KR20100117059A - 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제로서의 비스-피리딜피리돈 - Google Patents

멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제로서의 비스-피리딜피리돈 Download PDF

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존 엘 콜린스
돈 허트조그
시 리앙
존 레이
스티븐 마이클 레이스터
비센테 사마노
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Abstract

본 발명은 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 (MCHR1)의 길항제인 신규한 비스-피리딜피리돈, 이들을 함유하는 제약 조성물, 이들의 제조 방법, 및 치료 요법에 있어서의, 그리고 비만 및/또는 당뇨병의 치료를 위한 이들의 용도를 제공한다.

Description

멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제로서의 비스-피리딜피리돈 {BIS-PYRIDYLPYRIDONES AS MELANIN-CONCENTRATING HORMONE RECEPTOR 1 ANTAGONISTS}
본 발명은 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 (MCHR1)의 길항제인 신규한 비스-피리딜피리돈, 이들을 함유하는 제약 조성물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 비만 및/또는 당뇨병을 치료하기 위한 요법에 있어서의 용도에 관한 것이다.
비만은 전세계에 걸쳐 다수의 국가에서 인류 사이에 유행하고 있는 의학적 증상이다. 또한, 비만은 생활 활동 및 생활양식을 파괴하는 다른 질환 또는 증상과 관련이 있거나 이들을 유발하는 증상이다. 비만은 다른 질환 및 증상, 예컨대 당뇨병, 고혈압 및 동맥경화증에 대한 심각한 위험 인자로서 인식된다. 또한, 비만으로 인하여 증가된 체중은 관절 (예컨대, 무릎 관절)에 부담을 주어 관절염, 통증 및 경직을 유발할 수 있다는 것이 공지되어 있다.
과식 및 비만이 일반 사람들에게 있어서 이러한 문제가 되어 왔기 때문에, 현재 많은 사람이 체중 감량, 체중 감소, 및/또는 건강 체중 및 바람직한 생활양식의 유지에 관심을 갖는다.
멜라닌-농축 호르몬은 시상하부에서 유래하며, 식욕 유발 작용을 갖는다는 것이 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Nature, Vol. 396, p. 670 (1998)] 참조). 비만 및 다른 관련된 또는 연관된 질환 및 증상을 치료하는 데 유용한 멜라닌-농축 호르몬 길항제의 개발이 계속 필요하다.
이에 따라, 본 발명자들은 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR1)의 길항제로서 유용한 활성 프로파일을 나타내는, 비스-피리딜피리돈의 신규한 군을 발견하였다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 -O-, -CH2- 및 =CH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 X 및 Y가 둘 모두 -O-는 아니고;
--는 임의로 이중 결합을 형성하는 결합이고;
R1은 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, 및 (iii) 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, (iii) -C(O)NH2, (iv) -C(O)R5, (v) -SO2R5 및 (vi) C(O)OR1로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 R5는 (i) 히드록시, (ii) 치환되지 않거나 치환된 C1 - 3알콕시, (iii) 치환되지 않거나 치환된, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, 및 (iv) 치환되지 않거나 치환된 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 H, F, Cl, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CF3, 시클로프로필, OMe, OEt, OiPr, O-시클로프로필, OCF3, OCH2CF3, CN, NMe2, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, 및 (iii) 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
o는 0, 1, 2 또는 3이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가로, 포유동물, 특히 인간에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공되고, 여기서 상기 치료는 비만, 당뇨병, 우울증 또는 불안증에 대한 것이다.
추가로, 활성 치료 물질로서 (치료 요법에서) 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
그리고, 포유동물, 특히 인간에서 비만, 당뇨병, 우울증 또는 불안증을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또한 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법이 제공된다.
<발명의 구체적인 설명>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
화학식 I에서, X 및 Y는 단일 결합 또는 이중 결합 (구조에 "--"로 표시됨)에 의해 결합된다. 바람직하게는, X 및 Y는 단일 결합에 의해 결합된다. X 및 Y는 오직 둘 모두가 =CH-인 경우에만 이중 결합에 의해 결합된다. X 및 Y가 둘 모두 -O-일 수는 없다. 각각의 X 및 Y는 -O-, -CH2- 및 =CH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. -XY는, 예를 들어 -CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O- 및 -HC=CH-일 수 있다. 바람직하게는, 각각의 X 및 Y는 -O- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 즉, X 및 Y는 함께 -CH2O- 또는 -OCH2-이다.
화학식 I의 R1은 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬, 및 (iii) 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R1이 치환된 C1 - 6알킬 또는 치환된 C3 - 6시클로알킬인 경우, R1은 1 내지 6개의 불소 (F)로 치환된다.
화학식 I의 R2는 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬, (iii) -C(O)NH2, (iv) -C(O)R5, (v) -SO2R5 및 (vi) -C(O)OR1로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2가 치환된 C1 -6 알킬인 경우, 바람직하게는 R2는 1 내지 6개의 불소로 치환된다. 한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 수소 및 에틸 기이다.
화학식 I에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 결합되어 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 상기 헤테로사이클은 임의로, 그리고 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 R5 기로 치환된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 결합되어 피롤리디닐, 피페리디닐, N'에 R2로 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 모르폴리닐 기를 형성한다.
R5는 (i) 히드록시, (ii) 치환되지 않거나 치환된 C1 -3 알콕시, (iii) 치환되지 않거나 치환된, 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬, 및 (iv) 치환되지 않거나 치환된 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3이 치환된 C1 - 3알콕시, 치환된 C1 -6알킬 또는 치환된 C3 - 6시클로알킬인 경우, R3은 1 내지 6개의 불소로 치환될 수 있다.
R6은 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, 및 (iii) 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I에서, 각각의 R3 및 R4는 H, F, Cl, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CF3, 시클로프로필, OMe, OEt, OiPr, O-시클로프로필, OCF3, OCH2CF3, CN, NMe2, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I에서, l은 0, 1 또는 2이다. 이는 l이 위치한 고리가 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, l은 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1이다.
화학식 I에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에서, o는 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 o는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 하기 화합물 또는 이들의 염이 있다.
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5'-메틸-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(프로필아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[에틸(메틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로헥실아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로펜틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-피롤리디닐)-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(1,3'-비피롤리딘-1'-일)-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메톡시카르보닐아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(N-메틸아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아세트아미도)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온.
이들 중, 가장 바람직한 화합물로는 하기 화합물 또는 이들의 염이 있다.
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5'-메틸-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(프로필아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[에틸(메틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로헥실아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로펜틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-피롤리디닐)-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(1,3'-비피롤리딘-1'-일)-2H-1,3'-비피리딘-2-온.
당업자는 본 발명의 화합물이 그의 제약상 허용되는 염 형태로도 또한 활용될 수 있다는 것을 알 것이다.
전형적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이나, 이는 절대적이지는 않다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염에는 산 부가염이 포함될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 제약상 허용되는 무기산 및 유기산으로부터 형성된다. 적합한 산염의 보다 구체적인 예에는 말레산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 황부산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 락트산염, 알레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팔모산염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 (메실레이트), 나프탈렌-2-술폰산염, 벤젠술폰산염, 히드록시나프토산염, 요오드화수소산염, 말산염, 테로산염, 탄닌산염 등이 포함된다.
다른 대표적인 염에는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 일칼륨 말레에이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트 염이 포함된다.
제약상 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가의 측면을 형성하는 것으로 간주되어야 한다. 상기 염 (예컨대, 옥살산염 또는 트리플루오로아세테이트)은 그 자체로는 제약상 허용되지 않으나, 본 발명의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염의 수득에 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 본 발명은 화학식 I로 표시된 화합물 또는 염의 개별 이성질체, 및 하나 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물을 포함한다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물 또는 염은 화학식에 도시된 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 상기 정의된 특정 군의 모든 조합 및 서브세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범주에는 입체이성질체의 혼합물, 및 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 (enantiomerically /diastereomerically enriched) 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로는 화학식 I로 표시된 화합물의 개별 이성질체, 및 임의의 전적으로 또는 부분적으로 평형화된 그의 혼합물이 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I로 표시된 화합물 또는 염의 개별 이성질체, 및 하나 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 상기 정의된 특정 군의 모든 조합 및 서브세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어는 이들의 통용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명백하게 하나, 제한하지는 않고자 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" (또는 "알킬렌")은, 바람직하게는 본 발명 내에 포함된 다중 치환도로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자 를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, 이소펜틸, n-펜틸 등과, 이들의 치환된 버전이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 포화 고리를 지칭하고, 이는 알킬렌 링커 (시클로알킬이 이를 통하여 부착될 수 있음)를 임의로 포함한다. 예시적인 "시클로알킬" 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과, 이들의 비치환 및 치환된 버전이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -ORa 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 및 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 고리계를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자에는 N-옥시드, 황산화물 및 이산화물을 비롯하여 N, O 및/또는 S가 포함된다. 바람직하게는, 상기 고리는 3 내지 8원이며, 완전히 포화되거나 1 이상의 불포화도를 갖는다. 다중 치환도는 본 정의 내에 포함된다. "헤테로시클릭" 기의 예에는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 피롤리디노닐, 피페라지노닐, 피라졸리디닐 및 이들의 다양한 호변이성질체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아세틸"은 -C(O)Rb 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "임의로"는 뒤이어 기재된 사건(들)이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 발생한 사건(들) 및 발생하지 않은 사건(들) 둘 모두를 포함한다.
본원에 사용된 어구 "임의로 치환된" 또는 그의 어미 변화는, 다중 치환도를 비롯한 하나 이상의 치환기로의 임의의 치환을 의미한다. 상기 어구는 본원에 기재 및 표시된 치환의 동의어로 해석되어서는 안 된다. 예시적인 임의의 치환기 또는 본원에 사용된 "치환된"에는 아실, 알킬, 알킬술포닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 히드록실, 옥소 및 니트로가 포함된다.
