TW202317576A - 作為ｉｌ－１７調節劑之咪唑并三吖𠯤衍生物 - Google Patents
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Abstract
一種如本文定義的一系列經取代之咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖
Description
本發明係關於雜環化合物以及其在治療上之用途。更具體而言，本發明涉及藥理活性取代的咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖
衍生物。此等化合物作為IL-17活性的調節劑，因此有益作為用於治療及/或預防包括不良炎症和自體免疫性疾病在內的病理狀況的藥劑。
IL-17A(原先命名為CTLA-8且亦已知為IL-17)為發炎前期細胞激素及IL-17家族的創始成員((Rouvier
et al.,
J. Immunol., 1993,
150, 5445-5456)。隨後，已識別另外五個家族成員(IL-17B至IL-17F)，包含最密切相關的IL-17F (ML-1)，其係與IL-17A共享約55%胺基酸序列同源性(Moseley
et al.,
Cytokine Growth Factor Rev., 2003,
14, 155-174)。IL-17A及IL-17F係由近來界定的自體免疫相關T助手細胞子集Th17表現，Th17亦表現IL-21及IL-22特徵細胞激素(Korn
et al.,
Ann. Rev. Immunol., 2009,
27, 485-517)。IL-17A及IL-17F係表現為同質二聚體，但也可表現為IL-17A/F異質二聚體(Wright
et al.,
J. Immunol., 2008,
181, 2799-2805)。IL-17A及F係經由受體IL-17R、IL-17RC或IL-17RA/RC受體複合物傳遞信號(Gaffen,
Cytokine, 2008,
43, 402-407)。IL-17A及IL-17F二者都與許多自體免疫性疾病有關。
根據本發明之化合物為人類IL-17活性的有效調節劑，並因此有益於治療及/或預防各種人類疾病，包括發炎性和自體免疫病症。
另外，根據本發明的化合物有益於作為用於開發新生物學試驗和尋找新的藥理學試劑的藥理學標準。因此，本發明化合物有用於在檢測藥理活性化合物的測定中作為放射性配體。
WO 2013/116682及WO 2014/066726係關於不同類別的化合物，其據稱調節IL-17之活性和有用於治療包括發炎性疾病的醫學病況。
WO 2018/229079及WO 2020/011731描述螺環分子，據稱其作為IL-17活性的調節劑，從而有益於治療包括有害的發炎性和自體免疫性病症的病理狀態。
WO 2019/138017、WO 2020/260425、WO 2020/260426及WO 2020/261141描述了各種類型的稠合雙環咪唑衍生物，據稱其可作為IL-17活性的調節劑，因此有益於治療包括有害的發炎性及自體免疫性疾病的病理狀態。作為IL-17活性之調節劑的稠合雙環咪唑衍生物亦描述於共同申請中的國際專利申請號PCT/EP2021/054519及PCT/EP2021/054523 (皆於2021年9月2日分別公開為WO 2021/170627及WO2021/170631)，於共同申請中的國際專利申請號PCT/EP2021/058937及PCT/EP2021/058940 (皆於2021年10月14日分別公開為WO 2021/204800及WO 2021/204801)，於共同申請中的國際專利申請號PCT/EP2021/080250及PCT/EP2021/080251 (皆於2022年5月12日分別公開為WO 2022/096411及WO 2022/096412)，及於共同申請中的國際專利申請號PCT/EP2021/084448中。
WO 2020/120140及WO 2020/120141描述個別類別的化合物，據稱作為IL-17活性的調節劑，因此有益於治療包括有害的發炎性和自體免疫性病症的病理狀態。
據稱可抑制IL-17A並可用作免疫調節劑的雜環化合物描述於WO 2019/223718、WO 2021/027721、WO 2021/027722、WO 2021/027724、WO 2021/027729及WO 2021/098844中。
據稱能夠調節IL-17活性的雜環化合物亦描述於WO 2020/127685、WO 2020/146194及WO 2020/182666中。
然而，迄今為止可得到的現有技術都未揭示或建議如本發明提供的經取代咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖衍生物的精確結構類別。
除了作為人類IL-17活性的有效調節劑之外，根據本發明的化合物亦具有其它顯著的優點。特別是，本發明化合物顯示出有價值的代謝穩定性，如在微粒體或肝細胞培育中所測定的。本發明化合物亦顯示出有價值的滲透性，如藉由標準測定法所測定的，例如Caco-2滲透性測定。
本發明提供式(I)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽：
其中
E代表式(Ea)、(Eb)、(Ec)、(Ed)或(Ee)之基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點；
A代表式(Aa)、(Ab)、(Ac)、(Ad)或(Ae)之基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點；
Y代表-O-、-N(R
7)-、-C(R
5a)(R
5b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)
2-或-S(O)(N-R
8)-；
Z代表雜芳基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
1代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R
2代表-OR
2a；或R
2代表C
3-9環烷基、C
4-12雙環烷基、C
3-7雜環烷基或C
4-9雜雙環烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
2a代表C
1-6烷基；或R
2a代表C
3-9環烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
3代表-NR
3aR
3b；或R
3代表式(Wa)之基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點；
W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，該單環含有3至6個碳原子、一個氮原子、及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子；或
W代表可選擇經取代的飽和雙環系統殘基，該雙環系統含有4至10個碳原子、一個氮原子、及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子；或
W代表可選擇經取代的飽和螺環系統殘基，該螺環系統含有5至10個碳原子、一個氮原子、及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子；
R
3a代表氫或C
1-6烷基；
R
3b代表C
1-6烷基、C
3-7環烷基、C
3-7環烷基(C
1-6)烷基、C
4-12雙環烷基、芳基、芳基(C
1-6)烷基、C
3-7雜環烷基、C
3-7雜環烷基(C
1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C
1-6)烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
4a代表氫、氟或羥基；或R
4a代表C
1-6烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代；且
R
4b代表氫、氟或C
1-6烷基；或
R
4a及R
4b， 當與其等連接的碳原子合併在一起時，代表C
3-9環烷基或C
3-7雜環烷基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
5a代表氫、氟、甲基、二氟甲基或三氟甲基；且
R
5b代表氫、氟、甲基或羥基；或
R
5a及R
5b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，代表環丙基；
R
6代表-OR
6a或-NR
6bR
6c；或R
6代表C
1-6烷基、C
3-9環烷基、C
3-9環烷基(C
1-6)烷基、芳基、芳基(C
1-6)烷基、C
3-7雜環烷基、C
3-7雜環烷基-(C
1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C
1-6)烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
6a代表C
1-6烷基、C
3-9環烷基或芳基(C
1-6)烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
6b代表氫或C
1-6烷基；且
R
6c代表氫或C
1-6烷基；或
R
6b及R
6c，當與其等連接的氮原子合併在一起時，代表吖呾-1-基、吡咯啶-1-基、
唑啶-3-基、異唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、
啉-4-基、硫代啉-4-基、哌-1-基、高哌啶-1-基、高啉-4-基或高哌-1-基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代；
R
7代表-COR
7a、-CO
2R
7a或-SO
2R
7b；或R
7代表氫；或R
7代表C
1-6烷基或C
3-9環烷基，其中任一基團可選擇地經一個或多個氟原子取代；
R
7a代表C
1-6烷基，可選擇地經一個或多個氟原子取代；
R
7b代表C
1-6烷基；且
R
8代表C
1-6烷基。
本發明亦提供如上述定義之式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽。
本發明亦提供如上述定義式(I)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽，用於治療。
本發明亦提供如上述定義的式(I)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽，用於治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症。
本發明亦提供如上述定義的式(I)化合物或其
N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽用於製造藥物的用途，該藥物用於治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症。
本發明亦提供治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑之病症的方法，其包含向需要此類治療的患者投予有效量的如上述定義之式(I)化合物或其
N-氧化物或其藥學上可接受的鹽。
當將以上述式(I)化合物中的任何基團陳述為可選擇地經取代時，此基團可為未經取代的，或經一個或多個取代基取代。一般而言，此類基團將是未經取代，或經一個、二個、三個或四個取代基取代。一般，此類基團將是未經取代，或經一個、二個或三個取代基取代。適當地，此類基團是未經取代或者被一個或兩個取代基取代。
為了用於藥物，式(I)化合物的鹽將是醫藥上可接受的鹽。但是，其它鹽可用於製備式(I)化合物或它們的醫藥上可接受的鹽。選擇和製備醫藥上可接受的鹽的基礎標準原理描述於例如
Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002。式(I)化合物的適宜的醫藥上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可例如藉由將式(I)化合物的溶液與醫藥上可接受的酸的溶液混合而形成。
本發明在其範圍內亦包括上述式(I)化合物的共晶體。技術術語「共晶體」用於描述中性分子成分以明確的化學計量比存在於結晶化合物內的情形。醫藥共晶體的製備使得能夠對活性藥物成分的晶型做出改變，這又可在不損害其被期望之生物活性的情況下改變它的物理化學性質(參見
Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012)。
可存在於本發明使用的化合物中的合適的烷基包括直鏈和支鏈C
1-6烷基，例如C
1-4烷基。典型例包括甲基及乙基，和直鏈的或支鏈丙基、丁基及戊基。具體的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、2,2-二甲基丙基及3-甲基丁基。衍生出的表示諸如「C
1-6烷氧基」、「C
1-6烷硫基」、「C
1-6烷基磺醯基」及「C
1-6烷基胺基」將被對應地解釋。
如本文所使用的術語「C
3-9環烷基」係指自飽和單環烴衍生的3至9個碳原子的單價基團，且可包含其苯并稠合的類似物。合適的C
3-9環烷基包括環丙基、環丁基、苯并環丁烯基、環戊基、二氫茚基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。
如本文所使用的術語「C
4-12雙環烷基」係指自飽和雙環烴衍生的4至12個碳原子的單價基團。典型的雙環烷基包括雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚基及雙環[2.2.2]辛基。
如本文所使用的術語「芳基」係指自單個芳族環或多個縮合的芳族環衍生的單價碳環芳族基團。合適的芳基包括苯基及萘基，較佳為苯基。
合適的芳基(C
1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基及萘基甲基。
如本文所使用的術語「C
3-7雜環烷基」係指含有3-7個碳原子和至少一個選自氧、硫和氮的雜原子的飽和單環，且可包括其苯并稠合的類似物。合適的雜環烷基包括氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、吡咯啶基、吲哚啉基、異吲哚啉基、唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、咪唑啶基、四氫哌喃基、苯并二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、哌基、1,2,3,4-四氫喹啉基、六氫-[1,2,5]噻二唑并[2,3-a]-吡基、高哌基、啉基、苯并 基、硫代啉基、氮雜環庚基、氧雜氮雜環庚基、二氮雜環庚基(diazepanyl)、硫雜二氮雜環庚基(thiadiazepanyl)及氮雜環辛基(azocanyl)。
如本文所使用的術語「C
4-9雜雙環烷基」對應於其中一個或多個碳原子已被一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子置換的C
4-9雙環烷基。典型的雜雙環烷基包括6-氧雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]-庚基、6-氮雜雙環[3.2.0]庚基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]-庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、
啶基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛基、3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬基、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基及3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬基。
如本文所使用的術語「雜芳基」係指自單環或多個稠環衍生的含有至少5個原子的單價芳族基團，其中一個或多個碳原子已被一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子置換。合適的雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-
c]吡唑基、噻吩并[3,4-
b]-[1,4]二基(thieno[3,4-
b]-[1,4]dioxinyl)、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-
b]吡啶基、吡咯并[3,2-
c]-吡啶基、吡咯并[3,4-
b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-
a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-
a]吡啶基、吡唑并[3,4-
d]嘧啶基、吡唑并[1,5-
a]-吡基、吲唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-
b]-噻唑基、咪唑并[1,2-
a]吡啶基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-
a]吡啶基、咪唑并[4,5-
b]吡啶基、咪唑并[1,2-
b]嗒基、嘌呤基、咪唑并[1,2-
a]嘧啶基、咪唑并[1,2-
c]嘧啶基、咪唑并[1,2-
a]吡基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]-三唑并[1,5-
a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡基、5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-
a]嘧啶基、6,8-二氫-5
H-[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基、嗒基、㖕啉基、呔基、嘧啶基、喹唑啉基、吡基、喹啉基、喋啶基、三吖基及
烯基。
如本文所使用的術語「鹵素」意圖包括氟、氯、溴及碘原子，通常是氟、氯或溴。
當式(I)化合物具有一個或多個不對稱中心時，它們可相應地以鏡像異構物存在。當根據本發明的化合物具有兩個或多個不對稱中心時，它們可另外以非鏡像異構物存在。本發明應當理解為延伸至使用所有這樣的鏡像異構物及非鏡像異構物，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋物。除另有說明或顯示外，式(I)和在下文中描述的化學式意圖代表所有個別的立體異構物及其所有可能的混合物。此外，式(I)化合物可以互變異構物存在，例如酮基(CH2C=O)↔烯醇(CH=CHOH)互變異構物或醯胺(NHC=O)↔羥基亞胺(N=COH)互變異構物。除另有說明或顯示外，式(I)和在下文中描述的化學式意圖代表所有個別的互變異構物及其所有可能的混合物。
應當理解，在式(I)中或在下文所描述的化學式中存在的每個個別原子可事實上以其天然存在之同位素中的任一形式存在，最豐富的同位素是較佳的。因此，作為實例，在式(I)中或在下文所描述的化學式中存在的各單獨之氫原子可以
1H、
2H(氘)或
3H(氚)原子存在，較佳為
1H。類似地，作為實例，在式(I)中或在下文所描述的化學式中存在的每個個別的碳原子可以
12C、
13C或
14C原子存在，較佳為
12C。
在第一具體實施例中，E代表式(Ea)之基團。在第二具體實施例中，E代表式(Eb)之基團。在第三具體實施例中，E代表式(Ec)之基團。在第四具體實施例中，E代表式(Ed)之基團。在第五具體實施例中，E代表式(Ee)之基團。
通常，E代表式(Ea)、(Eb)或(Ed)之基團。
合適地，E代表式(Ea)或(Ed)之基團。
一般而言，本發明提供式(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)或(IA-5)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽：
其中A、R
1及R
6係如上述定義。
通常，本發明提供如上述定義之式(IA-1)、(IA-2)或(IA-4)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽。
合適地，本發明提供如上述定義之式(IA-1)或(IA-4)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽。
在第一具體實施例中，A代表式(Aa)之基團。在第二具體實施例中，A代表式(Ab)之基團。在第三具體實施例中，A代表式(Ac)之基團。在第四具體實施例中，A代表式(Ad)之基團。在第五具體實施例中，A代表式(Ae)之基團。
合適地，A代表式(Ab)或(Ad)之基團。
一般而言，本發明提供式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)或(IB-5)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽：
其中E、Y、Z、R
1、R
2、R
3、R
4a、R
4b及R
6如上述定義。
合適地，本發明提供如上述定義之式(IB-2)或(IB-4)化合物或其
N-氧化物、或其醫藥上可接受的鹽。
在第一具體實施例中，Y代表-O-。在第二具體實施例中，Y代表-N(R
7)-。在第三具體實施例中，Y代表-C(R
5a)(R
5b)-。在第四具體實施例中，Y代表-S-。在第五具體實施例中，Y代表-S(O)-。在第六具體實施例中，Y代表-S(O)
2-。在第七具體實施例中，Y代表-S(O)(N-R
8)-。
通常，Y代表-O-、-N(R
7)-、-C(R
5a)(R
5b)-或-S(O)
2-，其中R
5a、R
5b及R
7如上述定義。
合適地，Y代表-O-、-C(R
5a)(R
5b)-或-S(O)
2-，其中R
5a及R
5b如上述定義。
一般而言，Z代表呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-
c]吡唑基、噻吩并[3,4-
b][1,4]二基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-
b]吡啶基、吡咯并[3,2-
c]吡啶基、吡咯并[3,4-
b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-
a]吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-
a]吡啶基、吡唑并[3,4-
d]-嘧啶基、吡唑并[1,5-
a]吡基、吲唑基、4,5,6,7-四氫吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-
b]噻唑基、咪唑并[1,2-
a]吡啶基、5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-
a]吡啶基、咪唑并[4,5-
b]吡啶基、咪唑并[1,2-
b]嗒基、嘌呤基、咪唑并[1,2-
a]嘧啶基、咪唑并[1,2-
c]嘧啶基、咪唑并[1,2-
a]吡基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-
a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-
a]-吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡基、5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-
a]-吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-
a]嘧啶基、6,8-二氫-5
H-[1,2,4]三唑并[4,3-
a]-吡基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基、嗒基、㖕啉基、呔基、嘧啶基、喹唑啉基、吡基、喹啉基、喋啶基、三吖基或烯基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
適當地，Z代表吡唑基、吡唑并[1,5-
a]吡啶基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-
a]吡啶基、咪唑并[1,2-
a]吡基、二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-
a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-
a]吡基、[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基或吡基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
通常，Z代表咪唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基或四唑基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
合適地，Z代表三唑基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在Z上可選擇之取代基的典型例包括一個、二個或(在可能的情況)三個獨立地選自下列之取代基：鹵素、氰基、硝基、C
1-6烷基、二氟甲基、二氟乙基、三氟(C
1-6)烷基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基、氟雙環[1.1.1]-戊基、氰基雙環[1.1.1]戊基、螺[2.2]戊基、甲基螺[2.2]戊基、羥基、羥基(C
1-6)烷基、側氧基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、亞甲二氧基、二氟亞甲二氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、胺基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基-胺基、胺基(C
1-6)烷基、二(C
1-6)烷基胺基(C
1-6)烷基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基、二(C
1-6)烷基胺基磺醯基及二(C
1-6)烷基-亞碸亞胺基。
在Z上可選擇之取代基的恰當例包括一個、二個或(在可能的情況)三個獨立地選自下列之取代基：鹵素、氰基、C
1-6烷基、二氟甲基、二氟乙基、三氟(C
1-6)烷基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基、氰基雙環[1.1.1]-戊基及C
1-6烷基胺基。
在Z上特定取代基之典型例包括一個、二個或(在可能的情況)三個獨立地選自下列之取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-甲基-3,3,3-三氟丙基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基、氟雙環[1.1.1]戊基、氰基雙環[1.1.1]戊基、螺-[2.2]戊基、甲基螺[2.2]戊基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、羥基異丙基、側氧基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、亞甲二氧基、二氟亞甲二氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、胺基甲基、二甲基胺基甲基、乙醯基胺基、甲氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基及二甲基亞碸亞胺基。
在Z上特定取代基的恰當例包括一個、二個或(在可能的情況)三個獨立地選自下列之取代基：氟、氰基、甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、2-甲基-3,3,3-三氟丙基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基、氰基雙環[1.1.1]戊基及甲基胺基。
Z的典型等值物包括三氟乙基吡唑基、(甲基)(三氟乙基)-吡唑基、吡唑并[1,5-
a]吡啶基、甲基吲唑基、三氟乙基異唑基、(甲基)(三氟乙基)異唑基、三氟乙基異噻唑基、三氟乙基咪唑基、環丙基甲基咪唑基、(甲基)(三氟乙基)咪唑基、咪唑并[1,2-
a]吡啶基、二氟乙基三唑基、三氟乙基三唑基、二氟環丙基三唑基、二氟環丁基三唑基、環丙基甲基三唑基、氰基雙環[1.1.1]戊基三唑基、(氟)(三氟乙基)三唑基、(甲基)(三氟乙基)三唑基、(二氟-甲基)(三氟乙基)三唑基、(環丙基甲基)(二氟甲基)三唑基、(甲基-胺基)(三氟乙基)三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-
a]吡啶基、氟[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基、氰基[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基、苯并三唑基、三氟乙基四唑基、三氟乙基吡啶基、三氟乙基嗒基、三氟乙基嘧啶基及三氟乙基吡基。
Z的例示等值物包括環丙基甲基咪唑基、二氟乙基-三唑基、三氟乙基三唑基、二氟環丁基三唑基、環丙基甲基三唑基、氰基雙環[1.1.1]戊基三唑基、氟[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基、氰基[1,2,4]三唑并[4,3-
a]吡啶基及三氟乙基四唑基。
合適地，Z代表式(Za)、(Zb)、(Zc)、(Zd)、(Ze)、(Zf)、(Zg)、(Zh)、(Zj)、(Zk)、(Zl)、(Zm)、(Zn)、(Zp)、(Zq)、(Zr)、(Zs)、(Zt)、(Zu)、(Zv)、(Zw)、(Zx)、(Zy)、(Zz)、(Zaa)或(Zab)之基團：
其中
星號(*)代表與分子其餘部分的連接點；
R
1z代表氫、C
1-6烷基、二氟甲基、二氟乙基、三氟(C
1-6)烷基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟-環丙基甲基、氟雙環[1.1.1]戊基、氰基雙環[1.1.1]戊基、螺[2.2]戊基、甲基螺[2.2]戊基、羥基(C
2-6)烷基、C
1-6烷基磺醯基、胺基(C
2-6)烷基、二(C
1-6)烷基胺基(C
1-6)烷基、C
2-6烷基羰基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基或二(C
1-6)烷基胺基磺醯基；且
R
2z代表氫、鹵素、氰基、硝基、C
1-6烷基、二氟甲基、三氟(C
1-6)烷基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基、氟雙環[1.1.1]戊基、氰基雙環[1.1.1]戊基、螺[2.2]戊基、甲基螺[2.2]戊基、羥基、羥基(C
1-6)烷基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、胺基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基胺基、胺基(C
1-6)烷基、二(C
1-6)烷基胺基(C
1-6)烷基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基、二(C
1-6)烷基胺基磺醯基或二(C
1-6)烷基亞碸亞胺基。
Z的特定等值物包括如上述定義之式(Zk)、(Zm)、(Zp)、(Zq)、(Zt)、(Zu)、(Zv)、(Zw)及(Zx)基團。
通常，R
1z代表氫、C
1-6烷基、二氟乙基、三氟(C
1-6)烷基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基或氰基雙環[1.1.1]戊基。
R
1z的適當等值物包括氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、2-甲基-3,3,3-三氟丙基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基、氟雙環[1.1.1]戊基、氰基雙環[1.1.1]戊基、螺[2.2]戊基、甲基螺[2.2]戊基、羥基乙基、羥基異丙基、甲基磺醯基、胺基乙基、二甲基胺基甲基、乙醯基、甲氧基-羰基、乙氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基及二甲基胺基磺醯基。
