JP2022502442A - イオンチャネルモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、部分的には、電位開口型ナトリウムイオンチャネル機能異常、例えば、遅発性／持続性ナトリウム電流異常に関連する疾患または状態の予防及び／または治療に有用な縮合ヘテロアリール化合物及び組成物を対象とする。神経障害（例えば、ドラベ症候群、てんかん）、疼痛、及び神経筋障害を含むナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する疾患または状態を治療する方法も本明細書に提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる２０１８年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／７３８，５０８号に対する優先権及びその利益を主張する。
ナトリウムイオン（Ｎａ＋）チャネルは、主に一時的様式で開き、急速に不活性化され、それにより、高速Ｎａ＋電流を生成して、活動電位を開始する。遅発性または持続性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞及びニューロンの高速Ｎａ＋電流の持続的成分である。多くの一般的な神経状態及び心臓状態は、異常なＩＮａＬ増強に関連しており、哺乳動物における電気的機能不全及び収縮機能不全の両方の病態形成に寄与する（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ（２００８）１１９：３２６−３３９を参照されたい）。したがって、ナトリウムチャネル活性、例えば、異常なＩＮａＬを選択的に調節する薬学的化合物は、かかる病状の治療に有用である。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ（２００８）１１９：３２６−３３９
疾患、障害、または状態、例えば、ナトリウムイオンチャネル機能異常、例えば、遅発性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）異常に関連する疾患、障害、または状態の予防及び／または治療に有用な縮合ヘテロアリール化合物及び組成物が本明細書に記載される。
一態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｘ及びＹが各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
ｔが、１または２であり、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式ＩＩを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
ｔが、１または２であり、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
ｔが、１または２であり、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式ＩＶを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｘ及びＹが各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルであるが、
但し、当該化合物が、
Figure 2022502442
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物も本明細書に提供される。
別の態様では、ナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、状態は、神経障害または精神障害である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかんまたはてんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症である。いくつかの実施形態では、てんかん性脳症は、ドラベ症候群、乳児けいれん、またはレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、状態は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児−乳児てんかん発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
別の態様では、神経障害または精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
別の態様では、が本明細書に提供される。疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
他の目的及び利点は、以下の発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲の考慮から、当業者に明らかになるであろう。
本明細書に概して記載されるように、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、遅発性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）異常などのナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する疾患、障害、または状態の予防及び／または治療に有用な化合物及び組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態には、神経障害（例えば、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害または神経筋障害）、精神障害、疼痛、または胃腸障害が含まれる。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に従って特定され、特定の官能基は、そこに記載されるように一般に定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、それ故に、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、様々な異性体の混合物として本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
本明細書で使用される場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰である）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、それ故に、「Ｒ」形態の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超の鏡像異性体を含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物中、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物及び最大約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物及び最大約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、わずかな賦形剤もしくは担体と共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくは担体なしで製剤化され得る。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の同位体置換も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得、Ｆは、１８Ｆ及び１９Ｆを含む任意の同位体形態であり得るといった具合である。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するよう意図されており、本発明の説明及び意図される範囲の理解に有用である。化合物及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにかかる化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する際に、以下の用語は、存在する場合、別途指示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが様々な置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が以下に提示されるそれらの範囲内にかかる置換部分を含むよう意図されていることも理解されたい。別途記述されない限り、「置換される」という用語は、以下に提示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語が、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることをさらに理解されたい。冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列記される場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、及びＣ５−６アルキルを包含するよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐状飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１−２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。Ｃ１−６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素−炭素二重結合）、及び任意に１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素−炭素三重結合）を有する直鎖または分岐状炭化水素基のラジカル（「Ｃ２−２０アルケニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、いずれの三重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルなど）または末端（１−ブテニルなど）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２−６アルケニル基の例には、前述のＣ２−４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例には、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、２〜２０個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素−炭素三重結合）、及び任意に１つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの炭素−炭素二重結合）を有する直鎖または分岐状炭化水素基のラジカル（「Ｃ２−２０アルキニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、いずれの二重結合も含まない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルなど）または末端（１−ブチニルなど）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例には、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２−６アルケニル基の例には、前述のＣ２−４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例には、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、または「アルキニレン」基に提供される場合、その範囲または数が二価線状炭素鎖中の炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、及び「アルキニレン」基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、芳香族環系内に提供される６〜１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ内で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６−１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、かつラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系も含み、かかる事例では、炭素原子の数はアリール環系内の炭素原子の数を指定し続ける。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基が含まれるが、これらに限定されない。特に、アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ内で共有される６個または１０個の電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環内に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、かつ結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、かかる事例では、環員の数がヘテロアリール環系内の環員の数を指定し続ける。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合し、かつ結合点がアリール基上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も含み、かかる事例では、環員の数が縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環員の数を指定する。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環上（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環上（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系内に提供される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、テトラゾリルが含まれるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリジニルが含まれるが、これに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれるが、これらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基には、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基には、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例には、以下が挙げられ、
Figure 2022502442
式中、各Ｚが、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５が独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族環系内に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基には、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なＣ３−８カルボシクリル基には、前述のＣ３−６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが含まれるが、これらに限定されない。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基には、前述のＣ３−８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが含まれるが、これらに限定されない。前述の例が説明するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系を含むかのいずれかであり、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、かつ結合点がカルボシクリル環上にある環系も含み、かかる事例では、炭素原子の数は炭素環式環系内の炭素原子の数を指定し続ける。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２、３〜８、４〜８、または４〜６個の炭素の一価飽和環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４−８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、及びシクロプロパンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「Ｃ３−６単環式シクロアルキル」または「単環式Ｃ３−６シクロアルキル」とは、飽和である３〜７員単環式炭化水素環系を指す。３〜７員単環式シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。任意に置換されるまたは置換されると特定される場合、シクロアルキル上の置換基（例えば、任意に置換されるシクロアルキルの場合）は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、シクロアルキル基が結合している位置を含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合環系、架橋環系、もしくはスピロ環系であるかのいずれかであり得、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環内に１個以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、かつ結合点がカルボシクリル環上またはヘテロシクリル環上のいずれかにある環系、または上で定義されたヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、かつ結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含み、かかる事例では、環員の数がヘテロシクリル環系内の環員の数を指定し続ける。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、互換的に使用され得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する４〜７員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「４〜７員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子が独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル−２，５−ジオンが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基には、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含まれるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、トリアジナニルが含まれるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが含まれるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６−二環式複素環式環とも称される）に融合した例示的な５員ヘテロシクリル基には、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれるが、これらに限定されない。アリール環（本明細書では６，６−二環式複素環式環とも称される）に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル、及びテトラヒドロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。任意に置換されるまたは置換されると特定される場合、ヘテロシクリル上の置換基（例えば、任意に置換されるヘテロシクリルの場合）は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えば、ヘテロシクリル基が結合している位置を含む。
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される場合、その化合物または基中の１個以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、カルボシクリル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどの上述のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用され得る。
本明細書で使用される場合、「シアノ」とは、−ＣＮを指す。
本明細書で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の部分に結合しているアルキル基（−Ｏ（アルキル））を指す。非限定的な例には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、例えば、−ＯＣＨＣＦ２または−ＯＣＦ３であるが、これらに限定されない、酸素原子を介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンが独立して、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される、１個以上のハロゲン原子で置換されたモノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含む。Ｃ１−４ハロアルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基について、結合点は、ハロゲン化されたアルキル部分上に生じる。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」とは、−ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」とは、−Ｃ＝Ｏを指す。
一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が前に付くかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。別途指示されない限り、「置換される」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。
窒素原子は、原子価が許容する限り、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、及び第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、及び５〜１４員ヘテロアリールが含まれるが、これらに限定されず、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が結合して、３〜１４員ヘテロシクリル環または５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールは各々独立して、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、上で定義される通りである。
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている。本発明は、いかなる様式でも上の例示的な置換基リストによって限定されるようには意図されていない。
他の定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であり、かつ合理的な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９で薬学的に許容される塩について詳細に説明している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌなどの哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、及び状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、対象が特定の疾患、障害、もしくは状態に罹患している間に起こり、疾患、障害、もしくは状態の重症度を軽減するか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるもしくは遅らせる作用（「治療的治療」）を企図し、対象が特定の疾患、障害、もしくは状態に罹患し始める前に起こる作用（「予防的治療」）も企図する。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者によって理解されるであろうように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている疾患、投与方法、ならびに対象の年齢、健康、及び状態などの因子に応じて異なり得る。有効量は、治療的治療及び予防的治療を包含する。
本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延させるまたは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、もしくは状態の治療に治療的利点を提供する、単独でのまたは他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状を軽減するもしくはその原因を回避するか、または別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。
化合物
一態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｘ及びＹが各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
ｔが、１または２であり、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式ＩＩを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
ｔが、１または２であり、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
ｔが、１または２であり、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式ＩＶを有する化合物であって、
Figure 2022502442
式中、
Ｘ及びＹが各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
Ｒ１が、
Figure 2022502442
、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、当該Ｃ１−４アルキルまたは当該Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルであるが、
但し、当該化合物が、
Figure 2022502442
、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲｄである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＲｄであり、ＹはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022502442
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲａで任意に置換されるシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は各々、Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は各々、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は各々、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ２−ＯＲｃである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、シクロプロピルで任意に置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ２ＯＣＨ３、ＣＦ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＦ２ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２−ＯＲｃである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、シクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＲｃである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒａは、フルオロである。
いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、またはＯＣＨ３もしくＯＣ３Ｈ５で任意に置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣ３Ｈ５である。
いくつかの実施形態では、Ｒｄは、水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022502442
Figure 2022502442
Figure 2022502442
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2022502442
、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。
薬学的組成物及び投与経路
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載される化合物のうちの１つ以上またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、例えば、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントとを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
薬学的組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路、動脈内の注射により、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または例えばステントもしくは動脈挿入円筒ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれる特許及び特許出願に記載のものと同様の有用性を有する薬剤の許容される投与方法のうちのいずれかによって、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