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 비롯한 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반 합성 방법이 하기 제시되고, 이어서 본 발명의 특정 화합물이 실시예에서 제조된다.
하기 기재된 모든 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 합성 화학의 일반 원칙에 따라 필요한 경우에 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 다루어진다 (문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons], 보호기에 관하여 이 거명에 의해 본원에 포함됨). 상기 기는 화합물 합성의 편리한 단계에서, 당업자에게 매우 명백한 방법을 이용하여 제거된다. 방법의 선택, 및 반응 조건 및 이들의 수행 순서는 본 발명의 화합물의 제조와 모순되지 않아야 한다. 본 발명의 화합물은 당업자에 의해 반응식 1 내지 반응식 3에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 1에 예시된 바와 같이, 치환된 브로모피리딘 (A)을 히드로포르밀화시키고, 이어서 환원시켜, 히드록시메틸피리딘 중간체 (B)를 제공하였다. 중간체 (B)를 나트륨 금속의 존재 하에서 4-니트로피리딘-1-옥시드와 반응시켜, 치환된 히드록시메틸 에테르 중간체 (C)를 제공하였다. 중간체 (C)를 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA)으로 처리하여, 원하는 피리돈 중간체 (D)를 제공하였다.
반응식 1: 피리돈 중간체의 일반적인 합성
Figure pct00003
본 발명의 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 치환된 피리돈 중간체 (D)를 2-아미노피리딘 중간체 (E)와 반응시켜, 2-아미노피리딘-피리돈 실시예 (F)를 제공하였다.
반응식 2: 2-아미노피리딘-피리돈 실시예의 합성
Figure pct00004
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 치환된 2-할로-5-브로모피리딘을 염기의 존재 하에 3-히드록시피롤리딘과 함께 가열하여, 히드록시피롤리딘 중간체 (G)를 제공하였다. 중간체 메실레이트 (H)를 형성시키고, 이어서 메실레이트 기를 치환된 아민으로 치환하여, 치환된 2-아미노피리딘 중간체 (E)를 제공하였다. 중간체 (E)를 치환된 피리돈 중간체 (D)와 함께 구리-매개 커플링하여, 2-아미노피리딘-피리돈 실시예 (F)를 제공하였다. 반응식 3에서, MsCl은 메탄술포닐클로라이드이고, Me는 메틸이고, Et는 에틸이고, CuI는 요오드화구리이며, NaI는 요오드화나트륨이다.
반응식 3: 2-아미노피리딘-피리돈 실시예의 합성
Figure pct00005
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 치환된 2-할로-5-브로모피리딘을 염기의 존재 하에 치환된 피페리딘으로 처리하여, 치환된 아미노피리딘 중간체 (I)를 제공하였다. 중간체 (E)를 치환된 피리돈 중간체 (D)와 함께 구리-매개 커플링하여, 2-아미노피리딘-피리돈 실시예 (F)를 제공하였다.
반응식 4: 2-아미노피리딘-피리돈 실시예의 합성
Figure pct00006
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 5에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 메틸이소니코티네이트를 산화시키고, 이어서 아세트산 무수물, 이어서 메탄올로 처리하여, 메틸 2-옥소-1,2-디히드로-4-피리딘카르복실레이트를 제공하였다. 상기 에스테르를 LiBH4 (리튬 보로히드라이드)로 환원시키고, 이어서 상기 1차 알코올을 TBDMS 에테르 (tert-부틸디메틸실릴 에테르)로서 보호하여, 중간체 (I)를 제공하였다. 2-아미노피리딘 중간체 (E)를 중간체 (I)와 함께 구리-매개 커플링하여, 치환된 중간체 (J)를 제공하였다. 실릴 보호기를 산-촉매 제거하고, 이어서 치환된 페놀과 함께 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 적용시켜, 2-아미노피리딘-피리돈 실시예 (F)를 제공하였다. 반응식 5에서, MeReO3은 메틸트리옥소레늄이고, THF는 테트라히드로푸란이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트이며, TFA는 트리플루오로아세트산이다.
반응식 5: 2-아미노피리딘-피리돈 실시예의 합성
Figure pct00007
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 치환된 피리돈 중간체 (D)를 2-아미노-5-할로 피리딘 (K)과 반응시켜, 2-아미노피리딘 중간체 (L)를 제공하였다. 이러한 2-아미노피리딘 중간체 (L)를 HF/피리딘으로 후속 처리하고, 이어서 NaNO2로 처리하여, 2-플루오로피리딘 중간체 (M)를 제공하였다. 이러한 2-플루오로피리딘 중간체 (M)를 본 발명의 범주 내에 포함되는 아민과 반응시켜, 2-아미노피리딘-피리돈 실시예 (F)를 수득하였다.
반응식 6: 2-아미노피리딘-피리돈 실시예의 합성
Figure pct00008
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 부형제 (제약 업계에서는 담체 및/또는 희석제로도 또한 지칭됨)를 포함하는 제약 조성물 (제약 제제로도 또한 지칭됨)을 제공한다. 상기 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자 (즉, 환자)에게 해롭지 않다는 관점에서 허용되는 것이다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 하나 이상의 부형제와 함께 혼합 (또는 혼화)하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제약 조성물은 단위 용량당 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 단위는 치료적 유효 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 주어진 시간에 다수의 단위 투여 형태를 투여하여 원하는 치료적 유효 용량을 달성할 수 있도록 하는 치료적 유효 용량의 분획을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 상기 열거된 바와 같은 일일 용량 또는 서브-용량, 또는 이들의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 더욱이, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 진피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 개조될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들)과 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 개조되는 경우, 제약 조성물은 개별 단위 (예컨대, 정제 또는 캡슐), 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 식용 포움 (foam) 또는 휘프 (whip), 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 또는 본 발명의 제약 조성물은 "급속-용해" 의약으로서 투여하기 위해 캔디, 웨이퍼 (wafer) 및/또는 텅 테이프 (tongue tape) 제제에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 비-독성인 제약상 허용되는 비활성 경구 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 분말 또는 과립은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 또한, 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제도 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 또는 비-젤라틴성 외피 (sheath)에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 또한, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 캡슐 섭취시에 의약의 이용률을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다.
추가로, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 수지, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 상기 투여 형태에 이용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 제한 없이 포함된다.
정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축시킴으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와 함께, 그리고 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 및 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 함께 혼합함으로써 제조된다. 상기 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스성 물질 또는 중합성 물질의 용액을 습윤화시키고, 체를 통해 밀어냄으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 약식으로 통과시킬 수 있고, 그 생성물은 과립으로 쪼개지는 불완전하게 성형된 슬러그이다. 상기 과립은 정제 성형용 틀에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 윤활될 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물은 정제로 압축된다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 염은 자유-유동 비활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 셸락의 밀봉 외피로 이루어진 투명 불투명 보호 코팅, 당 또는 중합성 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 투여량을 구별하기 위해 상기 코팅에 색소가 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 분량이 예정된 양의 활성 성분을 함유하도록 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 적합하게 향을 첨가한 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 비-독성 알코올성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물 또는 염을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 또한, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일, 천연 감미료, 사카린 또는 기타 인공 감미료 등이 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여량 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 또한, 상기 제제는 방출을 지연 또는 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 포매시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에서, 정제 및 캡슐은 제약 조성물의 전달을 위해 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 예방을 포함하며, 특정 증상을 완화시키는 것, 증상의 하나 이상의 증후를 제거하거나 감소시키는 것, 증상의 진행을 둔화시키거나 제거하는 것, 및 전에 앓았거나 진단받은 환자 또는 대상체에서 증상의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다. 예방 (또는 질환 발병의 예방 또는 지연)은 전형적으로 질환 또는 증상이 발병한 환자에게 하고자 하는 것과 같이 동일 또는 유사한 방식으로 약물을 투여함으로써 달성된다.
본 발명은 비만, 당뇨병, 고혈압, 우울증, 불안증, 약물 중독, 물질 중독 또는 이들의 조합을 앓는 포유동물, 특히 인간에서의 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료는 상기 포유동물, 특히 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 치료는 상기 포유동물, 특히 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구자 또는 임상의가 추구하는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 양의 약물 또는 제약 제제를 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 그러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진전 속도의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그 범주 내에 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 포함한다. 치료 요법에서 사용하기 위해, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 제약 조성물로서 존재할 수 있다.
치료 요법에서 사용하기 위해 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 원료 화학물질로서 투여되는 것이 가능하기는 하지만, 이들은 전형적으로 제약 조성물 또는 제제의 활성 성분으로서 존재한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 정확한 치료적 유효량은, 치료될 대상체 (환자)의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 장애 및 그 중증도, 제약 제제/조성물의 성질, 및 투여 경로 등을 비롯한 다수의 요인에 의존할 것이며, 궁극적으로는 주치의 또는 수의사의 판단대로일 것이다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 치료를 위해 수용자 (환자, 포유동물)의 체중 1 kg 당 일일 약 0.1 내지 100 mg의 범위, 보다 일반적으로는 체중 1 kg 당 일일 0.1 내지 10 mg의 범위로 주어질 것이다. 허용가능한 일일 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/일일 수 있다. 상기 양은 일일 1회의 용량 또는 총 일일 용량이 동일하도록 일일 다수 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)의 서브-용량으로 주어질 수 있다. 그의 염의 유효량은 유효량의 화학식 I의 화합물 그 자체의 비율 로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 치료에 대해 본원에 언급된 다른 증상의 치료 (예방 포함)를 위해 적절할 것이다. 일반적으로, 적절한 투약의 결정은 의료 또는 제약 업계의 당업자에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 제약 조성물을 하나 이상의 다른 항-비만 약물 및/또는 하나 이상의 항-당뇨병 약물과 함께 포함한다. 이러한 항-비만 약물에는, 예를 들어 메트포르민 (또는 글루코파지), CB1 수용체 길항제, GLP-1 효능제, 아편유사물질 길항제 및 신경전달물질 재흡수 억제제가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물이 또다른 항-비만 약물 또는 항-당뇨병 약물과 조합하여 사용되는 경우, 당업자는 조합물의 각각의 화합물 또는 약물의 용량이 약물 또는 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 적절한 용량은 당업자가 용이하게 인식하여 결정할 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 기타 치료적 활성 제제(들)의 적절한 용량, 및 상대적 투여 시점은 원하는 복합적 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이며, 이는 주치의 또는 임상의의 전문지식 및 판단에 따를 것이다.