R
1z的典型等值物包括氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、2-甲基-3,3,3-三氟丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基及氰基雙環[1.1.1]戊基。
通常，R
2z代表氫、鹵素、氰基、C
1-6烷基、三氟(C
1-6)烷基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基或C
1-6烷基胺基。
合適地，R
2z代表氫、鹵素或氰基。在第一具體實施例中，R
2z代表氫。在第二具體實施例中，R
2z代表鹵素，尤其是氟。在第三具體實施例中，R
2z代表氰基。
R
2z的適當等值物包括氫、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-甲基-3,3,3-三氟丙基、環丙基、二氟環丙基、二氟環丁基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基、氟雙環[1.1.1]戊基、氰基雙環[1.1.1]戊基、螺[2.2]戊基、甲基螺[2.2]戊基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、羥基異丙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、胺基甲基、二甲基胺基甲基、乙醯基胺基、甲氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基及二甲基亞碸亞胺基。
R
2z的典型等值物包括氫、氟、氰基、甲基、二氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-甲基-3,3,3-三氟丙基、環丙基甲基、二氟環丙基甲基及甲基胺基。
R
2z的合適等值物包括氫、氟及氰基。
在第一具體實施例中，R
1代表氫。在第二具體實施例中，R
1代表氟。在第三具體實施例中，R
1代表氯。在第四具體實施例中，R
1代表甲基。在第五具體實施例中，R
1代表二氟甲基。在第六具體實施例中，R
1代表三氟甲基。
通常，R
1代表氫、氟、氯或甲基。
一般而言，R
1代表氫或氟。
合適地，R
1代表氫。
通常，R
2代表C
3-9環烷基、C
4-12雙環烷基或C
3-7雜環烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
合適地，R
2代表C
4-12雙環烷基或C
3-7雜環烷基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
2的典型例包括環丁基、雙環[1.1.1]戊基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫哌喃基及啉基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
2的合適例包括雙環[1.1.1]戊基及四氫哌喃基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在R
2上可選擇之取代基的典型例包括一個、二個、三個或四個獨立地選自鹵素之取代基。
在R
2上特定取代基的典型例包括一個、二個、三個或四個獨立地選自氟之取代基。
R
2的典型等值物包括二氟環丁基、氟雙環[1.1.1]戊基、二氟氮雜環丁基、二氟吡咯啶基、四氟吡咯啶基、二氟四氫哌喃基及四氟啉基。
R
2的合適等值物包括氟雙環[1.1.1]戊基及二氟四氫哌喃基。
在第一具體實施例中，R
2a代表C
1-6烷基。在第二具體實施例中，R
2a代表可選擇經取代的C
3-9環烷基。
通常，R
2a代表C
1-6烷基；或R
2a代表環丁基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在R
2a上可選擇之取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列的取代基：鹵素、氰基、硝基、C
1-6烷基、三氟甲基、羥基、羥基(C
1-6)烷基、側氧基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、胺基、胺基(C
1-6)烷基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基胺基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基及二(C
1-6)烷基胺基磺醯基。
在R
2a上可選擇之取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素之取代基。
在R
2a上特定取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列的取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、三氟甲基羥基、羥基甲基、側氧基、甲氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基、三級丁基胺基、二甲基胺基、乙醯基胺基、甲氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基及二甲基胺基磺醯基。
在R
2a上特定取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自氟之取代基。
R
2a之特定等值物的例示性例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、環丁基及二氟環丁基。
在第一具體實施例中，R
3代表-NR
3aR
3b。在第二具體實施例中，R
3代表如上述定義之式(Wa)基團。
在第一具體實施例中，R
3a代表氫。在第二具體實施例中，R
3a代表C
1-6烷基、尤其是甲基或乙基。在該具體實施例的第一方面，R
3a代表甲基。在該具體實施例的第二方面，R
3a代表乙基。
通常，R
3b代表C
1-6烷基或C
3-7環烷基(C
1-6)烷基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
合適地，R
3b代表C
1-6烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在第一具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的C
1-6烷基。在第二具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的C
3-7環烷基。在第三具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的C
3-7環烷基(C
1-6)烷基。在第四具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的C
4-12雙環烷基。在第五具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的芳基。在第六具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的芳基(C
1-6)烷基。在第七具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的C
3-7雜環烷基。在第八具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的C
3-7雜環烷基(C
1-6)烷基。在第九具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的雜芳基。在第十具體實施例中，R
3b代表可選擇經取代的雜芳基(C
1-6)烷基。
R
3b的典型例包括乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基及環丙基甲基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
3b的合適例包括丙基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在R
3b上可選擇之取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：鹵素、氰基、硝基、C
1-6烷基、三氟甲基、羥基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、胺基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基胺基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基、二(C
1-6)烷基胺基磺醯基及二(C
1-6)烷基亞碸亞胺基。
在R
3b上可選擇之取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素之取代基。
在R
3b上特定取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙醯基胺基、甲氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基及二甲基亞碸亞胺基。
在R
3b上特定取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自氟之取代基。
R
3b的典型等值物包括二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、三氟異丙基、甲基胺基羰基-2-甲基丙基、(環丙基)(三氟甲基)甲基及二氟環丙基甲基。
R
3b的合適等值物包括二氟丙基。
在第一具體實施例中，W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有3至6個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子。在該具體實施例的第一方面，W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有3或4個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子。
在第二具體實施例中，W代表可選擇經取代的飽和雙環系統殘基，其包含4至10個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子。在該具體實施例的第一方面，W代表可選擇經取代的飽和雙環系統殘基，其含有5、6或7個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子。
在第三具體實施例中，W代表可選擇經取代的飽和螺環系統殘基，其含有5至10個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子。在該具體實施例的第一方面，W代表可選擇經取代的飽和螺環系統殘基，其含有5、6或7 碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子。
合適地，W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有3或4 碳原子、一個氮原子及0或1個氧原子。在第一具體實施例中，W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有3或4個碳原子及一個氮原子。在該具體實施例的第一方面，W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有3個碳原子及一個氮原子。在該具體實施例的第二方面，W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有4個碳原子及一個氮原子。在第二具體實施例中，W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有4個碳原子、一個氮原子及一個氧原子。
在第一具體實施例中，式(Wa)基團代表飽和單環，其含有一個氮原子，且沒有額外的雜原子(即，其為可選擇經取代的吖呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基或六氫氮呯-1-基環)。在第二具體實施例中，式(Wa)基團代表飽和單環，其含有一個氮原子及一個選自N、O及S的額外雜原子。在該具體實施例的第一方面，式(Wa)基團為可選擇經取代的啉-4-基部分。在第三具體實施例中，式(Wa)基團代表飽和單環，其含有一個氮原子及二個選自N、O及S的額外雜原子，其中O或S不超過一個。在第四具體實施例中，式(Wa)基團代表飽和單環，其含有一個氮原子及三個選自N、O及S的額外雜原子，其中O或S不超過一個。
式(Wa)基團之典型等值物包括吖呾-1-基、吡咯啶-1-基、唑啶-3-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、咪唑啶-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、高哌-1-基、啉-4-基、硫代啉-4-基、氮𠰢-1-基、[1,4]氧氮𠰢-4-基、[1,4]二氮𠰢-1-基、[1,4]硫二氮𠰢-4-基、氮雜環辛烷-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、6-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-3-基、3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬-6-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基、3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基、3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-9-基、5-氮雜螺[2.3]己-5-基、5-氮雜螺[2.4]庚-5-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、3-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、6-噻-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.5]壬-6-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基、2,4,8-三氮雜螺[4.5]-癸-2-基、2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸-4-基及2,4,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
式(Wa)基團的合適等值物包括吖呾-1-基及吡咯啶-1-基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在第一具體實施例中，式(Wa)基團係未經取代。在第二具體實施例中，式(Wa)基團經一個或多個取代基取代，通常經一至六個取代基取代，合適地經二至四個取代基取代。在該具體實施例的第一方面，式(Wa)基團經一個取代基取代。在該具體實施例的第二方面，式(Wa)基團經二個取代基取代。在該具體實施例的第三方面，式(Wa)基團經三個取代基取代。在該具體實施例的第四方面，式(Wa)基團經四個取代基取代。在該具體實施例的第五方面，式(Wa)基團經五個取代基取代。在該具體實施例的第六方面，式(Wa)基團經六個取代基取代。
在式(Wa)基團上可選擇之取代基的典型例包括鹵素、C
1-6烷基、三氟甲基、羥基、羥基(C
1-6)烷基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C
1-6烷氧基(C
1-6)烷基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基磺醯基、氰基、側氧基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、羧基(C
1-6)烷基、C
2-6烷氧基羰基、C
2-6烷氧基羰基(C
1-6)烷基、胺基、胺基(C
1-6)烷基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基胺基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基及二(C
1-6)烷基胺基羰基。
在式(Wa)基團上可選擇之取代基的精選例包括鹵素及三氟甲基。
在式(Wa)基團上可選擇之取代基的合適例包括鹵素。
在式(Wa)基團上特定取代基的典型例包括氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基磺醯基、氰基、側氧基、甲醯基、乙醯基、乙基羰基、三級丁基羰基、羧基、羧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、胺基、胺基甲基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、乙醯基胺基、三級丁氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、胺基羰基、甲基胺基羰基及二甲基胺基羰基。
在式(Wa)基團上特定取代基的精選例包括氟及三氟甲基。
在式(Wa)基團上特定取代基的合適例包括氟。
式(Wa)基團選定的等值物包括三氟甲基吖呾-1-基及四氟吡咯啶-1-基。
一般而言，R
4a代表氫或氟；或R
4a代表C
1-6烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
通常，R
4a代表氫；或R
4a代表C
1-6烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
合適地，R
4a代表C
1-6烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在第一具體實施例中，R
4a代表氫。在第二具體實施例中，R
4a代表氟。在第三具體實施例中，R
4a代表羥基。在第四具體實施例中，R
4a代表C
1-6烷基、尤其是甲基或乙基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。在該具體實施例的第一方面，R
4a代表可選擇經取代的甲基。在該具體實施例的第二方面，R
4a代表可選擇經取代的乙基。
在R
4a上可選擇之取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：鹵素、氰基、硝基、羥基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、胺基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基胺基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基、二(C
1-6)烷基胺基磺醯基及二(C
1-6)烷基亞碸亞胺基。
在R
4a上可選擇之取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素之取代基。
在R
4a上特定取代基之典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙醯基胺基、甲氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基及二甲基亞碸亞胺基。
在R
4a上特定取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自氟之取代基。
R
4a之例示的等值物包括氫、氟、羥基、甲基、二氟乙基及三氟乙基。
在第一具體實施例中，R
4b代表氫。在第二具體實施例中，R
4b代表氟。在第三具體實施例中，R
4b代表C
1-6烷基、尤其是甲基或乙基。在該具體實施例的第一方面，R
4b代表甲基。在該具體實施例的第二方面，R
4b代表乙基。
R
4b的典型等值物包括氫及氟。
或者，R
4a與R
4b可一起形成可選擇經取代的環部分。因此，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可代表C
3-7環烷基或C
3-7雜環烷基，其中各該基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。
在第一具體實施例中，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表C
3-7環烷基，該基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。作為該具體實施例的一般例示，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中任何基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。作為該具體實施例的特定例示，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表環丁基或環己基，其中各該基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第一方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表環丙基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第二方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表環丁基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第三方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表環戊基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第四方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表環己基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。
在第二具體實施例中，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表C
3-7雜環烷基，該基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。作為該具體實施例的一般例示，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫哌喃基或哌啶基，其中任何基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。作為該具體實施例的特定例示，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表吡咯啶基、四氫哌喃基或哌啶基，其中任何基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。作為該具體實施例的更特定例示，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表四氫哌喃基或哌啶基，其中各該基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第一方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表氧雜環丁基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第二方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表吡咯啶基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第三方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表四氫哌喃基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。在該具體實施例的第四方面，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可合適地代表哌啶基環，其可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。
通常，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫哌喃基或哌啶基，其中任何基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。
適當地，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可代表環己基、四氫哌喃基或哌啶基，其中任何基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。
合適地，R
4a與R
4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可代表環己基或四氫哌喃基，其中各該基團可未經取代，或經一個或多個取代基取代，通常經一個或二個取代基取代。
在R
4a與R
4b所形成的環部分上的可選擇之取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：C
1-6烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟乙基、羥基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、C
2-6烷基羰基、C
2-6烷氧基羰基、胺基、C
1-6烷基-胺基及二(C
1-6)烷基胺基。附加的實例包括氧雜環丁基。
在R
4a與R
4b所形成的環部分上的可選擇之取代基的恰當例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素及氧雜環丁基之取代基。
在R
4a與R
4b所形成的環部分上的可選擇之取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素之取代基。
在R
4a與R
4b所形成的環部分上的特定取代基之典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟乙基、羥基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基、甲基胺基及二甲基胺基。附加的實例包括氧雜環丁基。
在R
4a與R
4b所形成的環部分上的特定取代基的恰當例包括一個、二個或三個獨立地選自氟及氧雜環丁基之取代基。
在R
4a與R
4b所形成的環部分上的特定取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自氟之取代基。
R
4a與R
4b所形成的環部分的典型例包括環丙基、二氟環丁基、環戊基、二氟環己基、氧雜環丁基、甲氧基羰基吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基及甲氧基羰基哌啶基。附加的實例包括氧雜環丁基哌啶基。
R
4a與R
4b所形成的環部分的精選例包括二氟環己基、四氫哌喃基及氧雜環丁基哌啶基。
R
4a與R
4b所形成的環部分的合適例包括二氟環己基及四氫哌喃基。
在第一具體實施例中，R
5a代表氫。在第二具體實施例中，R
5a代表氟。在第三具體實施例中，R
5a代表甲基。在第四具體實施例中，R
5a代表二氟甲基。在第五具體實施例中，R
5a代表三氟甲基。
通常，R
5a代表氫、氟、二氟甲基或三氟甲基。
適當地，R
5a代表氫、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
合適地，R
5a代表二氟甲基或三氟甲基。
在第一具體實施例中，R
5b代表氫。在第二具體實施例中，R
5b代表氟。在第三具體實施例中，R
5b代表甲基。在第四具體實施例中，R
5b代表羥基。
通常，R
5b代表氫、氟或羥基。
合適地，R
5b代表氟或羥基、尤其是羥基。
或者，R
5a與R
5b可一起形成螺環鍵聯。因此，R
5a與R
5b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，可代表環丙基。
通常，R
6代表-OR
6a或-NR
6bR
6c；或R
6代表C
1-6烷基、C
3-9環烷基、C
3-9環烷基(C
1-6)烷基、芳基、芳基(C
1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C
1-6)烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
適當地，R
6代表-OR
6a或-NR
6bR
6c；或R
6代表C
3-9環烷基、芳基或雜芳基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
合適地，R
6代表-OR
6a；或R
6代表C
3-9環烷基或雜芳基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在第一具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的C
1-6烷基。在第二具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的C
3-9環烷基。在第三具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的C
3-9環烷基(C
1-6)烷基。在第四具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的芳基。在第五具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的芳基(C
1-6)烷基。在第六具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的C
3-7雜環烷基。在第七具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的C
3-7雜環烷基(C
1-6)烷基。在第八具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的雜芳基。在第九具體實施例中，R
6代表可選擇經取代的雜芳基(C
1-6)烷基。在第十具體實施例中，R
6代表-OR
6a。在第十一具體實施例中，R
6代表-NR
6aR
6b。
R
6之典型例包括-OR
6a或-NR
6aR
6b；及甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、環丙基、環丁基、環己基、環己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、吡唑基、異唑基、二唑基、三唑基、吡啶基、三唑基甲基、苯并三唑基甲基或吡啶基甲基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
6的恰當例包括-OR
6a或-NR
6aR
6b；及環丙基、苯基、吡唑基、異唑基、二唑基或三唑基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
6的精選例包括-OR
6a；及環丙基、吡唑基、二唑基或三唑基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
6的合適例包括-OR
6a；及環丙基、吡唑基或二唑基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
6的例示性例包括吡唑基、異唑基、二唑基及三唑基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
6的一般例包括吡唑基、二唑基及三唑基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