１つの投与方法は、特に注射による非経口である。本開示の新規組成物が注射による投与用に組み込まれ得る形態には、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を有する乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルが含まれる。生理食塩水中の水溶液も従来法で注射に使用されるが、本発明との関連ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も用いられ得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要とされる粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物作用の防止がもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、上に列挙される様々な他の成分を有する適切な溶媒中に本発明による化合物を必要な量で組み込み、その後、必要に応じて、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒及び上に列挙されるものからの他の必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加えてその予め滅菌濾過された溶液由来の任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥技法及び凍結乾燥技法である。
経口投与は、本発明による化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などによるものであり得る。本明細書に記載の化合物を少なくとも１つ含む薬学的組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈される、及び／またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、それは、活性成分のビヒクル、担体、または培地の役割を果たす、（上記の）固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体培地中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、ならびに香味剤をさらに含み得る。
本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の制御放出薬物送達システムには、ポリマーコーティングリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプシステム及び溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続注入または不連続注入を提供することができる。医薬品の送達用の経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達用に構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、単位投薬量としてヒト対象及び他の哺乳動物に好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性材料を含む。化合物は、一般に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与の場合、各投薬量単位は、１ｍｇ〜２ｇの本明細書に記載の化合物を含み、非経口投与の場合、好ましくは、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含む。しかしながら、実際に投与される化合物の量が、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物及びその相対活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師によって決定されることが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分が薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体予備処方組成物が形成される。これらの予備処方組成物を均質であると称する場合、活性成分が組成物全体に均一に分散しており、これにより、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、長期間作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するためにコーティングされ得るか、または別様に配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬量成分及び外部投薬量成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内部成分が無傷の状態で十二指腸に入ることを可能にするか、または放出を遅延させることを可能にする役割を果たす腸溶性層によって分離され得る。様々な材料がかかる腸溶性層またはコーティングに使用され得、かかる材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒中の溶液及び懸濁液、またはそれらの混合物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体の組成物は、上記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所的または全身的効果のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスはフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
治療方法
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、ナトリウムチャネルの活性の調節に有用であり、ナトリウムチャネルイオンチャネル機能異常、例えば、遅発性ナトリウム（ＩＮａＬ）電流異常に関連する状態の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本発明によって提供される化合物は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害の治療に有効である。提供される化合物、その薬学的に許容される塩、または組成物は、全てのナトリウムイオンチャネルも調節し得るか、または１つのみまたは複数のナトリウムイオンチャネル、例えば、ＮａＶ １．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、及び／または１．９にのみ特異的であり得る。
典型的な実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、互変異性形態、多形、及びプロドラッグを包含するよう意図されている。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）の薬学的に許容される付加塩、薬学的に許容されるエステル、付加塩の溶媒和物（例えば、水和物）、互変異性体、多形、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、立体異性体、または立体異性体の混合物（純粋であるか、またはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物として）を含む。
てんかん及びてんかん症候群
本明細書に記載の化合物は、てんかん及びてんかん症候群の治療に有用である。てんかんは、脳内の神経細胞活動が崩壊するＣＮＳ障害であり、てんかん発作、または異常挙動期、異常感覚期、時には意識喪失期を引き起こす。てんかん発作症状は、数秒間の単純な無表情の凝視からてんかん発作中の腕または脚の繰り返しの単収縮まで、大いに異なるであろう。
てんかんは、全般性てんかん発作または部分もしくは焦点性てんかん発作を含み得る。脳の全て領域が全般性てんかん発作に関与する。全般性てんかん発作を経験している人は、叫び声を上げるか、または音を立て、数秒間〜１分間硬直し、その後、腕及び脚の律動的を起こす場合がある。目は一般に開いており、人は呼吸していないように見え、実際に青色になる場合がある。意識が徐々に戻り、人は数分間〜数時間混乱している場合がある。全般性てんかん発作には、６つの主要なタイプ、強直性間代性てんかん発作、強直性てんかん発作、間代性てんかん発作、ミオクローヌス性てんかん発作、欠神てんかん発作、アトニー性てんかん発作がある。部分または焦点性てんかん発作では、脳の一部のみが関与するため、身体の一部のみが影響を受ける。異常な電気的活動を有する脳の部分に応じて、症状が異なり得る。
本明細書に記載のてんかんには、全般性、部分、複雑部分、強直性間代性、間代性、強直性、難治性てんかん発作、てんかん重積状態、欠神てんかん発作、熱性てんかん発作、または側頭葉てんかんが含まれる。
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）は、てんかん症候群の治療にも有用であり得る。てんかんのある側面によって少なくとも部分的に引き起こされるびまん性脳機能障害を伴う重度の症候群は、てんかん性脳症とも称される。これらは、治療に抵抗性の頻回てんかん発作、及び重度の認知機能障害、例えば、ウェスト症候群に関連している。
いくつかの実施形態では、てんかん症候群は、ドラベ症候群、アンジェルマン症候群、ＣＤＫＬ５障害、前頭葉てんかん、乳児けいれん、ウェスト症候群、若年性ミオクローヌスてんかん、ランドー・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群、大田原症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、またはＧｌｕｔ１欠損症などのてんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である。いくつかの実施形態では、てんかんまたはてんかん症候群は、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児−乳児てんかん発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）の投与前に、てんかんまたはてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児−乳児てんかん発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、てんかんまたはてんかん症候群（例えば、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児−乳児てんかん発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022502442
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）は、てんかん性脳症を治療するためにも使用され得、対象は、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、及びＷＷＯＸのうちの１つ以上に変異を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）の投与前に、ＡＬＤＨ７Ａ１、ＡＬＧ１３、ＡＲＨＧＥＦ９、ＡＲＸ、ＡＳＡＨ１、ＣＤＫＬ５、ＣＨＤ２、ＣＨＲＮＡ２、ＣＨＲＮＡ４、ＣＨＲＮＢ２、ＣＬＮ８、ＣＮＴＮＡＰ２、ＣＰＡ６、ＣＳＴＢ、ＤＥＰＤＣ５、ＤＮＭ１、ＥＥＦ１Ａ２、ＥＰＭ２Ａ、ＥＰＭ２Ｂ、ＧＡＢＲＡ１、ＧＡＢＲＢ３、ＧＡＢＲＧ２、ＧＮＡＯ１、ＧＯＳＲ２、ＧＲＩＮ１、ＧＲＩＮ２Ａ、ＧＲＩＮ２Ｂ、ＨＣＮ１、ＩＥＲ３ＩＰ１、ＫＣＮＡ２、ＫＣＮＢ１、ＫＣＮＣ１、ＫＣＮＭＡ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＴ１、ＫＣＴＤ７、ＬＧＩ１、ＭＥＦ２Ｃ、ＮＨＬＲＣ１、ＰＣＤＨ１９、ＰＬＣＢ１、ＰＮＫＰ、ＰＮＰＯ、ＰＲＩＣＫＬＥ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＲＥＬＮ、ＳＣＡＲＢ２、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ１Ｂ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ、ＳＣＮ９Ａ、ＳＩＡＴ９、ＳＩＫ１、ＳＬＣ１３Ａ５、ＳＬＣ２５Ａ２２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ３５Ａ２、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＮＩＰ１、ＳＰＴＡＮ１、ＳＲＰＸ２、ＳＴ３ＧＡＬ３、ＳＴＲＡＤＡ、ＳＴＸ１Ｂ、ＳＴＸＢＰ１、ＳＹＮ１、ＳＹＮＧＡＰ１、ＳＺＴ２、ＴＢＣ１Ｄ２４、及びＷＷＯＸのうちの１つ以上に変異を有する対象を特定することをさらに含む。
神経発達障害
本明細書に記載の化合物は、神経発達障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経発達障害は、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）の投与前に、神経発達障害（例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、神経発達障害（例えば、自閉症、てんかんを伴う自閉症、結節性硬化症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、Ｄｕｐ１５ｑ症候群、２２ｑ１３．３欠失症候群、プラダー・ウィリ症候群、口蓋心臓顔面症候群、スミス・レムリ・オピッツ症候群、またはてんかんを伴う神経発達障害）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022502442
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
疼痛
本明細書に記載の化合物は、疼痛の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）の投与前に、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛３型、群発頭痛、三叉神経痛、小脳性運動失調、または関連頭痛障害）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022502442
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
神経筋障害
本明細書に記載の化合物は、神経筋障害の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、神経筋障害は、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ変異を伴う喉頭けいれんを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）の投与前に、神経筋障害（例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ変異を伴う喉頭けいれん）を有する対象を特定することをさらに含む。
一態様では、本発明は、神経筋障害（例えば、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋緊張症、先天性パラミオトニア、カリウム悪化性筋緊張症、周期性麻痺、高カリウム性周期性麻痺、低カリウム性周期性麻痺、またはＳＣＮ４Ａ変異を伴う喉頭けいれん）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022502442
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を特色とし、式中、変数は、本明細書で定義される通りである。
他の障害
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物）は、それらが中枢及び／または末梢神経系に関して活性であり得るように、適切な薬物動態学的特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、心房細動を含む心房性及び心室性不整脈、プリンツメタル（異型）狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓、及び脳における虚血及び再灌流傷害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、拡張性及び収縮性心不全を含むうっ血性心疾患、再発性虚血、脳虚血、脳卒中、腎虚血、臓器移植に関連する虚血、急性冠症候群、末梢動脈疾患、間欠性跛行、ならびに心筋梗塞などの心血管疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、そう痒、てんかん発作、もしくは麻痺をもたらす神経筋系を冒す疾患の治療に、または糖尿病もしくはインスリン感受性の低下の治療、及び糖尿病性末梢神経障害などの糖尿病に関連する病状の治療に使用され得る。いくつかの実施形態では、開示される方法は、薬学的組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、神経障害または精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に開示される薬学的組成物を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
併用療法
本明細書に記載の化合物または組成物（例えば、ナトリウムイオンチャネル、例えば、遅発性ナトリウム（ＩＮａＬ）電流の調節に使用するための）は、別の薬剤または療法と組み合わせて投与され得る。本明細書に開示される化合物を投与される対象は、別の薬剤または療法での治療から恩恵を受けるであろう疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を有し得る。これらの疾患または状態は、てんかんもしくはてんかん症候群、神経発達障害、疼痛、または神経筋障害に関連し得る。
抗てんかん剤
抗てんかん剤には、ブリバラセタム、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ジバルプロエックス、エスリカルバゼピン、エトスクシミド、エゾガビン、フェルバメート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、オクスカルベゼピン、ペルムパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、チガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド、及びカンナビジオールが含まれる。
心血管作用薬の併用療法
本発明のナトリウムチャネル遮断薬と他の治療薬との併用治療から恩恵を受けることができる心血管関連疾患または状態には、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、肺動脈高血圧症を含む肺高血圧症、うっ血性（または慢性）心不全及び拡張性心不全を含む心不全、ならびに保存駆出率を有する心不全（拡張性機能障害）、急性心不全、または再発性虚血が含まれるが、これらに限定されない。
心血管関連疾患または状態の治療に好適な治療薬には、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、降圧薬、及び脂質低下薬が含まれる。
本発明のナトリウムチャネル遮断薬と心血管関連状態の治療に好適な治療薬との同時投与は、患者が現在受けている標準治療療法の強化を可能にする。
抗狭心症薬
抗狭心症薬には、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び硝酸塩が含まれる。ベータ遮断薬は、その作業負荷を減少させることによって心臓が必要とする酸素を減少させ、心拍数の減少及びより活発度のより低い心収縮をもたらす。ベータ遮断薬の例には、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、及びチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）が挙げられる。
硝酸塩は、動脈及び静脈を拡張し、それにより、冠血流量を増加させ、血圧を低下させる。硝酸塩の例には、ニトログリセリン、硝酸塩パッチ、二硝酸イソソルビド、及び５−一硝酸イソソルビドが挙げられる。
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓細胞及び血管細胞へのカルシウムの正常な流れを防止し、血管を弛緩させ、それにより、心臓への血液及び酸素の供給を増加させる。カルシウムチャネル遮断薬の例には、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）、及びニカルジピンが挙げられる。
心不全薬
心不全を治療するために使用される薬剤には、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張剤、及び強心配糖体が含まれる。利尿薬は、組織及び循環内の過剰な体液を除去し、それにより、心不全の症状の多くを緩和する。利尿薬の例には、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、及びエプレレノン（ｌｎｓｐｒａ）が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張し、血流に対する抵抗を低下させることによって、心臓に対する作業負荷を減少させる。ＡＣＥ阻害剤の例には、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、及びトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）が挙げられる。
血管拡張剤は、血管を弛緩させて拡張させることによって、血管への圧力を減少させる。血管拡張剤の例には、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、及びメチルドパが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤、硝酸塩、カリウムチャネル活性化因子、及びカルシウムチャネル遮断薬は、血管拡張剤としても作用する。
強心配糖体は、心臓の収縮力を増加させる化合物である。これらの化合物は、心臓のポンプ能力を強化し、不規則な心拍活動を改善する。強心配糖体の例には、ジギタリス、ジゴキシン、及びジギトキシンが挙げられる。
抗血栓薬
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、３つの主要なタイプ、血小板阻害剤、抗凝固剤、血栓溶解剤がある。
血小板阻害剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それにより、動脈内の凝固を減少させる。血小板阻害剤の例には、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（プラビックス）、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンスルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびにアブシキシマブ、チロフィバン、及びエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）などの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤が挙げられる。ベータ遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬は、血小板阻害効果も有する。
抗凝固剤は、血餅がより大きく成長することを防止し、新たな血餅の形成を防止する。抗凝固剤の例には、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、及びアルガトロバンが挙げられる。
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例には、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、及びテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が挙げられる。
抗不整脈薬
抗不整脈薬は、心拍障害及び律動障害を治療するために使用される。抗不整脈薬の例には、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体及びベータ遮断薬は、抗不整脈薬としても使用される。
アミオダロンとドロネダロンとの組み合わせは、ナトリウムチャネル遮断薬ラノラジンとアミオアロンとドロネダロンとの近年発見された相乗効果を考慮すると、特に興味深いものである。
降圧薬
降圧薬は、血圧が正常よりも一貫して高い状態である高血圧症を治療するために使用される。高血圧症は、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、及び推論として血餅を含む、心血管疾患の多くの側面に関連している。降圧薬の例には、アルファ−１−アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、メシル酸ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、塩酸プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、及び塩酸テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ））、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、及びピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ））、中枢性アルファアドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、酢酸グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、塩酸グアンファシン（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパ及びクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ））、組み合わせられたアルファ／ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ））、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬（例えば、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ））、中枢神経系作用性降圧薬（例えば、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ））、抗アンジオテンシンＩＩ薬剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ））、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ））、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ））、利尿薬、直接血管拡張剤（例えば、ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミル）、及びカリウムチャネル活性化因子（例えば、アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル、及びピナシジル）が挙げられる。
脂質低下薬
脂質低下薬は、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を減少させるために使用される。脂質低下薬の例には、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、及びスタチン、例えば、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）、プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、及びシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）が挙げられる。
本発明では、急性冠状動脈疾患事象を提示する患者は、多くの場合、続発性病状、例えば、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸障害のうちの１つ以上に罹患している。かかる患者は、少なくとも１つの治療薬と組み合わせてラノラジンを患者に投与することを含む併用療法の治療から恩恵を受けることができる。
肺障害の併用療法
肺障害とは、肺に関連する任意の疾患または状態を指す。肺障害の例には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び肺気腫が挙げられるが、これらに限定されない。
肺障害を治療するために使用される治療薬の例には、ベータ−２−アゴニスト及び抗コリン作用薬を含む気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質サプリメントが挙げられる。肺障害を治療するために使用される治療薬の具体的な例には、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウム、及びカリウムが挙げられる。
代謝障害の併用療法
代謝障害の例には、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、血清コレステロールの上昇、及びトリグリセリドの上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
代謝障害を治療するために使用される治療薬の例には、上の「心血管薬剤の併用療法」の節に記載されている降圧薬及び脂質低下薬が挙げられる。代謝障害を治療するために使用される追加の治療薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、及びインクレチン模倣薬が含まれる。
末梢血管障害の併用療法
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管（動脈及び静脈）に関連する障害であり、例えば、内臓、腕、及び脚に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にまたは部分的に遮断される際に発症する状態である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）が含まれる。
胃腸障害の併用療法
胃腸障害とは、胃腸管に関連する疾患及び状態を指す。胃腸障害の例には、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