<실험>
하기 실시예는 단지 예시하기 위한 의도이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지는 않고, 본 발명은 청구범위에 의하여 정의된다. 달리 언급되지 않는 한, 시약은 상업적으로 구매 가능하거나 문헌에서의 절차에 따라 제조된다. 방법, 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 기호 및 규칙은 현대의 학술 문헌, 예를 들어 문헌 [the Journal of the American Chemical society] 또는 [the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 표시된다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온에서 진행된다.
I. 중간체의 제조
중간체 1: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디놀
Figure pct00009
디이소프로필에틸아민 (DIEA) (17.5 g, 136 mmol) 중 2,5-디브로모피리딘 (30.0 g, 127 mmol), 피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (12.0 g, 97 mmol)의 혼합물을 140℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (100 ㎖)로 희석하고, 물 (2 X 30 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 35:1 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13.3 g, 56％).
Figure pct00010
중간체 2: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트
Figure pct00011
CH2Cl2 (50 ㎖) 중 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디놀 (3 g, 12.3 mmol), Et3N (1.74 g, 17.2 mmol)의 혼합물에 MsCl (1.7 g, 14.8 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 1.5시간 동안 교반을 계속하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 증발시키고, 조질의 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하여, 조질의 생성물을 회색 고체로서 수득하였다 (3.6 g, 92％).
Figure pct00012
중간체 3: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00013
MeOH/H2O (1:1, 20 ㎖) 중 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (15.0 g, 46.7 mmol), 디메틸아민 (33 중량％, 31.5 g, 233 mmol)의 혼합물에 DIEA (15 ㎖, 84.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용기를 밀봉하고, 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.7 g, 21％).
Figure pct00014
중간체 4: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-메틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00015
중간체 3을 위한 상기 일반적인 절차를 MeOH/H2O (1:1, 20 ㎖) 중 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (3.0 g, 9.34 mmol), 수성 MeNH2 (20 중량％, 10 ㎖, 과량), DIEA (10 ㎖, 58 mmol)를 사용하여 수행하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.25 g, 52％).
Figure pct00016
중간체 5: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00017
중간체 3을 위한 상기 일반적인 절차를 MeOH/H2O (1:1, 20 ㎖) 중 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (3.0 g, 9.34 mmol), 수성 EtNH2 (20 중량％, 10 ㎖, 과량), DIEA (10 ㎖, 58 mmol)를 사용하여 수행하였다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (560 mg, 22％).
Figure pct00018
중간체 6: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리딘아민
Figure pct00019
중간체 3을 위한 상기 일반적인 절차를 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (3.0 g, 9.34 mmol), 수성 NH3 (15 ㎖, 과량), DIEA (5 ㎖, 30 mmol)를 사용하여 수행하였다. 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (910 mg, 40％).
Figure pct00020
중간체 7: 1'-(5-브로모-2-피리디닐)-1,3'-비피롤리딘
Figure pct00021
피롤리딘 (15 ㎖, 182 mmol) 중 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (1.0 g, 3.10 mmol)의 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (800 mg, 87％).
Figure pct00022
중간체 8: 4-[1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐]모르폴린
Figure pct00023
모르폴린 (5 ㎖) 중 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (0.6 g, 1.86 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 86％).
Figure pct00024
중간체 9: (3S)-1-(5-브로모-2-피리디닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00025
교반 막대를 담은 마이크로파 반응 바이알에서, DMF (1.0 ㎖) 중 5-브로모-2-요오도피리딘 (284 mg, 1.0 mmol)과 (3S)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (137 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 (퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry)의 엠리스 옵티마이저 (Emrys Optimizer))에서 200℃까지 30분간 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 정제를 위해 잔류물을 Isco 상에 로딩하고, 디클로로메탄:메탄올로 용리하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (214 mg, 79％).
Figure pct00026
중간체 10: N-[(3R)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아세트아미드
Figure pct00027
2 ℓ 재킷 실험실 반응기를 디클로로메탄 (DCM, 1 ℓ) 중 (3R)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아민 (137 g, 0.777 mol)의 용액으로 채우고, 재킷 온도를 20℃로 세팅하고, 순수한 아세트산 무수물 (75 ㎖, 0.795 mol)을 부드러운 환류를 유지하면서 천천히 적가하였다 (첨가에 약 15분이 필요함). 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 20℃로 복귀하도록 하였다. 상기 용액을 5％ Na2CO3 용액 (1 ℓ)으로 3회 세척하고, 층을 분리하고 DCM 층을 따로 두었다. 합한 수성 층을 DCM (350 ㎖)으로 1회 추출하고, 합한 DCM 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 로토바프 (rotovap)로 농축하고, 이어서 고진공 하에 농축하여, 옅은 호박색 오일을 수득하였다 (157.45 g, 93％).
Figure pct00028
중간체 11: (3R)-N-에틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아민
Figure pct00029
기계적으로 교반한, 테트라히드로푸란 (THF) (300 ㎖) 중 N-[(3R)-1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]아세트아미드 (157.4 g, 721 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.3 ℓ, 1.3 mol, THF 중 1 M)를 주위 온도에서 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 환류 상태로 6시간 동안 가열하고, 이어서 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 5℃까지 냉각하고, 물 (80 ㎖), 이어서 15％ NaOH (80 ㎖) 및 추가의 물 (240 ㎖)을 매우 느리게 첨가함으로써 켄칭하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 후에 여과하였다. 여과 케이크를 THF (400 ㎖)로 2회 세정하고, 여과액을 농축하였다. 신선한 THF (500 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하여, 원하는 조질의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (140.1 g, 95％).
Figure pct00030
중간체 12: (3R)-N-에틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00031
기계적으로 교반한, 메탄올 (1.2 ℓ) 중 (3R)-N-에틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아민 (140 g, 686 mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (18 g, 25.6 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (173 g, 2743 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 상태에서 2.5시간 동안 가열하였다. RT까지 냉각한 후, 반응물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 상기 오일을 THF (800 ㎖)에 용해시키고, 빙조에서 냉각하였다. 50％ 수성 수산화나트륨 (71 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 황산마그네슘 (35 g)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 혼합물을 DCM (1 ℓ)에 희석하고, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 신선한 DCM에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여, 원하는 조질의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (47.8 g, 61％).
Figure pct00032
중간체 13: (3R)-1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00033
CH3CN (3 ㎖) 중 5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.541 g, 8.76 mmol)을 DIEA (1.530 ㎖, 8.76 mmol), 이어서 (3R)-N-에틸-3-피롤리딘아민 (1 g, 8.76 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였고, 그 결과 LCMS는 90％ 생성물을 나타내었다. 반응물을 EtOAc 및 1 N NaOH로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 1.3 g의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00034
표제 화합물의 대량 합성을 위해 별도의 절차가 이용되었다. 이에 따라, (3R)-N-에틸-3-피롤리딘아민 (47.8 g, 419 mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘 (70.0 g, 398 mmol), DIEA (88 ㎖, 502 mmol) 및 아세토니트릴 (50 ㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 약 60％ 완료되었다는 것을 보여주었다. 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가온하고, 이어서 주위 온도로 복귀시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1 ℓ)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (1 ℓ)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (600 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5/클로로포름:메탄올, 이어서 90:10:2/클로로포름:메탄올:수산화암모늄)로 정제하여, 정치시 결정화되는 담황색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다 (50.6 g, 47％).
Figure pct00035
약 2 내지 3％의 출발 피리딘을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여, 추가의 생성물을 수득하였다 (11.2 g, 10％).
중간체 14: (3S)-1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00036
CH3CN (3 ㎖) 중 5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.541 g, 8.76 mmol)을 DIEA (1.530 ㎖, 8.76 mmol), 이어서 (3S)-N-에틸-3-피롤리딘아민 (1 g, 8.76 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였고, 그 결과 LCMS는 90％ 생성물을 나타내었다. 반응물을 EtOAc 및 1 N NaOH로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.3 g, 55％).
Figure pct00037
중간체 15: 메틸 5-클로로-2-피리딘카르복실레이트
Figure pct00038
MeOH (280 ㎖) 중 2-브로모-5-클로로피리딘 (30.0 g, 155.9 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (3.5 g, 10.8 mmol), dppf (17.3 g, 37.96 mmol), Et3N (42.0 ㎖, 312 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO 대기 (15 psi) 하에 50℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여, 조질의 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 EtOAc (3 X 500 ㎖)와 물 (300 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 10:1 석유 에테르/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (25 g, 93％).
Figure pct00039
중간체 16: (5-클로로-2-피리디닐)메탄올
Figure pct00040
메탄올 (400 ㎖) 중 메틸 5-클로로-2-피리딘카르복실레이트 (43 g, 251 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaBH4 (28.7 g, 754 mmol)를 소량으로 분할하여 대략 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 1 N HCl을 첨가함으로써 pH 1로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (300 ㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 10:1 석유 에테르/EtOAc를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (36 g, 99％).