6的代表性實例包括吡唑基及二唑基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
R
6的具體實例包括二唑基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在R
6上可選擇之取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：鹵素、氰基、硝基、C
1-6烷基、三氟甲基、環丙基、苯基、氟苯基、羥基、羥基(C
1-6)烷基、側氧基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、胺基、胺基(C
1-6)烷基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基胺基、吡咯啶基、四氫-哌喃基、啉基、哌基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷基羰基胺基(C
1-6)烷基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基、二(C
1-6)烷基胺基磺醯基及二(C
1-6)烷基亞碸亞胺。
在R
6上可選擇之取代基的恰當例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素、C
1-6烷基及環丙基之取代基。
在R
6上可選擇之取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素及C
1-6烷基之取代基。
在R
6上特定取代基之典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、三氟甲基、環丙基、苯基、氟苯基、羥基、羥基甲基、側氧基、甲氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基、三級丁基胺基、二甲基胺基、吡咯啶基、四氫哌喃基、啉基、哌基、乙醯基胺基、乙醯基胺基乙基、甲氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基及二甲基亞碸亞胺。
在R
6上特定取代基之恰當例包括一個、二個或三個獨立地選自氟、甲基、乙基、異丙基及環丙基之取代基。
在R
6上特定取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自氟、甲基及異丙基之取代基。
R
6之特定等值物的例示性例包括甲基、二氟甲基、甲基磺醯基甲基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二氟乙基、羧基乙基、二氟丙基、2-甲基丙基、丁基、氟環丙基、氰基環丙基、甲基環丙基、乙基環丙基、二甲基環丙基、三氟甲基環丙基、苯基環丙基、氟苯基環丙基、羥基環丙基、胺基環丙基、環丁基、三氟甲基環丁基、環己基、環己基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、氰基苯基、甲基苯基、羥基苯基、甲基磺醯基苯基、二甲基亞碸亞胺苯基、苄基、氟苄基、二氟苄基、氯苄基、(氯)(氟)苄基、二氯苄基、(氯)(二氟)苄基、溴芐基、氰基苄基、甲基苄基、二甲基苄基、三氟甲基苄基、苯基苄基、羥基苄基、羥基甲基苄基、芐醯基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、三氟甲氧基苄基、甲基磺醯基苄基、胺基甲基苄基、胺基乙基苄基、二甲基胺基苄基、吡咯啶基苄基、(二甲基)(吡咯啶基)苄基、啉基苄基、(二甲基)(啉基)苄基、哌基苄基、乙醯基胺基乙基苄基、苯基乙基、氯苯基乙基、甲基吡唑基、乙基吡唑基、異丙基吡唑基、(甲基)(四氫哌喃基)吡唑基、甲基異唑基、乙基異唑基、甲基二唑基、乙基二唑基、環丙基二唑基、異丙基三唑基、吡啶基、三唑基甲基、苯并三唑基甲基、吡啶基甲基及胺基吡啶基甲基。
R
6的典型等值物包括氟環丙基、甲基吡唑基、乙基吡唑基、異丙基吡唑基、甲基異唑基、乙基異唑基、甲基二唑基、乙基二唑基、環丙基二唑基及異丙基三唑基。
R
6之選定的等值物包括氟環丙基、甲基吡唑基、異丙基吡唑基、甲基二唑基及異丙基三唑基。
R
6的合適等值物包括氟環丙基、異丙基吡唑基及甲基二唑基。
在第一具體實施例中，R
6a代表可選擇經取代的C
1-6烷基。在第二具體實施例中，R
6a代表可選擇經取代的C
3-9環烷基。在第三具體實施例中，R
6a代表可選擇經取代的芳基(C
1-6)烷基。
通常，R
6a代表C
1-6烷基、環丁基或苄基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
在R
6a上可選擇之取代基的典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：鹵素、氰基、硝基、C
1-6烷基、三氟甲基、羥基、羥基(C
1-6)烷基、側氧基、C
1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C
1-6烷硫基、C
1-6烷基亞磺醯基、C
1-6烷基磺醯基、胺基、胺基(C
1-6)烷基、C
1-6烷基胺基、二(C
1-6)烷基胺基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基、甲醯基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基羰基、C
1-6烷基胺基羰基、二(C
1-6)烷基胺基羰基、胺基磺醯基、C
1-6烷基胺基磺醯基及二(C
1-6)烷基胺基磺醯基。
在R
6a上可選擇之取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自鹵素之取代基。
在R
6a上特定取代基之典型例包括一個、二個或三個獨立地選自下列之取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、三氟甲基羥基、羥基甲基、側氧基、甲氧基、三級丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基、胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基、三級丁基胺基、二甲基胺基、乙醯基胺基、甲氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、甲醯基、乙醯基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基-羰基、二甲基胺基羰基、胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基及二甲基胺基磺醯基。
在R
6a上特定取代基的合適例包括一個、二個或三個獨立地選自氟之取代基。
R
6a特定等值物之例示性例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、環丁基、二氟環丁基及苄基。
通常，R
6a代表苄基。
通常，R
6b代表氫或甲基。
在第一具體實施例中，R
6b代表氫。在第二具體實施例中，R
6b代表C
1-6烷基，尤其是甲基。
通常，R
6c代表氫或甲基。
在第一具體實施例中，R
6c代表氫。在第二具體實施例中，R
6c代表C
1-6烷基，尤其是甲基。
或者，-NR
6bR
6c部分可合適地代表吖呾-1-基、吡咯啶-1-基、唑啶-3-基、異唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、啉-4-基、硫代啉-4-基、哌-1-基、高哌啶-1-基、高啉-4-基或高哌-1-基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
-NR
6bR
6c雜環部分上合適之取代基的精選例包括C
1-6烷基、C
1-6烷基磺醯基、羥基、羥基(C
1-6)烷基、胺基(C
1-6)烷基、氰基、側氧基、C
2-6烷基羰基、羧基、C
2-6烷氧基羰基、胺基、C
2-6烷基羰基胺基、C
2-6烷基羰基胺基(C
1-6)烷基、C
2-6烷氧基羰基胺基、C
1-6烷基磺醯基胺基及胺基羰基。
-NR
6bR
6c雜環部分上特定取代基之精選例包括甲基、甲基磺醯基、羥基、羥基甲基、胺基甲基、氰基、側氧基、乙醯基、羧基、乙氧基羰基、胺基、乙醯基胺基、乙醯基胺基甲基、三級丁氧基羰基胺基、甲基磺醯基胺基及胺基羰基。
一般而言，R
7代表-COR
7a、-CO
2R
7a或-SO
2R
7b；或R
7代表氫；或R
7代表C
1-6烷基，該基團可選擇地經一個或多個氟原子取代，一般經一個、二個或三個氟原子取代，通常經二個氟原子取代。
合適地，R
7代表-CO
2R
7a。
在第一具體實施例中，R
7代表-COR
7a。在第二具體實施例中，R
7代表-CO
2R
7a。在第三具體實施例中，R
7代表-CO
2R
7a。在第四具體實施例中，R
7代表氫。在第五具體實施例中，R
7代表C
1-6烷基，可選擇地經一個或多個氟原子取代，通常經一個、二個或三個氟原子取代。在該具體實施例的一個面向中，R
7代表未經取代的C
1-6烷基、尤其是甲基或乙基。在該具體實施例的另一面向中，R
7代表經一個、二個或三個氟原子取代的C
1-6烷基，通常經二個氟原子取代。該面向之實例包括二氟乙基。在第六具體實施例中，R
7代表C
3-9環烷基，可選擇地經一個或多個氟原子取代，通常經一個、二個或三個氟原子取代。在該具體實施例的一個面向中，R
7代表未經取代的C
3-9環烷基，尤其是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在該具體實施例的另一面向中，R
7代表經一個、二個或三個氟原子取代的C
3-9環烷基，通常經二個氟原子取代。該面向之實例包括二氟環丁基。
通常，R
7a代表C
1-6烷基，可選擇經一個、二個或三個氟原子取代。
合適地，R
7a代表C
1-6烷基或二氟(C
1-6)烷基。
在第一具體實施例中，R
7a代表C
1-6烷基，尤其是甲基或乙基。在該具體實施例的第一方面，R
7a代表甲基。在該具體實施例的第二方面，R
7a代表乙基。在第二具體實施例中，R
7a代表二氟(C
1-6)烷基，尤其是二氟乙基。
R
7a的特定等值物包括甲基及二氟乙基。
合適地，R
7b代表甲基或乙基。在第一具體實施例中，R
7b代表甲基。在第二具體實施例中，R
7b代表乙基。
合適地，R
8代表甲基或乙基。在第一具體實施例中，R
8代表甲基。在第二具體實施例中，R
8代表乙基。
本發明化合物之各種子類表示為式(IIA-1)、(IIA-2)、(IIA-3)、(IIB-1)、(IIC-1)及(IIC-2)化合物及其
N-氧化物，及其醫藥上可接受的鹽：
其中
X代表CH或N；
R
16代表甲基、乙基、異丙基或環丙基；
R
26代表氟或三氟甲基；且
A係如上述定義。
在第一具體實施例中，X代表CH。在第二具體實施例中，X代表N。
在第一具體實施例中，R
16代表甲基。在第二具體實施例中，R
16代表乙基。在第三具體實施例中，R
16代表異丙基。在第四具體實施例中，R
16代表環丙基。
通常，R
16代表甲基、乙基或異丙基。
合適地，R
16代表甲基或異丙基。
在第一具體實施例中，R
26代表氟。在第二具體實施例中，R
26代表三氟甲基。
根據本發明之具體新穎化合物包括其製備描述於所附實施例的每個化合物，及其醫藥上可接受的鹽和溶劑合物。
根據本發明之化合物有益於治療及/或預防各種人類疾病，包括發炎性和自體免疫性病症。
本發明化合物用於治療及/或預防由促炎性IL-17細胞激素介導的或與促炎性IL-17細胞激素的增加濃度有關的病理學疾病。一般而言，病理學病症選自於由下列所組成之群組：感染(病毒、細菌、真菌和寄生物)、與感染有關的內毒素休克、關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、全身發作性幼年特發性關節炎(JIA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、哮喘、慢性阻塞性氣道病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺損傷、盆腔發炎性疾病、阿茲海默病(Alzheimer’s Disease)、克隆氏症(Crohn’s disease)、發炎性腸病、腸躁症候群、潰瘍性結腸炎、卡斯爾曼氏病(Castleman’s disease)、中軸性脊椎關節炎(axial spondyloarthropathy)、僵直性脊柱炎和其它脊椎關節病、皮膚肌炎、心肌炎、眼色素層炎、突眼，自體免疫性甲狀腺炎、佩羅尼氏病(Peyronie’s Disease)、腹腔病、膽囊病，潛毛性疾病(Pilonidal disease)、腹膜炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、化膿性汗腺炎、血管炎、手術黏合、中風、自體免疫性糖尿病、第I型糖尿病、萊姆關節炎、腦膜腦炎、免疫媒介的中樞和周圍神經系統發炎性病症(諸如多發性硬化症和格-巴二氏症候群(Guillain-Barr syndrome)、其它自體免疫性病症)、胰臟炎、創傷(手術)、移植物抗宿主病、移植排斥、纖維化病症(包括肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、硬皮病或全身性硬化症)、癌症(實體腫瘤，諸如黑色素瘤、肝胚細胞瘤、肉瘤、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、卵巢癌和血液學惡性腫瘤，且尤其是急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、胃癌和大腸癌)、心臟病(包括缺血疾病，諸如心肌梗塞及動脈粥樣硬化)、血管內凝血、骨吸收、骨質疏鬆症、牙周炎、胃酸過少和疼痛(特別是與炎症有關的疼痛)。
WO 2009/089036揭示可給予IL-17活性的調節劑來抑制或或降低眼部發炎性病症的嚴重性，尤其是眼表發炎性病症，包括乾眼症(DES)。因而，本發明化合物用於治療及/或預防IL-17-介導的眼部發炎性病症，特別是IL-17-介導的眼表發炎性病症，包括乾眼症。眼表發炎性病症包括乾眼症、全層角膜成形術、角膜移植、層間或部分厚度移植、選擇性內皮移植、角膜新血管形成、角膜彌補物手術(keratoprosthesis surgery)、角膜眼表發炎性病況、結膜瘢痕形成病症、眼自體免疫性病況、類天皰瘡症候群(Pemphigoid syndrome)、史-約二氏症候群(Stevens-Johnson syndrome)，眼過敏、嚴重過敏性(異位性)眼病、結膜炎和微生物性角膜炎。具體類別的乾眼症包括乾性角結膜炎(KCS)、斯耶葛籣氏症候群(Sjögren syndrome)、斯耶葛籣氏症候群相關性乾性角結膜炎、非斯耶葛籣氏症候群相關性乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、乾眼症、淚膜障礙、淚液產生減少、淚液缺乏性乾眼症(ATD)、瞼板腺功能障礙和蒸發損失。
例示性地，本發明化合物可用於治療及/或預防選自於由下列所組成的病理學疾病：關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、全身發作性幼年特發性關節炎(JIA)，系統性紅斑狼瘡(SLE)、哮喘、慢性阻塞性呼吸道病、慢性阻塞性肺病、異位性皮膚炎、化膿性汗腺炎、硬皮症、全身性硬化症、肺纖維化，發炎性腸病(包括克隆氏病(Crohn’s disease)和潰瘍性結腸炎)、中軸性脊椎關節炎、僵直性脊柱炎和其它脊椎關節病，癌症和疼痛(特別是與炎症有關的疼痛)。
合適地，本發明化合物用於治療及/或預防牛皮癬，牛皮癬性關節炎、化膿性汗腺炎、中軸性脊椎關節炎或僵直性脊柱炎。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含如上所述的根據本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽以及一種或多種醫藥上可接受的載劑。
根據本發明的醫藥組成物可呈適於經口、頰、腸胃外、鼻、局部、眼或直腸給藥的形式，或適於吸入或吹入法給藥的形式。
對於口服給藥，醫藥組成物可採取例如藉由習知方式用醫藥上可接受的賦形劑製備成例如錠劑、菱形錠或膠囊形式，該賦形劑例如黏合劑(例如預膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由本領域熟知的方法包覆。口服給藥的液體製劑可呈例如溶液、糖漿劑或懸浮液形式，或它們可作為在使用前用水或其它適宜媒劑構造的乾燥產物存在。此類液體製劑可藉由習知方式以醫藥上可接受的添加劑來製備，該添加劑諸如懸浮劑、乳化劑、非水媒劑或防腐劑。製劑亦可酌情含有緩衝劑鹽、調味劑、著色劑或甜味劑。
可適當地調配用於經口給藥的製劑以提供活性化合物的控制釋放。
對於經頰給藥，該組成物可採取以習知方式調配的錠劑或菱形錠形式。
可將本發明化合物調配成用於藉由注射的胃腸外給藥，例如藉由快速推注或輸注。用於注射的調配物可以單位劑型呈現，例如在玻璃安瓿，或在多劑量容器中，例如玻璃小瓶中。用於注射的組成物可呈例如油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，並可含有配方劑，諸如懸浮劑、穩定劑、防腐劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈粉末形式，用於在使用前以例如無菌無熱原之水的合適媒劑組成。
除了上述的調配物之外，亦可將本發明化合物調配為積存製劑(depot preparation)。此類長效調配物可藉由植入或藉由肌肉內注射給藥。
對於經鼻給藥或藉由吸入給藥，利用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體或氣體混合物，可以加壓包或噴霧器所用的氣溶膠噴霧遞送形式方便地遞送根據本發明的化合物。
如果希望，組成物可存在於包裝或分配裝置中，其可含有一個或多個含活性成分的單位劑型。包裝或分配裝置可伴隨給藥說明。
對於局部給藥，本發明化合物可以方便地調配成合適的軟膏劑，其含有懸浮或溶解於一種或多種醫藥學上可接受的載劑中的活性成分。特定的載劑包括例如礦物油、液化石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蠟及水。或者，本發明化合物可調配成合適的洗劑，其含有懸浮或溶解於一種或多種醫藥上可接受的載劑中的活性成分。特定的載劑包括例如礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
對於眼部給藥，本發明化合物可方便地調配為在等張的、經調整pH的無菌食鹽水中的微粉化混懸液，具有或不具有防腐劑，諸如殺細菌劑或殺真菌劑，例如硝酸苯汞、苯紮氯銨(benzylalkonium chloride)或乙酸氯己定(chlorhexidine acetate)。或者，對於眼部給藥，可將本發明化合物調配於軟膏劑中，諸如石油脂中。
對於直腸給藥，本發明化合物可方便地調配為栓劑。此等可藉由將活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在室溫為固體，但是在直腸溫度為液體，所以將在直腸中融化以釋放活性成分。此類物質包括例如可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
預防或治療特定病況所需的本發明化合物的量將依據選擇的化合物和要治療的患者的病況而變化。但是，一般而言，對於經口給藥或經頰給藥，每日劑量可在約10 ng/kg至1000 mg/kg體重的範圍內，通常從100 ng/kg至100 mg/kg體重，例如約0.01 mg/kg至40 mg/kg體重；對於胃腸外給藥，從約10 ng/kg至50 mg/kg體重；且對於經鼻給藥或藉由吸入或吹入法給藥，從約0.05 mg至約1000 mg，例如從約0.5 mg至約1000 mg。
如果需要，根據本發明之化合物可與另一種醫藥活性劑(例如抗炎分子)一起共同投予。
上述式(I)化合物可藉由包含下列之方法製備：將式R
6-CO
2H羧酸或其鹽(例如其鋰鹽)與式(III)化合物反應：
其中A、E、R
1與R
6如上述定義。
反應在偶合劑和鹼的存在下方便地完成。合適的偶合劑包括1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1
H-1,2,3-三唑并[4,5-
b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)；及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦環烷-2,4,6-三氧化物；及2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。合適的鹼包括有機胺，例如，三烷基胺，諸如
N,
N-二異丙基乙胺；或吡啶。反應在環境溫度或升高的溫度下於合適的溶劑中方便地進行，例如環醚，諸如四氫呋喃；或在偶極性非質子性溶劑中進行，諸如
N,
N-二甲基甲醯胺或
N,
N-二甲基乙醯胺；或在氯化的溶劑中進行，諸如二氯甲烷；或在有機酯溶劑中進行，諸如乙酸乙酯。
或者，該反應可以在偶合劑存在下方便地完成，諸如
N-(3-二甲基胺基丙基)-
Nʹ-乙基碳二醯亞胺(EDCI)。該反應在適當的溫度下，例如溫度在0°C左右，於合適的溶劑中，例如有機腈溶劑，諸如乙腈適當地進行。
當R
6代表C
1-6烷基，例如甲基時，上述式(I)化合物可藉由包含以下之方法製備：將式R
6-COCl化合物(例如，乙醯氯)與如上述定義之式(III)化合物反應。該反應在鹼存在下方便地完成。合適的鹼包括有機胺，例如，三烷基胺，諸如
N,
N-二異丙基乙胺。該反應在環境溫度下方便地在合適的溶劑中進行，例如，環醚，諸如四氫呋喃。
當R
6代表-OR
6a時，上述式(I)化合物可藉由二步驟法製備，包含：(i)將式R
6a-OH化合物與
N,
Nʹ-二琥珀醯亞胺基碳酸酯反應，理想情況是在鹼存在下，例如，有機胺，諸如三乙胺；及(ii)將所產生的材料與如上述定義之式(III)化合物反應。步驟(i)與(ii)於環境溫度下在合適的溶劑中方便地進行，例如，氯化的溶劑，諸如二氯甲烷，或有機腈溶劑，諸如乙腈。
上述式(III)中間體可藉由從式(IV)化合物中移除N-保護基R
p來製備：
其中A、E與R
1如上述定義，而R
p代表
N-保護基。
N-保護基R
p合適地可為三級丁氧基羰基(BOC)，在此情況下，可方便地藉由酸，例如無機酸，諸如鹽酸，或有機酸，諸如三氟乙酸處理來將其移除。
或者，
N-保護基R
p可為苄氧基羰基，在此情況下，可方便地藉由催化氫化達成將其移除，通常在氫化催化劑(例如，鈀炭或氫氧化鈀炭)存在下，藉由以氫氣或甲酸銨處理。在變化的製程中，當
N-保護基R
p為苄氧基羰基時，可藉由溴化氫及乙酸處理來達成將其移除。
在替代的製程中，其中A代表式(Ad)基團的上述式(I)化合物可藉由二步驟法製備，包含：
(i)皂化式(V)化合物：
其中E、R
1、R
4a、R
4b與R
6如上述定義，且Alk
1代表C
1-4烷基，例如，甲基、乙基或三級丁基；及
(ii)將由此所獲得之羧酸衍生物與式R
3-H化合物反應；在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間的反應的條件下進行。
相似地，其中A代表式(Ad)基團的上述式(IV)中間體可藉由二步驟法製備，包含：
(i)皂化式(VI)化合物：
其中E、R
1、R
4a、R
4b、R
p及Alk
1如上述定義；及
(ii)將所獲得之羧酸衍生物與式R
3-H化合物反應；在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間的反應的條件下進行。
當Alk
1代表甲基或乙基時，步驟(i)中的皂化反應通常藉由以鹼處理來達成。合適的鹼包括無機氫氧化物，例如，鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉。該反應在環境溫度或升高的溫度下在水中和合適的有機溶劑中，例如，環醚中，諸如四氫呋喃，或C
1-4烷醇中，諸如甲醇或乙醇，或氯化的溶劑中，諸如二氯甲烷，方便地進行。
或者，當Alk
1代表三級丁基時，通常可藉由酸處理，例如有機酸，諸如三氟乙酸，來達成步驟(i)中的皂化反應。在環境溫度下於合適的有機溶劑中，例如，氯化的溶劑，諸如二氯甲烷，方便地進行該反應。
可藉由將式R
6-CO
2H羧酸與式(VII)化合物反應來製備上述式(V)中間體：
其中E、R
1、R
4a、R
4b、R
6及Alk
1如上述定義；在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間的反應的條件下進行。
可藉由從如上述定義之式(VI)化合物移除
N-保護基R
p來製備上述式(VII)中間體；在類似於上述從式(IV)化合物移除
N-保護基R
p的條件下進行。
可藉由將式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應來製備上述式(VI)中間體：
其中E、R
1、R
4a、R
4b、Alk
1與R
p如上述定義，且L
1代表合適的脫離基。
脫離基L
1通常為鹵原子，例如，溴。
該反應通常在鹼存在下完成。合適地，鹼可為無機鹼，例如，碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉；或有機鹼，諸如吡啶。在升高的溫度下於合適的溶劑，例如，C
1-4烷醇，諸如乙醇或異丙醇，或環醚，諸如1,4-二 
，方便地達成該反應。
在替代的製程中，其中A代表式(Aa)、(Ab)或(Ac)基團的上述式(I)化合物可藉由包含將式R
2-CO
2H羧酸與式(X)化合物反應的方法製備：
其中
A
1代表式(Aa-1)、(Ab-1)或(Ac-1)基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點；且
E、Y、R
1、R
2與R
6如上述定義；
在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間的反應的條件下進行。
可藉由從式(XI)化合物移除
N-保護基R
z來製備上述式(X)中間體：
其中
A
2代表式(Aa-2)、(Ab-2)或(Ac-2)基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點；
R
z代表
N-保護基；且
E、Y、R
1與R
6如上述定義。
N-保護基R
z合適地可為三級丁氧基羰基(BOC)，在此情況下，可方便地藉由酸，例如無機酸，諸如鹽酸，或有機酸，諸如三氟乙酸，進行處理而將其移除。
上述式(XI)中間體可藉由包含以下步驟之二步驟法製備：
(i)從式(XII)化合物移除
N-保護基R
p：
其中E、A
2、R
1與R
p如上述定義；在與上述類似的條件下；及
(ii)將由此獲得的材料與式R
6-CO
2H羧酸反應，在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間的反應的條件下進行。
在替代的製程中，其中A代表式(Aa)、(Ab)或(Ac)基團的上述式(IV)中間體可藉由包含以下步驟之二步驟法製備：
(i)從如上述定義式(XII)化合物移除
N-保護基R
z；在與上述類似的條件下；及
(ii)將由此獲得的材料與式R
2-CO
2H羧酸反應，在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間的反應的條件下進行。
可藉由將式A
2-CO
2H化合物與式(XIII)化合物反應來製備上述式(XII)中間體：
其中E、A
2、R
1與R
p如上述定義；在過渡金屬催化劑存在下進行。
用於該反應的合適的過渡金屬催化劑包括[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-
N1,
N1′]雙-{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-
N]苯基-C}銥(III)六氟磷酸鹽；及三[2-苯基吡啶-C
2,
N]銥(III)。該反應通常藉由將反應物暴露於明亮的光源來進行。合適的明亮光源通常包括敘述於
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653的「積體光反應器」；或Penn Photoreactor M2系統。在環境溫度中於合適的溶劑中，例如，偶極性非質子性溶劑，諸如
N,
N-二甲基甲醯胺，或有機二硫化物，諸如二甲亞碸，能方便地進行該反應。
在替代的方法中，上述式(XI)中間體可藉由包含以下步驟的三步驟法製備：
(i)從如上述定義之式(XIII)化合物移除
N-保護基R
p；在與上述類似的條件下；
(ii)將由此獲得的材料與式R
6-CO
2H羧酸或其鹽(例如，其鋰鹽)反應，在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸或其鹽(例如，其鋰鹽)之間的反應的條件下進行；及
(iii)在類似於上述式(XIII)化合物與式A
2-CO
2H羧酸之間的反應的條件下，將由此獲得的材料與式A
2-CO
2H化合物反應。
在另一製程中，其中A代表式(Ad)基團的上述式(I)化合物可藉由包含以下之三步驟法製備：
(i)從如上述定義之式(XIII)化合物移除
N-保護基R
p；在與上述類似的條件下；
(ii)將由此獲得的材料與式R
6-CO
2H羧酸或其鹽(例如，其鋰鹽)反應，在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸或其鹽 (例如，其鋰鹽)之間的反應的條件下進行；及
(iii)在類似於上述式(XIII)化合物與式A
2-CO
2H羧酸之間的反應的條件下，將由此獲得的材料與式A-CO
2H化合物反應，其中A代表如上述定義之式(Ad)基團。
可藉由將如上述定義之式(IX)化合物與式(XIV)化合物反應來製備上述式(XIII)中間體：
其中R
1如上述定義；在類似於上述式(VIII)與式(IX)化合物之間的反應的條件下進行。
在替代的製程中，其中A代表如上述定義的式(Ae)基團且Z代表式(Zt)基團(其中R
2z為氫)的式(I)化合物可藉由包含將式R
1z-NH
2化合物及原甲酸三烷酯HC(O-Alk
1)
3與式(XV)化合物反應之方法製備：
其中E、R
1、R
4a、R
4b、R
6、R
1z及Alk
1如上述定義。
反應在乙酸存在下於升高的溫度下方便地進行。通常可在合適的溶劑中，例如，環醚，諸如1,4-二 進行反應。
可藉由將如上述定義之式(V)化合物與水合肼反應來製備上述式(XV)中間體。
在升高的溫度下，於合適的溶劑中，例如，C
1-4烷醇，諸如乙醇中方便地進行反應。
其中A代表如上述定義之式(Ae)基團且Z代表式(Zu)基團的上述式(IV)中間體可藉由包含以下步驟之三步驟製程製備：
(i)藉由以鹼處理，來皂化如上述定義之式(VI)化合物；
(ii)將因此所獲得之羧酸衍生物與式(XVI)化合物反應：
其中R
2z如上述定義；在類似於上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間的反應的條件下進行；及
(iii)在鹼存在下藉由以三苯基膦處理，而將所得之材料環化。
步驟(i)中的皂化反應通常能藉由以鹼處理而達成。合適的鹼包括無機氫氧化物，例如，鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰。
用於步驟(iii)之合適的鹼包括有機胺，例如，三烷基胺，諸如三乙胺。於環境溫度中在六氯乙烷及合適的溶劑，例如，環醚，諸如四氫呋喃存在下方便地進行反應。
在另一製程中，其中A代表如上述定義之式(Ae)基團且Z代表式(Zw)或(Zx)基團(其中R
1z不為氫)的式(I)化合物，可藉由包含以下步驟的二步驟法製備：
(i)將鹼金屬疊氮化物與式(XVII)化合物反應：
其中E、R
1、R
4a、R
4b與R
6如上述定義；且
(ii)將生成的材料與式R
1z-L
3化合物(其中R
1z如上述定義，且不為氫；且L
3代表合適的脫離基)反應。
在步驟(i)中，鹼金屬疊氮化物合適地為疊氮化鈉。於升高的溫度下，在氯化銨及合適的溶劑存在下，例如，偶極性非質子性溶劑，諸如
N,
N-二甲基甲醯胺，方便地進行反應。
脫離基L
3可合適地為磺醯氧基衍生物，例如，三氟甲烷磺醯氧基。
步驟(ii)通常能在鹼存在下完成。合適的鹼包括鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀。於升高的溫度下，在合適的溶劑中，例如，含羰基溶劑，諸如丙酮，方便地達成該反應。
上述式(XVII)中間體可藉由包含以下步驟的二步驟製程製備：
(i)將如上述定義之式(XIII)化合物與氨反應；及
(ii)在吡啶存在下將由此獲得的材料與三氟乙酸酐反應。
於升高的溫度下，在合適的溶劑中，例如，C
1-4烷醇，諸如甲醇，可方便地進行步驟(i)。
於環境溫度下，在合適的溶劑中，例如，環醚，諸如1,4-二 ，可方便地進行步驟(ii)。
其中A代表如上述定義式(Ae)基團且Z代表式(Zq)基團(其中R
2z為氫)的上述式(IV)中間體可藉由將式R
1z-N
3之疊氮化物衍生物與式(XVIII)化合物反應而製備：