胃腸障害を治療するために使用される治療薬の例には、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、ニザチジン（Ａｘｉｄ）などのＨ２遮断薬、ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）などのプロスタグランジン、スクラルファート、及び制酸剤が挙げられる。
抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬の併用療法
急性冠状動脈疾患事象を提示する患者は、抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬、及び抗不安薬である治療薬（複数可）のラノラジンと組み合わせた投与から恩恵を受ける状態を呈する場合がある。
抗生物質
抗生物質は、細菌及び真菌の両方を含む微生物を死滅させるか、またはその成長を停止させる治療薬である。抗生物質の例には、ベータ−ラクタム抗生物質、例えば、ペニシリン（アモキシシリン）、セファロスポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアクステル（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、カルバペネム、及びモノバクタム、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）（例えば、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ））、マクロライド抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン）、環状ペプチド（例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、オキサゾリジノ（例えば、リネゾリド）、及びサルファ抗生物質（例えば、スルフィソキサゾール）が挙げられる。
鎮痛薬
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療薬である。鎮痛薬の例には、フェンタニル及びモルヒネなどのオピエート及びモルヒネ模倣薬、パラセタモール、ＮＳＡＩＤ、ならびにＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。ＮａＶ １．７及び１．８ナトリウムチャネルの阻害により神経因性疼痛を治療する本発明のナトリウムチャネル遮断薬の能力を考慮すると、鎮痛薬との組み合わせが特に想定される。米国特許出願公開第２００９／０２０３７０７号を参照されたい。
抗うつ薬及び抗不安薬
抗うつ薬及び抗不安薬には、不安障害、うつ病を治療するために使用される薬剤、ならびに鎮静剤及び精神安定剤として使用される薬剤が含まれる。抗うつ薬及び抗不安薬の例には、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム）、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、グルテチミド、クロラール水和物、メプロバメート、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、及びブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）が挙げられる。抗うつ薬及び抗不安薬は、神経活性ステロイド及びケタミン、ならびに関連ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含み得る。
したがって、本発明の一態様は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも１つの治療薬を含む組成物を提供する。代替の実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも２つの治療薬を含む。さらなる代替の実施形態では、組成物は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも３つの治療薬、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも４つの治療薬、または本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び少なくとも５つの治療薬を含む。
併用療法の方法は、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）を含む単一製剤の共投与、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）を含む２つ以上の製剤の実質的に同時の投与、及び本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）の任意の順序での順次投与を含み、好ましくは、本発明のナトリウムチャネル遮断薬及び治療薬（複数可）がそれらの治療効果を同時に発揮する期間が存在する。
以下の代表的な実施例は、本発明を説明する助けとなるよう意図されており、本発明の範囲を限定するようには意図されておらず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでもない。
本明細書に提供される化合物を、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が提供される場合、別途記述されない限り、他のプロセス条件を使用することもできることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件は、通例の最適化により、当業者によって決定され得る。
加えて、当業者に明らかになるであろうように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び本明細書に引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物を、既知の標準の手順によって単離及び精製することができる。かかる手順には、再結晶、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、粉砕、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。フラッシュクロマトグラフィーを手動で行うか、または自動システムを介して行うかのいずれかであり得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物を、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準の手順によって特徴付けることができる。ＮＭＲ化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で報告し、当業者に周知の方法を使用して生成する。
分析ＬＣＭＳのための例示的な一般的方法の例には、方法Ａ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、５０℃、１．２ｍＬ／分、０．９分かけて１０から８０％Ｂ、その後、０．６分にわたって８０％Ｂ）及び方法Ｂ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ−１８ ｅｎｄｃａｐｐｅｄ Ｃ１８（２ｍｍ×２５ｍｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、５０℃、１．５ｍＬ／分、０．７分かけて５から９５％Ｂ、その後、０．４分にわたって９５％Ｂ）が挙げられる。
略語リスト
Figure 2022502442
Figure 2022502442
実施例１：化合物１：（３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
GOPR_2103_P0020
Figure 2022502442
Ａ２：２−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４２９．２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４２．２２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４１．８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶媒混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％）により精製して、油として生成物（３００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９５分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１９．０、実測値３１９．０。
Ａ３：［５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（３０１．７１ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１５．１、実測値３１５．１。
Ａ４：３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）（０．３５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）により精製して、油として生成物（１５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０９．０、実測値４０９．１。
化合物１：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（０．９７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を９０℃で７２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン（１５ｍＬ）で処理し、結果として生じた沈殿物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４８から６２％Ｂ）により精製して、固体として生成物（５．５８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０５．１、実測値４０４．９。
実施例２：化合物２：（３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ６：２−クロロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１０００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１５６１．８１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３６８．８７ｍｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６７．４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合物を５０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％）により精製して、油として生成物（１２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９６分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８９．０、実測値２８８．９。
Ａ７：［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（１．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．３３ｇ、４１．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その後、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物（１２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７３分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２８５．１、実測値２８５．１。
Ａ８：３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）（１．２８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩（１０００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）により精製して、固体として生成物（９００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９３分、５−９５ＡＢＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７９．０、実測値３７９．０。
化合物２：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（６．１１ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）及びＤＭＦ（７ｍＬ）混合物を９０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で処理し、結果として生じた沈殿物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５２から６２％Ｂ）により精製して、生成物（３９．４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７５．１、実測値３７４．９。
実施例３：化合物３：（３−（メトキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１．１９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシアセチルクロリド（５００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）混合物を１時間撹拌した。その後、ＴｓＯＨ（２１６．３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加温し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から６０％から８０％）により精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４０から７０％Ｂ）により精製して、固体として生成物（１９０．５４ｍｇ、５６３．３μｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３９．１、実測値３３８．９。
実施例４：化合物４：（３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（１７９．７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（１４６．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に添加した。相を分離した後、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、１０分かけて４５から７５％Ｂ）により精製して、固体として生成物（９６．３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ＝９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３６分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８９．１、実測値３８９．０。
実施例５：化合物５：（３−（エトキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び２−エトキシアセチルクロリド（２３７．１３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌した。その後、混合物にＴｓＯＨ（９０．８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加温し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から６０％から８０％）により精製して、固体として生成物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４６から７６％Ｂ）によりさらに精製して、固体として生成物（８７．４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５３．１、実測値３５３．０。
実施例６及び実施例７：化合物６：（３−（ベンジルオキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び化合物７：３−（イソブトキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
化合物６：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（４ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）及び２−ベンジルオキシアセチルクロリド（２．８６ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。その後、混合物にＴｓＯＨ（７２６．９９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加温し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から６０％から８０％）により精製して、生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４９から７９％Ｂ）により精製して、固体として生成物（１１９．３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．３２分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．１３、実測値４１５．０。
Ａ９：［６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル］メチルアセテート
３−（ベンジルオキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２．５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物（２ｇ、３ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６７．０９、実測値３６７．１。
Ａ１０：［６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
［６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル］メチルアセテート（２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．９２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から６０％から１００％）により精製して、固体として生成物（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７９分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２５．０８、実測値３２４．８。
Ａ１１：３−（クロロメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．５９ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８７分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４３．０５、実測値３４２．８。
化合物７：３−（イソブトキシメチル）−６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（クロロメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、イソブタノール（５ｍＬ、１６．８６ｍｍｏｌ）、及びＡｇＯＴｆ（３７４．８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から４０％から６０％）により精製して、生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５１から８１％Ｂ）により精製して、固体として生成物（４６．３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３３分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８１．１５、実測値３８１．０。
実施例８：化合物８：（３−（メトキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン）の合成
Figure 2022502442
４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２９６．６１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５７．９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３２０．６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）混合物を窒素下で、７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９分かけて３５から６２％Ｂ）により精製して、固体として生成物（７６．６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．３７（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．２０分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３９．１、実測値３３８．９。
実施例９：化合物９：（３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（１７９．７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（２９２．６２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。相を分離した後、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％から５０％）により精製して、固体として生成物（６１．０５ｍｇ、１５４．０μｍｏｌ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．４０分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８９．１、実測値３８９．０。
実施例１０：化合物１０：（３−（ジフルオロ（イソプロポキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウムプロパン−２−オラート（８６．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（１１７．０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、１０分かけて５０から８０％Ｂ）により精製して、固体として生成物（２６．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０２−４．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０３．１、実測値４０３．０。
実施例１１：化合物１１：（３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ１４：４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．９４ｇ、５８．８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．８５ｇ、３９．２１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を窒素下で、８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で溶出し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から３％から５％から１０％）により精製して、油として生成物（４．５６ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ１５：２−クロロ−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（４．５５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（２．６５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）及び水（２８ｍＬ）混合物を窒素下で、６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、その後、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から３％から５％）により精製して、固体として生成物（３．５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
Ａ１６：［５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（３．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（７．１３ｇ、１２１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）混合物を窒素下で、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０から５％から１０％から３０％）により精製して、固体として生成物（２．５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
Ａ１７：３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）（１．９６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）及び［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン（２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＴｓＯＨ（３７９．３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）により精製して、油として生成物（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
化合物１１：３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＮａ（１４２．６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（２９２．６２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を２０℃で３時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）に添加した。相を分離した後、有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）により精製して、固体として生成物（７１．６６ｍｇ、１９１．５μｍｏｌ、１４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５３（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３５分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７５．１、実測値３７５．０。
実施例１２：化合物１２：（３−［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
シクロプロパノール（７０．５４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７２．５６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、６．５分かけて６０から８０％Ｂ）により精製して、油として生成物（１８．８１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０１．１、実測値４０１．０。
実施例１３：化合物１３：（３−（エトキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ１９：６−クロロ−３−（エトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
２−メトキシアセチルクロリド（１．２４ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（１．５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。溶液を２５℃で３０分間撹拌し、ＴｓＯＨ（０．５４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間還流した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から９０％から１００％）により精製して、固体として生成物（１．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、５．０９−５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｑ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
化合物１３：３−（エトキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２７７．０４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５４．０８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９９．５２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び６−クロロ−３−（エトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）混合物を窒素下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、１０分かけて３５から６５％Ｂ）により精製して、固体として生成物（１７２．６３ｍｇ、４８８．６μｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ＝８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５３．１、実測値３５３．０。
