H). Exemplo 24: Síntese do Composto 24 - (3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(4- isopropoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina) A37: 2-(4-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

[00199] A uma solução agitada de 1-bromo-4-isopropoxibenzeno (3,0 g, 13,95 mmol) e bis(pinacolato)diboro (4,25 g, 16,74 mmol)em 1,4-dioxano (30 mL) foi adicionado acetato de potássio (2,74 g, 27,9 mmol). Pd(dppf)Cl2.DCM (1,14 g, 1,39 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com 5% de EtOAc / PE para se obter o produto (3,2 g, 12,1 mmol, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 7,74 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,64-4,59 (m, 1H), 1,36 (s, 12H), 1,35 (d, 6H). A38: 3-(clorodifluorometil)-6-(4-isopropoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00200] A uma solução agitada de 6-cloro-3-[cloro(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,5 g, 6,27 mmol) e 2-(4-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (1,5 g, 5,7 mmol) em 1,4-dioxane (15 mL) foi adicionada água (1,5 mL) and Cs2CO3 (3.71 g, 11.4 mmol). Pd(dppf)Cl2.DCM (0,47 g, 0,57 mmol) foi adicionado à mistura de reação sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com 8% de EtOAc / PE para proporcionar o produto como um sólido (340 mg, 1,0 mmol, 17% de rendimento). LCMS: 339,0 (M + H), Rt 2,33 min Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água: ACN (95: 5), B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. Composto 24: 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(4-isopropoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina

[00201] A uma solução de 3-(clorodifluorometil)-6-(4-isopropoxifenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (170 mg, 0,50 mmol) em MeCN (8 mL)foi adicionado Cs2CO3 (0,98 g, 3,0 mmol) e metanol (0,2 mL, 5,0 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com água (20 mL) e extraída com acetato de etil (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto como um sólido (45 mg, 0,13 mmol, 27% de rendimento). Método Prep. HPLC: Rt 11,51; Coluna: XBridge C8 (150 x 19 mm), 5,0 µm; Fase móvel: 0,1% de TFA em água / acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL / min. HPLC: Rt 4,90 min, Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água, B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL / min. LCMS: 335,1 (M+H), Rt 2,53 min, Coluna: Atlantis dC18 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δH 9,50 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,05 (dd, 2H), 4,75-4,68 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,37 (d, 3H). 1,36 (d, 3H). Exemplo 25: Síntese do Composto 25 - (3-(etoxidifluorometil)-6-(4- isopropoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

[00202] A uma solução agitada de 3-(clorodifluorometil)-6-(4- isopropoxifenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (210 mg, 0,51 mmol) em MeCN (8,0 mL) foi adicionada Cs2CO3 (1,0 g, 3,06 mmol) e etanol (0,3 mL, 5,1 mmol). A mistura da reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi tratada com água (15,0 mL) e extraída com acetato de etil (2 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto em bruto.

O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto como um sólido (18 mg, 0,05 mmol, 10% de rendimento). Método Prep.

HPLC: Rt 16,21; Coluna: X-Select (150 x 19 mm), 5,0 µm; Fase móvel: 0,1% de TFA em água / acetonitrila; Taxa de fluxo: 15,0 mL / min.

HPLC: Rt 4,95 min, 98,9% Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 µm; Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água, B: 0,1% de TFA em ACN; Taxa de fluxo: 2,0 mL / min.

LCMS: 349,3 (M+H), Rt 2,51 min, 99,6% Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 X 4.6 mm), 3,5 µm; Fase móvel: A: HCOOH a 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,51 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 4,74-4,70 (m, 1H), 4,38 (q , 2H), 1,50 (t, 3H), 1,37 (d, 6H). Exemplo 26: Síntese do Composto 26 - (3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-etil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina)

KOAc, dioxano dioxano/H2O, 55ºC, 16h 80ºC, 16 h tolueno

A39: 1-cloro-2-etil-4-(trifluorometoxi)benzeno

[00203] A uma mistura de 2-bromo-1-cloro-4- (trifluorometoxi)benzeno (4,2 g, 15.25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,23 g, 3,05 mmol) e K2CO3 (4,21 g, 30,5 mmol) em DMF (75 mL) foi adicionado dietil zinco (60,99 mL, 60,99 mmol, 1 M em tolueno). A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 16 horas sob N2. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e eluída com EtOAc (100 mL). O filtrado foi extraído com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (PE) para dar o produto (2,3 g, 10,24 mmol, 67% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH = 7,36 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 2,77 (q, 2H), 1,26 (t, 3H). A40: 2-[2-etil-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

[00204] Uma mistura de 1-cloro-2-etil-4-(trifluorometoxi)benzeno (2,3 g, 10,24 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (3,12 g, 12,29 mmol), KOAc (2,01 g, 20,48 mmol), X-Phos (0,98 g, 2,05 mmol)e Pd2(dba)3 (0,94 g, 1,02 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) foi agitada a 80 oC por 16 horas sob N2. Após resfriamento a 25 oC, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (PE) para dar o produto (1,7 g, 5,15 mmol, 50% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,80 (d, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 2,94 (q, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,21 (t, 3H). A41: 2-cloro-5-[2-etil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina

[00205] Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (600 mg, 3,1 mmol), 2-[2- etil-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,16 g, 3,67 mmol), Cs2CO3 (2,02 g, 6,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (340,45 mg, 0,47 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (1,5 mL) foi agitada a 55 oC sob N2 por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi redissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com salmoura (50 mL), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (EtOAc em PE = 0% a 15%) para dar o produto (900 mg, 2,28 mmol, 73% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,68 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,74 (q, 2H) , 1,17 (t, 3H). LCMS

Rt = 0,99 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C13H11ClF3N2O [M+H]+ 303.0, encontrado 302,8. A42: [5-[2-etil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00206] Uma mistura de 2-cloro-5- [2-etil-4- (trifluorometoxi) fenil] pirazina (900 mg, 2,29 mmol) e hidrato de hidrazina ( 1,15 g, 22,87 mmol) em MeCN (20 mL) foi agitada a 100 oC por 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada para dar um resíduo. Água (20 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (EtOAc em PE = 0% a 50% a 80%) para dar o produto (680 mg, 2,28 mmol, 99% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8,21 - 8,17 (m, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,71 (q, 2H), 1,05 (t, 3H). A43: 2-bromo-N'-[5-[2-etil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]-2,2-difluoro- aceto-hidrazida

[00207] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (600 mg, 3,43 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma gota de DMF e (COCl)2 (0,35 mL, 4,12 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 oC por 1 hora. À solução foi adicionada [5-[2-etil-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (680 mg, 2,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 oC por 1 hora. A mistura foi vertida em água (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (1 g, 2.20 mmol, 96% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 0,92 min em cromatografia 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C15H13BrF5N4O2 [M+H]+ 457,0, encontrado 456,7. A44: 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00208] Uma mistura de 2-bromo-N'-[5-[2-etil-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]-2,2-difluoro-aceto-hidrazida (1 g, 2,2 mmol) e TsOH (113,49 mg, 0,66 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada a 130 oC durante 16 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) à solução e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (EtOAc em PE = 0% a 15% a 30%) para dar o produto (660 mg, 1,51 mmol, 68% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,60 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 2,76 (q, 2H) , 1,23 (t, 3H). Composto 26: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-etil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00209] Uma mistura de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-etil-4- (trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (660 mg, 1,51 mmol ) e AgBF4 (585,78 mg, 3,02 mmol) em metanol (6 mL) foi agitada em 60 oC por 1 hora no escuro. Salmoura (30 mL) e EtOAc (30 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi separado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (EtOAc em PE = 0% a 20% a 40%) para dar o produto (434,49 mg, 1,10 mmol, 73% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,51 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,94 (s, 3H) , 2,74 (q, 2H), 1,22 (t, 3H). LCMS Rt = 1,36 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C16H14F5N4O2 [M+H]+ 389,1, encontrado 389,2. Exemplos 27 e 28: Síntese dos Compostos 27 e 28 (R)-3-(difluoro(metoxi)metil)- 6-(2-metil-4-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina e (S)-3- (difluoro(metoxi)metil)-6-(2-metil-4-((1,1,1 -trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina Nitreto de isoamil, CuBr2 dioxano, 80ºC, 16 h dioxano, 55ºC, 16 h tolueno A46: 2-metil-1-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)benzeno

[00210] A uma solução de 4-fluoro-2-metil-1-nitro-benzeno (10 g, 64,46 mmol) e 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (8,82 g, 77,35 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionado Cs2CO3 (42 g, 128,92 mmol) a 25oC. A mistura foi agitada a 80 oC durante 16 horas. A mistura foi vertida em água (500 mL) e filtrada. A torta de filtração foi lavada com água (100 mL x 2) e concentrada para dar o produto (15 g, 60,2 mmol) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,10 (d, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 2H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,56 (d, 3H). A47: 2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)anilina

[00211] A mistura de 2-metil-1-nitro-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)benzeno (15 g, 60,2 mmol), NH4Cl (6,44 g, 120,39 mmol) e Fe (6,72 g , 120,39 mmol) em etanol (150 mL) e água (50 mL) foi agitada a 80 oC durante 2 horas. A mistura foi vertida em água (500 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto (13 g, 59,31 mmol) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 6,70 (d, 1H), 6,66 - 6,63 (m, 1H), 6,56 - 6,53 (m, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,61 (brs, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,34 (d, 3H). A48: 1-bromo-2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)benzeno

[00212] A uma mistura de TBAB (11,03 g, 34,22 mmol), CuBr2 (305,68 mg, 1,37 mmol) e nitrito de isopentil (1,92 g, 16,42 mmol) em MeCN (40 mL) foram adicionados 2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)anilina (3 g, 13,69 mmol) e TsOH.H2O (3,38 g, 17,79 mmol). A mistura foi agitada a 20 oC durante 12 horas. A mistura foi diluída com H2O (100 mL) e a mistura foi extraída com DCM (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (40 mL x 2) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 2%) para dar o produto (3 g, 10,60 mmol, 77% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (dd, 8,8 Hz, 1H), 4,62 - 4,56 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,50 (d, 3H). A49: 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-1,3,2- dioxaborolano

[00213] Uma mistura de 1-bromo-2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etoxi)benzeno (3 g, 10,6 mmol), KOAc (2080,05 mg, 21,19 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3229,31 mg, 12,72 mmol)

e Pd(dppf)Cl2 (775,41 mg, 1,06 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi agitada em 80 oC sob N2 por 16 horas. A mistura foi vertida em água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 5% a 10%) para dar o produto (2,5 g, 7,57 mmol, 71% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,75 (d, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 2H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,34 (s, 12H). A50: 2-cloro-5-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]pirazina