Figure pct00041
중간체 17: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}피리딘-1-옥시드
Figure pct00042
나트륨 (7.5 g, 326 mmol)을 THF (400 ㎖) 중 (5-클로로-2-피리디닐)메탄올 (36 g, 252 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 환류 상태에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 상기 혼합물에 THF (100 ㎖) 중 4-니트로피리딘 N-옥시드 (11.7 g, 84 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. Et2O를 첨가하였고, 침전물이 생성되었다. 침전물을 여과하여 수집하고, Et2O로 3회 세척하였다. 상기 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 여과하였다. 여과액을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (9.7 g, 49％).
Figure pct00043
표제 화합물의 대량 합성을 위해 별도의 절차가 이용되었다. 이에 따라, 빙수조에서 냉각한, DCM (250 ㎖) 중 (5-클로로-2-피리디닐)메탄올 (15.36 g, 107 mmol)과 4-니트로피리딘 1-옥시드 (14.99 g, 107 mmol)의 교반된 혼합물을 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.682 g, 3.00 mmol)로 채우고, 9 M NaOH (140 ㎖)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 HPLC에 의한 주기적인 검사와 함께 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 상기 시간에 걸쳐 교반이 보다 편해짐과 동시에 암색 용액이 되었다. LC/MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 물 (300 ㎖)을 반응물에 첨가하였고, 이는 곧 유성 현탁액이 되었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 더 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축하여 밝은 황색 고체를 수득하였고, 이를 수집하고, 에테르로 세척하고, 밤새 건조시켰다 (22.37 g, 88％).
Figure pct00044
중간체 18: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논
Figure pct00045
트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) (9.7 g, 46.6 mmol)을 THF (15 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}피리딘-1-옥시드 (1.1 g, 4.7 mmol) 및 Et3N (1.4 g, 14.0 mmol)의 교반 및 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응이 거의 완료되었다는 것을 보였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 1 N NaOH, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류 고체를 에테르와 함께 분쇄하여, 표제 화합물을 수득하였다 (850 mg, 77％).
Figure pct00046
표제 화합물의 대량 합성을 위해 별도의 절차가 이용되었다. 이에 따라, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}피리딘-1-옥시드 (25 g, 106 mmol) 및 트리에틸아민 (44.2 ㎖, 317 mmol)을 빙조에서 냉각하면서 300 ㎖의 THF 중에서 교반되도록 하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (224 ㎖, 1585 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조 온도에서 추가의 15분간 교반되도록 하고, 이어서 실온까지 가온하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, LC/MS는 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 반응물을 얼음 상에 붓고, 생성된 용액을 DCM (100 ㎖)으로 4회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 1 N NaOH, 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 고체를 (30분 작동에 걸쳐 0-100％ EtOAC/헥산)의 구배를 사용한 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (15 g, 60％).
중간체 19: 메틸 이소니코티네이트 N-옥시드
Figure pct00047
디클로로메탄 (40 ㎖) 중 메틸 이소니코티네이트 (13.70 g, 100 mmol) 및 메틸트리옥소레늄 (125 mg, 0.5 mmol)에 30％ 과산화수소/물 (20 ㎖, 200 mmol)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이산화망간 (40 mg)을 천천히 첨가하였고, 강한 기포 생성이 일어났다. 주위 온도에서 2시간 교반한 후, 물/염수 (1:1)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (15.2 g, 99％).
Figure pct00048
중간체 20: 메틸 2-(아세틸옥시)-4-피리딘카르복실레이트
Figure pct00049
메틸 이소니코티네이트 N-옥시드 (15.0 g, 97.9 mmol)와 아세트산 무수물 (150 ㎖)의 혼합물을 14℃까지 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올 및 활성탄 (다르코 (Darco) G-60)과 함께 60℃까지 15분간 가열하고, 이어서 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하였다. 상기 고체를 여과하여 재생된 메틸 이소니코티네이트 N-옥시드를 수득하였다 (4.0 g, 26％). 여과액을 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 2％ 메탄올:디클로로메탄으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (5.0 g, 26％).
Figure pct00050
중간체 21: 메틸 2-옥소-1,2-디히드로-4-피리딘카르복실레이트
Figure pct00051
메틸 2-(아세틸옥시)-4-피리딘카르복실레이트 (5.0 g) 및 메탄올 (50 ㎖)을 73℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 농축하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (3.67 g, 94％).
Figure pct00052
중간체 22: 4-(히드록시메틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00053
무수 테트라히드로푸란 (23 ㎖) 중 메틸 2-옥소-1,2-디히드로-4-피리딘카르복실레이트 (1.37 g, 8.98 mmol)의 현탁액에 2 M 리튬 보로히드라이드/테트라히드로푸란 (22.5 ㎖, 45 mmol)을 적가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 55℃까지 3.5시간 동안 가열하였다. 메탄올 (15 ㎖) 및 물 (3 ㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 추가의 메탄올 (10 ㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 실리카 겔 칼럼 상단에 위치시키고, 0 내지 30％ 메탄올:디클로로메탄으로 용리하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.99 g, 88％).
Figure pct00054
중간체 23: 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2(1H)-피리디논
Figure pct00055
4-(히드록시메틸)-2(1H)-피리디논 (0.98 g, 7.9 mmol) 및 DMF (10 ㎖)의 현탁액에 이미다졸 (0.64 g, 9.45 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.25 g, 8.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ㎖)에 붓고, 30분간 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 공기-건조시켜, 4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2(1H)-피리디논을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.64 g, 88％).
Figure pct00056
중간체 24: 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00057
4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2(1H)-피리디논 (0.1 g, 0.41 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (0.11 g, 0.41 mmol), 요오드화구리(I) (39 mg, 0.21 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (29 mg, 0.41 mmol), 탄산칼륨 (0.113 g, 0.82 mmol) 및 무수 1,4-디옥산 (3.5 ㎖)의 혼합물을 질소 기류로 5분간 탈기하고, 밀봉하고, 120℃까지 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과액을 희석한 (5％) 수성 수산화암모늄 (2회), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄 중 2 M 메탄올성 암모니아 1:19로 용리함), 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.124 g, 69％).
Figure pct00058
중간체 25: 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-(히드록시메틸)-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00059
차가운 트리플루오로아세트산/물 (9:1, 2 ㎖)을 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-({[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (0.12 g)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 소량의 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 유리질 물질로서 수득하였다 (72 mg, 79％).
Figure pct00060
중간체 26: 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-[(페닐메틸)옥시]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00061
상업적으로 구매 가능한 4-[(페닐메틸)옥시]-2(1H)-피리디논 (2 g, 9.94 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (2.69 g, 9.94 mmol), K2CO3 (2.75 g, 19.88 mmol) 및 CuI (0.379 g, 1.988 mmol)를 혼합하고, 이어서 톨루엔 (12 ㎖) 중 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.283 g, 1.988 mmol)의 용액을 혼합하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 160℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 25℃로 냉각하고, 디클로로메탄/메탄올로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (3.5 g, 90％).
Figure pct00062
중간체 27: 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-히드록시-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00063
MeOH 중 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-[(페닐메틸)옥시]-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (3.5 g, 8.96 mmol)의 용액을 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.286 g, 0.269 mmol)으로 처리하고, 이어서 수소 벌룬 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.35 g, 87％).
Figure pct00064
중간체 28: 1-(5-브로모-3-메틸-2-피리디닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00065
250 ㎖ 둥근-바닥 플라스크에 아세토니트릴 (125 ㎖) 중 5-브로모-2-플루오로-3-메틸 피리딘 (3 g, 15.79 mmol), N,N-디메틸 피롤리딘 (4.51 g, 39.5 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 250 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 1 N 수성 탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 이어서 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 농축하는 동안 조질의 생성물이 침전되었고, 이를 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 30％).
Figure pct00066
중간체 29: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-3-피롤리딘아민
Figure pct00067
1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (200 mg, 0.623 mmol)를 무수 아세토니트릴 (5 ㎖, 0.125 M)에 용해시키고, 과량의 N-메틸-2-프로판아민 (3 ㎖)으로 처리하고, 이어서 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 100℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (127 mg, 68％).
Figure pct00068
중간체 30: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-N-메틸-3-피롤리딘아민
Figure pct00069
1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (200 mg, 0.623 mmol)를 무수 아세토니트릴 (5 ㎖, 0.125 M)에 용해시키고, 이어서 과량의 N-메틸에탄아민 (3 ㎖)으로 처리하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 이어서 100℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (162 mg, 88％).
Figure pct00070
중간체 31: 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-시클로헥실-3-피롤리딘아민
Figure pct00071
밀봉된 반응 용기 내의 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-시클로헥실-3-피롤리딘아민 (500 mg, 1.557 mmol)과 시클로헥실아민 (154 mg, 1.557 mmol)의 혼합물을 120℃까지 가열하고, 밤새 교반되도록 하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (195 mg, 39％).
Figure pct00072
중간체 32: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(아미노)-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00073
무수 DMF (250 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (9 g, 38 mmol)의 용액에 2-아미노-5-요오도 피리딘 (9.18 g, 41.7 mmol), CuI (1.5 g, 7.56 mmol), K2CO3 (15.7 g, 114 mmol) 및 8-히드록시퀴놀린 (0.9 g, 7.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. LC-MS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA/PE = 3:1로부터, EA 대 DCM/MeOH = 10:1을 거쳐, MeOH까지), 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(아미노)-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (8.0 g, 71.9％).
Figure pct00074
중간체 33: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00075
빙조 내의 피리딘 (50 ㎖) 중 HF/피리딘 (50 ㎖)의 용액에 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(아미노)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (5.0 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 -20℃에서 냉각시켰다. NaNO2 (1.5 g, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보인 후, 혼합물을 0℃에서 교반하면서 포화 수성 K2CO3 용액 (200 ㎖) 속에 부었다. 혼합물을 EA (800 ㎖)로 3회 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (4.7 g, 93％).