実施例１４：化合物１４：（３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ２０：６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセチル）（２０．１７ｇ、８３．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）混合物に、（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（１０ｇ、６９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から５０％）により精製して、固体として生成物（１４ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）。
Ａ２１：３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（９６２．２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．３３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９３ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）、及び６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３．ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）混合物を窒素下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣に水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）により精製して、固体として生成物（４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
化合物２４：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（２．５７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を、封管中で、９０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）により精製して、生成物を得た。生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物（８１．２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．２９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７５．１、実測値３７５．０。
実施例１５：化合物１５：（３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン）の合成
Figure 2022502442
ＡｇＢＦ４（２．５７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）混合物を、封管中で、９０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）により精製して、生成物を得た。生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（２ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物（３９．９６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．３３分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８９．１、実測値３８９．０。
実施例１６：化合物１６：（３−（シクロプロピルメトキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
３−（クロロメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメタノール（５ｍＬ、１７．３３ｍｍｏｌ）、及びＡｇＯＴｆ（３７４．８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から４０％から６０％）により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４５から７５％Ｂ）により精製して、固体として生成物（３２．５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１１−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．２３−０．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．２７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３７９．１３、実測値３７９．０。
実施例１７：化合物１７：（３−（メトキシメチル）−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ２３：４，４，５，５−テトラメチル−２−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４０．０ｇ、１４５．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６３ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４０．３７ｍＬ、２９０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０．００ｍＬ）混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で、８０℃で３２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０から３％から５％から１０％）により精製して、油として生成物（１３．００ｇ、４８．４０ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δＨ ７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。
Ａ２４：［２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール
２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸エチル（１２．０ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．９３ｇ、５０．９５ｍｍｏｌ）を−４０℃で緩徐に添加した。反応物を−４０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。固体が生じ、混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）により精製して、固体として生成物（１０．００ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δＨ ７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ １Ｈ）、４．８０（ｄ、２Ｈ）。
Ａ２５：１−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（２．８ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３５５．９ｍｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（５．２６ｍｇ、３７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０から３％から１０％から２０％から５０％）により精製して、油として生成物（１．６５ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δＨ ７．４３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。
Ａ１ａ：２−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．５８ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３１ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．８３ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０．００ｍＬ）混合物を窒素下で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＤＣＭ＝０から１０％から５０％から８０％）により精製して、油として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３） δＨ ７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ２ａ：２−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０．４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（６４０．６５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、及び２−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）混合物を窒素下で、５０℃で５時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮して残渣を得て、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ、０％から１０％）により精製して、固体として生成物（６１０．００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３） δＨ ８．６６−８．７０（ｍ、１ Ｈ）、８．５６−８．６３（ｍ、１ Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ、１ Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ、１ Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１ Ｈ）、４．５５（ｓ、２ Ｈ）、３．３８（ｓ、３ Ｈ）。
Ａ３ａ：［５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（１．１０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（８６０．００ｍｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）混合物を窒素下で、９０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、液体として粗生成物（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７１分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１４．８、実測値３１４．８。
化合物１７：３−（メトキシメチル）−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシアセチルクロリド（８２．８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を２５℃で１時間撹拌した。その後、混合物にＴｓＯＨ（２１９．１８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、液体として粗生成物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０７５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、７分かけて４６から７６％Ｂ）により精製して、固体として生成物（２１．５４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ３） δＨ ９．２６−９．５８（ｍ、１ Ｈ）、８．３７−８．６２（ｍ、１ Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ、１ Ｈ）、７．３８−７．５４（ｍ、１ Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、１ Ｈ）、４．９８−５．１８（ｍ、２ Ｈ）、４．４３−４．５９（ｍ、２ Ｈ）、３．３４−３．５４（ｍ、６ Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．１６４分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６９．０、実測値３６９．０。
実施例１８：化合物１８：（３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ２６：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチルクロリド（１．２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、９７％収率）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（１．２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１４０．５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）により精製して、油として生成物（６００ｍｇ、１．３３７１ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝４．０分のクロマトグラフィーで２．８６分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４２２．９８、実測値４２４．７。
化合物１８：３−［シクロプロピルメトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のシクロプロパンメタノール（１２７．８１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）光保護懸濁液に、ＡｇＢＦ４（１３８．０２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を窒素下で、２５℃で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５１から８１％Ｂ）により精製して、固体として生成物（５５．１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．３５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．１１、実測値４１５．０。
実施例１９：化合物１９：（３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ２７：２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（２６７．１９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、及び塩化オキサリル（３２３．１２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を窒素下で、２５℃で２時間撹拌した。その後、混合物に［５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で、２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９６分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４７１．０、実測値４７０．８。
Ａ２８：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物に、ＴｓＯＨ（１０９．６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で、１２０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から３０％）により精製して、油として生成物（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝４．０分のクロマトグラフィーで２．８０分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋２］＋計算値４５５．０、実測値４５４．７。
化合物１９：３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（メトキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）混合物に、ＡｇＢＦ４（３４３．６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、光から保護しながら混合物を窒素下で、５０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０７５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、１１分かけて５３から８３％Ｂ）により精製して、油として生成物（５８．９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．３５分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１９．１、実測値４１８．９。
実施例２０：化合物２０：（３−（シクロプロポキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ１１ａ：３−（クロロメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
［６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．０７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ＝９．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
化合物２０：３−（シクロプロポキシメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（クロロメチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７０．１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、シクロプロパノール（２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、７．５分かけて５０から８０％Ｂ）により精製して、固体として生成物（７４．３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、０．６７−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．５５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３６５．１１、実測値３６５．１。
実施例２１：化合物２１：（３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ３０：１−ブロモ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
４−ブロモ−３−メチル−フェノール（２．０ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２．４８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に緩徐に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として生成物（２．７ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δＨ ７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
Ａ３１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（２．７ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．０４ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、酢酸カリウム（１．９６ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（０．８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として生成物（２．９３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分；３１６．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間３．００分。
Ａ３３：３−（クロロジフルオロメチル）−６−（２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（０．３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物（２０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１１％収率）を得た。ＬＣＭＳ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分；３９３．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．４２分。
化合物２１：３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（クロロジフルオロメチル）−６−（２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．１７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として生成物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３６％収率）を得た。分取ＨＰＬＣ法：保持時間８．９；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中１０％ＮＨ４ＯＡｃ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：保持時間４．７９分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．２３分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δＨ ９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
実施例２２：化合物２２：（３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ３５：３−（クロロジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及び（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（０．９７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）撹拌溶液に、水（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．８５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．５４分；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
化合物２２：３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（クロロジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．４６ｍＬ、１１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物（１４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。ＨＰＬＣ：保持時間４．７０分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．２４分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δＨ ９．５０（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
実施例２３：化合物２３：（３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
３−（クロロジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．６６ｍＬ、１１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１１％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。ＨＰＬＣ：保持時間５．０２分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．５０分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δＨ ９．４９（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
実施例２４：化合物２４：（３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（４−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ３７：２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−イソプロポキシベンゼン（３．０ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（４．２５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、酢酸カリウム（２．７４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（１．１４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δＨ ７．７４（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、４．６４−４．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
Ａ３８：３−（クロロジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
６−クロロ−３−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及び２−（４−イソプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、水（１．５ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（０．４７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、８％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：３３９．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．３３分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：１．５ｍＬ／分。
化合物２４：３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（４−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（クロロジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として生成物（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。分取ＨＰＬＣ法：保持時間１１．５１；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：保持時間４．９０分、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３３５．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．５３分、カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δＨ ９．５０（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、２Ｈ）、４．７５−４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、３Ｈ）。１．３６（ｄ、３Ｈ）。
実施例２５：化合物２５：（３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
３−（クロロジフルオロメチル）−６−（４−イソプロポキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール（０．３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、固体として生成物（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。分取ＨＰＬＣ法：保持時間１６．２１；カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ（１５０×１９ｍｍ）、５．０μｍ；移動相：水／アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；流量：１５．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：保持時間４．９５分、９８．９％カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流量：２．０ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．５１分、９９．６％カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、４．７４−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。