[00214] Um mistura de Pd(dppf)Cl2 (554,07 mg, 0,76 mmol), Cs2CO3 (4,93 g, 15,14 mmol), 2-bromo-5-cloro-pirazina (1,76 g, 9,09 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil- 4-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 7,57 mmol) em água (6 mL) e 1,4-dioxano (24 mL) foi agitada em 55 oC sob N2 por 16 horas. A mistura foi vertida em água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 5% a 10%) para dar o produto (2 g, 6,31 mmol, 83% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,66 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 4,74 - 4,71 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,55 (d, 3H). A51: [5-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00215] A uma solução de 2-cloro-5-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etoxi)fenil]pirazina (2 g, 6,31 mmol) em MeCN (30 mL) foi adicionada N 2H4.H2O (3,16 g, 63,15 mmol) a 25oC. A mistura foi agitada a 100 oC por 24 horas. Após resfriamento a 25 o C, a reação foi vertida em água (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2), lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (1,8 g, 5,8 mmol) como um sólido. LCMS Rt = 0,79 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C14H16F3N4O [M+H]+ 313,1, encontrado 313,0. A52: 2-bromo-2,2-difluoro-N'-[5-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etoxi)fenil]pirazin-2-il]aceto-hidrazida

[00216] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (1,51 g, 8,65 mmol), DMF (6,32 mg, 0,09 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado (COCl)2 (1,32 g, 10,37 mmol ) a 25oC. A mistura foi agitada a 25oC por 30 min. A [5-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (1,8 g, 5,76 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada à mistura acima a 25oC. A mistura resultante foi agitada a 25oC por 1 hora. A mistura foi vertida em água (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para se obter o produto bruto (2,7 g, 5,75 mmol) como um sólido. LCMS Rt = 0,89 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C16H15BrF5N4O2 [M+H]+ 469,0, encontrado 468,9. A53: 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00217] Uma solução de 2-bromo-2,2-difluoro-N'-[5-[2-metil-4-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]pirazin-2-il]aceto-hidrazida (2,7 g, 5,75 mmol) e TsOH (297,28 mg, 1,73 mmol) em tolueno (30 mL) foi agitada a 130 oC durante 16 horas. Foi adicionada água (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 10% a 20%) para dar o produto (800 mg, 1,77 mmol, 31% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,57 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 4,76 - 4,71 (m, 1H), 2,43 ( s, 3H), 1,57 (d, 3H). A54: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00218] A uma suspensão de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (300 mg, 0,66 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionado AgBF4 (257,98 mg, 1,33 mmol) a 25 oC sob N2. A mistura foi protegida da luz e agitada a 60 oC por 2 horas. A solução foi adicionada a salmoura (10 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAC (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para dar o produto (220 mg, 0,55 mmol, 82% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 1,23 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C17H16F5N4O2 [M+H]+ 403,1, encontrado 403,1.

Compostos 27 e 28 (R)-3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(2-metil-4-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina e (S)-3- (difluoro(metoxi)metil)-6-(2-metil-4-((1,1,1 -trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00219] 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(2-metil-4-((1,1,1-trifluoropropan-2- il)oxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (220 mg, 0,55 mmol) foi purificada por SFC (DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 mm); A = CO2 e B = 0,1% de NH3.H2O- EtOH; 60 mL/min; 15% de B; 80 injeções para dar o enantiômero 1, atribuído aleatoriamente como Composto 27 (66,33 mg, 0,16 mmol, 30% de rendimento) (Pico 1, Rt = 1,450 min) como um sólido e o enantiômero 2, atribuído aleatoriamente como Composto 28 (70,41 mg, 0,17 mmol, 32% de rendimento) (Pico 2: Rt = 1,609 min) como um sólido. A estereoquímica dos compostos foi atribuída aleatoriamente. SFC analítico: (Chiralcel OJ-3 100A 4,6 mm I.D., 3mm, Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA), Gradiente: de 5% a 40% de B em 4 min e manter 40% por 2,5 min, a seguir 5% de B por 1,5 min, Taxa de fluxo: 2,8 mL / min, Temp da coluna.: 35oC, ABPR: 1500psi) mostrou dois picos (Pico 1: Rt = 1,450 min, Pico 2: Rt = 1,609 min). Composto 27: 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δH 9,40 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,97 - 6,95 (m, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). LCMS Rt = 1,36 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C17H16F5N4O2 [M+H]+ 403,1, encontrado 403,2. Composto 28: 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δH 9,40 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,97 - 6,95 (m, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). LCMS Rt = 1,36 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C17H16F5N4O2 [M+H]+ 403,1, encontrado 403,2. Exemplos 29 e 30: Síntese dos Compostos 29 e 30 - (R)-3-(etoxidifluorometil)-6- (2-metil-4-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina e (S)-3- (etoxidifluorometil)-6-(2-metil-4-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina

A55: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00220] A uma suspensão de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(2,2,2- trifluoro-1-metil-etoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (300 mg, 0,66 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado AgBF4 (257,98 mg, 1,33 mmol) a 25 oC sob N2. A mistura foi protegida da luz e agitada a 60 oC por 2 horas. A solução foi adicionada a salmoura (50 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10% a 20%) para dar o produto (222 mg, 0,53 mmol, 80% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 1,27 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C18H18F5N4O2 [M+H]+ 417,1, encontrado 417,1. Compostos 29 e 30: (R)-3-(etoxidifluorometil)-6-(2-metil-4-((1,1,1-trifluoropropan- 2-il)oxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina e (S)-3-(etoxidifluorometil)-6-(2-metil-4- ((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 3-(etoxidifluorometil)-6-(2-metil-4-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (222 mg, 0,53 mmol) foi purificada por SFC (DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 mm); A = CO2 e B = 0,1% de NH3.H2O-EtOH; 60 mL/min; 15% B; 80 injeções para dar o enantiômero 1, atribuído aleatoriamente como Composto 29 (Pico 1, Rt = 1,325 min) como um sólido e o enantiômero 2, atribuído aleatoriamente como Composto 30 (63,55 mg, 0,15 mmol, 28% de rendimento) (Pico 2: Rt = 1,486 min) como um sólido. A estereoquímica dos compostos foi atribuída aleatoriamente. SFC analítico: (Chiralcel OJ-3 100 A 4,6 mm I.D., 3 um, Fase móvel: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA), Gradiente: de 5% a 40% de B em 4 min e manter 40% por 2,5 min, a seguir 5% de B por 1,5 min, Taxa de fluxo: 2,8 mL / min, Temp da coluna.: 35oC, ABPR: 1500psi) mostrou dois picos (Pico 1: Rt = 1,325 min, Pico 2: Rt = 1,486 min). Composto 29: 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δH 9,41 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,51 (d, 3H), 1,39 (t, 3H). LCMS Rt = 1,39 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H18F5N4O2 [M+H]+ 417,2, encontrado 417,1. Composto 30: 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δH 9,41 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,51

(d, 3H), 1,39 (t, 3H). LCMS Rt = 1,39 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H18F5N4O2 [M+H]+ 417,3, encontrado 417,1. Exemplos 31 e 32: Síntese dos Compostos 31 e 32 - (R)-3-(difluoro(metoxi)metil)- 6-(2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina e (S)-3- (difluoro(metoxi)metil)-6-(2-(1-metoxietil)-4- (trifluorometoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina KOAc, dioxano, 1,4-dioxano/H2O, 55ºC, 16 h 120ºC, 16 h tolueno, 130ºC, 16 h A56: 2-cloro-5-(trifluorometoxi)benzaldeído

[00221] A uma solução de [2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]metanol (3,7 g, 16,33 mmol) em clorofórmio (120 mL) foi adicionado MnO2 (7,1 g, 81,65 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC durante 12 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi filtrada através de Celite e o bolo de filtração foi eluído com DCM (20 x 2 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto (2,6 g, 11,58 mmol) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 10,27 (s, 1H), 7,84 - 7,66 (m, 3H). A57: 1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]etanol

[00222] A uma solução de 2-cloro-5-(trifluorometoxi)benzaldeído (2,5 g, 11,13 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado MeMgBr (5,57 mL, 16,7 mmol) (3 M em éter) a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC por 2 horas. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10%) para dar o produto (2,5 g, 10,39 mmol, 93% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 1,31 (d, 3H). A58: 1-cloro-2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)benzeno

[00223] A uma solução de 1-[2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil]etanol (2,5 g, 10,39 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaH (831,22 mg, 20,78 mmol, 60% em óleo) em três porções a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC por 30 min. Em seguida, CH3I (0,97 mL, 15,59 mmol) foi adicionado à solução a 0 oC. A mistura foi agitada a 25 oC por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (40 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10%) para dar o produto (2,2 g, 8,64 mmol, 83% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 4,71 (q, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,41 (d, 3H). A59: 2-[2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[00224] Uma mistura de 1-cloro-2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)benzeno (1,9 g, 7,46 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (2,27 g, 8,95 mmol), KOAc (1,46 g, 14,92 mmol), Pd2(dba)3 (683,29 mg, 0,75 mmol), triciclo-hexilfosfina (523,13 mg, 1,87 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi agitada a 120 oC por 16 horas. Após resfriamento a 25 oC, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (PE 100%) para dar o produto (1 g, 2,89 mmol, 38% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,79 (d, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 5,01 (q, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,36 (s, 12H). A60: 2-cloro-5-[2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina

[00225] Uma mistura de 2-[2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 2,89 mmol), 2-bromo -5-cloro-pirazina (670,56 mg, 3,47 mmol), Cs2CO3 (1,88 g, 5,78 mmol), Pd(dppf)Cl2 (211,38 mg, 0,29 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi agitada em 55 oC por 16 horas. Após resfriamento a RT,

a mistura foi diluída com H2O (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 10%) para dar o produto (400 mg, 0,97 mmol, 34% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,69 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 4,56 ( q, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,43 (d, 3H). A61: [5-[2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00226] A uma solução de 2-cloro-5-[2-(1-metoxietil)-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazina (400 mg, 0,97 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado N2H4.H2O (486,61 mg, 9,73 mmol) a 25 oC. A mistura foi agitada a 100 oC por 16 horas. Após resfriamento a 20 oC, a reação foi vertida em água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto (330 mg, 0,96 mmol) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8,20 - 8,15 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,34 (brs, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,32 (d, 3H). LCMS Rt = 0,76 min em cromatografia de 1,5 min, 5- 95AB, MS ESI calculado para C14H16F3N4O2 [M+H]+ 329,1, encontrado 328,9. A62: 2-bromo-N-(2-bromo-2,2-difluoro-acetil)-2,2-difluoro-N'-[5-[2- (1- metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]aceto-hidrazida

[00227] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (300 mg, 1,71 mmol) em THF (3 mL) foram adicionados DMF (6,27 mg, 0,09 mmol) e (COCl)2 (0,17 mL, 2,06 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 oC durante 30 min. A solução resultante foi usada diretamente na próxima etapa. Uma solução de [5-[2-(1-metoxietil)-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (330 mg, 0,96 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada à mistura acima. A mistura foi agitada a 20 oC por 1 hora. Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para proporcionar o produto (600 mg, 0,93 mmol) como um óleo. LCMS Rt = 1,0 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C18H14BrF7N4O4 [M+H]+ 642,9, encontrado 642,7.