Figure pct00076
중간체 34: 메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00077
무수 CH2Cl2 (0.5％ TFA 함유, 700 ㎖) 중 (E)-메틸 부트-2-에노에이트 (23 g, 229.73 mmol)의 용액에 N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민 (68.18 g, 221.73 mmol)을 질소 대기 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (100 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 증류하여, 메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (40 g, 74.6％, 110℃, 5 mm Hg)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00078
중간체 35: 1-벤질-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘
Figure pct00079
수성 HCl (12 M, 300 ㎖) 중 화합물 메틸 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 (40 g, 171 mmol)의 용액을 70 내지 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 고진공에서 농축하여, 조질의 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카르복실산 (45 g, 100％)을 반-고체로서 생성하였다. 톨루엔 (600 ㎖) 중 상기 조질의 산 (45 g, 167 mmol)과 Et3N (45 g, 440 mmol)의 용액에 DPPA (58 g, 211 mmol) 및 2-메틸프로판-2-올 (40 g, 352 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 상태에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (1 ℓ) 및 물 (500 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 농축하여 잔류물을 생성하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)로 정제하여, 1-벤질-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘을 백색 고체로서 수득하였다 (12 g, 23.5％).
Figure pct00080
중간체 36: 1-벤질-3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘
Figure pct00081
무수 THF (50 ㎖) 중 1-벤질-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘 (2 g, 6.89 mmol)의 용액에 LAH (0.4 g, 10.33 mmol)를 질소 대기 하에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 상기 반응이 완료되었다는 것을 보였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (0.4 ㎖), 이어서 수성 NaOH (15％, 0.6 ㎖), 이어서 물 (1.2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 0℃까지 냉각한 후에 Boc2O (1.8 g, 8.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 온도에서 추가의 3시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 NaOH (2 M, 20 ㎖) 및 CH2Cl2 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)로 정제하여, 1-벤질-3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘을 무색 오일로서 수득하였다 (1.6 g, 76％).
Figure pct00082
중간체 37: 3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘
Figure pct00083
EtOH (10 ㎖) 중 1-벤질-3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘 (0.5 g, 1.64 mmol)과 Pd(OH)2/C (0.1 g)의 혼합물을 H2 (30 psi) 하에서 5시간 동안 교반하였다. TLC가 상기 반응이 완료되었다는 것을 보인 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여, 3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘을 무색 오일로서 수득하였다 (0.3 g, 80％).
Figure pct00084
중간체 38: 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-(메톡시카르보닐아미노)피롤리딘
Figure pct00085
무수 DCM (10 ㎖) 중 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-아미노피롤리딘 (650 mg, 3.49 mmol)과 Et3N (1.06 g, 10.47 mmol)의 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (461 mg, 4.89 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 후, 혼합물을 50 ㎖의 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 H2O (20 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여, 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-(메톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 수득하였고 (630 mg, 수율 74.0％), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00086
중간체 39: 3-(메톡시카르보닐아미노)피롤리딘
Figure pct00087
HCl/MeOH (4 N, 2 ㎖) 중 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-(메톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (630 mg, 2.57 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 완전히 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 제거하여, 3-(메톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 수득하였고 (380 mg, 100％), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00088
중간체 40: 1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-온
Figure pct00089
4 N HCl/MeOH 용액 (100 ㎖)에 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-온 (10 g, 50.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질의 피페리딘-4-온 히드로클로라이드를 생성하였고 (6.78 g, 100％), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1,4-디옥산 (60 ㎖)과 물 (60 ㎖) 중 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (6.78 g, 50.22 mmol)와 K2CO3 (18.02 g, 130.57 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (9.39 g, 55.24 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc (40 ㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-온을 수득하였다 (11.7 g, 99％).
Figure pct00090
중간체 41: 1-(벤질옥시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘
Figure pct00091
DCE (46 ㎖) 중 1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-온 (4 g, 17.16 mmol), 메탄아민 히드로클로라이드 (1.95 g, 18.88 mmol)와 트리아세톡시 나트륨 보로히드라이드 (5.09 g, 24.02 mmol)의 현탁액에 HOAc (0.8 ㎖, 12.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 ㎖)으로 처리하고, CH2Cl2 (40 ㎖)로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 조질의 1-(벤질옥시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘을 수득하였다 (4 g, 100％).
Figure pct00092
중간체 42: 1-(벤질옥시카르보닐)-4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피페리딘
Figure pct00093
무수 CH2Cl2 (10 ㎖) 중 1-(벤질옥시카르보닐)-4-메틸아미노피페리딘 (0.5 g, 2.01 mmol)과 디-tert-부틸 디카르보네이트 (483.39 mg, 2.21 mmol)의 용액에 NEt3 (611.25 mg, 6.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(벤질옥시카르보닐)-4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피페리딘을 수득하였다 (0.7 g, 51％).
Figure pct00094
중간체 43: 4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피페리딘
Figure pct00095
무수 MeOH (20 ㎖) 중 1-(벤질옥시카르보닐)-4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피페리딘 (0.35 g, 1 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (14.11 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 소모되었음을 보인 후, 용매를 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과액 용매를 진공에서 제거하여, 조질의 4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피페리딘을 수득하였고 (0.2 g, 60％), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00096
중간체 44: 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-디메틸아미노피페리딘
Figure pct00097
DCE (23 ㎖) 중 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-온 (2 g, 10.04 mmol), 메탄아민 히드로클로라이드 (497 mg, 11.04 mmol)와 트리아세톡시 나트륨 보로히드라이드 (2.98 g, 14.06 mmol)의 현탁액에 HOAc (0.4 ㎖, 7 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (30 ㎖)으로 처리하고, CH2Cl2 (30 ㎖)로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 조질의 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-디메틸아미노피페리딘을 수득하였다 (2 g, 88％).
Figure pct00098
중간체 45: 3-디메틸아미노피페리딘 디히드로클로라이드
Figure pct00099
HCl/MeOH 용액 (4 N, 50 ㎖)에 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-디메틸아미노피페리딘 (1 g, 4.38 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여, 조질의 3-디메틸아미노피페리딘 디히드로클로라이드를 수득하였다 (1 g, 100％).
Figure pct00100
중간체 46: 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-메틸아미노피롤리딘
Figure pct00101
MeOH (450 ㎖) 중 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-온 (74 g, 0.4 mol)의 용액에 MeNH2 (137.8 g, 1.2 mol)의 알코올 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (15.2 g, 0.4 mol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 CH2Cl2 (3 X 500 ㎖)와 물 (300 ㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-메틸아미노피롤리딘을 수득하였고 (74 g, 92.5％), 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00102
중간체 47: 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘
Figure pct00103
CH2Cl2 (500 ㎖) 중 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-메틸아미노피롤리딘 (74 g, 0.37 mol)의 냉각된 (0℃) 용액에 Et3N (74.7 g, 0.74 mol) 및 아세틸 클로라이드 (43.6 g, 0.56 mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O (200 ㎖)로 희석하고, CH2Cl2 (300 ㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc, 이어서 EtOAc/CH3OH (10:1)로 용리함), 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘을 수득하였다 (45 g, 51％).
Figure pct00104
중간체 48: 3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘
Figure pct00105
MeOH (20 ㎖) 중 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘 (6.1 g, 24.8 mmol)의 용액에 HCl/MeOH (4 M, 20 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 조질의 생성물을 수득하였고 (4.1 g, 93％), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00106
II. 본 발명의 화합물의 제조
실시예 1: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00107
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (대략 200 mg, 0.8 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (대략 229 mg, 0.8 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (96 mg, 0.8 mmol), CuI (161 mg, 0.8 mmol)와 K2CO3 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0.1％ NH3-H2O를 갖는 MeCN/물로 용리함)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35 mg, 10％).
Figure pct00108
실시예 2: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00109
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (100 mg, 0.3 mmol), (3R)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (40 mg, 0.346 mmol) 및 K2CO3 (120 mg, 0.9 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 HPLC로 정제하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (24.42 mg, 19.1％).
Figure pct00110
실시예 3: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00111
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (100 mg, 0.3 mmol), (3S)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (40 mg, 0.346 mmol) 및 K2CO3 (120 mg, 0.9 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 HPLC로 정제하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (4.85 mg, 3.78％).
Figure pct00112
실시예 4: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00113
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (대략 200 mg, 0.8 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-메틸-3-피롤리딘아민 (대략 217 mg, 0.8 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (96 mg, 0.8 mmol), CuI (161 mg, 0.8 mmol)와 K2CO3 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0.1％ NH3-H2O를 갖는 MeCN/물로 용리함)로 정제하여, 표적 화합물을 수득하였다 (60 mg, 18％).
Figure pct00114
실시예 5: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00115
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (50 mg, 0.15 mmol), (3R)-N-메틸-3-피롤리딘아민 (16.6 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (41.6 mg, 0.30 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 HPLC로 정제하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (12.09 mg, 20％).
Figure pct00116
실시예 6: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3S)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00117
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (50 mg, 0.15 mmol), (3S)-N-메틸-3-피롤리딘아민 (16.6 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (41.6 mg, 0.30 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 HPLC로 정제하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3S)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (17.5 mg, 31％).
Figure pct00118
실시예 7: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00119
무수 DMF (3 ㎖) 중 3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸피롤리딘 (0.2 g, 0.9 mmol), 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (0.2 g, 0.6 mmol)과 K2CO3 (0.17 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 보인 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC로 정제하여, 샘플 양의 화합물 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 갈색 오일로서 수득하였다 (40 mg, 12.7％).
Figure pct00120
실시예 8: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00121
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (40 mg, 0.076 mmol)을 CH2Cl2 중 TFA의 용액 (20％, 5 ㎖)에 0℃에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 보인 후, 반응 용액을 진공에서 농축하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 갈색 오일로서 수득하였다 (10 mg, 31％).