実施例２６：化合物２６：（３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン）の合成
Figure 2022502442
Ａ３９：１−クロロ−２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．２ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．２１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）混合物に、ジエチル亜鉛（６０．９９ｍＬ、６０．９９ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加した。結果として生じた混合物を窒素下で、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、油として生成物（２．３ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ＝７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
Ａ４０：２−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−クロロ−２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．３ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１２ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０１ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．９８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）混合物を窒素下で、８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、油として生成物（１．７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｑ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
Ａ４１：２−クロロ−５−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４０．４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）混合物を窒素下で、５５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％）により精製して、油として生成物（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．６８（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、２．７４（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９９分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０３．０、実測値３０２．８。
Ａ４２：［５−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（９００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．１５ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。水（２０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から５０％から８０％）により精製して、油として生成物（６８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．２１−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
Ａ４３：２−ブロモ−Ｎ’−［５−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（６００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦ及び（ＣＯＣｌ）２（０．３５ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶液に、［５−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（６８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４５７．０、実測値４５６．７。
Ａ４４：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ブロモ−Ｎ’−［５−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１１３．４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を溶液に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）により精製して、油として生成物（６６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．６０（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、２．７６（ｑ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。
化合物２６：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−エチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（５８５．７８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）混合物を暗所で、６０℃で１時間撹拌した。ブライン（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２０％から４０％）により精製して、固体として生成物（４３４．４９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５１（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３６分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８９．１、実測値３８９．２。
実施例２７及び実施例２８：化合物２７：（Ｒ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び化合物２８：（Ｓ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ４６：２−メチル−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ベンゼン
４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（８．８２ｇ、７７．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２ｇ、１２８．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、固体として生成物（１５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．８０−４．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ）。
Ａ４７：２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）アニリン
２−メチル−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ベンゼン（１５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６．４４ｇ、１２０．３９ｍｍｏｌ）、及びＦｅ（６．７２ｇ、１２０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物（１３ｇ、５９．３１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．６６−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．５３（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）。
Ａ４８：１−ブロモ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ベンゼン
ＴＢＡＢ（１１．０３ｇ、３４．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（３０５．６８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソペンチル（１．９２ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）混合物に、２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）アニリン（３ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．３８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２％）により精製して、油として生成物（３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）。
Ａ４９：４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）ベンゼン（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０８０．０５ｍｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３２２９．３１ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７５．４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）混合物を窒素下で、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から５％から１０％）により精製して、油として生成物（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７５（ｄ、１Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ５０：２−クロロ−５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］ピラジン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５４．０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９３ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１．７６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）混合物を窒素下で、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から５％から１０％）により精製して、固体として生成物（２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ）。
Ａ５１：［５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］ピラジン（２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（３．１６ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７９分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３１３．１、実測値３１３．０。
Ａ５２：２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（１．５１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６．３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．３２ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中［５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１．８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を上記の混合物に２５℃で添加した。結果として生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物（２．７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８９分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６９．０、実測値４６８．９。
Ａ５３：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（２．７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２９７．２８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝１０％から２０％）により精製して、固体として生成物（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、３Ｈ）。
Ａ５４：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に、窒素下で、ＡｇＢＦ４（２５７．９８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を光から保護し、６０℃で２時間撹拌した。溶液をブライン（１０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）により精製して、固体として生成物（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．２３分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０３．１、実測値４０３．１。
化合物２７及び２８：（Ｒ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び（Ｓ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｍｍ）；Ａ＝ＣＯ２及びＢ＝０．１％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ；６０ｍＬ／分；１５％Ｂ；８０回注入）により精製して、化合物２７（６６．３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３０％収率）に無作為に割り当てた鏡像異性体１（ピーク１、保持時間＝１．４５０分）を固体として、かつ化合物２８（７０．４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３２％収率）に無作為に割り当てた鏡像異性体２（ピーク２：保持時間＝１．６０９分）を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ １００Ａ ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｍｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：４分かけて５％から４０％Ｂ、２．５分にわたって４０％で保持、その後、１．５分にわたって５％Ｂ、流量：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）が２つのピーク（ピーク１：保持時間＝１．４５０分、ピーク２：保持時間＝１．６０９分）を示した。
化合物２７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ） δＨ ９．４０（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．３６分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０３．１、実測値４０３．２。
化合物２８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ） δＨ ９．４０（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．３６分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０３．１、実測値４０３．２。
実施例２９及び実施例３０：化合物２９：（Ｒ）−３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び化合物３０：（Ｓ）−３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ５５：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に、窒素下で、ＡｇＢＦ４（２５７．９８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を光から保護し、６０℃で２時間撹拌した。溶液をブライン（５０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）により精製して、固体として生成物（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．２７分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１７．１、実測値４１７．１。
化合物２９及び３０：（Ｒ）−３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び（Ｓ）−３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（エトキシジフルオロメチル）−６−（２−メチル−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｍｍ）；Ａ＝ＣＯ２及びＢ＝０．１％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ；６０ｍＬ／分；１５％Ｂ；８０回注入）により精製して、化合物２９に無作為に割り当てた鏡像異性体１（ピーク１、保持時間＝１．３２５分）を固体として、かつ化合物３０（６３．５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２８％収率）に無作為に割り当てた鏡像異性体２（ピーク２：保持時間＝１．４８６分）を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ １００ Ａ ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：４分かけて５％から４０％Ｂ、２．５分にわたって４０％で保持、その後、１．５分にわたって５％Ｂ、流量：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）が２つのピーク（ピーク１：保持時間＝１．３２５分、ピーク２：保持時間＝１．４８６分）。
化合物２９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ） δＨ ９．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．３９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１７．２、実測値４１７．１。
化合物３０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ） δＨ ９．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．３９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１７．３、実測値４１７．１。
実施例３１及び実施例３２：化合物３１：（Ｒ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び化合物３２：（Ｓ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ５６：２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（３．７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（７．１ｇ、８１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０×２ｍＬ）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、油として粗生成物（２．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ １０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６６（ｍ、３Ｈ）。
Ａ５７：１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール
２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（５．５７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）（エーテル中３Ｍ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％）により精製して、油として生成物（２．５ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）。
Ａ５８：１−クロロ−２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノール（２．５ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８３１．２２ｍｇ、２０．７８ｍｍｏｌ、油中６０％）を３回に分けて０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、ＣＨ３Ｉ（０．９７ｍＬ、１５．５９ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％）により精製して、油として生成物（２．２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｑ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）。
Ａ５９：２−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−クロロ−２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４６ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８３．２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２３．１３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ１００％）により精製して、油として生成物（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｑ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ６０：２−クロロ−５−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
２−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（６７０．５６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１１．３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）混合物を５５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％）により精製して、油として生成物（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｑ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）。
Ａ６１：［５−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（４８６．６１ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．２０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７６分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２９．１、実測値３２８．９。
Ａ６２：２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（６．２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（ＣＯＣｌ）２（０．１７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。結果として生じた溶液を次のステップで直接使用した。［５−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（３３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を上記の混合物に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦ７Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６４２．９、実測値６４２．７。
Ａ６３：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセチル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−［５−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］アセトヒドラジド（６００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（４８．２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から２０％）により精製して、油として生成物（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ）。
Ａ６４：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＡｇＢＦ４（１３５．１２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から３０％）により精製して、固体として生成物（７０ｍｇ、１６４．７ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９０分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１９．１、実測値４１９．０。
化合物３１：（Ｒ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び化合物３２：（Ｓ）−３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−（ジフルオロ（メトキシ）メチル）−６−（２−（１−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０ｍｇ、１６４．７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｍｍ）；Ａ＝ヘキサン及びＢ＝ＥｔＯＨ（０．５％アンモニア）；３８℃；３０ｍＬ／分；１０％Ｂ；１１分実行；１２回注入）により分離して、化合物３１（１５．９８ｍｇ、３８．２ｍｍｏｌ、２３％収率）に無作為に割り当てた鏡像異性体１（ピーク１の保持時間＝６．１４分）を固体として、かつ化合物３２（１５．４５ｍｇ、３６．９ｍｍｏｌ、２２％収率）に無作為に割り当てた鏡像異性体２（ピーク２の保持時間＝８．０分）を固体として得た。これらの化合物の立体化学を無作為に割り当てた。
分析ＳＦＣ：ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−３ １００×４６ｍｍ Ｉ．Ｄ、３ｍｍ；移動相：Ａ：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）Ｂ：ＩＰＡ、均一濃度：Ａ：Ｂ＝９０：１０、流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）による分析は、６．１４分（５０％）及び８．００分（５０％）で２つのピークを示した。
化合物３１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１９．１、実測値４１９．１。
化合物３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１９．１、実測値４１９．１。