A63: 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00228] A uma solução de 2-bromo-N-(2-bromo-2,2-difluoro-acetil)-2,2- difluoro-N'-[5-[2- (1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]aceto-hidrazida (600 mg, 0,93 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado TsOH (48,27 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada a 130 oC por 16 horas. Foi adicionada água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mLx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 20%) para se obter o produto (200 mg, 0,35 mmol, 37% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,57 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 4,60 - 4,52 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,46 (d, 3H). A64: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00229] A uma solução de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-(1-metoxietil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (200 mg, 0,35 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado AgBF4 (135,12 mg, 0,70 mmol). A mistura foi agitada a 60 oC durante 4 horas. Foi adicionada salmoura (10 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 30%) para se obter o produto (70 mg, 164,7 mmol, 47% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 0,90 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C17H16F5N4O3 [M+H]+ 419,1, encontrado 419,0. Compostos 31 e 32: (R)-3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(2-(1-metoxietil)-4- (trifluorometoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina e (S)-3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(2- (1-metoxietil)-4- (trifluorometoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 3-(difluoro(metoxi)metil)-6-(2-(1-metoxietil)-4-(trifluorometoxi)fenil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (70 mg, 164,7 mmol) foi separada por SFC (DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm x 30 mm, 10 mm); A = Hexano e B = EtOH (0,5% de amônia); 38 oC; 30 mL/min; 10% B; 11 min de execução; 12 injeções) para dar o enantiômero 1, designado aleatoriamente como Composto 31 (15,98 mg, 38,2 mmol, 23% de rendimento)

(Rt do Pico 1 = 6,14 min) como um sólido e o enantiômero 2, designado aleatoriamente como Composto 32 (15,45 mg , 36,9 mmol, 22% de rendimento) (Rt do Pico 2 = 8,0 min) como um sólido. A estereoquímica dos compostos foi atribuída aleatoriamente. SFC analítico: Análise por SFC (Chiralpak AS-3 100 x 46 mm I.D., 3 mm; Fase móvel: A: Hexano (0,1% DEA) B: IPA, Isocrático: A: B = 90: 10, Taxa de fluxo: 1 mL / min; Temperatura da coluna: 25 oC) mostrou dois picos a 6,14 min (50%) e 8,00 min (50%). Composto 31: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 9,66 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 4,62 - 4,53 ( m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,36 (d, 3H). LCMS Rt = 1,22 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C17H16F5N4O3 [M+H]+ 419,1, encontrado 419,1. Composto 32: 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δH 9,65 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 4,62 - 4,51 (m , 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,35 (d, 3H). LCMS Rt = 1,21 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C17H16F5N4O3 [M+H]+ 419,1, encontrado 419,1. Exemplo 33: Síntese do Composto 33 - 6-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]- 3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina PCy3, tolueno, KOAc, dioxano, 1,4-Dioxano/H2O, 55ºC, 16 h H2O, 80ºC, 16 h 80ºC, 16 h tolueno, 130ºC, 16 h A65: 1-cloro-2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)benzeno

[00230] Uma mistura de 2-bromo-1-cloro-4-(trifluorometoxi)benzeno (3 g, 10,89 mmol), ácido ciclopropilborônico (982,34 mg, 11,44 mmol), K3PO4 (8,09 g, 38,12 mmol), PCy3 (610,85 mg, 2,18 mmol) e Pd(OAc)2 (244,52 mg, 1,09 mmol) em tolueno (50 mL) e água (5 mL) foi agitada em 80 oC sob N2 por 16 horas. Após resfriamento a RT, foi adicionada água (50 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 2%) para dar o produto (2,57 g, 10,86 mmol, 99% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,36 (d, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,21 (tt, 1H), 1,13-1,04 (m, 2H), 0,73 - 0,67 (m, 2H). A66: 2-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[00231] Uma mistura de 1-cloro-2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)benzeno (2,57 g, 10,86 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (3,31 g, 13,03 mmol), KOAc (2,13 g, 21,72 mmol), X-phos (1,04 g, 2,17 mmol) e Pd2(dba)3 (0,99 g, 1,09 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada em 80 oC sob N2 por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, foi adicionada água (50 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (80 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 2%) para dar o produto (2,5 g, 7,62 mmol, 70% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,77 (d, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 1,36 (s, 12H), 1,04-1,00 (m, 2H), 0,70 - 0,66 (m, 2H). A67: 2-cloro-5-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina

[00232] Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (1,35 g, 6,98 mmol), 2-[2- ciclopropil-4- (trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g, 7,62 mmol), Cs2CO3 (4,55 g, 13,96 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (766,01 mg, 1,05 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (1,5 mL) foi agitada a 55 oC sob N2 por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 2% a 5%) para dar o produto (1,9 g, 4,64 mmol, 66% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,70 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,94 - 6,90 (m, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 0,99 - 0,93 (m, 2H), 0,72 - 0,67 (m, 2H).

A68: [5-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00233] Uma solução de 2-cloro-5-[2-ciclopropil-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazina (1,9 g, 4,64 mmol) e hidrato de hidrazina (2,33 g, 46,45 mmol) em MeCN (20 mL) foi agitada a 100 oC por 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, foi adicionada água (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 30% a 50% a 80%) para dar o produto (1,44 g, 4,64 mmol, 99% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8,23 - 8,18 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,33 (brs, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 0,92 - 0,85 (m, 2H), 0,70 - 0,63 (m, 2H). A69: 2-bromo-N'-[5-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]-2,2- difluoro-aceto-hidrazida

[00234] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (680 mg, 3,89 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados uma gota de DMF e (COCl)2 (0,39 mL, 4,66 mmol). A mistura resultante foi agitada a 20 oC por 1 hora. Em seguida, uma solução de [5- [2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (0,8 g, 2,58 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada à mistura acima. A mistura resultante foi agitada a 20 oC por 1 hora. A mistura foi vertida em água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, e concentrada para dar o produto bruto (1,2 g, 2,57 mmol, 99% de rendimento) como um óleo. LCMS Rt = 0,90 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C16H13BrF5N4O2 [M+H]+ 469,0, encontrado 468,7. A70: 3- [bromo(difluoro)metil]-6-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00235] Uma mistura de 2-bromo-N'-[5-[2-ciclopropil-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]-2,2-difluoro-aceto-hidrazida (1,2 g, 2,57 mmol) e TsOH (132,69 mg, 0,77 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada a 130 oC durante 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, foi adicionada água (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 20% a 40%) para dar o produto (630 mg, 1,40 mmol, 54% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,63 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 2,10 - 2,02 ( m, 1H), 1,05 - 0,98 (m, 2H), 0,82 - 0,75 (m, 2H). Composto 33: 6-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-[difluoro(metoxi)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00236] Uma mistura de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-ciclopropil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (630 mg, 1,4 mmol ) e AgBF4 (544,2 mg, 2,81 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada a 60 oC sob escuridão por 1 hora. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foram adicionados salmoura (50 mL) e EtOAc (50 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi separado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (YMC Triart C18 (150 mm x 25 mm, 5 mm) A = H2O (10mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 53-83 %B ao longo de 8 minutos) para dar o produto (327,19 mg, 817,4 mmol, 58% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,53 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,02 - 0,96 (m, 2H), 0,80 - 0,75 (m, 2H). LCMS Rt = 1,27 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C17H14F5N4O2 [M+H]+ 401,1, encontrado 401,0. Exemplo 34: Síntese do Composto 34 - 6-[2-ciclopropil-4-(trifluorometoxi)fenil]- 3-[etoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00237] A uma solução de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-ciclopropil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (140 mg, 0,31 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado AgBF4 (120,93 mg, 0,62 mmol). A mistura foi agitada a 60 oC durante 6 horas. Foi adicionada salmoura (20 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC [Welch Xtimate C18

(150 mm x 25 mm, 5µm) A = H2O (10mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 60-80% B ao longo de 8 minutos)] para proporcionar o produto (32,74 mg, 0,079 mmol, 25% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,33 (q, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,05 - 0,95 (m, 2H), 0,82 - 0,72 (m, 2H). LCMS Rt = 1,46 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H16F5N4O2 [M+H]+ 414,9, encontrado 415,2. Exemplo 35: Síntese de Composto 35 - 6-[2-(ciclopropoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina TsOH, H2O, TBAB Nitreto de isoanil KOAc, dioxano, 1,4-Dioxano, 100ºC, 10 h 50ºC, 16 h Tf2O, 2- Metoxipiridina A125: 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometoxi)benzeno

[00238] A uma mistura de 2-metil-4-(trifluorometoxi)anilina (5 g, 26,16 mmol), nitrito de isopentil (3,68 g, 31,39 mmol) e CuBr2 (584,23 mg, 2,62 mmol) e TBAB (18,55 g, 57,55 mmol) em MeCN (100 mL) foi adicionado TsOH.H2O (5,97 g, 31,39 mmol) lentamente. A mistura foi agitada a 25 oC durante 12 horas. A mistura foi diluída com H2O (200 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 2%) para dar o produto (3,7 g, 14,51 mmol, 55% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,56 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 2,42 (s, 3H). A72: 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benzeno

[00239] A uma mistura de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometoxi)benzeno (4,4 g, 17,25 mmol) e NBS (3,68 g, 20,7 mmol) em CCl4 (40 mL) foi adicionado BPO (417,92 mg, 1,73 mmol). A mistura foi agitada a 80oC por 16 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para se obter a mistura de A71a e A71b (5,6 g, 16,77 mmol) como um óleo.