其中E、R
1、R
4a、R
4b、R
1z與R
p如上述定義；在過渡金屬催化劑存在下進行。
用於上述反應的合適的過渡金屬催化劑包括氯-(五甲基環戊二烯基)(環辛二烯)釕(II)。
於升高的溫度下，在合適的溶劑或溶劑混合物中方便地進行反應。典型的溶劑包括烷基醚，例如，三級丁基甲基醚或1,2-二甲氧基乙烷；及環醚，例如，四氫呋喃。
上述式(XVIII)中間體可藉由將式(XIX)化合物：
其中E、R
1、R
4a、R
4b與R
p如上述定義；與(1-偶氮-2-側氧基-丙基)膦酸二甲酯反應而製備。
該反應通常在鹼存在下進行。合適地，鹼可為鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀。於環境溫度下，在合適的溶劑或溶劑混合物中方便地達成該反應。典型的溶劑包括C
1-4烷醇，例如，甲醇；及氯化的溶劑，例如，二氯甲烷。
上述式(XIX)中間體可藉由包含以下步驟的二步驟製程製備：
(i)自式(XX)化合物移除
O-保護基R
s：
其中E、R
1、R
4a、R
4b與R
p如上述定義，且R
s代表
O-保護基；及
(ii)將因此獲得之化合物以氧化劑處理。
O-保護基R
s合適地可為乙醯基。
當R
s代表乙醯基時，在上述步驟(i)中將其移除可方便地藉由以鹼處理而達成。合適地，鹼可為鹼金屬碳酸鹽，例如，碳酸鉀。於環境溫度下，在合適的溶劑中，例如，C
1-4烷醇，諸如甲醇，可方便地達成該反應。
用於上述步驟(ii)中的合適氧化劑包括 1,1,1-参(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘 
-3-(1
H)-酮 (1,1,1-tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1
H)-one) (戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷)。於環境溫度下，在合適的溶劑中，例如，氯化的溶劑，諸如二氯甲烷，可方便地達成該反應。
或者，用於上述步驟(ii)中的氧化劑可包含三氧化硫吡啶複合物，在此情況中，該反應可方便地在鹼存在下完成。合適地，鹼可為有機胺，例如，
N,
N-二異丙基乙胺。
上述式(XX)中間體可藉由將如上述定義之式(IX)化合物與式(XXI)化合物反應而製備：
其中R
1、R
4a、R
4b與R
s如上述定義；在類似於上述式(VIII)與式(IX)化合物之間的反應的條件下進行。
若它們無法在市面上獲得，式(VIII)、(IX)、(XIV)、(XVI)及(XXI)的起始材料可藉由類似於在所附實施例中描述的方法，或藉由本領域熟知的標準方法來製備。
應理解的是，最初得自任何上述方法的任何式(I)化合物可在適當情況下隨後藉由本領域已知的技術精製成另一種式(I)化合物。舉例而言，包含N-BOC部分(其中BOC是三級丁氧基羰基的縮寫)的式(I)化合物可藉由以酸處理，例如無機酸，諸如鹽酸，或有機酸，諸如三氟乙酸，來轉化成包含N-H部分的對應化合物。
通常在鹼存在下，例如無機碳酸鹽，諸如碳酸鈉，藉由以合適的烷基鹵化物處理，例如碘甲烷，可將包含N-H官能性的化合物烷基化，例如甲基化。
藉由以合適的醯鹵化物處理，例如乙醯氯，通常在鹼存在下，例如有機鹼，諸如
N,N-二異丙基乙胺或三乙胺，可將包含N-H官能性之化合物醯化，例如乙醯化。相似地，藉由以合適的酸酐處理，例如乙酸酐，通常在鹼存在下，例如有機鹼，諸如三乙胺，可將包含N-H官能性的化合物醯化，例如乙醯化。
相似地，藉由以適當C
1-4烷基磺醯基氯試劑處理，例如甲基磺醯氯，一般在鹼存在下，例如有機鹼，諸如三乙胺，可將包含N-H官能性的化合物轉化成包含N-S(O)
2Alk
1官能性(其中Alk
1如前文所定義)的對應化合物。
相似地，藉由分別以適當氯甲酸酯或胺基甲醯氯試劑處理，通常在鹼存在下，例如有機鹼，諸如三乙胺或
N,
N-二異丙基乙胺，可將包含N-H官能性的化合物轉化成包含胺基甲酸酯或脲部分的對應化合物。或者，藉由以適當胺取代的(3-甲基咪唑-3-鎓-1-基)甲酮碘化物衍生物處理，一般在鹼存在下，例如有機鹼，諸如三乙胺，可將包含N-H官能性的化合物轉化成包含脲部分的對應化合物。或者，藉由以適當異氰酸酯衍生物Alk
1-N=C=O處理，一般在鹼存在下，例如有機鹼，諸如三乙胺，可將包含N-H官能性的化合物轉化成包含脲部分N-C(O)N(H)Alk
1(其中Alk
1如上述定義)的對應化合物。
藉由以適當的醛或酮處理，在還原劑存在下，諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，可將包含N-H官能性的化合物轉化為包含N-C(H)官能性的對應化合物。
藉由以鹼處理，例如鹼金屬氫氧化物鹽，諸如氫氧化鋰，可將包含C
1-4烷氧基羰基部分-CO
2Alk
1(其中Alk
1如上述定義)的化合物轉化成包含羧酸(-CO
2H)部分的對應化合物。或者，藉由以三氟乙酸處理，可將包含三級丁氧基羰基部分的化合物轉化為包含羧酸(-CO
2H)部分的對應化合物。
在與類似上述式(III)化合物與式R
6-CO
2H羧酸之間反應的條件下，藉由以適當的胺處理，可將包含羧酸(-CO
2H)部分的化合物轉化為包含醯胺部分的對應化合物。
藉由以還原劑處理，諸如氫化鋁鋰，可將包含C
1-4烷氧基羰基部分-CO
2Alk
1(其中Alk
1如上述定義)的化合物轉化成包含羥基甲基(-CH
2OH)部分的對應化合物。
藉由以鹼處理，例如鹼金屬氫氧化物鹽，諸如氫氧化鈉，可將包含C
1-4烷基羰氧基部分-OC(O)Alk
1(其中Alk
1如上述定義)(例如乙醯氧基)的化合物轉化成包含羥基(-OH)部分的對應化合物。
藉由以適當經取代的芳基、雜環烯基或雜芳基硼酸或其與有機二醇(例如
、1,3-丙二醇或新戊二醇)所形成的環狀酯處理，可將包含鹵原子(例如溴)的化合物轉化為包含可選擇經取代的芳基、雜環烯基或雜芳基部分的對應化合物。該反應通常在過渡金屬催化劑和鹼存在下達成。過渡金屬催化劑可為[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。或者，過渡金屬催化劑可為参(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，其可有利地與2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯基(XPhos)結合使用。合適地，鹼可為無機鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀。
包含鹵原子(例如溴)的化合物可經由兩步驟製程轉化成包含可選擇經取代的芳基或雜芳基部分的對應化合物，該兩步驟製程包含：(i)與雙(基)二硼反應；及(ii)將因此獲得之化合物與適當經取代的溴芳基或溴雜芳基衍生物反應。在過渡金屬催化劑存在下，諸如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)和乙酸鉀，可方便地達成步驟(i)。在過渡金屬催化劑存在下，諸如[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)，和鹼存在下，例如無機鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀，可方便地達成步驟(ii)。
可將包含氰基(-CN)部分的化合物藉由兩步驟製程轉化為包含1-胺基乙基部分的對應化合物，該兩步驟製程包括：(i)與甲基氯化鎂反應，理想地在異丙醇鈦(IV)存在下進行；及(ii)以還原劑(諸如硼氫化鈉)處理生成的物質。若步驟(i)中使用過量的甲基氯化鎂，則可獲得包含1-胺基-1-甲基乙基部分的對應化合物。
藉由以(二乙醯氧基碘)苯和胺基甲酸銨處理，可將包含部分-S-的化合物轉化為包含部分-S(O)(NH)-的對應化合物。
在氫化催化劑存在下，例如鈀炭，藉由以氣態氫處理，可將包含C=C雙鍵的化合物轉化為包含CH-CH單鍵的對應化合物。
藉由以合適的氧化劑處理，例如3-氯過氧苯甲酸，可將包含芳族氮原子的化合物轉化為包含
N-氧化物部分的對應化合物。
在從上面關於根據本發明的化合物的製備所描述的任何方法得到產物的混合物的情況下，可在適當的階段藉由習知方法從其分離期望的產物，該習知方法諸如製備型HPLC；或利用例如與適當的溶劑系統結合的二氧化矽及/或氧化鋁的管柱層析法。
在上述的用於製備根據本發明之化合物的方法產生立體異構物混合物的情況下，此等異構物可藉由習知技術來分離。具體地，在期望得到式(I)化合物的特定鏡像異構物的情況下，這可使用任何合適的解析鏡像異構物的習知程序從對應的鏡像異構物混合物產生。因而，例如，藉由使式(I)之鏡像異構物的混合物(例如外消旋物)與適當的手性化合物(例如手性鹼)反應，可得到非鏡像異構的衍生物(例如鹽)。然後可藉由任何方便的方式(例如藉由結晶)分離非鏡像異構物，並回收期望的鏡像異構物，例如在非鏡像異構物是鹽的情況下藉由用酸處理。在另一解析方法中，使用手性HPLC可分離式(I)之外消旋物。此外，如果需要，在上述方法之一中使用適當的手性中間體可得到特定鏡像異構物。或者，可如下得到特定鏡像異構物：藉由進行鏡像異構物-特異性的酶促生物轉化，例如使用酯酶的酯水解，然後從未反應的酯鏡像異構物中僅純化鏡像異構地純的水解的酸。在期望得到本發明的特定幾何異構物的情況下，還可與中間體或終產物一起使用層析法、再結晶和其它習知分離程序。
在以上合成順序中的任一個中，可能必須及/或需要保護在涉及的任何分子上的敏感基團或反應基團。這可藉由習知保護基團實現，諸如描述於
Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, ed. P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 5
thedition, 2014中的那些。利用本領域已知的方法，可在任何方便的後續階段除去保護基。
本發明化合物有效地抑制IL-17誘導的IL-6從人類真皮纖維母細胞釋放。因此，在描述如下的HDF細胞株測定中測試的情況下，本發明化合物呈現5.0或更高的pIC
50值，一般為6.0或更高，通常為7.0或更高，通常為7.2或更高，合適地為7.5或更高，理想上為7.8或更高，且較佳為8.0或更高(pIC
50等於-log
10[IC
50]，其中IC
50表示為莫耳濃度，因此本領域技術人員將理解更高的pIC
50數值表示更活化的化合物)。
抑制 IL-17A 誘導的 IL-6 從真皮纖維母細胞株釋放
此測試的目的是試驗在人類初代細胞系統中對IL-17蛋白質的中和能力。以IL-17單獨刺激正常人類真皮纖維母細胞(HDF)僅產生很弱的訊號，但與某些其它細胞激素(諸如TNFα)組合進行刺激則能觀察到在發炎性細胞激素(即IL-6)的產生中的協同效果。
以IL-17A (50 pM)組合TNF-α (25 pM)刺激HDF。然後使用Cisbio的均勻時間分辨FRET套組測量所產生的IL-6反應。該套組使用兩種單株抗體，一種以Eu-Crypate(供體)標記而第二種以d2或XL665(受體)標記。訊號強度與樣品中存在的IL-6濃度成比例(665/620 x 10
4計算比率)。
在此測試中測量化合物抑制IL-17誘導的IL-6從人類真皮纖維母細胞釋放的能力。
HDF細胞(Sigma #106-05n)使用標準技術在完全培養基(DMEM+10%FCS+2 mM L-麩醯胺酸)中培養和保持在組織培養燒瓶中。在測試的上午以TrypLE (Invitrogen #12605036)從組織培養燒瓶收穫細胞。TrypLE以完全培養基(45 mL)中和，細胞於300x g離心3分鐘。將細胞再懸浮於完全培養基(5 mL)，計數並調節至3.125x10
4個細胞/mL的濃度，隨後以每孔40 μL添加至384孔測試盤(Corning #3701)。在37℃/5%CO
2將細胞放置最少3小時，使之附著於盤上。
化合物在DMSO中系列稀釋，隨後接受水性稀釋而進入384孔稀釋盤(Greiner #781281)，其中將5 μL從滴定盤轉移至45 μL完全培養基並混合以提供含有10% DMSO的溶液。
在完全培養基中製備TNFα及IL-17細胞激素的混合物，最終濃度為TNFα 25 pM/IL-17A 50 pM，然後將30 μL該溶液加至384孔試劑盤(Greiner#781281)。
將10 μL從含水稀釋盤轉移至含有30 μL稀釋的細胞激素的試劑盤，提供2.5% DMSO溶液。在37℃將化合物與細胞激素混合物培育5小時。在培育之後，將10 μL轉移至測試盤，提供0.5% DMSO溶液，然後在37℃/5% CO
2培育18-20小時。
從Cisbio IL-6 FRET套組(Cisbio #62IL6PEB)將銪穴狀化合物和Alexa 665在回溶緩衝劑中稀釋並1:1混合，按照套組說明進行。向白色低體積384孔盤(Greiner #784075)加入FRET試劑(10 μL)，然後將上清液(10 μL)從測試板轉移至Greiner試劑盤。混合物在室溫下培育3小時並溫和搖動(＜400 rpm)，隨後在Synergy Neo 2平盤讀取機(激發：330 nm；發射：615/645 nm)上讀取。
當以上述HDF細胞株測定中進行測試時，發現附隨實施例之化合物呈現下列pIC
50值。
【圖式簡單説明】 無。
以下實施例說明根據本發明之化合物的製備。
實施例
縮寫
| DCM： | 二氯甲烷 |
| THF： | 四氫呋喃 |
| MeOH： | 甲醇 |
| EtOH： | 乙醇 |
| DMSO： | 二甲亞碸 |
| DIPEA： | N, N-二異丙基乙胺 |
| DMF： | N, N-二甲基甲醯胺 |
| DMA： | N, N-二甲基乙醯胺 |
| EtOAc： | 乙酸乙酯 |
| TFA： | 三氟乙酸 |
| IPA： | 異丙醇 |
| DMAP： | 4-(二甲基胺基)吡啶 |
| TBME： | 三級丁基甲基醚 |
| LDA： | 二異丙基醯胺鋰 |
| AcOH： | 乙酸 |
| TBAF： | 四正丁基氟化銨 |
| DMPU： | 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)- 嘧啶酮 |
| EDCI.HCl： | N-(3-二甲基胺基丙基)- N′-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 |
| TMEDA： | N, N, N′, N′-四甲基乙二胺 |
| T3P®： | 丙基膦酸酐溶液 |
| HATU： | 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓 3-氧化六氟磷酸鹽 |
| {Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)}PF 6：[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶- N1, N1′]雙-{3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C}銥(III)六氟磷酸鹽 | |
| h： | 小時 |
| r.t.： | 室溫 |
| M： | 質量；莫耳 |
| RT： | 滯留時間 |
| HPLC： | 高效液相層析法 |
| LCMS： | 液相層析質譜法 |
| SFC： | 超臨界流體層析法 |
| FCC： | 快速管柱層析法 |
分析和分離方法
方法 1短暫pH10
| 固定相： | Phenomenex Gemini NX-C18 2 x 20 mm，3 μm |
| 移動相A： | 含10 mM甲酸銨之水+0.1%氨溶液 |
| 移動相B： | 乙腈+5%水+0.1%氨溶液 |
| 流速： | 1 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95.00 5.00 | |
| 1.50 5.00 95.00 | |
| 2.25 5.00 95.00 | |
| 2.50 95.00 5.00 |
方法
2
| 固定相： | Phenomenex Kinetex-XB C18，2.1 mm x 100 mm，1.7 µm |
| 管柱溫度： | 40°C |
| 移動相A： | 含0.1%甲酸之水 |
| 移動相B： | 含0.1%甲酸之乙腈 |
| 流速： | 0.6 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95 5 | |
| 5.30 0 100 | |
| 5.80 0 100 | |
| 5.82 95 5 | |
| 7.00 95 5 |
方法
3
| 固定相： | Chiralpak AD-3，100 x 6.4 mm，3 µm |
| 管柱溫度： | 35°C |
| 移動相A： | CO 2 |
| 移動相B： | IPA (0.05% IP Am) |
| 流速： | 3.4 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95 5 | |
| 2.00 60 40 | |
| 3.00 60 40 | |
| 3.60 95 5 | |
| 4.00 95 5 |
方法
4
| 固定相： | Phenomenex Gemini NX-C18 2 x 50 mm，3 μm |
| 管柱溫度： | 40°C |
| 移動相A： | 含10 mM甲酸銨之水+ 0.1%甲酸 |
| 移動相B： | 乙腈+5%水+0.1%甲酸 |
| 流速： | 1 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95.00 5.00 | |
| 1.80 5.00 95.00 | |
| 2.10 5.00 95.00 | |
| 2.30 95.00 5.00 |
方法
5
| 固定相： | Kinetex Core-Shell C18，2.1 x 50 mm，5 µm |
| 管柱溫度： | 40°C |
| 移動相A： | 水+0.1%甲酸 |
| 移動相B： | 乙腈+0.1%甲酸 |
| 流速： | 1.2 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95 5 | |
| 1.20 0 100 | |
| 1.30 0 100 | |
| 1.31 95 5 |
方法
6
| 固定相： | Phenomenex Gemini NX-C18 2 x 20 mm，3 μm |
| 管柱溫度： | 40°C |
| 移動相A： | 含10 mM甲酸銨之水+ 0.1%甲酸 |
| 移動相B： | 乙腈 + 5%水+ 0.1%甲酸 |
| 流速： | 1 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95.00 5.00 | |
| 4.00 5.00 95.00 | |
| 5.00 5.00 95.00 | |
| 5.10 95.00 5.00 |
方法 7MSDXT, pH10
| 固定相： | Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm，1.7 μm |
| 移動相A： | 含10 mM甲酸銨之水+ 0.1%氨溶液 |
| 移動相B： | 乙腈+5%水+0.1%氨溶液 |
| 流速： | 1.5 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95.00 5.00 | |
| 0.10 95.00 5.00 | |
| 3.50 5.00 95.00 | |
| 4.00 5.00 95.00 | |
| 4.05 95.00 5.00 |
方法 8Long pH10
| 固定相： | Phenomenex Gemini NX-C18 2 x 20 mm，3 μm |
| 管柱溫度： | 40°C |
| 移動相A： | 含10 mM甲酸銨之水+0.1%氨溶液 |
| 移動相B： | 乙腈+5%水+0.1%氨溶液 |
| 流速： | 1 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95.00 5.00 | |
| 4.00 5.00 95.00 | |
| 5.00 5.00 95.00 | |
| 5.10 95.00 5.00 |
方法 9在Lux Cellulose-1 250 x 21.2 mm，5 µm管柱上使用SFC進行純化，以100 mL/分鐘之流速，管柱溫度40°C，以等度7% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 100 fractionlynx系統上使用14分鐘運行時間，與Waters SQD2質譜儀串聯使用。
方法 10使用Lux Cellulose-C1 150 x 4.6 mm，3 µm管柱進行分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度 35°C，以梯度3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 120巴)洗提，在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 11在Lux Cellulose-4 250 x 21.2 mm，5 µm管柱上使用SFC進行純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以10-25% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 150 fractionlynx系統上使用10分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 12使用Lux Cellulose-C4 150 x 4.6 mm，3 µm管柱進行分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度35°C，以梯度3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 120巴)洗提，在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 13在Lux Cellulose-2 250 x 21.2 mm，5 µm管柱上使用SFC進行純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度 40°C， 以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Water Prep 150 fractionlynx系統上使用7.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 14使用Lux Cellulose-C2 150 x 4.6 mm，3 µm管柱進行分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度35°C，以梯度3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 120巴)洗提，在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 15使用Chiralpak IB 250 x 20 mm，5 µm管柱進行SFC純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 150 fractionlynx系統上使用7.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 16使用Chiralpak IB, 150 x 4.6 mm，3 µm管柱進行分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度35°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 120巴)洗提，在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀配合使用。
方法 17使用Torus DEA 150 x 19 mm，5 µm管柱進行純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以等度5% MeOH方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 100 fractionlynx系統上使用5分鐘運行時間，與Waters SQD2質譜儀串聯使用。
方法 18使用(
R,
R) Whelk-O1 150 x 4.6 mm，3.5 µm管柱進行分析，流速1.5 mL/分鐘，管柱溫度30°C，以50% EtOH：50% 正庚烷(+ 0.1% 二乙胺)等度法洗提，在UV指向性Agilent 1290 Infinity系統上使用8分鐘運行時間。
方法 19使用Chiralpak，250 x 20 mm，5 µm管柱進行SFC 純化，100 mL/分鐘流速，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 100 fractionlynx系統上使用6.5分鐘運行時間，與SQD2質譜儀串聯使用。
方法 20使用Chiralpal IC 150 x 4.6 mm，3 µm管柱進行手性分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度 35°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 120巴)洗提，在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 21使用Chiralpak，250 x 20 mm，5 µm管柱進行SFC 純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 150 fractionlynx系統上使用7.5分鐘運行時間，與QDa質譜儀串聯使用。
方法 22使用Lux Cellulose-4，250 x 21.2 mm，5 µm管柱進行SFC純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 100 fractionlynx系統上使用7.5分鐘運行時間，與SQD2質譜儀串聯使用。
方法 23使用Regis (
R,
R)-Whelk-O1，250 x 21.1 mm，5 µm管柱進行SFC 純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 100 fractionlynx系統上使用7.5分鐘運行時間，SQD2質譜儀串聯使用。
方法 24使用Regis (
R,
R)-Whelk-O1，150 x 4.6 mm，5 µm管柱進行手性分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度35°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 120巴)洗提，在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 25使用Cellulose-4，4.6 x 250 mm，5 µm管柱進行手性分析，流速4 mL/分鐘，以15% 甲醇：85% CO
2等度梯度洗提。
方法 26使用Regis (
R,
R)-Whelk-O1，250 x 21.1 mm，5 µm管柱進行SFC 純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°，以3-40% MeOH (無添加物)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 100 fractionlynx系統上使用7.5分鐘運行時間，SQD2質譜儀串聯使用。
方法 27使用Regis (
R,
R)-Whelk-O1，150 x 4.6 mm，5 µm管柱進行分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度35°C，以3-40% MeOH (無添加物)方法(ABPR 120巴)洗提。在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法 28使用ChiralpakIC，250 x 20.0 mm，5 µm管柱進行SFC純化，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以10-25%甲醇(無添加物)梯度(60巴)洗提，在Waters FractionLynx SFC Prep 100上經過12分鐘，與SQD2質譜儀串聯使用。
方法 29使用Chiralpak IC，150 x 4.6 mm，3 µm管柱進行分析，流速3 mL/分鐘，管柱溫度35°C，以3-40% MeOH(無添加物)方法(ABPR 120巴)洗提，在Waters UPC
2Acquity系統上使用6.5分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用。
方法
30
| 固定相： | Phenomenex Gemini-NX C18 2.0 x 50 mm，3 μm管柱 |
| 管柱溫度： | 40°C |
| 移動相A： | 含10 mM甲酸銨之水+0.1% 甲酸 |
| 移動相B： | 乙腈+5%水+0.1% 甲酸 |
| 流速： | 1 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95.00 5.00 | |
| 5.00 5.00 95.00 | |
| 5.40 5.00 95.00 | |
| 5.42 95.00 5.00 |
方法
31
| 固定相： | Waters UPLC® BEH TMC18, Part No. 186005297, 2.1 x 50 mm，1.7 µm管柱 |
| 管柱溫度： | 40°C |
| 移動相A： | 水+0.1%甲酸 |
| 移動相B： | 乙腈+0.1%甲酸 |
| 流速： | 0.9 mL/分鐘 |
| 梯度方案： | 時間 A% B% |
| 0.00 95.00 5.00 | |
| 1.10 0.00 100 | |
| 1.358 0.00 100 | |
| 1.40 95.00 5.00 |
方法 32在Gilson系統上進行製備型HPLC，使用Waters Sunfire C18管柱(30 x 100 mm，10 μm)，在室溫下，以40 mL/分鐘之流速，uv偵測@ 215 nm，在30-95%乙腈+含0.1%甲酸之水+0.1%甲酸之梯度進行。
方法 33在具有321/322泵、GX-241自動送樣器、171/172偵測器及prep FC餾分收集器的Gilson系統進行製備型手性LC。
管柱： Chiralcel OD-H, 20 x 250mm，5µm
管柱溫度： r.t.
流速： 18 mL/分鐘
梯度： 85%庚烷：15% EtOH
方法 34在具有Waters 2998 PDA偵測器的Waters 2795上進行手性分析。藉由UV (210-400 nm)測定純度及/或鏡像異構物性純度並藉由MS確認同一性。
管柱： Chiralcel OD-H, 4.6 x 250 mm，5 µm
管柱溫度： r.t.
流速： 1 mL/分鐘
梯度： 70%庚烷：30% EtOH
中間體 14-(三氟甲基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在含4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.06 g，10.3 mmol)之THF (20.7 mL)及DMPU (6.4 mL)溶液中，於室溫以一份添加CsF (471 mg，3.10 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後經由注射器逐滴添加(三氟甲基)三甲基矽烷(3.06 mL，20.7 mmol)歷時10分鐘。將反應混合物於室溫攪拌15分鐘，然後以EtOAc (40 mL)及水(20 mL)稀釋。分離各層，並以EtOAc (2 x 50 mL)再萃取水層。合併的有機層以鹽水(2 x 40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-10%梯度)洗提，提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(3.12 g，80%)。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 4.11-3.96 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.20 (s, 9H)。R
f0.59 (異己烷：EtOAc, 90：10), non-UV, KMnO
4.