実施例３３：化合物３３：６−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ６５：１−クロロ−２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−ブロモ−１−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９８２．３４ｍｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０９ｇ、３８．１２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（６１０．８５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２４４．５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合物を窒素下で、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２％）により精製して、油として生成物（２．５７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、２．２１（ｔｔ、１Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６７（ｍ、２Ｈ）。
Ａ６６：２−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−クロロ−２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５７ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３１ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１３ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１．０４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）混合物を窒素下で、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２％）により精製して、油として生成物（２．５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７７（ｄ、１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）、１．０４−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６６（ｍ、２Ｈ）。
Ａ６７：２−クロロ−５−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１．３５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、２−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６６．０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）混合物を窒素下で、５５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２％から５％）により精製して、油として生成物（１．９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、２Ｈ）。
Ａ６８：［５−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（１．９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２．３３ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝３０％から５０％から８０％）により精製して、油として生成物（１．４４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．２３−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６３（ｍ、２Ｈ）。
Ａ６９：２−ブロモ−Ｎ’−［５−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（６８０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦ及び（ＣＯＣｌ）２（０．３９ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を２０℃で１時間撹拌した。その後、［５−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（０．８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を上記の混合物に添加した。結果として生じた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として粗生成物（１．２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９０分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６９．０、実測値４６８．７。
Ａ７０：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ブロモ−Ｎ’−［５−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（１．２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１３２．６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２０％から４０％）により精製して、油として生成物（６３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．６３（ｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．７５（ｍ、２Ｈ）。
化合物３３：６−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（５４４．２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物を暗条件下で、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５ｍｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５３から８３％Ｂ）により精製して、油として生成物（３２７．１９ｍｇ、８１７．４ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５３（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．７５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４０１．１、実測値４０１．０。
実施例３４：化合物３４：６−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ＡｇＢＦ４（１２０．９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて６０から８０％Ｂ）］により精製して、油として生成物（３２．７４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、２Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．４６分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１４．９、実測値４１５．２。
実施例３５：化合物３５：６−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ１２５：１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル（３．６８ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）、及びＣｕＢｒ２（５８４．２３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＢ（１８．５５ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）混合物に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．９７ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から２％）により精製して、油として生成物（３．７ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
Ａ７２：１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
１−ブロモ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．４ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．６８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４０ｍＬ）混合物に、ＢＰＯ（４１７．９２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油としてＡ７１ａ及びＡ７１ｂの混合物（５．６ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を得た。
Ａ７１ａ及びＡ７１ｂ（５．６ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（３４７１．３９ｍｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（８．３ｍＬ、５０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。水（１５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、油として生成物（２．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）。
Ａ７３：１−ブロモ−２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、シクロプロパノール（１．４２ｍＬ、２２．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１０３．９４ｍｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、油として生成物（１．２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、０．７２−０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．５４（ｍ、２Ｈ）。
Ａ７４：２−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（７５７．１１ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＰＣｙ３（２１６．３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（３５３．３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、油として生成物（９００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）、０．６８−０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．５２−０．４９（ｍ、２Ｈ）。
Ａ７５：２−クロロ−５−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン
２−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（５８３．２７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３．８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合物を窒素下で、５０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１％から３％から５％）により精製して、油として生成物（５５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、１Ｈ）、０．６８−０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．５２−０．４９（ｍ、２Ｈ）。
Ａ７６：［５−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（７９７．７５ｍｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として粗生成物（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７７分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３４１．１、実測値３４０．９。
Ａ７７：２−ブロモ−Ｎ’−［５−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（５１．２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦのＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４４．６３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中［５−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を上記の溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝１５％から３０％）により精製して、油として生成物（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ １１．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２８（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．４１（ｍ、２Ｈ）。
Ａ７８：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ブロモ−Ｎ’−［５−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物に、２−メトキシピリジン（０．０４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％）により精製して、油として生成物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３５（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．６２（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．５３（ｍ、２Ｈ）。
化合物３５：６−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）懸濁液に、窒素下で、ＡｇＢＦ４（２４．２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を光から保護し、６０℃で２時間撹拌した。混合物をブライン（１０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９．５分かけて５２から８２％）により精製して、固体として生成物（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．５２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．４３分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４３１．１、実測値４３１．２。
実施例３６：化合物３６：６−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［２−（シクロプロポキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に、窒素下で、ＡｇＢＦ４（２８．３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を光から保護し、６０℃で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に添加し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９．５分かけて６０から９０％）により精製して、固体として生成物（１５．７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）、０．６２−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．５２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２分のクロマトグラフィーで１．４７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４４５．１、実測値４４５．３。
実施例３７：化合物３７：６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ７９：ブロモ−４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ベンゼン
Ｐｈ３Ｐ（２．６７ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で、ＤＩＡＤ（２．１ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、３，３−ジフルオロシクロブタノール（１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を混合物に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、４−ブロモフェノール（１．６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、結果として生じた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製して、油として生成物（３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６７−４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ、２Ｈ）。
Ａ８０：２−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ベンゼン（３８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２８４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から１０％）により精製して、油として生成物（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．８０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ８１：２−クロロ−５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］ピラジン
２−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（２９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から２０％）により精製して、固体として生成物（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、２Ｈ）、４．７８−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ、２Ｈ）。
Ａ８２：［５−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］ピラジン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３０３ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０から２０％）により精製して、固体として生成物（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７８分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２９３．０、実測値２９３．０。
Ａ８４：２−ブロモ−Ｎ’−［５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２．６２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び（ＣＯＣｌ）２（０．０７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を２８℃で１時間撹拌した。［５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を上記の混合物に添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。
ＴｓＯＨ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から２０％）により精製して、固体として生成物（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５５（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．８０−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、２Ｈ）。
化合物３７：６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ＡｇＢＦ４（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、Ａ＝水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９．５分かけて６２から９２％Ｂ）］により精製して、固体として生成物（５．０４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、４．８０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｑ、２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３９分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９７．１、実測値３９７．２。
実施例３８：化合物３８：６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ８５：１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−ベンゼン
Ｐｈ３Ｐ（３．６４ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（２．８１ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、３，３−ジフルオロシクロブタノール（１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を混合物に添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、４−ブロモ−３−メチル−フェノール（２．０７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、結果として生じた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から３０％）により精製して、油として生成物（７７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
Ａ８６：２−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−ベンゼン（７７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８４７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５４５ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を窒素下で上記の混合物に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から４％）により精製して、油として生成物（９００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６７−６．５７（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ８７：２−クロロ−５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］ピラジン
２−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（５９１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、結果として生じた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から１０％）により精製して、固体として生成物（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、５８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．８０−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
Ａ８８：［５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−クロロ−５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］ピラジン（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（８０６ｍｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から５０％）により精製して、固体として生成物（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．８３−６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
Ａ８９：２−ブロモ−Ｎ’−［５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（２１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。その後、［５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］ピラジン−２−イル］ヒドラジン（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を混合物に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物（４８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を得て、これを次のステップで使用した。
Ａ９０：３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−ブロモ−Ｎ’−［５−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］ピラジン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（４８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４５℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から３０％）により精製して、固体として生成物（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．８０−４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
化合物３８：６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−３−［エトキシ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＡｇＢＦ４（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から３０％）により精製して、固体として生成物（５４．２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．８２−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２０分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１１．１、実測値４１１．１。
実施例３９：化合物３９：６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＡｇＢＦ４（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ ０から３０％）により精製して、固体として生成物（７３．０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．８２−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９７．１、実測値３９７．１。
実施例４０：化合物４０：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ９１：４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−フェノール
２−フルオロ−５−メチル−フェノール（２０．０ｇ、１５８．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）及びメタノール（８００ｍＬ）溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（７６．４６ｇ、１５８．５７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０から１５％）により精製して、油として生成物（３０．０ｇ、１４６．３３ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