[00240] A uma mistura de A71a e A71b (5,6 g, 16,77 mmol) e dietilfosfito (3471,39 mg, 25,15 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado DIEA (8,3 mL, 50,31 mmol). A mistura foi agitada a 20 oC por 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover MeCN. Foi adicionada água (150 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mLx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (PE) para se obter o produto (2,5 g, 7,49 mmol, 45% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,62 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,57 (s, 2H). A73: 1-bromo-2-(ciclopropoximetil)-4-(trifluorometoxi)benzeno

[00241] A uma solução de 1-bromo-2-(bromometil)-4- (trifluorometoxi)benzeno (2,5 g, 7,49 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado ciclopropanol (1,42 mL, 22,46 mmol) e K2CO3 (3103,94 mg, 22,46 mmol). A mistura foi agitada a 40 oC por 16 horas. Foi adicionada água (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (PE) para se obter o produto (1,2 g, 3,86 mmol, 52% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,48 - 3,43 (m, 1H), 0,72 - 0,69 (m, 2H), 0,57 - 0,54 (m, 2H). A74: 2-[2-(ciclopropoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[00242] A uma mistura de 1-bromo-2-(ciclopropoximetil)-4- (trifluorometoxi)benzeno (1,2 g, 3,86 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxabo rolano (1,18 g, 4,63 mmol) e KOAc (757,11 mg, 7,71 mmol) e PCy3 (216,34 mg, 0,77 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado Pd2dba3 (353,33 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 10 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (PE) para se obter o produto (900 mg, 2,51 mmol, 65% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,83 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 1,36 (s, 12H), 0,68 - 0,67 (m, 2H), 0,52 - 0,49 (m, 2H). A75: 2-cloro-5-[2-(ciclopropoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazina

[00243] Uma mistura de 2-[2-(ciclopropoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (900 mg, 2,51 mmol) e 2-bromo-5-cloro-pirazina (583,27 mg, 3,02 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (183,86 mg, 0,25 mmol) e Cs2CO3 (1,64 g, 5,03 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi agitada a 50oC sob N2 por 16 horas. Após resfriamento a 25oC, a reação foi vertida em água (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre o Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 1% a 3% a 5%) para dar o produto (550 mg, 1,60 mmol, 63% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 8,68 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,34 - 3,31 (m, 1H), 0,68 - 0,67 (m, 2H), 0,52 - 0,49 (m, 2H). A76: [5-[2-(ciclopropoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00244] A uma solução de 2-cloro-5-[2-(ciclopropoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazina (550 mg, 1,6 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado N2H4.H2O (797,75 mg, 15,95 mmol) a 25 oC. A mistura foi agitada a 100 oC por 16 horas. Após resfriamento a 25 oC, a reação foi vertida em água (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto bruto (500 mg, 1,47 mmol) como um sólido. LCMS Rt = 0,77 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C15H16F3N4O2 [M+H]+ 341,1, encontrado 340,9. A77: 2-bromo-N'-[5-[2-(ciclopropoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]- 2,2-difluoro-aceto-hidrazida

[00245] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (51,25 mg, 0,29 mmol) e uma gota de DMF em DCM (1 mL) foi adicionado (COCl)2 (44,63 mg, 0,35 mmol) a 25oC. A mistura foi agitada a 25oC por 15 mins. A [5-[2-(ciclopropoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (100 mg, 0,29 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada à solução acima a 25oC. A mistura foi agitada a 25oC por 1 hora. A mistura foi vertida em água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (EtOAc em PE = 15% a 30%) para dar o produto (80 mg, 0,16 mmol, 55% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 11,41 (brs, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,35 - 3,28 (m, 1H), 0,48 - 0,45 (m, 2H), 0,43 - 0,41 (m, 2H). A78: 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi) fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00246] A uma mistura de 2-bromo-N'-[5-[2-(ciclopropoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]pirazin-2-il]-2,2-difluoro-aceto-hidrazida (80 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados 2-metoxipiridina (0,04 mL, 0,35 mmol) e Tf2O (0,03 mL, 0,19 mmol). A mistura foi agitada a 25oC por 2 horas. Foi adicionada água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE = 0% a 15%) para dar o produto (30 mg, 0,06 mmol, 39% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,59 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,62 (s, 2H) , 3,38 - 3,35 (m, 1H), 0,63 - 0,62 (m, 2H), 0,54 - 0,53 (m, 2H). Composto 35: 6-[2-(ciclopropoximetil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-3- [difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00247] A uma suspensão de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2- (ciclopropoximetil)-4- (trifluoromet oxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (30 mg, 0,06 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado AgBF4 (24,29 mg, 0,13 mmol) a 25oC sob N2. A mistura foi protegida da luz e agitada a 60 oC por 2 horas. A mistura foi adicionada a salmoura (10 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (YMC Triart C18 150 x 25mm x 5µm, A = H2O (10 mM de NH4HCO3) e B = CH3CN; 52- 82% ao longo de 9,5 minutos) para dar o produto (4,7 mg, 0,01 mmol, 17% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,38 - 3,36 (m, 1H), 0,63 - 0,60 (m,

2H), 0,54 - 0,52 (m, 2H). LCMS Rt = 1,43 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H16F5N4O3 [M+H]+ 431,1, encontrado 431,2. Exemplo 36: Síntese do Composto 36 - 6-[2-(ciclopropoximetil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-3-[etoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00248] A uma suspensão de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[2- (ciclopropoximetil)-4- (trifluoromet oxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (35 mg, 0,07 mmol) em etanol (1 mL) foi adicionado AgBF4 (28,34 mg, 0,15 mmol) a 25oC sob N2. A mistura foi protegida da luz e agitada a 60 oC por 2 horas. A solução foi adicionada a NaCl aquoso saturado (10 mL) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC (YMC Triart C18 150 x 25mm x 5µm, A = H2O (10 mM de NH4HCO3) e B = CH3CN; 60-90% ao longo de 9,5 minutos) para dar o produto (15,76 mg, 0,04 mmol, 48% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,61 (s, 2H) , 4,34 (q, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 0,62 - 0,60 (m, 2H), 0,54 - 0,52 (m, 2H). LCMS Rt = 1,47 min em 2 min cromatografia, 10-80AB, MS ESI calculado para C19H18F5N4O3 [M+H]+ 445,1, encontrado 445,3. Exemplo 37: Síntese do Composto 37 - 6-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)fenil]-3- [etoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

DIAD, Ph3P, 1,4-dioxano, dioxano/H2O, Pd(dppf)Cl2 80ºC, 4 h tolueno, 110ºC, KOAc, dioxano, 16 h 100ºC, 3h tolueno, 28ºC, 1h tolueno tolueno, 130ºC, 16h A79: bromo-4-(2,2-difluorociclopropil)benzeno

[00249] A uma solução de Ph3P (2,67 g, 10,18 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado DIAD (2,1 g, 10,18 mmol) sob N2. Depois, a mistura foi agitada a 0 oC durante 10 min. Em seguida, uma solução de 3,3-difluorociclobutanol (1 g, 9,25 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada a 25 oC durante 10 min. Em seguida, 4-bromofenol (1,6 g, 9,25 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada a 110 oC durante 16 horas. A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (PE) para se obter o produto (380 mg, 1,44 mmol, 15% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,46-7,40 (m, 2H), 6,76-6,68 (m, 2H), 4,67- 4,57 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,87-2,70 (m, 2H). A80: 2-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

[00250] A uma mistura de 1-bromo-4-(3,3-difluorociclobutoxi)benzeno (380 mg, 1,44 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (440 mg, 1,73 mmol) e KOAc (284 mg, 2,89 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (106 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC por 3 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 10%) para se obter o produto (400 mg, 1,29 mmol, 89% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,80-7,75 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 2H), 4,75-4,62 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,83-2,70 (m , 2H), 1,34 (s, 12H). A81: 2-cloro-5-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)fenil]pirazina

[00251] A uma mistura de 2-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,29 mmol) e 2-bromo-5- cloro-pirazina (299 mg, 1,55 mmol) e Cs2CO3 (840 mg, 2,58 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (94 mg, 0,13 mmol). A mistura foi agitada a 80 oC durante 4 horas. A mistura foi filtrada e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtradas concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 20%) para se obter o produto (180 mg, 0,61 mmol, 47% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,74 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,96 (dd, 2H), 6,94 (dd, 2H), 4,78-4,65 (m, 1H), 3,20-3,08 ( m, 2H), 2,88- 2,75 (m, 2H). A82: [5-[4-(2,2-difluorociclopropil)fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00252] A uma solução de 2-cloro-5-[4-(3,3- difluorociclobutoxi)fenil]pirazina (180 mg, 0,61 mmol) em MeCN (3mL) foi adicionado N2H4·H2O (303 mg, 6,07 mmol). A mistura foi agitada a 80 oC durante 16 horas. Após resfriamento a RT, foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (MeOH em DCM 0 ~ 20%) para se obter o produto (140 mg, 0,48 mmol, 79% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 0,78 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C14H15F2N4O [M+H]+ 293,0, encontrado 293,0. A84: 2-bromo-N'-[5-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)fenil]pirazin-2-il]-2,2-difluoro- aceto-hidrazida

[00253] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (0,13 g, 0,72 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado DMF (2,62 mg, 0,04 mmol) e (COCl)2 (0,07 mL, 0,86 mmol). A mistura resultante foi agitada a 28 oC por 1 hora. Uma solução de [5-[4-(3,3-

difluorociclobutoxi)fenil]pirazin-2-il]hidrazina (140 mg, 0,48 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionada à mistura acima. A mistura foi agitada a 28 oC por 2 horas.