中間體 21-三級丁氧基羰基-4-(三氟甲基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)哌啶-2-羧酸
在含中間體1 (4.40 g，13.0 mmol)及TMEDA (3.50 mL，23.0 mmol)之二乙醚(128 mL)溶液中，於-78°C逐滴添加二級丁基鋰(1.3M, 17.0 mL，24.0 mmol)歷時10分鐘。將混合物於-78°C攪拌10分鐘，在此時期產生暗黃色。此時間後，將反應混合物溫熱至-40°C (以乾冰/乙腈浴替代乾冰/丙酮浴)，並於-40°C攪拌20分鐘。將反應混合物再冷卻至-78°C，並以CO
2在混合物中起泡30分鐘。此時間之後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時，然後藉由添加飽和NH
4Cl水溶液(100 mL)及H
2O (50 mL)(溶解產生的沉澱物)中止反應。分離各層，然後將水層以二乙醚(2 x 100 mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以DCM/MeOH (90：10)洗提，提供呈黏稠黃色油狀物之標題化合物(推測為二種非鏡像異構物之混合物，以
1H NMR難以辨別)(2.58 g，52%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 13.05-12.40 (br s, 1H), 4.25 (dd,
J8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 1H), 3.39-3.19 (模糊的m, 1H), 2.16 (dd,
J14.2, 8.4 Hz, 1H), 2.08 (dd,
J14.2, 6.5 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.15 (s, 9H).
中間體 31
-三級丁氧基羰基-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-羧酸
在含中間體2 (1.73 g，4.49 mmol)之THF (45 mL)溶液中，於室溫逐滴添加TBAF (1M於THF，6.73 mL，6.73 mmol)歷時2分鐘。於室溫攪拌混合物30分鐘，之後TLC分析顯示不同酸的出現(100% EtOAc，基線條紋，但比起始材料更具極性)。在真空中濃縮混合物，然後再溶解於二乙醚(20 mL)，並添加H
2O (20 mL)。分離各層，並將水層以二乙醚(2 x 20 mL)再萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。添加EtOAc (
ca1 mL，最小溶解量)至粗製物質，之後添加異己烷(
ca5 mL)。所產生的懸浮液於室溫攪拌隔夜，然後使用布氏漏斗(Buchner funnel)抽吸過濾。以異己烷洗滌沉澱物，然後在真空下乾燥，提供呈米色固體之標題化合物(推測為二種非鏡像異構物之混合物，以
1H NMR難以辨別)(1.13 g，80%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 13.07-12.34 (br s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.17 (dd,
J9.0, 6.1 Hz, 1H), 3.61-3.44 (m, 1H), 3.42-3.23 (模糊的m, 1H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
中間體 4 O
1 -三級丁基
O
2 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基) 4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1,2-二甲酸酯
在含中間體3 (990 mg，3.16 mmol)及
N-羥基酞醯亞胺(567 mg，3.48 mmol)之DCM (15 mL)溶液中，於室溫以一份添加EDCI.HCl (666 mg，3.47 mmol)。將黃色混合物攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-60%梯度)洗提，提供呈白色固體之標題化合物(推測為二種非鏡像異構物之混合物，以
1H NMR難以辨別)(861 mg，59%)。δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 8.00-7.92 (m, 4H), 6.13 (s, 1H), 4.80 (dd,
J10.0, 5.9 Hz, 1H), 3.73 (dt,
J12.9, 6.2 Hz, 1H), 3.43 (ddd,
J13.4, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd,
J14.0, 5.7, 1.2 Hz, 1H), 2.21 (dd,
J14.0, 10.1 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。LCMS(方法1)：[M+H-H
2O]
+ m/
z476.2，RT 1.40分鐘。
中間體 55-(二環丙基甲基)咪唑啶-2,4-二酮
將含碳酸二銨(47.10 g，0.501 mol)、2,2-二環丙基乙醛(95%，26.10 g，0.200 mol)及氰化鉀(13.09 g，0.201 mol)之混合的乙醇(140 mL)及水(140 mL)的攪拌混合物於60°C加熱18小時。對冷卻的反應混合物逐份添加2N HCl (200 mL)，然後添加6N HCl (100 mL)。添加額外的2N HCl (60 mL)，並將混合物於室溫攪拌1小時。將額外的2N HCl (50 mL)添加至混合物，並濾出固體，然後以水(2 x 200 mL)洗滌並乾燥，提供呈白色固體之標題化合物(95%純度)(32.81 g，80%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 10.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.05 (d,
J1.5 Hz, 1H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.82-0.73 (m, 1H), 0.52-0.36 (m, 3H), 0.36-0.23 (m, 3H), 0.23-0.17 (m, 1H), 0.13-0.07 (m, 1H), 0.06-0.00 (m, 1H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/z195，RT 1.72分鐘。
中間體 62-(苄氧基羰基胺基)-3,3-二環丙基丙酸
在含中間體5 (95%，1.00 g，4.89 mmol)之1,4-二 (6 mL)攪拌的溶液添加5M氫氧化鈉水溶液(6.0 mL，30.0 mmol)。將混合物於100°C加熱18小時，然後添加1,4-二 (6 mL)及水(6 mL)，並將混合物於120°C加熱二天。對冷卻的反應混合物添加TBME (10 mL)及水(10 mL)。過濾兩相混合物。對濾液添加6N HCl (6 mL)及TBME (10 mL)。濾除未溶解的固體。對濾液添加TBME (10 mL)。分離各層，並將水層以TBME (3 x 10 mL)洗滌。對水層添加5N NaOH水溶液(0.5 mL)，並使用6N HCl/5M NaOH水溶液將溶液之pH調整至pH 7。在室溫下對水溶液(~40 mL)添加THF (20 mL)，然後添加NaHCO
3(1.01 g)，然後添加碳酸二鈉(1.01 g，9.53 mmol)，然後添加1-(苄氧基羰氧基)吡咯啶-2,5-二酮 (0.90 g，3.61 mmol)。於室溫攪拌混合物2.5天，然後添加TBME (20 mL)，之後添加水(30 mL)。分離出有機層。對水層添加水(10 mL)。水層以TBME (10 mL)洗滌，然後過濾並以TBME (10 mL)洗滌。使用6N HCl (~4 mL)將水層之pH調整至pH 3。將先前批次的結晶做為晶種，然後將燒瓶外部冷卻，並靜置2小時。濾出內容物，然後以水(2 x 10 mL)洗滌並乾燥，提供呈白色固體之標題化合物(719 mg，49%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 12.53 (s, 1H), 7.47 (d,
J8.9 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.11-5.01 (m, 2H), 4.19 (dd,
J8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.85-0.74 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 1H), 0.41-0.20 (m, 4H), 0.19-0.01 (m, 3H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/z304，RT 3.13分鐘。
中間體 7 & 8(2
S)-2-(苄氧基羰基胺基)-3,3-二環丙基丙酸(中間體7)
(2
R)-2-(苄氧基羰基胺基)-3,3-二環丙基 丙酸(中間體8)
將中間體6 (100%純度)(850 g，2.80 mol)經由prep-SFC分離(管柱：Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 50 mm，10 μm；移動相：[Neu-IPA]；B%：45%-45%，6分鐘)，並將餾分在真空中於45°C濃縮，提供呈白色固體之標題化合物(峰值1，324 g，1.07 mol，100%純度；且峰值2，351 g，1.16 mol，100%純度)。
1H NMR及LCMS與中間體6匹配。手性分析(方法3)：峰值1，RT 1.97分鐘；峰值2，RT 2.29分鐘。
中間體 9 N-{(1
S)-1-(二環丙基甲基)-3-[二甲基(側氧基)-λ⁶-亞硫基]-2-側氧基-丙基}胺基甲酸苄酯
在含碘化三甲基氧化鋶(trimethylsulfoxonium iodide)(4.57 g，20.4 mmol)之THF (42 mL)懸浮液，於室溫逐份添加三級丁醇鉀(2.19 g，19.1 mmol)歷時2分鐘。安裝回流冷凝器，並將混合物於70°C加熱2小時，然後冷卻至-5°C (冰/水/鹽浴)，提供偶極體。同時，將一個單獨的燒瓶依序充填中間體7 (2.00 g，6.59 mmol)、THF (22.8 mL)、DIPEA (1.53 mL，8.77 mmol)及HATU (3.20 g，8.25 mmol)，並於室溫攪拌150分鐘。將生成的活化酸混合物經由套管逐滴添加至偶極體歷時30分鐘，保持現在渾濁的混合物的內部溫度低於0°C。添加後，將混合物攪拌5分鐘，然後以H
2O (15 mL)及飽和NaHCO
3水溶液(15 mL)中止反應，並攪拌1小時。反應混合物以EtOAc (2 x 100 mL)萃取，並將合併的有機萃取物以鹽水(150 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)，然後以DCM/MeOH (90：10)洗提，提供呈白色固體之標題化合物(2.13 g，86%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 7.42-7.27 (m, 5H), 6.98 (d,
J9.5 Hz, 1H), 5.11-4.99 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 0.85-0.73 (m, 1H), 0.73-0.63 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 1H), 0.37-0.00 (m, 7H)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z378.2，RT 1.18分鐘。
中間體 10 N-[3-溴-1-(二環丙基甲基)-2-側氧基丙基]胺基甲酸苄酯
在含中間體9 (2.13 g，5.64 mmol)之THF (26.1 mL)溶液中在0°C以一份添加LiBr (495 mg，5.64 mmol)。約2分鐘後，LiBr已完全溶解，並逐滴添加甲烷磺酸(0.37 mL，5.70 mmol)歷時約30秒。將混合物攪拌5分鐘，變黃變渾濁，然後溫熱至室溫(移除冰/水浴)並攪拌30分鐘。將生成的混合物於65°C加熱2小時，然後冷卻至室溫。添加飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)，並將反應混合物進一步以H
2O (10 mL)稀釋，然後以EtOAc (2 x 100 mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-20%梯度)洗提，提供呈白色固體之標題化合物(617 mg，29%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 7.82 (d,
J8.4 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 5H), 5.09 (d,
J12.6 Hz, 1H), 5.06 (d,
J12.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.50 (dd,
J8.7, 4.9 Hz, 1H), 0.98-0.87 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.66 (td,
J9.6, 4.9 Hz, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.42-0.14 (m, 5H), 0.11-0.02 (m, 1H), 0.02 to -0.06 (m 1H)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z380.2, 382.2，RT 1.18分鐘。
中間體 11 N-[(1
S)-2,2-二環丙基-1-(咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)乙基]胺基甲酸苄酯
在含中間體10 (＞99% e.e.)(984 mg，2.59 mmol)及1,2,4-三吖-3-胺(248 mg，2.58 mmol)之IPA (18 mL)溶液中，於室溫以一份添加NaHCO
3(260 mg，3.10 mmol)。將混合物於80°C攪拌24小時，然後冷卻至室溫，並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供呈棕色固體之標題化合物(99% e.e.)(354 mg，36%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.63 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.53 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d,
J9.6 Hz, 1H), 7.43-7.20 (m, 5H), 5.13-5.04 (m, 3H), 0.85-0.66 (m, 3H), 0.43-0.29 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H), 0.16-0.06 (m, 2H), 0.03 to -0.05 (m, 1H), -0.19 to -0.28 (m, 1H)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z378.2，RT 1.32分鐘。
中間體 12 & 132-{6-[(1
S)-1-(苄氧基羰基胺基)-2,2-二環丙基乙基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(同側異構物)(中間體12)
2-{6-[(1
S)-1-(苄氧基羰基胺基)-2,2-二環丙基乙基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(反側異構物)(中間體13)
將中間體11 (356 mg，0.94 mmol)、中間體4 (649 mg，1.42 mmol)、DMF (18 mL)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(22.0 mg，0.020 mmol)及TFA (0.11 mL，1.50 mmol)依序導入螺旋蓋小瓶中。將小瓶蓋上瓶蓋並將混合物以N
2清洗5分鐘，然後將蓋子以封口膜密封，並使用‘積體光反應器(integrated photoreactor)’ (
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653)(設定：風扇=1612 rpm；攪拌=392 rpm；LED=100%)輻射(450 nm)照射混合物20小時。將混合物以EtOAc (20 mL)稀釋並以H
2O (2 x 10 mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-60%梯度)洗提，提供呈黃色泡沫之中間體13 (次要，反側構型，兩種立體異構物)(56.0 mg，9%)，連同一些額外的不純物質。藉由快速層析法進一步純化額外物質，以二乙醚/異己烷(0-80%梯度)洗提，提供呈白色泡沫之中間體12 (同側構型的，兩種立體異構物)(231 mg，38%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z645.2，RT 1.59分鐘 (主要同側異構物)，RT 1.55分鐘(次要反側異構物)。
中間體 14 N-[(1
S)-2,2-二環丙基-1-{3-[4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}乙基]胺基甲酸苄酯三氟乙酸鹽
將中間體12(同側構型的, 兩種立體異構物)(231 mg，0.36 mmol)溶於DCM (2.6 mL)，並添加TFA (0.41 mL，5.40 mmol)。將溶液於室溫攪拌3小時，然後以飽和NaHCO
3水溶液(5 mL)中和。對混合物添加EtOAc (10 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 10 mL)再萃取，然後將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮，提供呈橘色油狀物之標題化合物(二種同側構型的立體異構物的混合物)(236 mg，定量的)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z545.2，RT 1.36分鐘。
中間體 15 N-[(1
S)-2,2-二環丙基-1-{3-[1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}乙基]-胺基甲酸苄酯
在含中間體14(二種同側構型的立體異構物的混合物)(236 mg)、3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(51.0 mg，0.39 mmol)及DIPEA (0.25 mL，1.40 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (169 mg，0.43 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然後添加H
2O (10 mL)。將混合物以EtOAc (2 x 20 mL)萃取，並將合併的有機萃取物以鹽水(20 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-80%梯度)洗提，提供呈黃色泡沫之標題化合物(兩種立體異構物混合物)(104 mg，44%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z657.2，RT 1.49分鐘。
中間體 16[(2
S,4
R)-2-{6-[(1
S)-1-胺基-2,2-二環丙基乙基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基](3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-甲酮
在含中間體15 (兩種立體異構物之混合物)(50.0 mg，0.076 mmol)之EtOH (2.2 mL)溶液中，於室溫依序添加含4N HCl之1,4-二 (0.02 mL，0.08 mmol)及10% Pd/C (10 mg)。將容器排空並以H
2沖洗三次，然後於室溫攪拌210分鐘。將混合物排空並置於Ar大氣壓下，並添加Na
2CO
3(16.1 mg，0.152 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後在使用EtOH (20 mL)之抽吸下通過Celite® (10 g)墊過濾。將濾液在真空中濃縮，提供呈深黃色固體之標題化合物(兩種立體異構物之混合物)(40.0 mg，定量的)其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z523.2，RT 1.24分鐘。
中間體 17 O
4 -三級丁基
O
3 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)啉-3,4-二甲酸酯
將含4-(三級丁氧基羰基)啉-3-甲酸(500 mg，2.16 mmol)、
N-羥基酞醯亞胺(440 mg，2.70 mmol)及EDCI.HCl (520 mg，2.70 mmol)之DCM (15 mL)溶液中於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物並將殘餘物藉由快速管柱層析法純化，以含0-40% EtOAc之己烷的梯度洗提，提供呈灰白色固體之標題化合物(812 mg，99%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.02-7.92 (m, 4H), 4.99 (d,
J4.0 Hz, 1H), 4.31 (dt,
J12.2, 1.1 Hz, 1H), 3.92 (dd,
J11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (dd,
J12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.51 (td,
J11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.20 (td,
J12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
中間體 18 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-胺基甲酸苄酯
將含
N-[(1
S)-3-溴-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丙基]-胺基甲酸苄酯(300 mg，0.74 mmol)、1,2,4-三吖-3-胺(70.0 mg，0.74 mmol)及NaHCO
3(75.0 mg，0.89 mmol)之IPA (5 mL)混合物於80°C攪拌隔夜。濃縮反應混合物並將殘餘物藉由快速管柱層析法純化二次，以含0-60% EtOAc之己烷的梯度洗提，提供呈棕色固體之標題化合物(111 mg，36%)。LCMS(方法1) [M+H]
+ m/z402.2，RT 1.27分鐘。
中間體 193-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}啉-4-甲酸三級丁酯
將含中間體17 (190 mg，0.50 mmol)、中間體18 (135 mg，0.34 mmol)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(8.0 mg，7.1 µmol)及TFA (40.0 µL, 0.53 mmol)之DMF (7 mL)溶液中以氮氣清洗5分鐘。將反應混合物放置在450 nm輻射下照射3小時，然後以EtOAc (20 mL)稀釋並以水(20 mL)洗滌。水層以EtOAc (20 mL)萃取。合併的有機層經由Na
2SO
4乾燥，然後過濾並濃縮。並將殘餘物藉由快速管柱層析法純化，以含0-40% EtOAc之己烷的梯度洗提，提供呈灰白色固體之標題化合物(156 mg，79%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z587.2，RT 1.47分鐘。
中間體 20(
S)-(4,4-二氟環己基)(咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲胺
在含中間體18 (900 mg，2.02 mmol)之AcOH (6 mL)溶液中添加含溴化氫之AcOH (35%，3.3 mL，20.2 mmol)。將溶液於室溫攪拌2小時。添加二乙醚(50 mL)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。生成的沉澱物藉由真空過濾收集。將黏性殘餘物以二乙醚(2 x 50 mL)洗滌，並藉由以水漂洗從濾紙轉移自分液漏斗。水層以DCM (50 mL)洗滌，然後以飽和NaHCO
3水溶液鹼化。生成的物質以DCM (3 x 50 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌並經MgSO
4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮，提供標題化合物(435 mg，78%)。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 8.42 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.33 (d,
J2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.07 (d,
J6.3 Hz, 1H), 2.38-1.87 (m, 6H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 2H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+268.2，RT 1.26分鐘。
中間體 21 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體20 (435 mg，1.58 mmol)、4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲酸(222 mg，1.74 mmol)及DIPEA (0.55 mL，3.16 mmol)之無水DMF (10 mL)溶液中添加HATU (720 mg，1.89 mmol)。混合物於室溫攪拌30分鐘，然後以EtOAc (25 mL)稀釋並以水(2 x 25 mL)洗滌，之後以鹽水(10 mL)洗滌。有機層經MgSO
4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，提供標題化合物(460 mg，77%)。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 8.49 (d,
J1.9 Hz, 1H), 8.39 (d,
J1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d,
J9.0 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.85-1.61 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+378.2，RT 2.09分鐘。
中間體 223-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)啉-4-甲酸三級丁酯
將含中間體17 (1.34 g，3.55 mmol)、中間體21 (940 mg，2.37 mmol)及{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(53 mg，0.047 mmol)之無水DMF (45 mL)溶液在兩個40 mL小瓶之間平均分配。在每個小瓶中添加TFA (136 µL, 1.79 mmol)。在攪拌下通入氮氣冒泡將溶液清洗10分鐘，然後以封口膜在氮氣下密封，並以藍色LED燈(40 W，Kessil A160WE LED Aquarium Light；Tuna Blue；燈光設置為最大強度和更大的藍色設定)照射並在約21°C攪拌(風扇輔助溫度維持)。小瓶的位置距離最近的燈光約5 cm。24小時後，合併溶液並以EtOAc (100 mL)稀釋，然後以水(2 x 100 mL)洗滌，之後以鹽水(50 mL)洗滌。有機餾分經MgSO
4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，提供標題化合物(950 mg，66%)。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 8.34-8.27 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 5.35-5.12 (m, 2H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.54-3.08 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 3H), 2.32-1.99 (m, 4H), 1.86-1.59 (m, 3H), 1.59-1.30 (m, 11H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+563.2，RT 2.36分鐘。
中間體 23 N-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[3-(啉-3-基)咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基]甲基}胺基甲酸苄酯三氟乙酸鹽
將中間體19 (488 mg，0.83 mmol)溶於DCM (5.9 mL)並添加TFA (0.94 mL，12.0 mmol)。將溶液於室溫攪拌160分鐘，然後以飽和NaHCO
3水溶液(10 mL)中和。在混合物中添加EtOAc (10 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 20 mL) 再萃取，然後將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮，提供呈橘色油狀物之標題化合物(500 mg，定量的)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z487.2，RT 1.22分鐘。
中間體 24 N-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[3-(啉-3-基)咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基]-甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽
在中間體22 (1.00 g，1.65 mmol)中添加含4N HCl之1,4-二 (15 mL)，並將溶液於室溫攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑以提供標題化合物(1.04 g，99%)。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 10.57-10.41 (m, 1H), 9.97-9.82 (m, 1H), 9.57 (d,
J8.9 Hz, 1H), 9.01-8.91 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.29-5.19 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H, obs. by水), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 1H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+463.2，RT 1.79分鐘。
中間體 25 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-啉-3-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]胺基甲酸苄酯
在含中間體23 (500 mg，0.83 mmol)、3-氟雙環[1.1.1]-戊烷-1-羧酸(124 mg，0.95 mmol)及DIPEA (0.60 mL，3.50 mmol)之DMF (20 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (408 mg，1.04 mmol)。攪拌混合物45分鐘，然後添加H
2O (30 mL)。將混合物以EtOAc (2 x 50 mL)萃取並將合併的有機萃取物以鹽水(100 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供呈橘色泡沫之標題化合物(444 mg，89%歷經二個步驟)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z599.2，RT 1.36分鐘。
中間體 26(3-{6-[(
S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-啉-4-基)(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酮
在含中間體25 (444 mg，0.74 mmol)之EtOH (22 mL)溶液中，於室溫依序添加含4N HCl之1,4-二 (0.23 mL，0.92 mmol)及10% Pd/C (85 mg)。將容器排空並以H
2清洗三次，然後留在室溫攪拌約5小時。將混合物使用EtOH (60 mL)在抽吸下通過Celite® (10 g)墊過濾。濾液在真空中濃縮以提供標題化合物(藉由LC-MS，71%純度)(405 mg，定量的)其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z465.2，RT 1.10分鐘。
中間體 273-{6-[(1
S)-1-(苄氧基羰基胺基)-2,2-二環丙基乙基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}啉-4-甲酸三級丁酯
在螺旋蓋小瓶中依序導入中間體11 (355 mg，0.94 mmol)、中間體17 (531 mg，1.41 mmol)、DMF (18 mL)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(21.0 mg，0.019 mmol)及TFA (0.11 mL，1.50 mmol)。將小瓶加蓋並將混合物以N
2清洗5分鐘，然後將蓋子用封口膜密封，使用「積體光反應器」(
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653)(設定：風扇=1612 rpm；攪拌=392 rpm；LED=100%)照射(450 nm)混合物16小時。混合物以EtOAc (40 mL)稀釋並以H
2O (2 x 20 mL)洗滌。乾燥(Na
2SO
4)合併的有機餾分並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供呈橘色泡沫之標題化合物(兩種立體異構物之混合物，1：1比例)(278 mg，52%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z563.2，RT 1.45分鐘。
中間體 283-{6-[(1
S)-1-胺基-2,2-二環丙基乙基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-啉-4-甲酸三級丁酯
在含中間體27 (278 mg，0.49 mmol)之EtOH (22 mL)溶液中，於室溫依序添加含4N HCl之1,4-二 (0.15 mL，0.60 mmol)及10% Pd/C (28 mg)。將容器排空並以H
2清洗三次，然後留於室溫攪拌約3小時(經LC-MS，起始材料轉化率為95%)。將混合物使用EtOH (60 mL)在抽吸下通過Celite® (10 g)墊過濾。在真空中濃縮濾液以提供標題化合物(兩種立體異構物之混合物，1：1比例)(經LC-MS，85%純度)(249 mg，定量的)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z429.2，RT 1.23分鐘。
中間體 293-(6-{(1
S)-2,2-二環丙基-1-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]乙基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基)啉-4-甲酸三級丁酯
在含中間體28 (249 mg，0.58 mmol)、4-甲基-1.2,5-二唑-3-甲酸(75.0 mg，0.59 mmol)及DIPEA (0.40 mL，2.30 mmol)之DMF (10 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (274 mg，0.70 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加H
2O (25 mL)。將混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取並將合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-75%梯度)洗提，提供呈橘色固體之標題化合物(兩種立體異構物之混合物，1：1比例)(175 mg，56%，歷經二個步驟)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z539.2，RT 1.43分鐘。
中間體 30 N-{(1
S)-2,2-二環丙基-1-[3-(啉-3-基)咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基]-乙基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 三氟乙酸鹽
將中間體29 (175 mg，0.32 mmol)溶於DCM (1.9 mL)並添加TFA (0.37 mL，4.90 mmol)。將溶液於室溫攪拌130分鐘，然後以飽和NaHCO
3水溶液(10 mL)中和。在混合物中添加EtOAc (10 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 20 mL)再萃取。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)，然後在真空中濃縮以提供呈橘色油狀物之標題化合物(兩種立體異構物之混合物, 1：1比例)(206 mg，定量的)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z439.2，RT 1.21分鐘。
中間體 31 & 322-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(同側異構物)(
中間體 31)
2-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(反側異構物)(
中間體 32)
在含中間體4 (856 mg，1.87 mmol)、中間體18 (500 mg，1.25 mmol)及{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(28 mg，0.025 mmol)之無水DMF (20 mL)溶液中添加TFA (143 µL, 1.87 mmol)。在攪拌下藉由經氮氣起泡沖洗溶液10分鐘，然後以封口膜在氮氣下密封並在Penn M2光反應器中以450 nm照射(LED 100%，攪拌50%，風扇50%) 50小時。將溶液以EtOAc (50 mL)稀釋並以水(2 x 50 mL)洗滌，然後以鹽水(25 mL)洗滌。有機部分經MgSO
4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，提供標題化合物(同側異構物，390 mg，44%；及反側異構物，140 mg，15%)。LCMS(方法5)：[M+H]
+669.2，RT 2.51分鐘(同側異構物)。LCMS(方法4)：[M+H]
+669.2，RT 2.45分鐘(反側異構物).