Ａ９２：１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−フェノール（２９．０ｇ、１４１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、ＢｎＢｒ（２４．１９ｇ、１４１．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９．３２ｇ、２１２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、固体として生成物（３５．１ｇ、１１８．９２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．４５−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
Ａ９３：２−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼン（３５．０ｇ、１１８．５８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３３．１２ｇ、１３０．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３．２８ｇ、２３７．１７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．６５ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．４３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で、１００℃で１２時間撹拌した。３０℃に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。水（３００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０から１０％）により精製して、固体として生成物（３０．０ｇ、６１．３７ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５０−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．８３−６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ９４：２−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−クロロ−ピラジン
２−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５．０ｇ、５１．１４ｍｍｏｌ、７０％純度）及び２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（９．８９ｇ、５１．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．３２ｇ、１０２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。結果として生じた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を他のバッチ（５．０ｇの化合物Ａ９３から得たもの）とブレンドした。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。水（３００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ ０から１０％）により精製して、固体として生成物（１５．０ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
Ａ９５：［５−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−クロロ−ピラジン（１５．０ｇ、４５．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２２．８ｇ、４５６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２４時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ ０から６０％）により精製して、生成物（９．８ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０４分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２５．１、実測値３２５．２。
Ａ９６：Ｎ’−［５−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（４．０４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２．４ｍＬ、２７．７５ｍｍｏｌ）及び５滴のＤＭＦを添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。［５−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン（５．０ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を混合物に滴加した。混合物を３０℃で１０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ ０から２０％）により精製して、油として生成物（２．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．００分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．０、実測値４８０．８。
Ａ９７：６−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
Ｎ’−［５−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（２．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（３１１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ ０から１５％）により精製して、固体として生成物（２．２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５６（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
Ａ９８：６−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
６−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２．２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＡｇＢＦ４（２．７６ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。ブライン（１００ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ ０から３０％）により精製して、固体として生成物（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
Ａ９９：４−［３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−５−メチル−フェノール
６−（４−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１５ｍＬ、３３％）溶液を３０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ ０から９０％）により精製して、固体として生成物（７１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ １０．１１（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
化合物４０：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［５−フルオロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
ＡｇＯＴｆ（２．３８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を真空内で、２００℃（ヒートガン）で２０分間乾燥させた。その後、４−［３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル］−２−フルオロ−５−メチル−フェノール（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（３．２８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．６９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、続いて、トルエン（１０ｍＬ）、２−フルオロピリジン（０．９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＦ３（１．３２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をグローブボックス内に添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ ０から５％）及び分取ＨＰＬＣ（［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３ｍｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９．５分かけて４１から７１％］により精製して、油として生成物（７．２７ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝３．０分のクロマトグラフィーで１．９５分、１０−８０ＣＤ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９３．１、実測値３９３．１。
実施例４１：化合物４１：３−（１−エトキシ−１−メチル−エチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ１００：（５−クロロピラジン−２−イル）ヒドラジン
Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（５０．３４ｇ、１ｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピラジン（３０ｇ、２０１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５００ｍＬ）を添加し、水層を１時間撹拌した。水層を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、固体として生成物（２２ｇ、１５２．１９ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．０５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）。
Ａ１０１：Ｎ’−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−エトキシ−２−メチル−プロパンヒドラジド
２−エトキシ−２−メチル−プロパン酸（２ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１１．８１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．２７ｍＬ、３０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）混合物に、（５−クロロピラジン−２−イル）ヒドラジン（２．２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）により精製して、油として生成物（３．９ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
Ａ１０２：６−クロロ−３−（１−エトキシ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
Ｎ’−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−エトキシ−２−メチル−プロパンヒドラジド（３．９ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、２−メトキシピリジン（３．１７ｍＬ、３０．１５ｍｍｏｌ）、その後、Ｔｆ２Ｏ（３．０６ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）により精製して、生成物（１．１ｇ）を得た。生成物（１．１ｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４０ｍｍ、５ｍｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて２６％Ｂ）によりさらに精製して、固体として生成物（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝４．０分のクロマトグラフィーで２．１７分、０−６０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２４１．１、実測値２４１．１。
化合物４１：３−（１−エトキシ−１−メチル−エチル）−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
６−クロロ−３−（１−エトキシ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（４３９．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４７．５３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５９．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）混合物を窒素下で、９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。層を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０ｍｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５０から８０％Ｂ）により精製して、固体として生成物（１０３．２４ｍｇ、２７０．９ｍｍｏｌ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．４２（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｑ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８１．１、実測値３８１．１。
実施例４２：化合物４２：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−フルオロ−５−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ１０３：４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェノール
５−フルオロ−２−メチル−フェノール（２０ｇ、１５８．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２Ｌ）及びメタノール（８００ｍＬ）溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（７６．４６ｇ、１５８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得て、残渣を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１（２Ｌ）中に再溶解させ、３００〜４００メッシュシリカゲルに通して濾過した。シリカケーキを石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１（５Ｌ）で洗浄し、濃縮して、油として生成物（２３ｇ、１１２．１８ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．２５（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
Ａ１０４：１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼン
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェノール（２３ｇ、１１２．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３．２５ｇ、１６８．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）混合物に、ブロモメチルベンゼン（１３．３２ｍＬ、１１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、油として粗生成物（３２ｇ、１０８．４２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．２７−７．１１（ｍ、６Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
Ａ１０５：２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（３２ｇ、１０８．４２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３０．２９ｇ、１１９．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１．２８ｇ、２１６．８４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．１７ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．９６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で、９５℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０から２％）により精製して、油として生成物（３３ｇ、９６．４３ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
Ａ１０６：２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−クロロ−ピラジン
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３ｇ、９６．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１５．５ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２．２１ｇ、１６０．２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）混合物を窒素下で、５５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水（５００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から１０％から２０％）により精製して、固体として生成物（２４ｇ、７３ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．４４分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２９．１、実測値３２９．１。
Ａ１０７：［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−クロロ−ピラジン（２４ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（３６．５４ｇ、７３０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から５０％）により精製して、固体として生成物（７．２ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
Ａ１０８：Ｎ’−［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（６．５ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦ、その後、二塩化オキサリル（３．７７ｍＬ、４４．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン（６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、固体として粗生成物（８．９ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３５分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．０、実測値４８０．９。
Ａ１０９：６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
Ｎ’−［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（９．９ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１．０６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から４０％から８０％）により精製し、その後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）から再結晶させて、固体として生成物（６．６ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝７．０分のクロマトグラフィーで４．１０分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６３．０、実測値４６３．２。
Ａ１１０：６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１９ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）、及びＡｇＢＦ４（２．１８ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）混合物を暗条件下で、６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、ブライン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。相を分離した後、有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から５０％から８０％）、その後、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｍｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて５０から８０％Ｂ）により精製して、固体として生成物（３１０ｍｇ、７４８．１ｍｍｏｌ、１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝７．０分のクロマトグラフィーで３．８５分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．１、実測値４１５．３。
Ａ１１１：４−［３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェノール
６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ、ＨＯＡｃ中３３％）溶液を２５℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から５０％から１００％）により精製して、固体として生成物（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ １０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝７．０分のクロマトグラフィーで２．３５分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２５．１、実測値３２５．１。
化合物４２：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−フルオロ−５−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
ＡｇＯＴｆ（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を三つ口ボトルに入れ、真空内で、２００℃で２０分間乾燥させた。４−［３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェノール（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（５４６．２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２８１．０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、２−フルオロピリジン（１４９．７３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＦ３（２１９．２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をグローブボックス内に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ＝０％から４％から８％）、その後、分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３ｍｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、８分かけて４７から７７％］により精製して、固体として生成物（１２．１１ｍｇ、３０．３ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３５分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９３．１、実測値３９３．０。
実施例４３：化合物４３：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−フルオロ−６−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ１１２：４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−フェノール
３−フルオロ−５−メチル−フェノール（３０．０ｇ、２３７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８Ｌ）及びメタノール（１．２Ｌ）溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（１１４．６９ｇ、２３７．８５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２５℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。水（５００ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％）により精製して、油として生成物（２５．０ｇ、１２１．９４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ６．５６−６．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）
Ａ１１３：（４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−フェノール（８．０ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（８．８２ｇ、５８．５３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．３ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、油として生成物（１０．０ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．２２（ｓ、６Ｈ）。
Ａ１１４：ｔｅｒｔ−ブチル−［３−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−ジメチル−シラン
（４−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５．０ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４．８ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．０７ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１．４９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を窒素下で、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１，４−ジオキサンを除去した。水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から２０％）により精製して、油として生成物（４．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、０．１９（ｓ、６Ｈ）
Ａ１１５：ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メチル−フェノキシ］−ジメチル−シラン