[00254] TsOH (25 mg, 0,14 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 130 oC por 16 horas. Após resfriamento a RT, água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 20%) para se obter o produto (30 mg, 0,07 mmol, 15% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,55 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,00-7,96 (m, 2H), 7,02-6,95 (m, 2H), 4,80-4,65 (m, 1H), 3,23-3,05 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 2H). Composto 37: 6-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)fenil]-3-[etoxi(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00255] A uma solução de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[4-(3,3- difluorociclobutoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (30 mg, 0,07 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado AgBF4 (27 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada a 60 oC por 3 horas. Após resfriamento a RT, salmoura (10 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados. A mistura foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi separado e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC [YMC Triart C18 150*25mm*5 m. A = gua (10mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 62-92% B durante 9,5 minutos)] para dar o produto (5,04 mg, 0,013 mmol, 19% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,80-4,67 (m, 1H), 3,36 (q, 2H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,90-2,72 (m, 2H), 1,50 (t, 3H). LCMS Rt = 1,39 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H17F4N4O2 [M+H]+ 397,1, encontrado 397,2. Exemplo 38: Síntese do Composto 38 - 6-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil- fenil]-3-[etoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina tolueno, dioxano, 100ºC, dioxano/H2O, 90ºC, 16 h 110ºC, 16 h 16 h TsOH, tolueno A85: 1-bromo-4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-benzeno

[00256] A uma solução de Ph3P (3,64 g, 13,88 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado DIAD (2,81 g, 13,88 mmol) gota a gota a 0 oC. A mistura foi agitada a 0 oC por 30 min. Em seguida, uma solução de 3,3-difluorociclobutanol (1 g, 9,25 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada a 25 oC por 30 min. Em seguida, 4- bromo-3-metil-fenol (2,07 g, 11,1 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada a 110 oC durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 30%) para dar o produto (770 mg, 2,78 mmol, 30% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,41 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 4,65- 4,55 (m, 1H), 3,16-3,00 (m, 2H), 2,81-2,67 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). A86: 2-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano

[00257] A uma solução de 1-bromo-4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil- benzeno (770 mg, 2,78 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 4,4,5,5- tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (847 mg, 3,33 mmol) e KOAc (545 mg, 5,56 mmol). Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (203 mg, 0,28 mmol) foram adicionados à mistura acima sob N2. A mistura foi agitada a 100 oC por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 4%) para se obter o produto (900 mg, 2,78 mmol, 100% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,72 (d, 1H), 6,67-6,57 (m, 2H), 4,72-4,62 (m, 1H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 2H ), 2,52 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).

A87: 2-cloro-5-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]pirazina

[00258] A uma solução de 2-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (900 mg, 2,78 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (1 mL) foram adicionados 2-bromo-5-cloro-pirazina (591 mg, 3,05 mmol) e Cs2CO3 (1,8 g, 5,55 mmol). Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (203 mg, 0,28 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada a 90 oC durante 16 horas. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 10%) para se obter o produto (500 mg, 1,61 mmol, 58% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,80-6,72 (m, 2H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,20-3,06 (m, 2H), 2,87-2,75 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). A88: [5-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]pirazin-2-il]hidrazina

[00259] A uma solução de 2-cloro-5-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil- fenil]pirazina (500 mg, 1,61 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (806 mg, 16,09 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC por 16 horas. Após resfriamento a RT, água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 50%) para se obter o produto (320 mg, 1,04 mmol, 65% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8.16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,83-6,73 (m, 2H), 4,83- 4,73 (m, 1H), 4,30 (brs, 2H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,77- 2,60 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). A89: 2-bromo-N'-[5-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]pirazin-2-il]-2,2- difluoro-aceto-hidrazida

[00260] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (219 mg, 1,25 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados (COCl)2 (0,13 mL, 1,5 mmol) e 1 gota de DMF. A mistura foi agitada a 30 oC por 0,5 hora. Em seguida, uma solução de [5-[4-(3,3- difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]pirazin-2-il]hidrazina (320 mg, 1,04 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada a 30 oC por 1 hora. Foi adicionada água

(20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para se obter o produto (483 mg, 1,04 mmol) como um óleo, que foi usado na próxima etapa. A90: 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00261] A uma solução de 2-bromo-N'-[5-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2- metil-fenil]pirazin-2-il]-2,2-difluoro-aceto-hidrazida (483 mg, 1,04 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado TsOH (54 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada a 145 oC por 16 horas. Foi adicionada água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 30%) para se obter o produto (280 mg, 0,63 mmol, 60% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,56 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,50-7,37 (m, 1H), 6,85-6,75 (m, 2H), 4,80-4,68 (m, 1H), 3,23-3,05 (m, 2H), 2,90-2,72 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Composto 38: 6-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]-3- [etoxi(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00262] A uma solução de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[4-(3,3- difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (140 mg, 0,31 mmol) em etanol (2 mL) foram adicionados AgBF4 (122 mg, 0,63 mmol) e Na2CO3 (67 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC por 1 hora. Foi adicionada água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 30%) para se obter o produto (54,29 mg, 0,13 mmol, 42% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,49 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,82-6,72 (m, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,22- 3,07 ( m, 2H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,46 (t, 3H). LCMS Rt = 1,20 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C19H19F4N4O2 [M+H]+ 411,1, encontrado 411,1.

Exemplo 39: Síntese do Composto 39 - 6-[4-(3,3-difluorociclobutoxi)-2-metil- fenil]-3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00263] A uma solução de 3-[bromo(difluoro)metil]-6-[4-(3,3- difluorociclobutoxi)-2-metil-fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (140 mg, 0,31 mmol) em metanol (2 mL) foram adicionados AgBF4 (122 mg, 0,63 mmol) e Na2CO3 (67 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC por 1 hora. Foi adicionada água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em PE 0 ~ 30%) para se obter o produto (73,04 mg, 0,18 mmol, 57% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,50 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,82-6,72 (m, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 3,94 ( s, 3H), 3,22- 3,07 (m, 2H), 2,87-2,72 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). LCMS Rt = 1,17 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H17F4N4O2 [M+H]+ 397.1, encontrado 397,1. Exemplo 40: Síntese do Composto 40 - 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-2- metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina tetra-N- butilamônio tribrometo KOAc, dioxano, 100ºC, 12 h dioxano/H2O, 50ºC, 3 h A91: 4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenol

[00264] A uma solução de 2-fluoro-5-metil-fenol (20,0 g, 158,57 mmol) em DCM (1200 mL) e metanol (800 mL) foi adicionado tribrometo de tetrabutilamônio (76,46 g, 158,57 mmol) gota a gota enquanto se agitava. A mistura foi agitada a 25 oC por 3 horas. Foi adicionada água (150 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com DCM (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (600 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0 ~ 15%) para dar o produto (30,0 g, 146,33 mmol, 92% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,22 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,29 (s, 3H). A92: 1-benziloxi-4-bromo-2-fluoro-5-metil-benzeno

[00265] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenol (29,0 g, 141,45 mmol) em MeCN (300 mL) foram adicionados BnBr (24,19 g, 141,45 mmol) e K2CO3 (29,32 g, 212,17 mmol). A mistura foi agitada a 30 oC por 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto (35,1 g, 118,92 mmol) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,45-7,25 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). A93: 2-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

[00266] A uma mistura de 1-benziloxi-4-bromo-2-fluoro-5-metil-benzeno (35,0 g, 118,58 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (33,12 g, 130,44 mmol), KOAc (23,28 g, 237,17 mmol), XPhos (5,65 g, 11,86 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (5,43 g, 5,93 mmol). A mistura foi agitada a 100 oC durante 12 horas sob N2. Após resfriamento a 30 oC, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água (300 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0 ~ 10%) para dar o produto (30,0 g, 61,37 mmol, 52% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,50-7,25 (m, 6H), 6,83-6,78 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). A94: 2-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-5-cloro-pirazina

[00267] A uma mistura de 2-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (25,0 g, 51,14 mmol, 70% puro) e 2-bromo-5-cloro-pirazina (9,89 g, 51,14 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) e água (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (33,32 g, 102,28 mmol). Em seguida, Pd(dppf)Cl2 (3,74 g, 5,11 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi agitada a 50 oC durante mais 3 horas. A mistura foi misturada com o outro lote (obtido a partir de 5,0 g do composto A93). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Foi adicionada água (300 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo 0 ~ 10%) para se obter o produto (15,0 g, 45,62 mmol, 74% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,66 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,52-7,30 (m, 5H), 7,24 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,36 (s, 3H). A95: [5-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)pirazin-2-il]hidrazina

[00268] A uma solução de 2-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-5-cloro- pirazina (15,0 g, 45,62 mmol) em MeCN (100mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (22,8 g, 456,25 mmol). A mistura foi agitada a 90 oC por 24 horas. Foi adicionada água (500 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo 0 ~ 60%) para se obter o produto (9,8 g, 30,21 mmol, 66% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 5H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,99 (s, 3H). LCMS Rt = 1,04 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H18FN4O [M+H]+ 325,1, encontrado 325,2. A96: N'-[5-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)pirazin-2-il]-2-bromo-2,2-difluoro- aceto-hidrazida

[00269] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (4,04 g, 23,12 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado (COCl)2 (2,4 mL, 27,75 mmol) e 5 gotas de DMF. A mistura foi agitada a 30 oC por 1 hora. Uma solução de [5-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil- fenil)pirazin-2-il]hidrazina (5,0 g, 15,42 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura. A mistura foi agitada a 30 oC durante 10 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo 0 ~ 20%) para se obter o produto (2,9 g, 6,03 mmol, 39% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,50-7,32 (m, 5H), 7,24 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LCMS Rt = 1,00 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C20H17BrF3N4O2 [M+H]+ 481,0, encontrado 480,8. A97: 6-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-3-[bromo(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00270] A uma solução de N'-[5-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)pirazin- 2-il]-2-bromo-2,2-difluoro-acetohidrazida (2,9 g, 6,03 mmol) em tolueno (50 mL) foram adicionados TsOH (311 mg, 1,81 mmol). A mistura foi agitada a 130 oC por 16 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo 0 ~ 15%) para se obter o produto (2,2 g, 4,75 mmol, 79% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,56 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,50-7,25 (m, 6H), 6,99 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). A98: 6-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-3-[difluoro(metoxi)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00271] A uma solução de 6-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-3-[bromo (difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (2.2 g, 4,75 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado AgBF4 (2,76 g, 14,25 mmol) e Na2CO3 (1,51 g, 14,25 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC durante 5 horas. Salmoura (100 mL) foi adicionada e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo 0 ~ 30%) para se obter o produto (1,3 g, 3,14 mmol, 66% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,49 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,50-7,35 (m, 5H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

A99: 4-3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il]-2-fluoro-5- metil-fenol

[00272] Uma solução de 6-(4-benziloxi-5-fluoro-2-metil-fenil)-3-[difluoro (metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (1,3 g , 3,14 mmol) em HBr / HOAc (15 mL, 33%) foi agitada em 30 oC por 2 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 (30 mL x 3) e salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (EtOAc em éter de petróleo 0 ~ 90%) para se obter o produto (710 mg, 2,19 mmol, 70% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 10,11 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Composto 40: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[5-fluoro-2-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00273] AgOTf (2,38 g, 9,25 mmol) foi seco a 200 oC (pistola de calor) em vácuo durante 20 minutos. Em seguida, 4-[3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-6-il]-2-fluoro-5-metil-fenol (600 mg, 1,85 mmol), selecione F (3,28g, 9,25 mmol), CsF (1,69 g, 11,1 mmol), seguido por tolueno (10 mL), 2-fluoropiridina (0,9 g, 9,25 mmol) e TMSCF3 (1,32 g, 9,25 mmol) foram adicionados em um porta-luvas. A mistura foi agitada a 30 oC durante 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e a torta de filtração foi lavada com DCM (20 mL x 4). O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (DCM em MeOH 0 ~ 5%) e prep-HPLC ([Phenomenex Gemini-NX 80 x 30 mm x 3 mm, A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 41-71% ao longo de 9,5 minutos] para se obter o produto (7,27 mg, 0,0185 mmol, 10% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). LCMS Rt = 1,95 min em cromatografia de 3,0 min, 10-80CD, MS ESI calculado. para C15H11F6N4O2 [M+H]+ 393,1, encontrado 393,1. Exemplo 41: Síntese do Composto 41 - 3-(1-etoxi-1-metil-etil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