中間體 33 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]胺基甲酸苄酯鹽酸鹽
在中間體31 (同側異構物)(390 mg，0.55 mmol)中添加含4N HCl之1,4-二 (5 mL)，並將溶液於室溫攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑以提供標題化合物(同側立體異構物混合物)(415 mg，89%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 10.58-9.89 (m, 1H), 9.71-9.48 (m, 1H), 8.97-8.90 (m, 1H), 8.30-8.15 (m, 1H), 7.97-7.86 (m, 1H), 7.42-7.16 (m, 5H), 5.19-5.11 (m, 1H), 5.11-4.97 (m, 2H), 4.85-4.70 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.15-1.86 (m, 5H), 1.86-1.55 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H)。未觀察到一種可交換質子信號。LCMS(方法4)：[M+H]
+569.2，RT 1.95分鐘。
中間體 34 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-胺基甲酸苄酯
在含3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(70 mg，0.57 mmol)、DIPEA (255 μL，1.46 mmol)及中間體33 (415 mg，0.49 mmol)之DCM (5 mL)溶液中添加HATU (222 mg，0.58 mmol)。將溶液於室溫攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化二次，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提以提供標題化合物(同側立體異構物混合物)(240 mg，67%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.79-8.69 (m, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 1H), 7.43-7.16 (m, 5H), 5.99-5.56 (m, 2H), 5.11-4.97 (m, 2H), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.53-4.04 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 3H), 2.32-2.09 (m, 3H), 2.09-1.90 (m, 3H), 1.88-1.51 (m, 7H), 1.44-1.20 (m, 2H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+681.2，RT 2.39分鐘。
中間體 35[2-{6-[(
S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基](3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酮
在含中間體34 (240 mg，0.33 mmol)之EtOH (10 mL)溶液中添加10% Pd/C (55-65% wet)(5.0%，70 mg，0.033 mmol)。將混合物於室溫在氫氣球下攪拌4小時。將燒瓶以氮氣沖洗三次，然後將混合物通過Celite®過濾，以EtOH洗滌。在減壓下濃縮殘餘物以提供標題化合物(同側立體異構物混合物)(180 mg，90%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.76-8.65 (m, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 5.98-5.54 (m, 2H), 4.56-3.65 (m, 4H), 2.49-2.06 (m, 6H), 2.06-1.47 (m, 12H), 1.47-1.26 (m, 2H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+547.2，RT 1.85分鐘。
中間體 36 O
4 -三級丁基
O
3 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3,4-二甲酸酯
在含4-三級丁氧基羰基-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-甲酸(1.25 g，4.48 mmol)之DCM (30 mL)懸浮液中，於室溫逐份添加
N-羥基酞醯亞胺(1.03 g，6.13 mmol)、DMAP (56 mg，0.45 mmol)及EDCI.HCl (1.32 g，6.75 mmol)。攪拌生成的白色懸浮液並生成黃色溶液，將其攪拌18小時，然後在真空中濃縮。將生成的黃色漿液分配於EtOAc (200 mL)與鹽水(300 mL)之間。將水相進一步以EtOAc (2 x 200 mL)萃取。將合併的有機萃取物以鹽水洗滌，然後經無水Na
2SO
4乾燥並過濾。在真空中除去揮發物。生成的泡沫狀淺色固體藉由管柱層析法在二氧化矽上純化，以含0-80% EtOAc之己烷的梯度洗提，提供呈白色固體之標題化合物(1.62 g，85%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.23-7.88 (m, 4H), 6.13-5.80 (m, 1H), 4.65-4.30 (m, 1H), 3.94-3.73 (m, 1H), 3.70-3.36 (m, 3H), 3.29-3.07 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
中間體 37(
NE)-2-甲基-
N-{[反式-4-(三氟甲基)環己基]亞甲基}丙烷-2-亞磺醯胺
在含反式
-4-(三氟甲基)環己烷甲醛(16.1 g，74.2 mmol)之DCM (500 mL)溶液中添加(
S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(8.70 g，70.0 mmol)，之後添加乙氧化鈦(IV)( titanium(IV) ethoxide)(52 mL，223.2 mmol)。將混合物在回流下再加熱2小時，然後冷卻至室溫，並以水(50 mL)處理。劇烈攪拌後，將微細懸浮液通過Celite®過濾。將濾液通過疏水性玻璃料，並在真空中濃縮，提供呈灰白色固體之標題化合物(18.8 g，89%)。[α]
25 D+145° (
c1.00, DCM)。δ
H(300 MHz, CDCl
3) 8.00 (d,
J4.3 Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 5H), 1.54-1.28 (m, 4H), 1.21 (s, 9H)。
19F {
1H} NMR (282 MHz, CDCl
3) δ -73.84 (s, 3F).
中間體 38 N-{(
S)-氰基[反式
-4-(三氟甲基)環己基]甲基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在含中間體37 (18.8 g，66.3 mmol)之DCM (180 mL)溶液中於25°C添加氟化銫(1.00 g，6.58 mmol)，之後添加氰化三甲基矽烷(18.0 mL，134 mmol)。將混合物於25°C攪拌17小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)，並將混合物攪拌1小時。分離雙相混合物並將有機層在真空中濃縮。生成的淡黃色油狀物藉由快速管柱層析法(0-100% EtOAc/異己烷)純化，然後從EtOAc：異己烷(1：2；90 mL)中再結晶，提供呈白色固體之標題化合物(單一非立體異構物)(7.20 g，35%)。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 4.05 (dd,
J8.0, 6.4 Hz, 1H), 3.66 (d,
J8.0 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m, 5H), 1.91-1.74 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.26-1.11 (m, 2H)。
19F {
1H} NMR (282 MHz, CDCl
3) δ -73.80 (s, 3F).
中間體 39(2
S)-2-胺基-2-[反式
-4-(三氟甲基)環己基]乙腈 鹽酸鹽
在含中間體38 (7.00 g，22.6 mmol)之MeOH (17 mL)溶液中，添加含HCl之1,4-二 (4N，12 mL)，生成白色沉澱物。4小時後，將混合物在減壓下濃縮。在生成的油性漿液中添加異己烷(100 mL)。劇烈攪拌後，濾出生成的白色固體，提供標題化合物(5.20 g，95%)。δ
H(300 MHz, DMSO-d
6) 9.15 (s, 3H), 4.57 (d,
J5.5 Hz, 1H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.11-1.79 (m, 5H), 1.40-1.01 (m, 4H).
中間體 40(2
S)-2-胺基-2-[反式
-4-(三氟甲基)環己基]乙酸 鹽酸鹽
將乙酸(35 mL)及含HCl之H
2O (33%，50 mL)添加至中間體39 (5.20 g，21.0 mmol)。混合物在回流下加熱4小時，然後攪拌冷卻至20°C。18小時後，濾出白色沉澱物，並在空氣流下乾燥，提供呈白色固體之標題化合物(4.40 g，74%)。[α]
25 D+22.1° (
c1.0, MeOH)。δ
H(300 MHz, DMSO-d
6) 13.81 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 3.75 (d,
J4.3 Hz, 1H), 2.34-2.05 (m, 1H), 2.03-1.66 (m, 5H), 1.47-1.04 (m, 4H)。
19F {
1H} NMR (282-MHz, DMSO-d
6) δ -72.33 (s, 3F).
中間體 41(2
S)-2-(苄氧基羰基胺基)-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙酸
在含中間體40 (5.00 g，19.1 mmol)及三乙胺(10 mL，71.7 mmol)之DCM (100 mL)懸浮液中，於0°C以三份添加
N-(苄氧基羰氧基)琥珀醯亞胺(4.47 g，17.6 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫隔夜。將反應混合物以DCM (10 mL)稀釋，以5%氫氯酸(2 x 15 mL)及水(15 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(6.34 g，92%)。δ
H(300 MHz, DMSO-d
6) 12.65 (s, 1H), 7.54 (d,
J8.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.89 (dd,
J8.4, 5.9 Hz, 1H), 2.26-2.05 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.32-1.07 (m, 4H).
中間體 42 N-{(1
S)-3-[二甲基(側氧基)-λ
6-亞硫基]-2-側氧基-1-[4-(三氟甲基)-環己基]丙基}胺基甲酸苄酯
將三甲基氧化硫碘(70.00 g，0.318 mol)溶於THF (350 mL)並添加含1M三級丁醇鉀之THF (300 mL，0.300 mol)。在氮氣下於70°C(外部溫度)攪拌生成的混合物2小時，然後在氮氣下在冰/鹽浴中冷卻至-5°C，提供偶極體。同時，在一單獨的燒瓶中，將中間體41 (37.00 g，0.103 mol)溶於THF (350 mL)並添加HATU (49.00 g，0.129 mol)，之後添加DIPEA (24 mL，0.137 mol)。將反應混合物在氮氣下攪拌150分鐘，然後逐滴添加至冷卻的偶極體溶液中歷時約50分鐘，保持內部溫度低於1°C。於-4°C在氮氣下攪拌反應混合物5分鐘，然後於-4°C藉由添加水(700 mL)及飽和NaHCO
3水溶液(700 mL)中止反應。所產生的懸浮液以TBME (3L)萃取。有機層以鹽水(500 mL)洗滌並在真空下濃縮至乾。將殘餘物懸浮於TBME (500 mL)及水(50 mL)中，然後加熱至50°C並冷卻至室溫，然後過濾，然後以TBME (100 mL)及庚烷(100 mL)洗滌。隨著每次從濾液中的溶液中沉澱出更多的固體，獲得另外三次收穫。合併四次固體收穫，然後添加水(400 mL)。將混合物超音震碎大塊，然後冷卻至0°C，過濾並以水(150 mL)洗滌。將殘餘物在真空烘箱中乾燥隔夜以提供呈無色固體之標題化合物(36.15 g，81%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 7.42-7.27 (m, 5H), 7.06 (d,
J9.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.67 (dd,
J9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 3H), 1.26-0.99 (m, 4H)。LCMS(方法6)：[M+H]
+434.2，RT 2.70分鐘。
中間體 43 N-{(1
S)-3-溴-2-側氧基-1-[4-(三氟甲基)環己基]丙基}胺基甲酸苄酯
將中間體42 (28.08 g，64.8 mmol)溶於THF (300 mL)並在氮氣下冷卻至0°C (外部溫度)。添加LiBr (5.69 g，64.8 mmol)，並攪拌混合物直至其完全溶解(約2分鐘)。添加甲烷磺酸(4.2 mL，64.7 mmol)並將混合物於0°C在氮氣下攪拌5分鐘，然後使其溫熱至室溫並在氮氣下攪拌30分鐘。將所產生的懸浮液溫熱至58°C(內部溫度；加熱塊65°C)歷時約30分鐘，並在氮氣下於此溫度攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並藉由添加飽和NaHCO
3水溶液(450 mL)中止反應。生成的混合物以水(200 mL)稀釋並以EtOAc (600 mL)萃取。將有機層以飽和NaBr水溶液(400 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空下濃縮至乾。藉由FCC (750 g Biotage KP-Sil匣，在150 mL DCM中濕加載，以含10-20% EtOAc之庚烷洗提)純化殘餘物，並將產物餾分在真空下濃縮至乾，提供呈無色固體之標題化合物(19.80 g，68%)。分離出混合餾分並在真空下濃縮至乾，然後藉由FCC (100 g Biotage Sfar Duo匣，在20 mL DCM中濕加載，以含10-20% EtOAc之庚烷洗提)再純化，並在真空下將產物餾分濃縮至乾，提供呈無色固體之標題化合物(4.90 g，17%)的第二次收穫。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 7.44-7.29 (m, 5H), 5.31 (d,
J8.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (dd,
J8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.03 (q,
J13.3 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.63 (d,
J13.0 Hz, 1H), 1.42-1.18 (m, 3H), 1.06 (qd,
J13.0, 3.2 Hz, 1H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+436.0/438.0，RT 3.27分鐘。
中間體 44 N-{(
S)-(咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)[4-(三氟甲基)環己基]甲基}胺基甲酸苄酯
在含中間體43 (5.09 g，11.67 mmol)之EtOH (75 mL)懸浮液中，於環境溫度下添加3-胺基-1,2,4-三吖(從乙腈再結晶)(2.3 g，23.22 mmol)。將生成的懸浮液加熱至80°C，於是懸浮液變成紅色溶液。1小時後，冷卻反應混合物，並倒入飽和NaHCO
3水溶液(300 mL)與EtOAc (200 mL)之混合物中。分離有機相，並將水相以鹽水(200 mL)稀釋並以進一步以EtOAc (2 x 200 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水洗滌二次，然後經無水Na
2SO
4乾燥並過濾。在真空中除去揮發物。生成的棕色固體藉由管柱層析法在二氧化矽上純化，以EtOAc (0-80%於己烷中)的梯度洗提，提供呈微紅色棕色結晶固體之標題化合物(1.8 g，36%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.64 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.55 (d,
J2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d,
J9.2 Hz, 1H), 7.55-7.04 (m, 5H), 5.03 (d,
J2.3 Hz, 2H), 4.69 (dd,
J9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.85 (dd,
J16.6, 7.2 Hz, 4H), 1.59 (d,
J12.6 Hz, 1H), 1.30-0.95 (m, 4H).
中間體 453-(6-{(
S)-苄氧基羰基胺基[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-4-甲酸三級丁酯
在含中間體44 (517 mg，1.19 mmol)、中間體36 (777 mg，1.83 mmol)及{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(35 mg，0.031 mmol)之無水DMF (12 mL)溶液中，在氮氣下逐滴添加TFA (140 μL，1.85 mmol)。將混合物以氮氣清洗5分鐘，然後置於光反應器中並於環境溫度下以450 nm照射20小時。將反應混合物倒入EtOAc (50 mL)與飽和NaHCO
3水溶液(150 mL)之混合物中。分離有機相，並將水相以EtOAc (2 x 100 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(2 x 100 mL)洗滌，然後經無水Na
2SO
4乾燥並過濾。在真空中移除溶劑。生成的棕色殘餘物藉由管柱層析法在二氧化矽上純化(含0-80% EtOAc之己烷的梯度洗提)以提供呈淡橘色固體之標題化合物(402 mg，51%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.81 (d,
J4.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.10-5.93 (m, 1H), 5.17-4.92 (m, 2H), 4.68 (t,
J8.1 Hz, 1H), 4.53-4.33 (m, 1H), 4.20-3.96 (m, 1H), 3.92-3.63 (m, 2H), 3.36 (td,
J12.9, 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.64 (d,
J12.4 Hz, 1H), 1.44 (m, 10H), 1.30-0.93 (m, 3H)。LCMS(方法1)：[M+H]
+667，RT 1.50分鐘。
中間體 46 N-{(
S)-[3-(1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-基)咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基][4-(三氟甲基)環己基]甲基}胺基甲酸苄酯
在含中間體45 (483 mg，0.72 mmol)之DCM (6 mL)溶液中，在冰/水浴冷卻下，緩慢添加TFA (2 mL)。金黃色溶液於環境溫度下攪拌18小時。在真空中除去揮發物並將殘餘物與甲苯(2 x 30 mL)共沸。將殘餘物溶於DCM (30 mL)並以飽和NaHCO
3水溶液洗滌。水相以DCM (20 mL)萃取。合併的有機相經無水Na
2SO
4乾燥並過濾，然後在真空中移除溶劑以提供呈金黃色玻璃狀固體之標題化合物(450 mg，定量的)。LCMS(方法1)：[M+H]
+567，RT 1.33分鐘。
中間體 47[3-(6-{(
S)-胺基[4-(三氟甲基)環己基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-4-基](3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酮
在實施例12 (120 mg，0.177 mmol)中添加HBr (在AcOH中33%溶液)(5 mL，30.38 mmol)。將生成的黃色懸浮液簡單地經超音波處理以確保溶液，並將反應混合物於環境溫度下攪拌。10分鐘後，添加二乙醚(20 mL)。於環境溫度下攪拌混合物5分鐘，然後將固體收集在玻璃料上，以額外的二乙醚洗滌並在抽吸下乾燥。將固體溶於MeOH (10 mL)並裝載到2g SCX 管柱，以MeOH (30 mL)洗提，之後以含7N氨之MeOH (30 mL) 洗提。在真空中將黃色甲醇氨部分濃縮以產生呈黃色薄膜之標題化合物(59 mg，52%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+545，RT 1.18分鐘。
中間體 481-乙醯基-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯
在含4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(11 g，57.2 mmol)之THF (57 mL)溶液中，於-78°C逐滴添加LDA (2.0 mol/L，31 mL，63 mmol)歷時30分鐘。將反應混合物攪拌另30分鐘，然後添加乙酸酐(8.1 mL，85.8 mmol)。使反應混合物緩慢溫熱至室溫，並攪拌3小時。在反應混合物中添加水(200 mL)及己烷(200 mL)。分離有機層，並以己烷(2 x 100 mL)萃取水層。將合併的有機萃取物經Na
2SO
4乾燥，通過相分離器並在真空中濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化(Biotage SFAR HC DUO，350 g，Isolera，含0-20% EtOAc之異己烷)，提供呈黃色油狀物之標題化合物(6.37 g，48%)。δ
H(300 MHz, CDCl
3) 4.36-4.17 (m, 2H), 2.45-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-1.74 (m, 6H), 1.30 (td,
J7.1, 4.7 Hz, 3H).
中間體 491-(2,2-二溴乙醯基)-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯
在含中間體48 (5.5 g，23.48 mmol)之DCM (23 mL) 溶液中逐滴添加溴(2.4 mL，46.96 mmol)。於室溫攪拌反應混合物18小時，然後以DCM (200 mL)稀釋並以飽和Na
2CO
3水溶液(200 mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，然後通過相分離器並在真空中濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化(Biotage SFAR HC DUO, 250 g，Isolera，含0-20% EtOAc之異己烷)，獲得呈無色油狀物之標題化合物(7.85 g，85%)。δ
H(300 MHz, CDCl
3) 6.26 (s, 1H), 4.28 (q,
J7.1 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.27-1.79 (m, 6H), 1.33 (t,
J7.2 Hz, 3H).
中間體 501-(3-胺基-1,2,4-三吖-5-基)-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯
在含中間體49 (7 g，17.86 mmol)之THF (18 mL)溶液的小瓶中逐滴添加啉(6.2 mL，71.42 mmol)。反應混合物於65°C攪拌隔夜。所產生的懸浮液通過Celite®墊，以THF (100 mL)洗滌過濾。在真空中濃縮濾液以提供橘色油狀物。在含碳酸氫胺基胍(2.48 g，17.86 mmol)之MeOH (18 mL)的個別小瓶中添加AcOH (4.1 mL，71.423 mmol)。於室溫攪拌懸浮液18小時，然後添加至前述含橘色油狀物之MeOH (18 mL)溶液中。在回流溫度下攪拌反應混合物4小時，然後在真空中濃縮。將粗製殘餘物溶於EtOAc (200 mL)並以水(200 mL)洗滌。水層進一步以EtOAc (2 x 200 mL)萃取。乾燥合併的有機萃取物並在真空中濃縮。粗製物質與二乙醚(3 x 50 mL)研製，並將固體過濾並在真空中乾燥提供呈無色無定形的固體之標題化合物(1.52 g，30%)。δ
H(300 MHz, DMSO-d
6) 8.71 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.15 (q,
J7.1 Hz, 2H), 2.42-2.08 (m, 5H), 2.08-1.72 (m, 5H), 1.14 (t,
J7.1 Hz, 3H)。LCMS(方法8)：[M+H]
+287.2，RT 1.37分鐘。
中間體 511-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b]-[1,2,4]三吖-3-基}-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯
在含中間體50 (490 mg，1.71 mmol)、
N-[(1
S)-3-溴-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丙基]胺基甲酸苄酯(1.04 g，2.57 mmol)及NaHCO
3(288 mg，3.43 mmol)的小瓶中添加IPA (10 mL)。於80°C攪拌反應混合物18小時。添加額外的NaHCO
3(70 mg，0.86 mmol)，並在80°C加熱持續5小時。在真空中濃縮反應混合物。以EtOAc (20 mL)稀釋殘餘物並以水(20 mL)洗滌，然後將水層進一步以EtOAc (2 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物在真空中濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化(Biotage SFAR HC DUO, 25 g，Isolera，0-40% EtOAc/己烷)以提供標題化合物(590 mg，58%)。δ
H(300 MHz, CDCl
3) 8.62 (d,
J12.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51-7.04 (m, 5H), 6.42-6.22 (m, 1H), 5.22-5.00 (m, 4H), 4.25 (qd,
J7.1, 3.5 Hz, 2H), 2.63 (d,
J14.1 Hz, 2H), 2.57-2.27 (m, 3H), 2.29-1.90 (m, 6H), 1.96-1.35 (m, 4H), 1.35-0.98 (m, 3H)。LCMS(方法1)：[M+H]
+592.2，RT 1.53分鐘。
中間體 521-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b]-[1,2,4]三吖-3-基}-4,4-二氟環己烷甲酸鈉鹽
在含中間體51 (200 mg，0.34 mmol)之THF (4 mL)、EtOH (4 mL)及水(2 mL)的攪拌的溶液中，於室溫添加NaOH水溶液(2 mol/L，0.5 mL，1 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1小時，然後在真空中濃縮(水浴；30°C)以提供呈黃色油狀物之標題化合物(200 mg，定量的)，其無需進一步純化即可快速使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+564.2，RT 1.10分鐘。
中間體 53 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[1-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)-4,4-二氟-環己基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]胺基甲酸苄酯
在含懸浮於DMF (2 mL)之粗製中間體52 (200 mg，0.34 mmol)的溶液中添加DIPEA (0.15 mL，0.86 mmol)及2,2-二氟丙基胺 鹽酸鹽(50 mg，0.36 mmol)，然後逐份添加HATU (155.6 mg，0.4092 mmol)。於室溫攪拌反應混合物18小時，然後以EtOAc (20 mL)及水(5 mL)稀釋。水層以EtOAc (3 x 25 mL)萃取。合併的有機萃取物在真空中濃縮。將生成的黃色油狀物藉由管柱層析法純化(Biotage SFAR HC DUO，25 g，Isolera，0-100% EtOAc/己烷)，提供呈清澈油狀物之標題化合物(不純的混合物)(200 mg，91%)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法3)：[M+H]
+641.2，RT 1.46分鐘。
中間體 541-{6-[(
S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-
N-(2,2-二氟丙基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺
在含粗製中間體53 (200 mg，0.31 mmol)之EtOH (3 mL)溶液中，抽空並置於N
2下，添加Pd/C (10 質量%)(20 mg，0.019 mmol)。將反應瓶置於H
2大氣下並於室溫攪拌1小時。將反應混合物通過Celite®墊過濾，並在真空中濃縮以提供呈粗製棕色油狀物之標題化合物(160 mg，定量的)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+507.2，RT 1.24分鐘。
中間體 554-乙醯基四氫哌喃-4-甲酸甲酯
在含四氫-2
H-哌喃-4-甲酸甲酯(0.91 mL，6.94 mmol)之THF (15 mL)的激烈攪拌的溶液中，於-75°C (內部溫度)添加含2M LDA之THF (3.9 mL，7.86 mmol)歷時10分鐘。50分鐘後，將乙酸酐(0.98 mL，10.4 mmol)添加至反應混合物歷時5分鐘。將反應混合物於室溫攪拌75分鐘，然後冷卻至0°C。添加庚烷(10 mL)及水(5 mL)。將雙相混合物轉移至分液漏斗，並進一步以庚烷(30 mL)及水(30 mL)稀釋。分離各相並將水相以庚烷(2 x 30 mL)再萃取。乾燥(相分離器)合併的有機萃取物並在真空中濃縮。生成的粗製黃色油狀物藉由自動化FCC (Isolera 4，Sfar Duo 100 g，含0-100% EtOAc之庚烷)純化以提供呈黃色油狀物之標題化合物(0.85 g，59%)。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 3.81-3.72 (m, 5H), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 5H), 2.02-1.94 (m, 2H).