Figure pct00122
실시예 9: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00123
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (대략 200 mg, 0.8 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-3-피롤리딘아민 (대략 228 mg, 0.8 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (96 mg, 0.8 mmol), CuI (161 mg, 0.8 mmol)와 K2CO3 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0.1％ NH3-H2O를 갖는 MeCN/물로 용리함)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (65 mg, 19％).
Figure pct00124
실시예 10: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3R)-3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00125
1,4-디옥산 (2.5 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (88 mg, 0.370 mmol), (3R)-1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-3-피롤리딘아민 (100 mg, 0.370 mmol), K2CO3 (102 mg, 0.740 mmol), NaI (111 mg, 0.740 mmol), CuI (28.2 mg, 0.148 mmol)와 트랜스-N,N'-디메틸아미노시클로헥산 (21.1 mg, 0.148 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 10분간 탈기하였다. 반응물을 밀봉하고, 이어서 155℃의 조에 위치시키고, 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 80％의 전환을 나타내었다. 반응물을 25℃까지 냉각하고, 이어서 EtOAc와 10％ 수성 Na2CO3에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 옅은 갈색 고체로 농축하였다. 애질런트 (Agilent) 역상 상에서 CH3CN/물 (0.5％ TFA 함유) 구배 (10:90 - 100:0)를 사용하여 12분에 걸쳐 정제하여 (hv= 220 nm), 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc 및 1 N NaOH로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (58 mg, 36％ 수율).
Figure pct00126
표제 화합물의 대량 합성을 위해 별도의 절차가 이용되었다. 이에 따라, 톨루엔 (700 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (31.4 g, 133 mmol), (3R)-1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-3-피롤리딘아민 (39.4 g, 146 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (9.44 g, 66.3 mmol), 요오드화구리(I) (12.63 g, 66.3 mmol), 탄산칼슘 (36.7 g, 265 mmol)과 요오드화나트륨 (0.994 g, 6.63 mmol)의 혼합물을 질소로 15분간 퍼징하고, 이어서 환류 상태에서 3시간 동안 가열하였다. HPLC는 약 1％의 4-요오도 유사체와 함께 약 95％의 완료를 보였다. 상기 혼합물에 1 당량 (13 g)의 CuCl 및 3 당량 (29 g)의 KCl을 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 DCM (700 ㎖), 2％ 수성 수산화암모늄 (500 ㎖)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 층을 분리하였다. 유기물을 2％ 수성 수산화암모늄 (500 ㎖)으로 4회 세척하고, 황산마그네슘 및 다르코 (darco)로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 40℃에서 약 600 ㎖까지 농축하였다. 혼합물을 슬러리가 주위 온도로 냉각될 때까지 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 건조시켜, 원하는 생성물을 옅은 베이지색 고체로서 수득하였다 (39.2 g, 69％).
Figure pct00127
여과액을 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여, 추가의 생성물을 수득하였다 (6.9 g, 12％, 순도 약 94％).
실시예 11: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[(3S)-3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00128
1,4-디옥산 (2.5 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (88 mg, 0.370 mmol), (3S)-1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-에틸-3-피롤리딘아민 (100 mg, 0.370 mmol), K2CO3 (102 mg, 0.740 mmol), NaI (111 mg, 0.740 mmol), CuI (28.2 mg, 0.148 mmol)와 트랜스-N,N'-디메틸아미노시클로헥산 (21.06 mg, 0.148 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 10분간 탈기하였다. 반응물을 밀봉하고, 이어서 155℃의 조에 위치시키고, 15시간 동안 교반하였다. LCMS는, (3S)-N-에틸-1-(5-요오도-2-피리디닐)-3-피롤리딘아민의 상당량의 존재와 함께 50 내지 60％의 전환을 나타내었다. 추가의 CuI (28.2 mg, 0.148 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸아미노시클로헥산 (21.1 mg, 0.148 mmol)을 첨가하고, 이어서 탈기하고, 155℃에서 8시간 동안 가열하였다. LCMS는 70％의 전환을 나타내었다. 반응물을 25℃까지 냉각하고, 이어서 EtOAc와 10％ 수성 Na2CO3에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 옅은 갈색 고체로 농축하였다. 애질런트 역상 상에서 CH3CN/물 (0.5％ TFA 함유) 구배 (10:90 - 100:0)를 사용하여 12분에 걸쳐 정제하여 (hv= 220 nm), 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. 잔류물을 EtOAc 및 1 N NaOH로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 36 mg (22％ 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 12: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00130
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (대략 200 mg, 0.8 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리딘아민 (대략 205 mg, 0.8 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (96 mg, 0.8 mmol), CuI (161 mg, 0.8 mmol)와 K2CO3 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0.1％ NH3-H2O를 갖는 MeCN/물로 용리함)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg, 10％).
Figure pct00131
실시예 13: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(1,3'-비피롤리딘-1'-일)-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00132
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (대략 200 mg, 0.8 mmol), 1'-(5-브로모-2-피리디닐)-1,3'-비피롤리딘 (대략 251 mg, 0.8 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (96 mg, 0.8 mmol), CuI (161 mg, 0.8 mmol)와 K2CO3 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0.1％ NH3-H2O를 갖는 MeCN/물로 용리함)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg, 6％).
Figure pct00133
실시예 14: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00134
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (대략 200 mg, 0.8 mmol), 4-[1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐]모르폴린 (대략 264 mg, 0.8 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (96 mg, 0.8 mmol), CuI (161 mg, 0.8 mmol)와 K2CO3 (350 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0.1％ NH3-H2O를 갖는 MeCN/물로 용리함)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (55 mg, 15％).
Figure pct00135
실시예 15: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)옥시]메틸}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00136
25℃에서 THF (2 ㎖) 중 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-(히드록시메틸)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (100 mg, 0.318 mmol), PPh3 (104 mg, 0.398 mmol)과 5-클로로-2(1H)-피리디논 (51.5 mg, 0.398 mmol)의 용액으로 채운 40 ㎖ 바이알에, THF (2 ㎖) 중 DIAD (0.077 ㎖, 0.398 mmol)를 적가 방식으로 주사기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반하였고, 그 결과 LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켰다. 반응물을 진공에서 농축하고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 (0.1％ TFA를 함유하는 0.5％-50％ CH3CN-H2O 선형 구배로 용리함), 표제 화합물을 암색 오일로서 수득하였다 (9.4 mg, 5％).
Figure pct00137
실시예 16: 4-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00138
25℃에서 THF (2 ㎖) 중 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-(히드록시메틸)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (100 mg, 0.318 mmol), PPh3 (104 mg, 0.398 mmol)과 6-클로로-3-피리디놀 (51.5 mg, 0.398 mmol)의 용액으로 채운 40 ㎖ 바이알에, THF (2 ㎖) 중 DIAD (0.077 ㎖, 0.398 mmol)를 적가 방식으로 주사기를 통해 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 밤새 교반하였고, 그 결과 LCMS 분석은 생성물 형성을 나타내었다. 반응물을 진공에서 농축하고, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지 (biotage), 용리액으로서 2-30％ 메탄올/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 암색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 16％).
Figure pct00139
실시예 17: 4-{[(2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00140
플라스크 내 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-히드록시-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (150 mg, 0.499 mmol)과 트리페닐포스핀 (210 mg, 0.799 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해시킨 2-피리디닐메탄올 (65.4 mg, 0.599 mmol)로 처리하였다. 비스(1,1-디메틸에틸)(E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (184 mg, 0.799 mmol)를 2회로 분할하여 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 질소 기류 하에서 농축하였다. 역상 HPLC로 정제하고 (1 - 50％ 구배), 생성물을 함유하는 분획을 MP-카르보네이트 수지로 처리하고, 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 잔류물을 정상 크로마토그래피로 ISCO 아민 칼럼 (디클로로메탄 중 0 - 7％ 메탄올)을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (77 mg, 39％).
Figure pct00141
실시예 18: 4-{[(3,5-디플루오로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00142
6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-히드록시-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (102 mg, 0.340 mmol)과 트리페닐포스핀 (223 mg, 0.849 mmol)의 혼합물을, 디클로로메탄 (3 ㎖)에 용해시킨 (3,5-디플루오로-2-피리디닐)메탄올 (59.1 mg, 0.408 mmol)로 처리하였다. 비스(1,1-디메틸에틸)(E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (195 mg, 0.849 mmol)를 2회로 분할하여 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 질소 기류 하에서 농축하였다. 역상 HPLC (1 - 50％ 구배)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 백색 고체를 수득하였다 (65 mg, 45％ 수율).
Figure pct00143
실시예 19: 4-{[(4-클로로-5-플루오로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00144
6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-히드록시-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (150 mg, 0.499 mmol)과 트리페닐포스핀 (327 mg, 1.249 mmol)의 혼합물을, 디클로로메탄 (5 ㎖)에 용해시킨 (4-클로로-5-플루오로-2-피리디닐)메탄올 (81 mg, 0.499 mmol)로 처리하였다. 비스(1,1-디메틸에틸)(E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (287 mg, 1.249 mmol)를 2회로 분할하여 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 질소 기류 하에서 농축하였다. 역상 HPLC (1 - 50％ 구배)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (114 mg, 51％).
Figure pct00145
실시예 20: 4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00146
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-4-히드록시-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (100 mg, 0.333 mmol)과 트리페닐포스핀 (140 mg, 0.533 mmol)의 용액을 (5-플루오로-2-피리디닐)메탄올 (50.8 mg, 0.400 mmol)에 이어 비스(1,1-디메틸에틸)(E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (123 mg, 0.533 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 추가의 (5-플루오로-2-피리디닐)메탄올 (50.8 mg, 0.400 mmol), 트리페닐포스핀 (140 mg, 0.533 mmol) 및 비스(1,1-디메틸에틸)(E)-1,2-디아젠디카르복실레이트 (123 mg, 0.533 mmol)로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 애질런트 반-분취용 HPLC를 통해 5-50％ CH3CN/H2O를 사용하여 정제하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (61 mg, 44％).