Dioxano/H2O A100: (5-cloropirazin-2-il)hidrazina

[00274] Uma mistura de N2H4.H2O (50,34 g, 1 mol) e 2,5-dicloropirazina (30 g, 201,37 mmol) em etanol (150 mL) foi agitada a 90 oC por 12 horas. Após resfriamento a RT, foi adicionada água (500 mL) e a camada aquosa foi agitada durante 1 hora. A camada aquosa foi filtrada e a torta de filtração foi seca para dar o produto (22 g, 152,19 mmol, 75% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,05-8,03 (m, 2H), 6,00 (brs, 1H), 3,84 (brs, 2H). A101: N'-(5-cloropirazin-2-il)-2-etoxi-2-metil-propano-hidrazida

[00275] A uma mistura de ácido 2-etoxi-2-metil-propanoico (2 g, 15,13 mmol), PyBOP (11,81 g, 22,7 mmol) e DIPEA (5,27 mL, 30,27 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado (5-cloropirazin-2-il)hidrazina (2,2 g, 15,22 mmol). A mistura foi agitada a 25 o C por 2 horas. Foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 15% a 30%) para dar o produto (3,9 g, 15,08 mmol, 99% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,70 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,55 (q, 2H), 1,45 (s, 6H) , 1,25 (t, 3H). A102: 6-cloro-3-(1-etoxi-1-metil-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00276] A uma solução de N'-(5-cloropirazin-2-il)-2-etoxi-2-metil-propano- hidrazida (3,9 g, 15,08 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada 2-metoxipiridina (3,17 mL, 30,15 mmol) e, em seguida, Tf2O (3,06 mL, 18,09 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada a 25 o C por 1 hora. Foi adicionada água (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro,

filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 15% a 30%) para dar o produto (1,1 g). O produto (1,1 g) foi ainda purificado por Prep-HPLC (Xtimate C18 (150 mm x 40 mm, 5 mm) A = H2O (0.1% TFA) e B = CH3CN; 26% B ao longo de 8 minutos) para dar o produto (350 mg, 1,45 mmol, 9% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 2,17 min em cromatografia de 4,0 min, 0-60AB, MS ESI calculado para C10H14ClN4O [M+H]+ 241,1, encontrado 241,1. Composto 41: 3-(1-etoxi-1-metil-etil)-6-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00277] Uma mistura de 6-cloro-3-(1-etoxi-1-metil-etil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazina (350 mg, 1,45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-metil-4- (trifluorometoxi)fenil]- 1,3,2-dioxaborolano (439,3 mg, 1,45 mmol), Cs2CO3 (947,53 mg, 2,91 mmol) e então Pd(dppf)Cl2 (159,6 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada em 90 oC sob N2 por 3 horas. Após resfriamento até RT, água (50 mL) e EtOAc (50 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada através de Celite. Após separação das camadas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (Kromasil (150 mm x 25 mm, 10 mm) A = H2O (0,05% NH4OH) e B = CH3CN; 50-80% B durante 8 minutos) para dar o produto (103,24 mg, 270,9 mmol, 18% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,42 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 3,28 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,17 (t, 3H). LCMS Rt = 1,22 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H20F3N4O2 [M+H]+ 381,1, encontrado 381,1. Exemplo 42: Síntese do Composto 42 – 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-fluoro-5- metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina tetra-N-butilamônio tribrometo KOAc, dioxano, 95ºC, 6 h 1,4-Dioxano/H2O, 55ºC, 3 h tolueno, 125ºC, 16 h 2-fluoropiridina, TMSCF3 caixa de luva, tolueno, 25ºC, 16 h A103: 4-bromo-5-fluoro-2-metil-fenol

[00278] A uma solução de 5-fluoro-2-metil-fenol (20 g, 158,57 mmol) em DCM (1,2 L) e metanol (800 mL) foi adicionado tribrometo de tetrabutilamônio (76,46 g, 158,57 mmol). A mistura foi agitada a 25 oC por 3 horas. A solução foi concentrada para dar um resíduo e o resíduo foi redissolvido em éter de petróleo:EtOAc = 5:1 (2 L) e filtrado através de sílica gel 300-400 mesh. A torta de sílica foi lavada com éter de petróleo: EtOAc = 5:1 (5 L) e concentrada para dar o produto (23 g, 112,18 mmol, 70% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,25 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,93 (brs, 1H), 2,18 (s, 3H). A104: 1-benziloxi-4-bromo-5-fluoro-2-metil-benzeno

[00279] A uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2-metil-fenol (23 g, 112,18 mmol) e K2CO3 (23,25 g, 168,28 mmol) em MeCN (200 mL) foi adicionado bromometilbenzeno (13,32 mL, 112,18 mmol). A mistura foi agitada a 25 oC por 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite. A torta de filtração foi lavada com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada para dar o produto em bruto (32 g, 108,42 mmol) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,27-7,11 (m, 6H), 6,54 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). A105: 2-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

[00280] A uma mistura de 1-benziloxi-4-bromo-5-fluoro-2-metil-benzeno (32 g, 108,42 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (30,29 g, 119,26 mmol), KOAc (21,28 g, 216,84 mmol), XPhos (5,17 g, 10,84 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (4,96 g, 5,42 mmol). A mistura foi agitada a 95 oC durante 6 horas sob N2. Após resfriamento a RT, a mistura foi filtrada através de Celite. A torta de filtração foi lavada com EtOAc (50 mL x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0 ~ 2%) para dar o produto (33 g, 96,43 mmol, 88% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7,51 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 6,60 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). A106: 2-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-5-cloro-pirazina

[00281] Uma mistura de 2-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (33 g, 96,43 mmol), 2-bromo- 5-cloro-pirazina (15,5 g, 80,13 mmol), Cs2CO3 (52,21 g, 160,26 mmol) e depois Pd(dppf)Cl2 (2,93 g, 4,01 mmol) em 1,4- dioxano (350 mL) e água (35 mL) foi agitada a 55 oC sob N2 por 3 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Água (500 mL) e EtOAc (500 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada através de Celite. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (250 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 10% a 20%) para dar o produto (24 g, 73 mmol, 91% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 1,44 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C18H15ClFN2O [M+H]+ 329,1, encontrado 329,1. A107: [5-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)pirazin-2-il]hidrazina

[00282] Uma mistura de 2-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-5-cloro- pirazina (24 g, 73 mmol) e hidrato de hidrazina (36,54 g, 730 mmol) em MeCN (300 mL) foi agitada a 100 oC por 6 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi vertida em água (500 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 30% a 50%) para dar o produto (7,2 g, 22,20 mmol, 30% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,42 ( t, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,33 (brs, 2H), 2,21 (s, 3H). A108: N'-[5-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)pirazin-2-il]-2-bromo-2,2-difluoro- aceto-hidrazida

[00283] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (6,5 g, 37,16 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada uma gota de DMF e, em seguida, dicloreto de oxalil (3,77 mL, 44,59 mmol) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada a 25 oC durante 1 hora. [5- (4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)pirazin-2-il]hidrazina (6 g, 18,5 mmol) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada a 25 oC durante 2 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto bruto (8,9 g, 18,49 mmol) como um sólido. LCMS Rt = 1,35 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C20H17BrF3N4O2 [M+H]+ 481,0, encontrado 480,9. A109: 6-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-3-[bromo(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00284] Uma mistura de N'-[5-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)pirazin-2- il]-2-bromo-2,2-difluoro-aceto-hidrazida (9,9 g, 20,57 mmol) e TsOH (1,06 g, 6,17 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada a 125 oC durante 16 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Água (200 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL x 2), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 40% a 80%) e, em seguida, recristalizado a partir de MeOH (30 mL) para dar o produto (6,6 g, 14,25 mmol, 69% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 4,10 min em cromatografia de 7,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C20H15BrF3N4O [M+H]+ 463,0, encontrado 463,2. A110: 6-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-3-[difluoro(metoxi)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00285] Uma mistura de 6-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-3- [bromo(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (2,6 g , 5,61 mmol), Na2CO3 (1,19 g, 11,23 mmol) e AgBF4 (2,18 g, 11,23 mmol) em metanol (25 mL) foi agitada em 60 oC sob escuridão por 8 horas. Após resfriamento a RT, salmoura (100 mL) e EtOAc (100 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada através de Celite. Após a separação das fases, a fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 50% a 80%) e, em seguida, por Prep-HPLC (Phenomenex luna C18 (250 mm x 50 mm, 10 mm) A = H2O (0,1%

TFA) e B = CH3CN; 50-80% B ao longo de 8 minutos) para dar o produto (310 mg, 748,1 mmol, 13% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 3,85 min em cromatografia de 7,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C21H18F3N4O2 [M+H]+ 415,1, encontrado 415,3. A111: 4-3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il]-5-fluoro-2- metil-fenol

[00286] Uma solução de 6-(4-benziloxi-2-fluoro-5-metil-fenil)-3- [difluoro(metoxi)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (310 mg , 0,75 mmol) em HBr / AcOH (5 mL, 33% em HOAc) foi agitada a 25 oC durante 2 horas. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (30 mL x 3) e salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 50% a 100%) para dar o produto (130 mg, 0,4 mmol, 53% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 10,33 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). LCMS Rt = 2,35 min em cromatografia de 7,0 min, 10- 80AB, MS ESI calculado para C14H12F3N4O2 [M+H]+ 325,1, encontrado 325,1. Composto 42: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-fluoro-5-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00287] AgOTf (400 mg, 1,54 mmol) foi colocado em uma garrafa de três gargalos e seco em 200 oC em vácuo por 20 minutos. 4-[3-[difluoro(metoxi)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il]-5-fluoro-2-metil-fenol (100 mg, 0,31 mmol), selecione F (546,26 mg, 1,54 mmol), CsF (281,07 mg, 1,85 mmol), tolueno (10mL), 2-fluoropiridina (149,73 mg, 1,54 mmol) e TMSCF3 (219,25 mg, 1,54 mmol) foram adicionados a uma caixa de luvas. A mistura foi agitada a 25 oC por 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e a torta de filtração foi eluída com DCM (20 mL x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (MeOH em DCM = 0% a 4% a 8%) e, em seguida, por prep-HPLC [Phenomenex Gemini-NX 80 x 30 mm x 3 mm, A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 47-77% ao longo de 8 minutos] para dar o produto (12,11 mg, 30,3 mmol, 9% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,53 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). LCMS Rt = 1,35 min em cromatografia de 2,0 min 10-80AB, MS ESI calculado para C15H11F6N4O2 [M+H]+ 393,1, encontrado 393,0.