中間體 564-(2,2-二溴乙醯基)四氫哌喃-4-甲酸甲酯
在含中間體55 (0.84 g，4.06 mmol)之DCM (6 mL)攪拌的溶液中於室溫添加溴(0.52 mL，10.1 mmol)。6小時後，將混合物以DCM (30 mL)稀釋並以飽和NaHCO
3水溶液(30 mL)洗滌。水相以DCM (30 mL)再萃取，並將合併的有機萃取物以飽和Na
2S
2O
3水溶液(30 mL)洗滌。乾燥(相分離器)有機相，然後在真空中濃縮以提供呈黃橘色油狀物之標題化合物(1.46 g，94%)。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 6.24 (s, 1H), 3.85-3.74 (m, 5H), 3.70-3.57 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H).
中間體 574-[2,2-二(啉-4-基)乙醯基]四氫哌喃-4-甲酸甲酯
在含中間體56 (1.44 g，3.77 mmol)之THF (15 mL)攪拌的溶液中於室溫添加啉(1.8 mL，15.2 mmol)。將生成的溶液溫熱至55°C歷時45分鐘，並在55°C加熱另18小時。添加額外的啉(0.9 mL，7.6 mmol)，並於55°C持續加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫並攪拌隔夜，然後過濾懸浮液，以THF (20 mL)洗滌並在真空中濃縮。將油狀橘色殘餘物與庚烷(3 x 30 mL) 共沸，然後於室溫在真空中乾燥3小時，提供呈橘色油狀物之標題化合物(經
1H NMR，~65%純度)(1.59 g，77%)，其無需進一步純化即可使用。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 3.89-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78-3.53 (m, 8H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H).
中間體 584-(3-胺基-1,2,4-三吖-5-基)四氫哌喃-4-甲酸甲酯
將圓底燒瓶充填中間體57 (65%，1.55 g，2.83 mmol)、MeOH (10 mL)、胺基胍鹽酸鹽(0.32 g，2.93 mmol)及AcOH (0.33 mL，5.77 mmol)。於室溫攪拌混合物30分鐘，然後於65°C加熱24小時，然後冷卻至室溫，留在室溫靜置隔夜。將反應混合物在真空中濃縮。粗製殘餘物以EtOAc (50 mL)、H
2O (50 mL)及飽和Na
2CO
3水溶液(10 mL)稀釋，然後分離各相。水相以EtOAc (2 x 50 mL)再萃取。乾燥(相分離器)合併的有機萃取物並在真空中濃縮。使用自動化層析法(Isolera 4，Sfar Duo 50 g，含0-10% MeOH之DCM作為洗提液)純化殘餘物，提供呈橘黃色固體之標題化合物(經
1H NMR，~65%純度)(650 mg，63%)，其無需進一步純化即可使用。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.69 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 5H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H).
中間體 594-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}四氫哌喃-4-甲酸甲酯
將含中間體58 (65%，0.65 g，1.76 mmol)、
N-[(1
S)-3-溴-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基丙基]胺基甲酸苄酯(1.08 g，2.62 mmol)及NaHCO
3(0.29 g，3.48 mmol)之IPA (8.38 mL)的懸浮液置於氮氣下並於65°C加熱18小時。冷卻後，將混合物以水(50 mL)及飽和NaHCO
3水溶液(50 mL)稀釋，並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(50 mL)洗滌。分離各相，然後將有機相乾燥(疏水性玻璃料)並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由自動化FCC (Isolera 4，Sfar Duo 100g，含0-100% EtOAc之庚烷)純化以提供呈紅棕色油狀物之標題化合物(0.64 g，57%)，其無需進一步純化即可使用。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.83 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d,
J9.3 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.05 (d,
J12.6 Hz, 1H), 5.01 (d,
J12.5 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.63-3.47 (m, 2H), 2.41-1.49 (m, 11H), 1.46-1.20 (m, 2H).
中間體 60 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)-四氫哌喃-4-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]胺基甲酸苄酯
在含中間體59 (200 mg，0.353 mmol)之DCM (3 mL)溶液中，於20°C添加含3M NaOH之MeOH (118 μL，0.353 mmol)溶液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加額外的含3M NaOH之MeOH (118 μL，0.353 mmol)溶液。將反應混合物於室溫攪拌另25分鐘。將此製程再重覆三次，然後在氮氣流下將反應混合物濃縮至乾。將生成的羧酸鈉鹽(195 mg)收取於DCM (3.8 mL)中，然後逐份添加2,2-二氟丙-1-胺鹽酸鹽(1：1)(52 mg，0.392 mmol)、DIPEA (137 μL，0.785 mmol)及HATU (119 mg，0.314 mmol)。反應混合物於室溫攪拌64小時，然後快速連續添加DMF (3.8 mL)及額外的2,2-二氟丙-1-胺 鹽酸鹽(1：1)(52 mg，0.392 mmol)、DIPEA (137 μL，0.785 mmol)及HATU (119 mg，0.314 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌10分鐘，然後以EtOAc (10 mL)、飽和NaHCO
3水溶液(5 mL)及水(5 mL)稀釋。將雙相混合物於室溫攪拌20分鐘。分離各層，然後乾燥(疏水性玻璃料)有機相並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由自動化FCC (Isolera 4，Sfar Duo 50 g，含0-100% EtOAc之庚烷)純化以提供標題化合物(47%)與被鑑定為
N-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[3-(四氫哌喃-4-基)咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基]甲基}胺基甲酸苄酯(53%)(117 mg，34%)之不可分離的雜質的呈黃色油狀物的混合物，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法8)：[M+H]
+ m/
z607，RT 3.90分鐘。
中間體 614-{6-[(
S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2
-b][1,2,4]三吖-3-基}-
N-(2,2-二氟丙基)四氫哌喃-4-甲醯胺
在含中間體60 (46%，107 mg，0.0811 mmol)之EtOH (5 mL)攪拌的溶液中，在氮氣下(三次真空/氮氣循環)以單批次添加10% Pd/C (50% wet)(5.0%，35 mg，0.016 mmol)。反應混合物在氫氣下(三次真空/氮氣循環，之後三次真空/氫氣循環)攪拌3小時。通過Celite®過濾反應混合物，以額外的MeOH洗滌。將合併的濾液在真空中濃縮，然後使用自動化層析法 (Isolera 4，Sfar KP 胺基 D，11 g，含0-10% MeOH之DCM)純化以提供呈黃色油狀物之標題化合物(89.0%純度)(33 mg，77%)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法8)：[M+H]
+ m/
z473，RT 2.93分鐘。
中間體 62 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]胺基甲酸苄酯
在含中間體33 (以1：1比例之二種同側立體異構物混合物)(310 mg，0.51 mmol)、中間體79 (94.0 mg，0.57 mmol)及DIPEA (0.36 mL，2.10 mmol)之DMF (15 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (242 mg，0.62 mmol)。攪拌混合物10分鐘，然後添加H
2O (20 mL)。混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供呈黃色泡沫之標題化合物(以1：1比例之二種同側立體異構物混合物，藉由LCMS 無法區分)(246 mg，67%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z717.2，RT 1.46分鐘。
中間體 63[2-{6-[(
S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基][(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-基]-甲酮
在含中間體62 (以1：1比例之二種同側立體異構物混合物)(246 mg，0.34 mmol)之EtOH (10 mL)溶液中，於室溫添加10% Pd/C (25 mg)。將容器排空並以H
2清洗三次，然後於室溫攪拌約255分鐘。混合物在抽吸下通過Celite®墊(10 g)過濾，以EtOH (60 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由快速層析法純化(KP-NH管柱)，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以DCM：MeOH (90：10)洗提，提供呈黃色泡沫之標題化合物(兩種立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS無法區分)(85%純度)(162 mg，69%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z583.2，RT 1.21分鐘。
中間體 644-(二氟甲基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在含4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.06 g，10.3 mmol)之THF (20.7 mL)及DMPU (6.4 mL)之溶液中，於室溫以一份添加CsF (471 mg，3.10 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後經由注射器逐滴添加(二氟甲基)三甲基矽烷(2.82 mL，20.7 mmol)歷時2分鐘。於70°C攪拌反應混合物隔夜，然後以EtOAc (20 mL)及H
2O (20 mL)稀釋。分離各層，並將水層以EtOAc (2 x 20 mL) 再萃取。合併的有機層以鹽水(2 x 40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-10%梯度)洗提，提供呈白色固體之標題化合物(2.32 g，69%)。
R f0.50 (異己烷：EtOAc, 90：10), non-UV, KMnO
4。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 5.49 (t,
J56.0 Hz, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.11-2.94 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.18 (s, 9H).
中間體 651-(三級丁氧基羰基)-4-(二氟甲基)-4-(三甲基甲矽烷氧基)哌啶-2-甲酸
在含中間體64 (2.95 g，9.12 mmol)及TMEDA (2.47 mL，16.4 mmol)之二乙醚(91 mL)溶液中，於-78°C逐滴添加二級丁基鋰(1.3M於環己烷中，12.0 mL，17.0 mmol)歷時10分鐘。將混合物於-78°C攪拌10分鐘，在此時間產生明亮橙色物。此時間後，將反應混合物溫熱至-40°C (以乾冰/乙腈浴置換乾冰/丙酮浴)並於-40°C攪拌20分鐘。將反應混合物再冷卻至-78°C，並將CO
2於混合物起泡30分鐘。此時間後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1小時，然後藉由添加飽和NH
4Cl水溶液(30 mL)及H
2O (5 mL)中止反應(溶解產生的沉澱物)。分離各層，然後水層以二乙醚(2 x 20 mL)及EtOAc (2 x 20 mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以DCM：MeOH (90：10)洗提，提供呈黏稠黃色油狀物之標題化合物(二種非鏡像異構物之混合物，藉由
1H NMR無法區分)(1.97 g，59%)。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 5.58 (t,
J55.8 Hz, 1H), 4.43 (dd,
J9.0, 5.9 Hz, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.44 (ddd,
J13.6, 8.6, 4.8 Hz, 1H), 2.16 (dd,
J14.1, 9.0 Hz, 1H), 2.10-2.01 (被遮蔽的dd, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.18 (s, 9H)。未觀察到羧酸質子訊號。
中間體 661-(三級丁氧基羰基)-4-(二氟甲基)-4-羥基哌啶-2-羧酸
在含中間體65 (1.97 g，5.36 mmol)之THF (50 mL)溶液中，於室溫逐滴添加TBAF (1M於THF中，8.04 mL，8.04 mmol)歷時2分鐘。將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後濃縮至乾並加載於SiO
2上。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以DCM：MeOH (90：10)洗提，提供呈米色泡沫之標題化合物(二種非鏡像異構物之混合物，藉由
1H NMR無法區分)(1.54 g，97%)。δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 12.69-11.65 (br s, 1H), 5.72 (t,
J56.0 Hz, 1H), 5.34-5.97 (br s, 1H), 4.27 (dd,
J8.6, 6.3 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
中間體 67 O
1 -三級丁基
O
2 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基) 4-(二氟甲基)-4-羥基哌啶-1,2-二甲酸酯
在含中間體66 (800 mg，2.71 mmol)及
N-羥基酞醯亞胺(486 mg，2.98 mmol)之DCM (15 mL)溶液中，於室溫以一份添加EDCI.HCl (571 mg，2.98 mmol)。將黃色混合物攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-60%梯度)洗提，提供呈白色泡沫之標題化合物(二種非鏡像異構物之混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(566 mg，47%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.00-7.93 (m, 4H), 5.83 (t,
J55.9 Hz, 1H), 5.48-5.33 (br s, 1H), 4.78 (dd,
J9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (dt,
J13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.34 (ddd,
J13.6, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 2.21 (dd,
J14.2, 5.9 Hz, 1H), 2.12 (dd,
J14.0, 9.9 Hz, 1H), 1.88 (dt,
J14.2, 5.7 Hz, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。LCMS(方法1)：[M+H-BOC]
+ m/z341.0，RT 1.30分鐘。
中間體 68 & 692-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基}-4-(二氟甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(同側異構物)(中間體68)
2-{6-[(
S)-苄氧基羰基胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基}-4-(二氟甲基)-4-羥基 哌啶-1-甲酸三級丁酯(反側異構物)(中間體69)
在螺旋蓋小瓶依序導入中間體18 (345 mg，0.86 mmol)、中間體67 (568 mg，1.29 mmol)、DMF (17 mL)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(20.0 mg，0.018 mmol)及TFA (0.10 mL，1.30 mmol)。將小瓶蓋上蓋子並將混合物以N
2清洗5分鐘，然後蓋子用封口膜密封，並將混合物使用「積體光反應器」(
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653)(設定：風扇 = 1612 rpm；攪拌 = 392 rpm；LED = 100%)照射(450 nm) 20小時。將混合物以EtOAc (20 mL)稀釋並以H
2O (2 x 10 mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-70%梯度)洗提，提供呈黃色泡沫之中間體68 (同側構型的，主要的)(兩種立體異構物呈1：1比例，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(192 mg，34%)及中間體69 (反側構型的，次要的)(兩種立體異構物呈1：1比例，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(56.0 mg，10%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z651.2，RT 1.46分鐘(次要反側非鏡像異構物)，RT 1.50分鐘(主要同側非鏡像異構物).
中間體 70 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(二氟甲基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(同側異構物)
在中間體68 (以1：1比例之二種同側立體異構物混合物)(192 mg，0.30 mmol)中逐滴添加含4N HCl之1,4-二 (2.70 mL，11.0 mmol)。將混合物於室溫攪拌30分鐘，然後小心以飽和NaHCO
3水溶液中和。添加EtOAc (20 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 20 mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na
2SO
4)，然後在真空中濃縮，提供呈黃色泡沫之標題化合物(以1：1比例之二種同側立體異構物混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(169 mg，98%)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z551.2，RT 1.23分鐘。
中間體 71 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]胺基甲酸苄酯(同側異構物)
在含中間體70 (以1：1比例之二種同側立體異構物混合物)(169 mg，0.29 mmol)、中間體79 (53.0 mg，0.32 mmol)及DIPEA (0.20 mL，1.20 mmol)之DMF (10 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (136 mg，0.35 mmol)。將混合物攪拌45分鐘，然後添加H
2O (20 mL)。將混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供呈黃色泡沫之標題化合物(以1：1比例之二種同側立體異構物混合物，藉由LCMS無法區分)(177 mg，88%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z699.2，RT 1.42分鐘。
中間體 72[2-{6-[(
S)-胺基(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基}-4-(二氟甲基)-4-羥基哌啶-1-基][(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-基]-甲酮(同側異構物)
在含中間體71(以1：1比例之二種同側立體異構物混合物)(177 mg，0.25 mmol)之EtOH (10 mL)溶液中，於室溫添加10% Pd/C (17 mg)。將容器排空並以H
2清洗三次，然後於室溫攪拌約90分鐘。在抽吸下通過Celite®墊(10 g)過濾混合物，以EtOH (60 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由快速層析法純化(KP-NH 管柱)，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以DCM：MeOH (90：10)洗提，提供呈黃色泡沫之標題化合物(兩種立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS無法區分)(124 mg，88%)。LCMS (方法1)：[M+H]
+ m/z565.2，RT 1.14分鐘。
中間體 733-(6-{(
S)-苄氧基羰基胺基[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)啉-4-甲酸三級丁酯
在螺旋蓋小瓶中依序導入中間體44 (99% e.e.)(400 mg，0.92 mmol)、中間體17 (521 mg，1.38 mmol)、DMF (18 mL)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}-PF
6(21.0 mg，0.019 mmol)及TFA (0.11 mL，1.50 mmol)。將小瓶蓋上蓋子，並將混合物以N
2清洗5分鐘，然後蓋子用封口膜密封，並使用Hepatochem ‘PhotoRedOx Box’光反應器(美國專利號10,906,022)照射(450 nm)混合物48小時。之後，將混合物轉移至「積體光反應器」(
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653)(設定：風扇=1612 rpm；攪拌=392 rpm；LED=100%)並照射另5小時。將混合物以EtOAc (40 mL)稀釋並以H
2O (2 x 20 mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供呈橘色泡沫之標題化合物(兩種立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(400 mg，70%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z619.2，RT 1.48分鐘。
中間體 743-(6-{(
S)-胺基[4-(三氟甲基)環己基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]-三吖-3-基)啉-4-甲酸三級丁酯
在含中間體73 (兩種立體異構物呈1：1比例)(400 mg，0.65 mmol)之EtOH (22 mL)溶液中，於室溫依序添加含4N HCl之1,4-二 (0.20 mL，0.80 mmol)及10% Pd/C (40 mg)。將容器排空並以H
2清洗三次，然後於室溫攪拌約330分鐘。在抽吸下通過Celite®墊(10 g)過濾混合物，以EtOH (60 mL)洗滌。濾液在真空中濃縮。藉由快速層析法純化(KP-NH管柱)，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以DCM：MeOH (90：10)洗提，提供呈橘色泡沫之標題化合物(兩種立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(85%純度)(240 mg，65%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z485.2，RT 1.31分鐘。
中間體 753-(6-{(
S)-[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)胺基][4-(三氟甲基)-環己基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)啉-4-甲酸三級丁酯
在含中間體74 (兩種立體異構物呈1：1比例)(85%純度)(240 mg，0.50 mmol)、4-甲基-1.2,5-二唑-3-甲酸(64.0 mg，0.50 mmol)及DIPEA (0.34 mL，2.00 mmol)之DMF (10 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (233 mg，0.59 mmol)。將混合物攪拌50分鐘，然後添加H
2O (25 mL)。混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-75%梯度)洗提，提供呈橘色固體之標題化合物(兩種立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(159 mg，54%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z595.2，RT 1.50分鐘。
中間體 764-甲基-
N-{(
S)-[3-(啉-3-基)咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基][4-(三氟-甲基)環己基]甲基}-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 三氟乙酸鹽
將中間體75 (兩種立體異構物呈1：1比例)(159 mg，0.27 mmol)溶於DCM (1.9 mL)，並添加TFA (0.30 mL，4.00 mmol)。將溶液於室溫攪拌165分鐘，然後以飽和NaHCO
3水溶液(10 mL)中和。在混合物中添加EtOAc (10 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 20 mL)再萃取。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)，然後在真空中濃縮，提供呈橘色泡沫之標題化合物(兩種立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(187 mg，定量的)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z495.2，RT 1.25分鐘。
中間體 77 & 78[(3
R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基] (2
R)-5,5-二氟四氫哌喃-2-甲酸酯(中間體77)
[(3
R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基] (2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-甲酸酯(中間體78)
將5,5-二氟 -2-甲酸(5.00 g，28.6 mmol)、(
R)-(-)-泛內解酸酯(pantolactone)(4.00 g，30.4 mmol)及DMAP (176 mg，1.43 mmol)溶於DCM (145 mL)，並添加EDCI.HCl (6.35 g，31.5 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後以DCM及水稀釋，並通過相分離器。有機相經Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法在二氧化矽上純化，以0-5% EtOAc/DCM洗提，提供標題化合物(峰值1，3.34 g，42%；及峰值2，2.91 g，36%).
峰值1：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 5.65 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.16 (d,
J8.6 Hz, 1H), 4.08 (d,
J8.6 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 2.29-2.06 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
峰值2：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 5.67 (s, 1H), 4.51 (dd,
J9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (d,
J8.6 Hz, 1H), 4.08 (d,
J8.6 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 2.29-2.07 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
中間體 79(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羧酸
將中間體78 (2.91 g，10.4 mmol)溶於THF (20 mL)、水(2 mL)及MeOH (2 mL)之混合物中，並以氫氧化鋰單水合物(4.38 g，104 mmol)處理。將反應混合物於50°C加熱1小時，然後冷卻至室溫。將混合物以濃HCl調整至pH 2，然後以EtOAc萃取三次。合併的有機相以飽和NaHCO
3水溶液洗滌二次，並將生成的水層以濃HCl調整至pH 2。以EtOAc萃取三次，並在真空中濃縮有機相，提供標題化合物(1.10 g，63%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 12.92 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.86-1.70 (m, 1H).