２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（１．８６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−［３−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−ジメチル−シラン（４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６９ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）混合物を窒素下で、５５℃で４時間撹拌した。２５℃に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０から５％）により精製して、油として生成物（２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．７０（ｓ １Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．２５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．１３分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮ２ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３５３．１、実測値３５３．３。
Ａ１１６：４−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メチル−フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メチル−フェノキシ］−ジメチル−シラン（２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＨＦ２（１．６２ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から３０％）により精製して、固体として（９００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８０分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値２３９．０、実測値２３８．９。
Ａ１１７：２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−５−クロロ−ピラジン
４−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−フルオロ−５−メチル−フェノール（９００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２９．５５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ブロモメチルベンゼン（６４４．９９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。混合物を窒素下で、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％）により精製して、固体として生成物（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０１分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２９．１、実測値３２８．９。
Ａ１１８：［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン
２−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−５−クロロ−ピラジン（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（１．５２ｇ、３０．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として生成物（９８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．８７−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７７分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２５．１、実測値３２５．３。
Ａ１１９：Ｎ’−［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸（２０５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦ及び（ＣＯＣｌ）２（０．１２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］ヒドラジン（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から４０％から１００％）により精製して、固体として生成物（２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δＨ １１．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０１分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４８１．０、実測値４８２．８。
Ａ１２０：６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
Ｎ’−［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−ブロモ−２，２−ジフルオロ−アセトヒドラジド（３９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（４１．８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から３０％から４０％）により精製して、固体として生成物（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０５分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４６３．０、実測値４６４．８。
Ａ１２１：６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＡｇＢＦ４（１７５．８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９６．０９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を２８℃で添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から１５％から３０％）により精製して、固体として生成物（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を真空内で乾燥させて、固体として生成物（４３．８ｍｇ、１０５．７μｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値４１５．１、実測値４１５．２。
Ａ１２２：４−［３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル］−３−フルオロ−５−メチル−フェノール
６−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ｍＬ、ＨＯＡｃ中３３％）混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×１）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃ＝０％から２０％から５０％）及び分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（１５０×２５ｍｍ×５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９．５分かけて３６から６６％Ｂ）により精製して、固体として生成物（６．７１ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、１０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５２（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．５８−６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２０分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２５．１、実測値３２５．１。
化合物４３：３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−６−［２−フルオロ−６−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
ＡｇＯＴｆ（４３５．８１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を三つ口ボトルに入れ、真空内で、２００℃（ヒートガン）で２０分間乾燥させた。その後、４−［３−［ジフルオロ（メトキシ）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル］−３−フルオロ−５−メチル−フェノール（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（６００．８９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３０９．１８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、続いて、トルエン（３ｍＬ）、２−フルオロピリジン（１６４．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＦ３（２４１．１８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をグローブボックス内に添加して、混合物を得た。混合物を２８℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ＝０％から１０％）及び分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ８ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ＝ＣＨ３ＣＮ、９．５分かけて４０から７０％］により精製して、固体として生成物（８．８５ｍｇ、２２．４μｍｏｌ、６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δＨ ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ保持時間＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１７分、１０−８０ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９３．１、実測値３９３．０。
実施例４４：Ａ１２：６−クロロ−３−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2022502442
（６−クロロピリダジン−３−イル）ヒドラジン（３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、２−メトキシアセチルクロリド（２．４８ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。溶液を２５℃で３０分間撹拌し、１２０℃で２４時間還流した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物（１５００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＬＣＭＳ保持時間＝１．５分のクロマトグラフィーで０．４３分、５−９５ＡＢ、ＭＳ ＥＳＩ：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１９８．０、実測値１９９．０。
実施例４５：Ａ３２：６−クロロ−３−（クロロジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
Figure 2022502442
Ａ１２３：２−クロロ−Ｎ’−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジド
２−クロロ−５−ヒドラジンイルピラジン（５．０ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）撹拌溶液に、クロロジフルオロ酢酸無水物（６．５４ｍＬ、３７．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、残渣を得た。残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、固体（６ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ａ３２：６−クロロ−３−（クロロジフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
２−クロロ−Ｎ’−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトヒドラジド（６．０ｍｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．７３ｍＬ、２８．０１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシプリジン（４．９１ｍＬ、４６．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に緩徐に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ：２３９．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．６６分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ−１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ、移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：５）中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分。
実施例４６：遅発性ナトリウム電流（ＩＮａＬ）の調節における例示的な化合物の有効性
ＮａＶ１．６電位開口型ナトリウムチャネルによって発現されるＩＮａＬを調節するための例示的な化合物の機能的特徴付けを、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（商標）ハイスループット電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して達成した。組換えヒトＮａＶ１．６（ｈＮａＶ１．６）を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥＭ／高グルコースダルベッコ改変１０％ＦＢＳ、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８中で成長させた。細胞を５０％〜８０％のコンフルエンシーまで成長させた後に採取した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、１時間回復させ、その後、１×１０６細胞／ｍＬの濃度で細胞外記録溶液中に再懸濁した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの搭載液体処理設備を、細胞の分注及び試験化合物の適用のために使用した。ＮａＶ遅発性電流を、３００ｎＭのＡＴＸ−ＩＩの適用によって誘発した。ＩＮａＬを、０．１Ｈｚの周波数でパルスを２００ミリ秒にわたって非不活性化保持電位（例えば、−１２０ｍＶ）から０ｍＶに脱分極させることによって誘発した。ＩＮａＬの振幅及び安定性を、試験パルスの最後の２０ミリ秒にわたる平均電流振幅を分析することによって決定した。例示的な化合物（例えば、本明細書に記載のもの）での定常状態遮断後に、非透過性カチオン（例えば、コリンまたはＮＤＭＧ）を含有するＮａ＋を含まない溶液を添加して、ナトリウム電流の特定を確認した。ＩＮａＬの定常状態阻害パーセントを、［（ＩＮａＬ＿化合物）／（ＩＮａＬ＿対照）］×１００として計算し、式中、ＩＮａＬ＿化合物及びＩＮａＬ＿対照は、それぞれ、化合物の存在下または不在下で記録したＩＮａＬを表す。
ｈＮａＶ１．６でのＩＮａＬの阻害パーセントに関するこのアッセイの結果（上述の手順と同様の手順を使用するが、１μＭで組換えヒトＮａＶ１．６（ｈＮａＶ１．６）を発現するＨＥＫ−２９３細胞を使用して測定した）を、以下の表１に要約する。この表では、「Ａ」は３０％未満の阻害を示し、「Ｂ」は約３０％〜約７０％の阻害を示し、「Ｃ」は７０％超の阻害を示す。
表１
Figure 2022502442
Figure 2022502442
いくつかの実施形態を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために我々の基本的な実施例を変更してもよいことが明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として表されている特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されるであろう。
本出願を通じて引用される全ての参考文献（文献参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属特許出願を含む）の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に知られている意味が付与されている。

Claims (49)

  1. 式Ｉを有する化合物であって、
    Figure 2022502442
    式中、
    Ｘ及びＹが各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
    Ｒ１が、
    Figure 2022502442
    、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたは前記Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
    ｔが、１または２であり、
    Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
    Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＩを有する化合物であって、
    Figure 2022502442
    式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2022502442
    、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたは前記Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
    ｔが、１または２であり、
    Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
    Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式ＩＩＩを有する化合物であって、
    Figure 2022502442
    式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2022502442
    、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ５が、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＯ−Ｃ３−６シクロアルキルで任意に置換されるＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたは前記Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
    ｔが、１または２であり、
    Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
    Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式ＩＶを有する化合物であって、
    Figure 2022502442
    式中、
    Ｘ及びＹが各々独立して、ＣＲｄまたはＮであり、
    Ｒ１が、
    Figure 2022502442
    、ＣＦ３、単環式Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜７員単環式ヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルが１つ以上のＲａで任意に置換され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−４ハロアルキル、または１つ以上のＲｂで任意に置換される単環式Ｃ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキルまたは前記Ｃ１−４ハロアルキルが各々、ＯＲｃで置換され、
    Ｒａ及びＲｂが各々独立して、から選択され、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４ハロアルコキシから選択され、
    Ｒｃが、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ｒｄが、水素またはＣ１−４アルキルであるが、
    但し、前記化合物が、
    Figure 2022502442
    、またはそれらの薬学的に許容される塩ではない、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. ＸがＮであり、ＹがＣＲｄである、請求項１または４に記載の化合物。
  6. ＸがＣＲｄであり、ＹがＮである、請求項１または４に記載の化合物。
  7. Ｒ１が
    Figure 2022502442
    である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が１つ以上のＲａで任意に置換されるシクロブチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１がＣＦ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２がＣ１−４ハロアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２がＣＦ３である、請求項１〜７及び１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が水素である、請求項１〜７及び１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３がＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜７及び１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ３及びＲ４が各々、Ｃ１−４アルキルである、請求項１〜７及び１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ３及びＲ４が各々、メチルである、請求項１〜７及び１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である、請求項１〜７及び１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ３及びＲ４が各々、水素である、請求項１〜７、１０、及び１１のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ６がＣＦ２−ＯＲｃである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒｃがシクロプロピルで任意に置換されるＣ１−４アルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒｃがシクロプロピルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ６が、ＣＦ２ＯＣＨ３、ＣＦ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＦ２ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ６がＣＨ２−ＯＲｃである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒｃがシクロプロピルまたはフェニルで任意に置換されるＣ１−４アルキルである、請求項１〜１７及び２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒｃがシクロプロピルである、請求項１〜１７及び２２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ６が、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ３Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５である、請求項１〜１７及び２２〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ６がＣ（ＣＨ３）２−ＯＲｃである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  27. ＲｃがＣ１−４アルキルである、請求項１〜１７及び２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ６がＣ（ＣＨ３）２−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１７及び２６〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒａがフルオロである、請求項１〜６、８、及び１８〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. ｔが１である、請求項１〜３及び５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. ｔが２である、請求項１〜３及び５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ５が、ハロ、またはＯＣＨ３もしくはＯＣ３Ｈ５で任意に置換されるＣ１−４アルキルである、請求項１〜３及び５〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ５がフルオロである、請求項１〜３及び５〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ５がメチルである、請求項１〜３及び５〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ５が、フルオロ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣ３Ｈ５である、請求項１〜３及び５〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒｄが水素である、請求項１及び４〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 前記化合物が、
    Figure 2022502442
    Figure 2022502442
    Figure 2022502442
    Figure 2022502442
    、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  38. 前記化合物が、
    Figure 2022502442
    、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
  39. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  40. ナトリウムイオンチャネル機能異常に関連する状態の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記対象に、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３９に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
  41. 前記状態が、神経障害または精神障害である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記状態が、てんかんまたはてんかん症候群である、請求項４０または４１に記載の方法。
  43. 前記状態が、遺伝性てんかんまたは遺伝性てんかん症候群である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記状態が、小児てんかんまたは小児てんかん症候群である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記状態が、てんかん性脳症である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記てんかん性脳症が、ドラベ症候群、乳児けいれん、またはレノックス・ガストー症候群からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記状態が、てんかん性脳症、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症、ドラベ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するドラベ症候群、熱性てんかん発作を伴う全般性てんかん、全般性強直性間代性てんかん発作を伴う難治性小児期てんかん、乳児けいれん、良性家族性新生児−乳児てんかん発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点性てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する原因不明性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、ラスムッセン脳炎、悪性遊走性乳児部分てんかん発作、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期される突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項４０または４１に記載の方法。
  48. 神経障害または精神障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  49. 疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３９に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
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