Exemplo 43: Síntese do Composto 43 – 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-fluoro-6- metil)-4-(trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina tetra-N- butilamônio tribrometo TBSCI, Imidazol KOAc, dioxano, Dioxano/H2O, 55ºC, 12 h 100ºC, 12 h tolueno, 130ºC, 12 h tolueno, 2-F Py, RT, 16 h A112: 4-bromo-3-fluoro-5-metil-fenol

[00288] A uma solução de 3-fluoro-5-metil-fenol (30,0 g, 237,85 mmol) em DCM (1,8 L) e metanol (1,2 L) foi adicionado tribrometo de tetrabutilamônio (114,69 g, 237,85 mmol) sob agitação a 25 oC. A mistura foi agitada a 25 oC por 2 horas. A mistura foi concentrada. Água (500 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 L), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 15% para dar o produto (25,0 g, 121,94 mmol) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6,56-6,49 (m, 2H), 2,37 (s, 1H) A113: (4-bromo-3-fluoro-5-metil-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano

[00289] A uma solução de 4-bromo-3-fluoro-5-metil-fenol (8,0 g, 39,02 mmol) em DCM (100 mL) foram adicionados terc-butil-cloro-dimetil-silano (8,82 g, 58,53 mmol) e imidazol (5,3 g, 78,04 mmol). A mistura foi agitada a 25 oC por 3 horas. Após resfriamento a 25 oC, água (200 mL) foi adicionada à mistura e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo) para dar o produto

(10,0 g, 31,32 mmol, 80% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6,55 (s, 1H), 6,48 (dd, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,22 (s, 6H). A114: terc-butil-[3-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]-dimetil-silano

[00290] A uma mistura de (4-bromo-3-fluoro-5-metil-fenoxi)-terc-butil- dimetil-silano (5,0 g, 15,66 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foram adicionados 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (4,8 g, 18,79 mmol) e KOAc (3,07 g, 31,32 mmol). Em seguida, Pd2(dba)3 (1,43 g, 1,57 mmol) e XPhos (1,49 g, 3,13 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura foi agitada a 100°C sob N2 durante 12 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover 1,4-dioxano. Água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa extraída com EtOAc (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 20% para dar o produto (4,0 g, 8,73 mmol) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6,45 (s, 1H), 6,33 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,37 (s, 12H), 0,97 (s, 9H), 0,19 (s, 6H) A115: terc-butil-[4-(5-cloropirazin-2-il)-3-fluoro-5-metil-fenoxi]-dimetil-silano

[00291] Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-pirazina (1,86 g, 9,61 mmol), terc- butil-[3-fluoro-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-dimetil-silano (4 g, 8,73 mmol), Cs2CO3 (5,69 g, 17,47 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (639 mg, 0,87 mmol) em 1,4- dioxano (40 mL) e água (4 mL) foi agitada a 55 oC por 4 horas sob N2. Após resfriamento a 25 oC, foi adicionada água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0 ~ 5%) para dar o produto (2 g, 5,67 mmol, 65% de rendimento) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,70 (s 1H), 8,44 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). LCMS Rt = 1,13 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C17H23ClFN2OSi [M+H]+ 353,1, encontrado 353,3. A116: 4-(5-cloropirazin-2-il)-3-fluoro-5-metil-fenol

[00292] A uma solução de terc-butil-[4-(5-cloropirazin-2-il)-3-fluoro-5-metil- fenoxi]dimetil-silano (2 g, 5,67 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado NH4HF2 (1,62 g, 28,34 mmol) a 25 oC. A mistura foi agitada a 60 oC durante 12 horas. Após resfriamento a RT, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 30%) para dar (900 mg, 3,77 mmol, 66% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,62 (brs, 1H), 2,22 (s, 3H). LCMS Rt = 0,80 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C11H9ClFN2O [M+H]+ 239,0, encontrado 238,9. A117: 2-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)-5-cloro-pirazina

[00293] A uma solução de 4-(5-cloropirazin-2-il)-3-fluoro-5-metil-fenol (900 mg, 3,77 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado K2CO3 (729,55 mg, 5,28 mmol). Em seguida, bromometilbenzeno (644,99 mg, 3,77 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistura foi agitada a 25 oC por 16 horas sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 15%) para dar o produto (1 g, 3,04 mmol, 80% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). LCMS Rt = 1,01 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C18H15ClFN2O [M+H]+ 329,1, encontrado 328,9. A118: [5-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)pirazin-2-il]hidrazina

[00294] A uma solução de 2-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)-5-cloro- pirazina (1 g, 3,04 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado N2H4.H2O (1,52 g, 30,42 mmol) a 25 oC. A mistura foi agitada a 100 oC por 16 horas. Após resfriamento até 25 oC, água (20 mL) foi adicionada à mistura. Depois de separar as camadas, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto (980 mg, 3,02 mmol) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49-7,30 (m, 5H), 6,87-6,77 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,31 (brs, 2H), 2,14 (s, 3H). LCMS Rt = 0,77 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C18H18FN4O [M+H]+ 325,1, encontrado 325,3. A119: N'-[5-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)pirazin-2-il]-2-bromo-2,2-difluoro- aceto-hidrazida

[00295] A uma solução de ácido 2-bromo-2,2-difluoro-acético (205 mg, 1,17 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada uma gota de DMF e (COCl)2 (0,12 mL, 1,41 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 oC por 30 minutos. [5-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil- fenil)pirazin-2-il]hidrazina (250 mg, 0,77 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada a 25 oC por 18 horas. Foi adicionada água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 40% a 100%) para se obter o produto (270 mg, 0,56 mmol, 72% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 11,35 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,49-7,31 (m, 5H), 6,89-6,81 (m, 2H) , 5,16 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). LCMS Rt = 1,01 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C20H17BrF3N4O2 [M+H]+ 481,0, encontrado 482,8. A120: 6-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)-3-[bromo(difluoro)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00296] A uma solução de N'-[5-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)pirazin- 2-il]-2-bromo-2,2-difluoro-aceto-hidrazida (390 mg, 0,81 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado TsOH (41,86 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada a 130 oC por 12 horas. Foi adicionada água (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 30% a 40%) para se obter o produto (210 mg, 0,45 mmol, 55% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,58 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,51-7,30 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LCMS Rt = 1,05 min em cromatografia de 1,5 min, 5- 95AB, MS ESI calculado para C20H15BrF3N4O [M+H]+ 463,0, encontrado 464,8. A121: 6-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)-3-[difluoro(metoxi)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00297] A uma solução de 6-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)-3- [bromo(difluoro)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (210 mg, 0,45 mmol) em metanol (2 mL) foram adicionados AgBF4 (175,89 mg, 0,91 mmol) e Na2CO3 (96,09 mg, 0,91 mmol) a 28 oC. A mistura foi agitada a 70 oC por 3 horas. Foi adicionada salmoura (20 mL) e a mistura foi filtrada através de Celite. A torta de filtração foi lavada com EtOAc (10 mL x 2). O filtrado foi separado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc em éter de petróleo = 0% a 15% a 30%) para se obter o produto (130 mg, 0,31 mmol, 69% de rendimento) como um sólido. O produto (50 mg, 0,12 mmol) foi seco in vacuo para proporcionar o produto (43,8 mg, 105,7 mol, 87% de rendimento) como um s lido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,50-7,34 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). LCMS Rt = 1,21 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C21H18F3N4O2 [M+H]+ 415,1, encontrado 415,2. A122: 4-3-[difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il]-3-fluoro-5- metil-fenol

[00298] Uma mistura de 6-(4-benziloxi-2-fluoro-6-metil-fenil)-3- [difluoro(metoxi)metil]- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (80 mg , 0,19 mmol) em HBr / HOAc (1 mL, 33% em HOAc) foi agitada a 25 oC durante 2 horas. Foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (20 mL x 1) e salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em s lica gel (EtOAc em ter de petr leo = 0% a 20% a 50%) e prep- HPLC [YMC Triart C18 (150 x 25 mm x 5 m) A = H2O (10mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 36-66%B ao longo de 9,5 minutos) para se obter o produto (6,71 mg, 20,7 mol, 10% de rendimento) como um s lido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,52 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58-6,57 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). LCMS Rt = 1,20 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80AB, MS ESI calculado para C14H11F3N4O2 [M+H]+ 325,1, encontrado 325,1. Composto 43: 3-[difluoro(metoxi)metil]-6-[2-fluoro-6-metil)-4- (trifluorometoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00299] AgOTf (435,81 mg, 1,7 mmol) foi colocado em uma garrafa de três gargalos e seco a 200 oC (pistola de calor) em vácuo por 20 minutos. Em seguida, 4-[3- [difluoro(metoxi)metil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6-il]-3-fluoro-5-metil-fenol (110 mg, 0,34 mmol), selecione F (600,89 mg, 1,7 mmol), CsF (309,18 mg, 2,04 mmol) seguido por tolueno (3 mL), 2-fluoropiridina (164,7 mg, 1,7 mmol) e TMSCF3 (241,18 mg, 1,7 mmol) foram adicionados no porta-luvas para dar uma mistura. A mistura foi agitada a 28 oC por 16 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e a torta de filtração foi eluída com DCM (20 mL x 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (MeOH em DCM = 0% a 10%) e prep-HPLC [Phenomenex Gemini-NX8 80 x 30 mm x 3 m, A = H2O (10 mM NH4HCO3) e B = CH3CN; 40-70% ao longo de 9,5 minutos] para se obter o produto (8,85 mg, 22,4 mol, 6% de rendimento) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). LCMS Rt = 1,17 min em cromatografia de 2,0 min 10-80AB, MS ESI calculado para C15H11F6N4O2 [M+H]+ 393,1, encontrado 393,0. Exemplo 44: Síntese de A12 - 6-cloro-3-(metoximetil)-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazina tolueno