Figure pct00147
실시예 21: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5'-메틸-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00148
1,4-디옥산 (20 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (83 mg, 0.35 mmol), 1-(5-브로모-3-메틸-2-피리디닐)-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민 (100 mg, 0.35 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (14 mg, 0.1 mmol), CuI (27 mg, 0.14 mmol)와 K2CO3 (97 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 상기 혼합물을 밀봉하고, 150℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 TLC 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (0.1％ NH3-H2O를 갖는 MeCN/물로 용리함)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 15％).
Figure pct00149
실시예 22: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00150
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (71.4 mg, 0.302 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-3-피롤리딘아민 (90 mg, 0.302 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (17.7 mg, 0.121 mmol), CuI (22.9 mg, 0.121 mmol), NaI (90 mg, 0.604 mmol)와 K2CO3 (83 mg, 0.604 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 건조 질소로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 반응 용기 내에서 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 LC/MS 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO, 용리액으로서 0-15％ 메탄올/EtOAC)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg, 25％).
Figure pct00151
실시예 23: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[에틸(메틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00152
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (71.4 mg, 0.302 mmol), 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-메틸-N-(1-메틸에틸)-3-피롤리딘아민 (90 mg, 0.302 mmol), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (17.7 mg, 0.121 mmol), CuI (22.9 mg, 0.121 mmol), NaI (90 mg, 0.604 mmol)와 K2CO3 (83 mg, 0.604 mmol)의 혼합물을 수회 탈기하고, 건조 질소로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였고, 이 시점에 LC/MS 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO, 용리액으로서 0-15％ 메탄올/EtOAC)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg, 25％).
Figure pct00153
실시예 24: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로헥실아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00154
1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-시클로헥실-3-피롤리딘아민 (137 mg, 0.423 mmol) 및 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (100 mg, 0.423 mmol)을 교반 및 1,4-디옥산 (10 ㎖)에 용해되도록 하였다. 다음으로, NaI (127 mg, 0.845 mmol), K2CO3 (117 mg, 0.845 mmol) 및 CuI (32.2 mg, 0.169 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 건조 질소로 15분간 플러싱하였다. 이어서, 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (24.5 mg, 0.169 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 교반 및 130℃에서 15시간 동안 가열되도록 하였고, 이 시점에 LC/MS 분석이 반응의 완료를 보였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO, 용리액으로서 0-15％ 메탄올/EtOAC)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (79 mg, 40％ 수율).
Figure pct00155
실시예 25: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로펜틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00156
1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (500 mg, 1.557 mmol)와 시클로펜틸아민 (3 ㎖, 과량)의 혼합물을 밀봉하고, 이어서 120℃까지 가열 및 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 하고, 이어서 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과액의 농축과 동시에, 생성물인 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-시클로펜틸-3-피롤리딘아민을 연-갈색 오일로서 수집하였다 (131 mg, 40％): ES-LCMS m/z 311 (M+H)+.
상기 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-시클로펜틸-3-피롤리딘아민 (131 mg, 0.423 mmol)과 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (100 mg, 0.423 mmol)의 혼합물을 교반 및 1,4-디옥산 (10 ㎖)에 용해되도록 하였다. 다음으로, NaI (127 mg, 0.845 mmol), K2CO3 (117 mg, 0.845 mmol) 및 CuI (32.2 mg, 0.169 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 건조 질소로 15분간 플러싱하였다. 이어서, 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (24.5 mg, 0.169 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 130℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO, 용리액으로서 0-15％ 메탄올/EtOAc)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (79 mg, 40％).
Figure pct00157
실시예 26: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(피롤리딘-1-일)피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00158
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (100 mg, 0.30 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘 (51.2 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3 (125 mg, 0.906 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(피롤리딘-1-일)피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (7.55 mg, 5％).
Figure pct00159
실시예 27: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-피롤리디닐)-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00160
1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (200 mg, 0.623 mmol)와 2-(메틸옥시)에탄아민 (5 ㎖, 과량)의 혼합물을 100℃까지 가열하고, 밤새 교반되도록 하였다. 조질의 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하여, 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]-3-피롤리딘아민을 연-갈색 오일로서 수득하였다 (177 mg, 85％): ES-LCMS m/z 301 (M+H).
상기 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]-3-피롤리딘아민 (177 mg, 0.590 mmol)과 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (140 mg, 0.590 mmol)의 혼합물을 교반 및 1,4-디옥산 (10 ㎖)에 용해되도록 하였다. NaI (177 mg, 1.179 mmol), K2CO3 (163 mg, 1.179 mmol) 및 CuI (44.9 mg, 0.236 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 건조 질소로 15분간 플러싱하였다. 이어서, 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (33.5 mg, 0.236 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 130℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반되도록 하였다. 25℃까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO, 용리액으로서 0-15％ 메탄올/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (34 mg, 25％).
Figure pct00161
실시예 28: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00162
1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (150 mg, 0.467 mmol)와 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (142 mg, 1.401 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각되도록 하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과액의 농축과 동시에, 생성물인 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-피롤리딘아민을 갈색 오일로서 수득하였다 (50 mg, 33％): ES-LCMS m/z 327 (M+H)+.
상기 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-피롤리딘아민 (50 mg, 0.153 mmol)과 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (36.3 mg, 0.153 mmol)의 혼합물을 교반 및 1,4-디옥산 (10 ㎖)에 용해되도록 하였다. 다음으로, NaI (45.9 mg, 0.307 mmol), K2CO3 (42.4 mg, 0.307 mmol) 및 CuI (11.68 mg, 0.061 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 건조 질소로 15분간 플러싱하였다. 이어서, 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (8.7 mg, 0.061 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 130℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO, 용리액으로서 0-15％ 메탄올/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 29 mg을 수득하였다 (39％ 수율).
Figure pct00163
실시예 29: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(프로필아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00164
1-(5-브로모-2-피리디닐)-3-피롤리디닐 메탄술포네이트 (250 mg, 0.778 mmol)와 1-프로판아민 (230 mg, 3.89 mmol)의 혼합물을 교반 및 아세토니트릴에 용해되도록 하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각되도록 하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여, 생성물인 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-프로필-3-피롤리딘아민을 갈색 오일로서 수득하였다 (96 mg, 43％): ES-LCMS m/z 286 (M+H)+.
상기 1-(5-브로모-2-피리디닐)-N-프로필-3-피롤리딘아민 (96 mg, 0.338 mmol)과 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-2(1H)-피리디논 (80 mg, 0.338 mmol)의 혼합물을 교반 및 1,4-디옥산 (10 ㎖)에 용해되도록 하였다. NaI (101 mg, 0.676 mmol), K2CO3 (93 mg, 0.676 mmol) 및 CuI (25.7 mg, 0.135 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 건조 질소로 15분간 플러싱하였다. 이어서, 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (19.2 mg, 0.135 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 130℃까지 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO, 용리액으로서 0-15％ 메탄올/EtOAc)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (72 mg, 49％ 수율).
Figure pct00165
실시예 30: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메톡시카르보닐아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00166
3-(메톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (62 mg, 0.3 mmol), 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (100 mg, 0.3 mmol) 및 K2CO3 (166 mg, 1.21 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 표적 분자인 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메톡시카르보닐아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (30 mg, 22％).
Figure pct00167
실시예 31: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00168
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (50 mg, 0.15 mmol), 4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)피페리딘 (35.53 mg, 0.17 mmol) 및 K2CO3 (41.66 mg, 0.30 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (10 mg, 18％).
Figure pct00169
실시예 32: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(N-메틸아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00170
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(N-메틸-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (10 mg, 0.019 mmol)을 4 N HCl/MeOH 용액 (10 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(N-메틸아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (5.4 mg, 71％).
Figure pct00171
실시예 33: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
Figure pct00172
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (50 mg, 0.15 mmol), 3-디메틸아미노피페리딘 (27.1 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (41.66 mg, 0.30 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 TLC (CH2Cl2:MeOH/20:1) 및 분취용 HPLC로 정제하여, 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N,N-디메틸아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온을 수득하였다 (2.01 mg, 4％).
Figure pct00173
실시예 34 및 35: 4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아세트아미도)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온의 거울상이성질체 1 및 2
Figure pct00174
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(플루오로)-2H-1,3'-비피리딘-2-온 (300 mg, 0.91 mmol), 3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘 (193 mg, 1.36 mmol) 및 K2CO3 (250 mg, 1.81 mmol)을 DMF (6 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS가 출발 물질이 소모되었다는 것을 보인 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질의 생성물을 얻고, 이를 키랄 분취용 HPLC로 정제하여 하기 생성물을 수득하였다.
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아세트아미도)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온의 거울상이성질체 1 (체류 시간 = 13.33분) (17.64 mg, 11％).
Figure pct00175
4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아세트아미도)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온의 거울상이성질체 2 (체류 시간 = 15.24분) (15.76 mg, 10％).
Figure pct00176
키랄 SFC ( 초임계 유체 크로마토그래피) 분리 조건
기기: 버거 멀티그램 (상표명, Berger MultiGram) SFC, 메틀러 톨레도 컴퍼니 리미티드 (Mettler Toledo Co, Ltd)
칼럼: 키랄팩 (ChiralPak) OJ, 5 ㎛, 다이셀 케미컬 인더스트리즈 리미티드 (Daicel Chemical Industries, Ltd) 250×20 mm I.D.
이동 상: A: 초임계 CO2, B: MeOH (0.05％ DEA), 50 ㎖/분에서 A:B = 80:20.
칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 검출 파장: 220 nm.