[00300] A uma solução de (6-cloropiridazin-3-il) hidrazina (3 g, 20,75 mmol) em tolueno (80 mL) foi adicionado cloreto de 2-metoxiacetil (2,48 g, 22,83 mmol) gota a gota a 25 oC. A solução foi agitada a 25 oC por 30 min e refluxada a 120 oC por 24 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (40 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi triturado a partir de i-Pr2O (10 mL), para dar o produto (1500 mg, 7,31 mmol, 35% de rendimento) como um sólido. LCMS Rt = 0,43 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calculado para C7H8ClN4O [M+H]+ 198,0, encontrado 199,0. Exemplo 45: Síntese de A32 - 6-cloro-3-(clorodifluorometil)-[1,2,4]triazolo [4,3- a]pirazina Tf2O 2-metoxi piridina

A123: 2-cloro-N'-(5-cloropirazin-2-il)-2,2-difluoroaceto-hidrazida

[00301] A solução agitada de 2-cloro-5-hidrazineilpirazina (5,0 g, 33,99 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado anidrido clorodifluoroacético (6,54 mL, 37,39 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi aquecida a 110 ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi tratado com água (50 mL) e extraído com acetato de etil (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada a um sólido (6 g). Foi utilizado para a etapa seguinte, sem purificação adicional. A32: 6-cloro-3-(clorodifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina

[00302] A uma solução agitada de 2-cloro-N'-(5-cloropirazin-2-il)-2,2- difluoroaceto-hidrazida (6,0 mg, 23,34 mmol) em DCM (120 mL) foi adicionado anidrido trifluorometanossulfônico (4,73 mL, 28,01 mmol) e 2-metoxipridina (4,91 mL, 46,69 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi tratada com solução de bicarbonato de sódio a 10% (50 mL) e extraída com acetato de etil (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o produto em bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com 15% de EtOAc / PE para se obter o produto (4,0 g, 16,5 mmol, 71% de rendimento) como um sólido. LCMS: 239,0 (M + H), Rt 1,66 min Coluna: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4,6 mm), 3,5 µm Fase móvel: A: HCOOH 0,1% em água: ACN (95: 5), B: ACN; Taxa de fluxo: 1,5 mL / min. Exemplo 46: Eficácia de compostos exemplificativos na modulação da corrente tardia de sódio (INaL)

[00303] A caracterização funcional de compostos exemplificativos para modular INaL expresso pelo canal de sódio regulado por voltagem NaV1.6 foi realizada usando a plataforma de eletrofisiologia de alto rendimento PatchXpressTM (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Células HEK-293 que expressam NaV1.6 humano recombinante (hNaV1.6) foram cultivadas em DMEM / Dulbecco de alta glicose modificado, FBS 10%, piruvato de sódio 2 mM, HEPES 10 mM e G418 400 µg / mL. As células foram cultivadas até 50% - 80% de confluência antes da colheita. As células tripsinizadas foram lavadas, deixadas a recuperar durante 1 hora e depois ressuspensas em solução de registo extracelular a uma concentração de 1 x 106 células / ml. A instalação de manuseio de líquidos a bordo do PatchXpress foi usada para dispensar células e aplicar compostos de teste. As correntes tardias de NaV foram evocadas pela aplicação de ATX-II 300 nM. INaL foi evocado por pulsos de despolarização a 0 mV por 200 ms a partir de um potencial de retenção não inativante (por exemplo, -120 mV) a uma frequência de 0,1 Hz. A amplitude e a estabilidade do INaL foram determinadas pela análise da amplitude média da corrente ao longo dos 20ms finais do pulso de teste. Seguindo o bloco de estado estacionário com compostos exemplificativos (por exemplo, como descrito aqui), uma solução livre de Na+ contendo um cátion imperceptível (por exemplo, colina ou NDMG) foi adicionada para confirmar a identificação da corrente de sódio. A percentagem de inibição de estado estacionário de INaL foi calculada como: [(INaL_compound) / (INaL_control)] * 100, onde INaL_compound e INaL _control representam INaL registrado na presença ou ausência de composto, respectivamente.

[00304] Os resultados deste ensaio relativos à inibição percentual de INaL em hNaV1.6 (medido usando um procedimento semelhante ao descrito acima, mas usando células HEK-293 que expressam NaV 1,6 humano recombinante (h NaV 1,6) a 1 µM estão resumidos na Tabela 1 abaixo. Nesta tabela, “A” indica inibição inferior a 30%; “B” indica inibição entre cerca de 30% a cerca de 70%; e “C” indica inibição superior a 70%. Tabela 1 No. Dados de ensaio NaV 1.6 1 C 2 C 3 A 4 C 5 B 6 C 7 B 8 B 9 B 10 B 11 A 12 B 13 A 14 B

15 A 16 B 17 A 18 C 19 C 20 B 21 B 22 B 23 B 24 C 25 C 26 C 27 B 28 B 29 C 30 B 31 A 32 A 33 C 34 C 35 B 36 B 37 C 38 C 39 B 40 C 41 A 42 C 43 B

[00305] Embora tenhamos descrito uma série de modalidades, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção será definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

[00306] O conteúdo de todas as referências (incluindo referências de literatura, patentes publicadas, pedidos de patente publicados e pedidos de patentes copendentes) citados ao longo deste pedido estão por meio deste expressamente incorporados neste documento em suas totalidades por referência. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados estão de acordo com o significado comumente conhecido pelos versados na técnica.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula I: (I); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X e Y são cada um independentemente CRd ou N; R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada qual independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil; e Rd é hidrogênio ou C1-4alquil.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula II:

(II); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o referido C1-4alquil ou C1-4haloalquil são cada um substituídos por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; e Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula III: (III); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que

R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb; R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R5 é halo, C3-6 cicloalquil ou C1-4alquil opcionalmente substituído por O-C1-4alquil ou O-C3-6 cicloalquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; t é 1 ou 2; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; e Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil.

4. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula IV: (IV); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X e Y são cada um independentemente CRd ou N; R1 é , CF3, C3-6 cicloalquil monocíclicoou heterociclil monocíclico de 4 a 7 membros, em que o cicloalquil e o heterociclil são opcionalmente substituídos por um ou mais Ra; R2 é hidrogênio, C1-4haloalquil ou C3-6 cicloalquil monocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Rb;

R3 é hidrogênio,C1-4alquil, ou C1-4haloalquil; R4 é hidrogênio ou C1-4alquil; R6 é C1-4alquil ou C1-4haloalquil, em que o C1-4alquil ou C1-4haloalquil é cada um substituído por ORc; Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de halo, C1-4alquil, C1- 4haloalquil, C1-4alcóxi e C1-4haloalcóxi; Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquil ou fenil, ou C3-6 cicloalquil; e Rd é hidrogênio ou C1-4alquil; desde que o composto não seja , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que X é N e Y é CRd.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que X é CRd e Y é N.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é .

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclobutil opcionalmente substituído por um ou mais Ra.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é CF3.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é C1-4haloalquil.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10, caracterizado pelo fato de que R2 é CF3.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 éC1-4alquil e R4 é hidrogênio ou C1-4alquil.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são cada um C1-4alquil.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10 a 14, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são cada um metil.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e 10 a 13, caracterizado pelo fato de que R3 é metil e R4 é hidrogênio.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são cada um hidrogênio.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R6 é CF2-ORc.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por ciclopropil.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que Rc é ciclopropil.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de qu R6 é CF2OCH3, CF2OCH2CH3, CF2OCH(CH3)2, ou CF2OCH2C3H5.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R6 é CH2-ORc.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e 22, caracterizado pelo fato de que Rc é C1-4alquil opcionalmente substituído por ciclopropil ou fenil.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e 22, caracterizado pelo fato de que Rc é ciclopropil.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e 22 a 23, caracterizado pelo fato de que R6 é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2C3H5, CH2OCH2CH(CH3)2, ou CH2OCH2C6H5.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R6 é C(CH3)2-ORc.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e 26, caracterizado pelo fato de que Rc é C1-4alquil.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e 26 a 27, caracterizado pelo fato de que R6 é C(CH3)2-OCH2CH3.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 e 18 a 28, caracterizado pelo fato de que Ra é flúor.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 29, caracterizado pelo fato de que t é 1.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 29, caracterizado pelo fato de que t é 2.

32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 31, caracterizado pelo fato de que R5 é halo ou C1-4alquil opcionalmente substituído por OCH3 ou OC3H5.

33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 32, caracterizado pelo fato de que R5 é flúor.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 32, caracterizado pelo fato de que R5 é metil.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 5 a 31, caracterizado pelo fatode que R5 é flúor, CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)OCH3, ou CH2OC3H5.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 4 a 35, caracterizado pelo fato de que Rd é hidrogênio.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é

, ,

F O

O

F

N

N , N , , , , , , , , , , , , ,

, , , ,

F O

O

F

N

N N , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é , , , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

39. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um transportador farmaceuticamente aceitável.

40. Método para tratar uma condição relativa à função aberrante de um canal de íon de sódio em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da reivindicação 39.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a condição é um distúrbio neurológico ou psiquiátrico.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que a condição é epilepsia ou uma síndrome de epilepsia.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, caracterizado pelo fato de que a condição é uma epilepsia genética ou uma síndrome de epilepsia genética.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, caracterizado pelo fato de que a condição é uma epilepsia pediátrica ou uma síndrome de epilepsia pediátrica.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, caracterizado pelo fato de que a condição é encefalopatia epiléptica.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a encefalopatia epiléptica é selecionada do grupo que consiste em síndrome de Dravet, espasmos infantis ou síndrome de Lennox-Gastaut.

47. Método, de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo consistindo em encefalopatia epiléptica, encefalopatia epiléptica com mutações SCN1A, SCN2A, SCN8A, encefalopatia epiléptica infantil precoce, síndrome de Dravet, síndrome de Dravet com mutação SCN1A, epilepsia generalizada com convulsões febris, epilepsia infantil intratável com convulsões tônico- clônicas generalizadas, espasmos infantis, convulsões neonatais-infantis familiares benignas, encefalopatia epiléptica SCN2A, epilepsia focal com mutação SCN3A, epilepsia parcial pediátrica criogênica com mutação SCN3A, encefalopatia epilética SCN8, morte inesperada repentina em epilepsia, encefalite de Rasmussen, convulsões parciais migratórias malignas da infância, epilepsia do lobo frontal noturna dominante autossômica, morte esperada repentina em epilepsia (SUDEP), encefalopatia epiléptica KCNQ2 e encefalopatia epiléptica KCNT1.

48. Método para tratar um distúrbio neurológico ou um distúrbio psiquiátrico, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da reivindicação

39.

49. Método para tratar uma dor, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica da reivindicação 39.