MCHR1 pIC 50 결정 FLIPR (상표명) 분석 : 분석하기 24시간 전에, 동결된 U2OS 세포를 37℃ 수조에서 신속하게 해동하였다. 세포를 계수하고, 적절한 농도로 희석하고, 0.53 용적/용적％의 인간 MCHR1 및 0.13 용적/용적％의 Gqi5 배크맘 (BacMam) 바이러스 원액과 혼합하여 상기 수용체를 형질도입시켰다. 50 ㎕의 상기 세포 현탁액을 10％ FBS를 함유하는 DMEM/F12 배지 중에 콤비 멀티드랍 (Combi Multidrop, 써모 (Thermo))을 활용하여 15,000 세포/웰의 농도로 흑색 384-웰 투명 바닥 플레이트 (그레이너 (Greiner))에 플레이팅하고, 37℃에 밤새 보관하였다. 프로파일링할 화합물을 100％ DMSO 중 3x10-3 M로 원액을 만들어 제조하였다. 상기 원액을 단일실험으로 11개 지점 곡선으로서 베크만 (Beckman) 바이오메크 (Biomek) FX를 이용하여 100％ DMSO에 1:4로 연속적으로 희석하였다. 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에, 2 ㎕의 화합물 희석액을 바이오메크FX를 이용하여 피펫팅하였다. 상기 화합물 플레이트를 플레이트에 40 ㎕의 로딩 완충액을 첨가함으로써 희석하고, 부드럽게 진탕하였다. 분석 시점에, 배지를 흡인에 의해 세포 플레이트로부터 제거하고, 이어서 20 ㎕의 로딩 완충액 (칼슘 플러스 키트 (Calcium Plus Kit), MDC)을 매트릭스 웰메이트 (Matrix wellmate)를 이용하여 첨가하였다. 37℃에서 1시간의 인큐베이션에 이어, 10 ㎕의 화합물을 FLIPR (상표명) 기기를 통해 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 MCH 펩티드 효능제 검사 플레이트와 함께 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. FLIPR (상표명) 상에서, 기저 반응을 10초에 걸쳐 수집하고, 이어서 로딩 완충액 중 4XEC50의 농도로 만든 10 ㎕의 MCH 검사제를 첨가하였다. 데이터를 4분에 걸쳐 수집하고, 비선형 회귀 분석 곡선 작도 프로그램에 적용시켜 MCHR1 pIC50값을 생성하였다.
MCHR1 pIC 50 결정 리포터 유전자 분석 : 분석은 흑색 384-웰 분석 플레이트에 DMEM/F12, 5％ FBS, 2 mM l-글루타민 중 10,000 세포/웰로 플레이팅한 세포로 이루어졌다. 플레이팅한 다음날, 배지를 분석 16시간 전에 흡인에 의해 제거하고, 이어서 50 ㎕의 혈청 무함유 배지를 첨가하여 배경 신호 노이즈를 감소시켰다. 화합물을 3x10-3 M로 원액을 만들어 제조하였다. 상기 원액을 단일실험으로 11개 지점 곡선으로서 베크만 바이오메크 FX를 이용하여 100％ DMSO에 1:4로 연속적으로 희석하였다. 분석 당일에, 화합물 (0.5 ㎕)을 베크만FX를 이용하여 분석 플레이트에 피펫팅하였다. 37℃에서 45분간의 인큐베이션에 이어, 4XEC50 농도의 MCH (MCHR1) 또는 트롬빈 (숙주)을 적절한 대조군을 감안하여 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 동일한 조건 하에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 잔잔한 광 조건 하에서, 화합물/분석 용액을 플레이트로부터 흡인에 의해 제거하고, 이어서 1 mM CaCl2 및 1 mM MgCl2와 함께 스테디글로 (상표명, SteadyGlo) 및 둘베코의 인산 완충 염수 (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)를 함유하는 1:1 용액 20 ㎕를 첨가하였다. 플레이트를 자가-접착성 투명 플레이트 실 (seal)로 밀봉하고, 정전기 방지 드라이어 시트로 닦아내어 정전기로 인한 거짓 계수값을 감소시켰다. 발생한 루시퍼라제의 양을 뷰럭스 (Viewlux, 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))에서 웰 당 2초의 계수 시간으로 정량화하였다.
본 발명의 특정 실시양태가 본원에 예시되고 상세히 기재됨에도 불구하고, 본 발명은 그에 한정되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 어떻게든 본 발명을 제한하는 구성으로서 해석되어서는 안 된다. 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범주에 포함되도록 의도된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00177

    상기 식에서,
    X 및 Y는 -O-, -CH2- 및 =CH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 X 및 Y가 둘 모두 -O-는 아니고;
    --는 임의로 이중 결합을 형성하는 결합이고;
    R1은 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, 및 (iii) 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, (iii) -C(O)NH2, (iv) -C(O)R5, (v) -SO2R5 및 (vi) C(O)OR1로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 R5 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R5는 (i) 히드록시, (ii) 치환되지 않거나 치환된 C1 - 3알콕시, (iii) 치환되지 않거나 치환된, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, 및 (iv) 치환되지 않거나 치환된 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R3 및 R4는 H, F, Cl, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CF3, 시클로프로필, OMe, OEt, OiPr, O-시클로프로필, OCF3, OCH2CF3, CN, NMe2, N-피롤리디닐, N-모르폴리닐 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 (i) 수소, (ii) 치환되거나 치환되지 않은, 선형 또는 분지형 C1 - 6알킬, 및 (iii) 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    l은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    o는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 단일 결합에 의해 결합된 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 6알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2가 H인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 치환된 C1 - 6알킬 또는 치환된 C3 - 6시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 치환된 C1 - 6알킬 또는 치환된 C3 -6 시클로알킬이 1 내지 6개의 불소로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환된 C1 - 6알킬인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 C1 - 6알킬이 1 내지 6개의 불소로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 결합되어 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 결합되어 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 헤테로사이클이 1 내지 3개의 R5 기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R5가 치환된 C1 - 3알콕시, 치환된 C1 - 6알킬 및 치환된 C3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제12항에 있어서, 상기 치환된 C1 - 3알콕시, 치환된 C1 - 6알킬 및 치환된 C3 - 6시클로알킬이 1 내지 6개의 불소로 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 l이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제14항에 있어서, 상기 l이 1인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, o가 0, 1 또는 2인 화합물 또는 그의 염.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5'-메틸-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(프로필아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[에틸(메틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로헥실아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로펜틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-피롤리디닐)-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(1,3'-비피롤리딘-1'-일)-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(4-모르폴리닐)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메톡시카르보닐아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[4-(N-메틸아미노)-1-피페리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아세트아미도)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(N-메틸아미노)-4-메틸-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-플루오로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물이
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(에틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-5'-메틸-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(프로필아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[에틸(메틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-{3-[메틸(1-메틸에틸)아미노]-1-피롤리디닐}-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로헥실아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(시클로펜틸아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(3-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}-1-피롤리디닐)-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-[3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1-피롤리디닐]-2H-1,3'-비피리딘-2-온;
    4-{[(5-클로로-2-피리디닐)메틸]옥시}-6'-(1,3'-비피롤리딘-1'-일)-2H-1,3'-비피리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 염.
  21. 하나 이상의 다른 항-비만 약물 또는 항-당뇨병 약물과 조합된, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 포유동물에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만, 당뇨병, 고혈압, 우울증, 불안증, 약물 중독, 물질 중독 또는 이들의 조합을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 치료가 비만, 당뇨병 또는 둘 모두에 대한 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 요법에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  29. 비만, 당뇨병, 고혈압, 우울증, 불안증, 약물 중독, 물질 중독 또는 이들의 조합의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 상기 치료가 비만, 당뇨병 또는 둘 모두에 대한 것인 용도.
  31. 치환된 피리돈 중간체 (D)를 2-아미노피리딘 중간체 (E)와 반응시켜 2-아미노피리딘 (F)을 제공하는 것을 포함하는, 제1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  32. (i) 치환된 2-할로-5-브로모피리딘을 염기의 존재 하에 3-히드록시피롤리딘과 함께 가열하여 히드록시피롤리딘 중간체 (G)를 제공하는 단계;
    (ii) 메실레이트 중간체 (H)를 형성하는 단계;
    (iii) 메실레이트 기를 치환된 아민으로 치환하여, 치환된 2-아미노피리딘 중간체 (E)를 제공하는 단계; 및
    (iv) 치환된 2-아미노피리딘 중간체 (E)를 치환된 피리돈 중간체 (D)와 함께 구리-매개 커플링하여 2-아미노피리딘-피리돈 (F)을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  33. (i) 치환된 2-할로-5-브로모피리딘을 염기의 존재 하에 치환된 피페리딘, 피롤리딘 또는 아제티딘으로 처리하여, 치환된 아미노피리딘 중간체 (E)를 제공하는 단계; 및
    (ii) 치환된 아미노피리딘 중간체 (E)를 치환된 피리돈 중간체 (D)와 함께 구리-매개 커플링하여 2-아미노피리딘-피리돈 (F)을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
  34. (i) 메틸이소니코티네이트를 그의 N-옥시드로 산화시키는 단계;
    (ii) 상기 N-옥시드를 메탄올 중에서 아세트산 무수물로 처리하여 메틸 2-옥소-1,2-디히드로-4-피리딘카르복실레이트를 제공하는 단계;
    (iii) 상기 피리딘카르복실레이트 에스테르를 LiBH4로 환원시키고, 이어서 상기 1차 알코올을 TBDMS 에테르로서 보호하여 중간체 (I)를 제공하는 단계;
    (iv) 2-아미노피리딘 중간체 (E)를 중간체 (I)와 함께 구리-매개 커플링하여, 치환된 중간체 (J)를 제공하는 단계;
    (v) 중간체 (J)의 실릴 보호기를 산-촉매 제거하고, 이어서 치환된 페놀과 함께 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 적용시켜 2-아미노피리딘-피리돈 (F)을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
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