中間體 80 & 812-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基)-4-(二氟甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(同側異構物)(中間體80)
2-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基)-4-(二氟甲基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(反側異構物)(中間體81)
在螺旋蓋小瓶中依序導入中間體21 (500 mg，1.33 mmol)、中間體67 (875 mg，1.99 mmol)、DMF (10.5 mL)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(30 mg，0.026 mmol)及TFA (0.12 mL，1.9 mmol)。將小瓶蓋上蓋子並將混合物以N
2清洗5分鐘，然後蓋子用封口膜密封並使用「積體光反應器」(
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653)(設定：風扇=1612 rpm；攪拌=392 rpm；LED=100%)照射(450 nm)混合物20小時。將混合物以DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋，然後以鹽水(2 x 10 mL)洗滌。合併的有機層以疏水性玻璃料相分離，並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供呈黃色泡沫之中間體80 (主要同側異構物，370 mg，45%)及中間體81 (次要反側異構物，102 mg，12%)，
中間體80：LCMS(方法1)：[M+H]
+m/z 527.2，RT 1.47分鐘。
中間體81：LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z527.2，RT 1.43分鐘。
中間體 82 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(二氟甲基)-4-羥基哌啶-2-基]-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽(同側異構物)
在中間體80 (以1：1比例之二種同側立體異構物混合物)(337 mg，0.54 mmol)中逐滴添加含4N HCl之1,4-二 (4.90 mL，20.0 mmol)。將混合物於室溫攪拌25分鐘，然後小心地以飽和NaHCO
3水溶液中和。添加EtOAc (30 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 30 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)，然後在真空中濃縮，提供呈黃色泡沫之標題化合物(以1：1比例之二種同側立體異構物混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(303 mg，定量的)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z527.2，RT 1.17分鐘。
中間體 83 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(二氟甲基)-4-羥基哌啶-2-基]-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽(反側異構物)
在中間體81 (二種反側立體異構物以1：1比例之混合物)(104 mg，0.17 mmol)逐滴添加含4N HCl之1,4-二 (1.51 mL，6.04 mmol)。混合物於室溫攪拌70分鐘，然後小心地以飽和NaHCO
3水溶液中和。添加EtOAc (10 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)，並在真空中濃縮，提供呈黃色泡沫之標題化合物(二種反側立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(93.4 mg，定量的)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z527.2，RT 1.19分鐘。
中間體 84 & 852-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基-4-(三氟甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(同側異構物)(中間體84)
2-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基-4-(三氟甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(反側異構物)(中間體85)
在螺旋蓋小瓶中依序導入中間體21 (210 mg，0.56 mmol)、中間體4 (383 mg，0.84 mmol)、DMF (10.5 mL)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(13.0 mg，0.012 mmol)及TFA (0.06 mL，0.80 mmol)。將小瓶蓋上蓋子並將混合物以N
2清洗5分鐘，然後蓋子用封口膜密封並使用「積體光反應器」(
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653)(設定：風扇= 1612 rpm；攪拌= 392 rpm；LED = 100%)照射(450 nm)混合物40小時。混合物以EtOAc (20 mL)稀釋並以H
2O (2 x 10 mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-80%梯度)洗提，提供呈黃色泡沫之中間體84 (主要同側異構物，250 mg，70%)及中間體85 (次要反側異構物，43.0 mg，12%)。
中間體84：LCMS(方法1)：[M+H]
+m/z 645.2，RT 1.52分鐘。
中間體85：LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/
z645.2，RT 1.49分鐘。
中間體 86 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽(反側異構物)
在中間體85 (二種反側立體異構物以1：1比例之混合物)(43.0 mg，0.07 mmol)中逐滴添加含4N HCl之1,4-二 (0.61 mL，2.40 mmol)。混合物於室溫攪拌2小時，然後小心地以飽和NaHCO
3水溶液中和。添加EtOAc (10 mL)，並分離各層。水層以EtOAc (2 x 10 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)，並在真空中濃縮，提供呈黃色泡沫之標題化合物(二種反側立體異構物以1：1比例之混合物，藉由LCMS或
1H NMR無法區分)(38.8 mg，定量的)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z545.2，RT 1.25分鐘。
中間體 871-(三級丁氧基羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-甲酸
在含1-(三級丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-羧酸(5.24 g，20.9 mmol)之THF (40 mL) 溶液中，於-40°C逐滴添加含3M氯化甲基鎂之THF (21 mL，63 mmol) 溶液。混合物於室溫攪拌隔夜，然後小心地添加水直至不再產生氣體。添加等體積的EtOAc並劇烈攪拌。分離各層，並將水層以EtOAc洗滌。將混合物以濃HCl調整至pH 3，然後以EtOAc萃取兩次。合併的有機相以鹽水洗滌，然後經Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮提供標題化合物(3.68 g，68%)。δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 11.78 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.14 (dt,
J13.8, 2.3 Hz, 1H), 1.62 (dd,
J13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 10H), 1.14 (s, 3H)。沒有觀察到 OH 質子信號。
中間體 88 & 892-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(同側異構物)(中間體88)
2-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(反側異構物)(中間體89)
將中間體21 (480 mg，1.27 mmol)、中間體86 (694 mg，2.54 mmol)、碳酸銫(1.25 g，3.82 mmol)及{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(15 mg，0.013 mmol)溶於DMF (25 mL)。將溶液以氮氣清洗10分鐘，然後在Penn 光反應器M2系統中照射3小時(450 nm波長；風扇 = 3000 rpm；攪拌 = 500 rpm；LED = 100%)。相同程序以批式進行三次，並合併所生成的反應混合物。將合併的混合物分配於EtOAc與鹽水之間，並分離各層。水相以EtOAc萃取，然後將合併的有機相以鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法在二氧化矽上純化，以20-60% EtOAc/DCM洗提，提供中間體88 (同側異構物)(550 mg，25%)及中間體89 (反側異構物)(255 mg，11%).
中間體88 (同側異構物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.49 (d,
J9.0 Hz, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 5.49-5.25 (m, 3H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.87 (br d,
J12.8 Hz, 1H), 2.49-2.44 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.11-1.70 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.53-1.20 (m, 14H), 1.13 (s, 3H)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z591.2，RT 1.40分鐘。
中間體89 (反側異構物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.49 (dd,
J8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.20 (t,
J8.5 Hz, 1H), 5.00 (dd,
J7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.09-1.69 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 3H), 1.47-1.24 (m, 5H), 1.20 (s, 9H), 1.03 (s, 3H)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z591.2，RT 1.33分鐘。
中間體 90 N-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-2-基)咪唑并[1,2-
b]-[1,2,4]三吖-6-基]甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽(同側異構物)
將中間體88 (665 mg，1.126 mmol)溶於含4N HCl之1,4-二 (10 mL)。混合物於室溫攪拌1小時，然後以飽和NaHCO
3水溶液中和並以EtOAc稀釋。分離各層，並將水層以EtOAc再萃取。合併的有機相經Na
2SO
4乾燥，並在真空中濃縮以提供標題化合物(同側立體異構物對，假定為1：1比例)(504 mg，91%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z491.2，RT 1.09分鐘。
中間體 91 N-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-2-基)咪唑并[1,2-
b]-[1,2,4]三吖-6-基]甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽(反側異構物)
將中間體89 (270 mg，0.457 mmol)溶於含4N HCl之1,4-二 (4.5 mL)。混合物於室溫攪拌1小時，然後以飽和NaHCO
3水溶液中和並以EtOAc稀釋。分離各層，並將水層以EtOAc再萃取。合併的有機相經Na
2SO
4乾燥，並在真空中濃縮以提供標題化合物(反側立體異構物對，假定為 1：1比例)(224 mg，99%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z491.2，RT 1.10分鐘。
中間體 924-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基哌啶-1-甲酸三級丁基酯
在含4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.99 g，24.8 mmol)及DIPEA (6.70 mL，38.3 mmol)之DCM (70 mL) 溶液(置於冰水浴中冷卻)中，添加三級丁基(二甲基)矽基 三氟甲烷磺酸酯(5.20 mL，22.6 mmol)。冷卻攪拌的溶液1小時，然後移除冰水浴。使溶液達到室溫，然後攪拌總共6小時。添加DCM (100 mL)及半飽和Na
2CO
3水溶液(100 mL)。分離各層，並將有機層以額外的半飽和Na
2CO
3水溶液(50 mL)洗滌，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提以提供標題化合物(5.41 g，76%)。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 3.86 (tt,
J7.0, 3.4 Hz, 1H), 3.61 (ddd,
J11.9, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 3.24 (ddd,
J13.1, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
中間體 931-(三級丁氧基羰基)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基哌啶-2-羧酸(外消旋)
在含中間體92 (5.41 g，17.1 mmol)之二乙醚(120 mL)溶液中，於-78°C在氮氣下添加TMEDA (4.6 mL，30.9 mmol)，然後逐滴添加含1.3M二級丁基鋰之己烷(24 mL，30.9 mmol)歷時10分鐘。於-78°C攪拌混合物2.5小時，然後添加固體CO
2(五個中等大小的顆粒，約10 克)。於-78°C攪拌混合物10分鐘，然後使其溫熱至室溫。小心地添加HCl水溶液(1M, 100 mL)。有機層以EtOAc (100 mL)稀釋，然後分離各層。有機層以1M HCl水溶液(50 mL)洗滌，然後經MgSO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。生成的物質藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，提供標題化合物(3.96 g，57%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 12.14 (s, 1H), 4.40 (dd,
J45.1, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
中間體 94 O
1 -三級丁基O
2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基哌啶-1,2-二甲酸酯(外消旋)
在含中間體93 (89%，1.65 g，4.08 mmol)及
N-羥基-酞醯亞胺(1.00 g，6.13 mmol)之DCM (35 mL)溶液中，添加EDCI.HCl (1：1)(1.17 g，6.13 mmol)。混濁的混合物變成澄清黃色溶液，並於室溫攪拌2小時。添加額外的
N-羥基酞醯亞胺(0.67 g，4.08 mmol)及EDCI.HCl (1：1)(0.78 g，4.08 mmol)，並於室溫持續攪拌2小時。溶液以水(50 mL)洗滌，並通過疏水性玻璃料，以DCM洗滌。生成的物質在減壓下濃縮並藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，提供標題化合物(1.65 g，67%)。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 7.91-7.84 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 2H), 5.26-4.97 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.75 (m, 1H), 3.71-3.41 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.12-0.06 (m, 6H)。LCMS(方法19)：[M-BOC+H]
+ m/z405.2，RT 2.82分鐘。
中間體 954-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在含中間體94 (84%，1.53 g，2.54 mmol)、中間體21 (800 mg，2.12 mmol)及參[2-苯基吡啶-C
2,
N]銥(III)(28 mg，42.4 μmol)之無水DMSO (24 mL)溶液中，添加TFA (243 μL，3.18 mmol)。藉由在攪拌下經氮氣起泡清洗溶液10分鐘，然後在氮氣下以封口膜密封。在Penn M2光反應器 (450 nm；LED 100%；攪拌50%；風扇100%)中於室溫照射反應混合物4小時。混合物以EtOAc (50 mL)稀釋，然後以水(2 x 50 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。生成的物質經MgSO
4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提提供標題化合物(未解析的非鏡像異構物混合物)(970 mg，37%)。LCMS(方法4)：[M+H]
+ m/z691.4，RT 2.76分鐘(次要異構物)；[M+H]
+ m/z691.4，RT 2.85分鐘(主要異構物)。
中間體 962-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯
在含中間體95 (56%，970 mg，0.79 mmol)之THF (5 mL)溶液中添加含1M TBAF之THF (1.0 mL，1.00 mmol)。將溶液於室溫攪拌21小時。添加額外的含1M TBAF之THF (1 mL)，並持續攪拌26小時。添加額外的含1M TBAF之THF (0.5 mL)，並持續攪拌19小時。將反應混合物以EtOAc (20 mL)稀釋，並以半飽和NaHCO
3水溶液(2 x 20 mL)洗滌，之後以鹽水(20 mL)洗滌。有機層經MgSO
4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，提供標題化合物(未解析的異構物混合物)(350 mg，73%)。δ
H(400 MHz, CDCl
3) 8.47-8.33 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 5.88-5.50 (m, 1H), 5.33-5.21 (m, 1H), 4.32-3.91 (m, 2H), 3.30-2.67 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.48-2.11 (m, 3H), 2.12-1.86 (m, 3H), 1.86-1.31 (m, 16H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+ m/z577.2，RT 2.27分鐘。
中間體 97 N-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[3-(4-羥基哌啶-2-基)咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基]甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽
在中間體96 (94%，350 mg，0.57 mmol)中添加含4M HCl之1,4-二 (10 mL)。將溶液於室溫攪拌4小時，然後在減壓下移除溶劑並將粗製物質留置16小時。將殘餘物溶於含4M HCl之1,4-二 (10 mL)，並於室溫攪拌2小時。在減壓下移除溶劑以提供標題化合物(360 mg，100%)。LCMS(方法4)：[M+H]
+ m/z477.2，RT 1.76分鐘。
中間體 98 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在含中中間體20 (9.40 g，33.4 mmol)、2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲酸鋰(5.90 g，36.6 mmol)及DIPEA (12 mL，68.7 mmol)之無水DMF (130 mL)攪拌的溶液中，逐份添加HATU (15.00 g，39.4 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後以EtOAc (400 mL)稀釋，以鹽水(4 x 200 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥並過濾。在真空中移除溶劑。將殘餘物使用自動化層析法純化(Isolera 4，350 g SFAR HC Duo 管柱)，以含EtOAc之庚烷(5-65%)的梯度洗提，提供呈橘色固體之標題化合物(13.90 g，93%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 8.99 (d,
J9.2 Hz, 1H), 8.65 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.57 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d,
J0.6 Hz, 1H), 5.53 (hept,
J6.6 Hz, 1H), 5.20 (t,
J8.7 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.61 (d,
J13.6 Hz, 1H), 1.42 (d,
J6.6 Hz, 3H), 1.37 (d,
J6.6 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/z405，RT 2.90分鐘。
中間體 99 & 100(2
S,4
S)-2-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(2-異丙基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯
(2
R,4
S)-2-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(2-異丙基-1,2,4-三唑-3-羰基)胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯
在螺旋蓋小瓶中依序導入中間體98 (450 mg，1.11 mmol)、(2
R,4
S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-2-甲酸(410 mg，1.67 mmol)、DMSO (11.1 mL)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(25.0 mg，0.022 mmol)及Cs
2CO
3(544 mg，1.67 mmol)。將小瓶蓋上蓋子並將混合物以N
2清洗10分鐘，然後蓋子用封口膜密封，並使用「積體光反應器」(
ACS Cent. Sci., 2017,
3, 647-653)(設定：風扇=1612 rpm；攪拌=392 rpm；LED= 100%)照射(450 nm)混合物並激烈攪拌20小時。將混合物以EtOAc (20 mL)稀釋並以H
2O (2 x 10 mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以5% MeOH/DCM洗提，提供呈橘色油狀物/泡沫之標題化合物(兩種立體異構物以約3：1反側：同側比例之混合物)(237 mg，35%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z604.4, 604.2，RT 1.36分鐘。
中間體 101 & 102 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
S)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b]-[1,2,4]三吖-6-基}甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
S)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b]-[1,2,4]三吖-6-基}甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽
在中間體99及100 (反側：同側立體異構物以約3：1比例之混合物)(237 mg，0.39 mmol)中逐滴添加含4N HCl之1,4-二 (3.60 mL，14.0 mmol)。將混合物於室溫攪拌。10分鐘後，添加二乙醚(25 mL)，導致沉澱。攪拌混合物10分鐘，然後在抽吸下過濾。黏稠固體濾餅以大量的二乙醚洗滌。丟棄濾液。將固體再溶解於MeOH，並在真空中濃縮，提供呈橘色油狀物之標題化合物(反側：同側立體異構物以約3：1比例之混合物)(235 mg，定量的)，其無需進一步純化即可使用。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z504.2，RT 1.09分鐘。
中間體 1032-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(2-異丙基-1,2,4-三唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯
在含中間體87 (458 mg，1.77 mmol)、中間體98 (353 mg，0.804 mmol)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(18 mg，16.1 µmol)及Cs
2CO
3(786 mg，2.41 mmol)混合物中添加無水DMF (16 mL)。藉由在經由氮氣冒泡將混合物脫氣同時攪拌10分鐘，然後在Penn M2光反應器(450 nm，LED 100%，攪拌100%，風扇100%)中於室溫照射2 x 3小時。將反應混合物以EtOAc (25 mL)稀釋，以水(2 x 25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，然後經MgSO
4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。在DCM (10mL)中收取殘餘物，並添加二氧化錳(1.40 g，16.1 mmol)。將反應混合物攪拌1小時。懸浮液通過Celite®過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由二氧化矽管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，之後進行逆相C18管柱層析法，再以具有0.1%甲酸的含乙腈之水的梯度洗提，提供標題化合物(同側異構物之混合物)(87 mg，16%)。δ
H(500 MHz, CDCl
3) 8.36 (s, 1H), 8.29-8.11 (m, 1H), 8.10-7.67 (m, 3H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.69-5.35 (m, 1H), 5.24-5.13 (m, 1H), 4.10-3.89 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.99 (dd,
J14.2, 6.5 Hz, 2H), 1.80-1.57 (m, 4H), 1.55-1.33 (m, 19H), 1.31 (s, 3H)。LCMS(方法4)：[M+H]
+ m/z618.02，RT 2.41分鐘。
中間體 104 N-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-2-基)咪唑并[1,2-
b]-[1,2,4]三吖-6-基]甲基}-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺 鹽酸鹽
將含中間體103 (87 mg，0.130 mmol)的含4M HCl之1,4-二 (0.9 mL)溶液攪拌15分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，提供標題化合物(71 mg，99%)。LCMS(方法4)：[M+H]
+ m/z518.2，RT 1.79分鐘。
中間體 105 O
1 -三級丁基
O
4 -甲基4-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-羰基)哌啶-1,4-二甲酸酯
在含1-(三級丁氧基羰基)-4-甲氧基羰基哌啶-4-羧酸(1.05 g，3.65 mmol)、3,3,4,4-四氟吡咯啶鹽酸鹽(1：1)(0.72 g，4.01 mmol)及HATU (1.81 g，4.76 mmol)之DCM (20 mL)攪拌的懸浮液中，於室溫添加DIPEA (2.0 mL，11.7 mmol)。將反應混合物攪拌64小時，然後以DCM (50 mL)稀釋並以飽和NaHCO
3水溶液(50 mL)中止反應。分離各相並將水相進一步以DCM (2 x 50 mL)萃取。合併的有機層以鹽水(50 mL)洗滌並乾燥(玻璃料)，然後過濾並在真空中濃縮。將生成的粗製物質藉由快速管柱層析法純化，以EtOAc/庚烷(0-100%梯度)洗提，提供呈黃色固體之標題化合物(90%純度)(0.70 g，42%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 4.19-4.00 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.24 (obs. m, 4H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。LCMS(方法30)：[M-BOC+H]
+ m/z313，RT 4.00分鐘。
中間體 1061-(三級丁氧基羰基)-4-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-甲酸
在含中間體105 (0.70 g，1.52 mmol)之THF (15 mL)攪拌的溶液中，於室溫以一份添加1M氫氧化鋰(4.6 mL，4.55 mmol)。將反應混合物攪拌18小時。以一份添加額外的1M氫氧化鋰(4.6 mL，4.55 mmol)，並將反應混合物攪拌3.5小時。以一份添加額外的1M氫氧化鋰(4.6 mL，4.55 mmol)，並將反應混合物攪拌1小時，然後以1N HCl酸化至pH 2，並以EtOAc (3 x 30 mL)萃取。合併的有機相以水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，然後經MgSO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮，提供呈白色固體之標題化合物(0.60 g，99%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 14.66-12.36 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 4H), 3.52-3.09 (obs. m, 4H), 1.99-1.83 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。LCMS(方法30)：[M-BOC+H]
+ m/z299，RT 3.33分鐘。
中間體 107 O
1 -三級丁基
O
4 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)4-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-羰基)-哌啶-1,4-二甲酸酯
在含中間體106 (0.78 g，1.95 mmol)及2-羥基-1
H-異吲哚-1,3(2
H)-二酮(0.35 g，2.13 mmol)之DCM (25 mL)攪拌的懸浮液中，於室溫添加EDCI.HCl (0.41 g，2.14 mmol)。將生成的澄清黃色溶液在N
2下攪拌2小時，然後將溶劑在真空中濃縮，並將殘餘物藉由快速管柱層析法純化，以EtOAc/庚烷(0-100%梯度)洗提，提供呈白色固體之標題化合物(90%純度)(0.80 g，68%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 8.06-8.00 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 2H), 4.61-4.09 (m, 4H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.46-3.23 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。LCMS(方法30)：[M-BOC+H]
+ m/z444，RT 3.98分鐘。
中間體 1084-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在含中間體21 (275 mg，0.73 mmol)、中間體107 (792 mg，1.46 mmol)及{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(16.5 mg，14.7 μmol)之無水DMSO (24.5 mL)攪拌的溶液中，於室溫添加TFA (84 mL，1.20 mmol)。藉由在經由N
2冒泡將混合物清洗同時攪拌10分鐘，然後在N
2下以封口膜密封，並在Penn M2光反應器(450 nm，LED 100%，攪拌50%,風扇100%)中照射18小時。反應混合物以水(40 mL)稀釋，以飽和NaHCO
3水溶液(40 mL)中止反應並以EtOAc (5 x 40 mL)萃取。合併的有機層以水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，然後經MgSO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。生成的粗製物質藉由快速管柱層析法純化，以EtOAc/庚烷(0-100%梯度)洗提，提供呈橘黃色固體之標題化合物(77%純度)(374 mg，50%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 9.54 (d,
J9.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (t,
J8.6 Hz, 1H), 4.43-3.84 (m, 5H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32-1.55 (m, 10H), 1.40 (s, 9H), 1.36-1.21 (m, 2H)。LCMS(方法31)：[M+H]
+ m/z730，RT 1.03分鐘。
中間體 109 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-羰基)-哌啶-4-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體108 (370 mg，0.390 mmol)之DCM (15 mL)攪拌的溶液中於室溫添加TFA (3.3 mL)。將溶液攪拌2小時，然後通過20 g SCX-2匣，以MeOH洗滌並以含7N NH
3之MeOH洗提。後面的相在真空中濃縮以提供呈黃橘色油狀物之標題化合物(90%純度)(285 mg，定量的)，其在放置時固化。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 9.53 (d,
J9.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (t,
J8.6 Hz, 1H), 4.23-3.80 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 3H), 2.07 (s, 4H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51-1.25 (m, 2H)。LCMS(方法30)：[M+H]
+ m/z630，RT 3.20分鐘。
中間體 110 O
1 -三級丁基
O
4 -甲基4-[3-(三氟甲基)吖呾-1-羰基]哌啶-1,4-二甲酸酯
將DIPEA (0.1 mL，0.6 mmol)添加至含3-(三氟甲基)-吖呾 鹽酸鹽(1.2 g，7.1 mmol)及1-(三級丁氧基羰基)-4-甲氧基-羰基哌啶-4-甲酸(1.9 g，6.4 mmol)之DCM (25 mL)溶液中，之後添加HATU (95 mg，0.25 mmol)。將反應混合物於室溫留置隔夜，然後以DCM (25 mL)稀釋並以NH
4Cl水溶液(25 mL)洗滌。將生成的物質通過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化(己烷/EtOAc，1-50%梯度，在25g二氧化矽匣上)，提供呈淡黃色固體之標題化合物(1.7 g，67%)。LCMS(方法1)：[M-O
t Bu+H]
+ m/z339.0，RT 1.06分鐘。
中間體 1111-(三級丁氧基羰基)-4-[3-(三氟甲基)吖呾-1-羰基]哌啶-4-甲酸鋰
將氫氧化鋰單水合物(138 mg，3.33 mmol)溶於水(1 mL)中添加至含中間體110 (1 g，2.54 mmol)之THF (5 mL)溶液中。將混合物攪拌隔夜。添加額外的含氫氧化鋰單水合物(30 mg)之水(~0.5 mL)，亦添加MeOH (1 mL)以協助溶解。將反應混合物攪拌另5小時，然後在真空中蒸發，與MeOH及二乙醚共沸，提供呈白色固體之標題化合物(985 mg，定量的)。LCMS(方法1)：[M-O
t Bu+H]
+ m/z325.0，RT 0.61分鐘。
中間體 112 O
1 -三級丁基
O
4 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)4-[3-(三氟甲基)吖呾-1-羰基]-哌啶-1,4-二甲酸酯
將中間體111 (1 g，2.447 mmol)添加至含
N-羥基-酞醯亞胺(620 mg，3.69 mmol)之DMF (10 mL)溶液中，然後添加EDCI.HCl (720 mg，3.68 mmol)。18小時後，添加額外的
N-羥基酞醯亞胺(300 mg)及EDCI.HCl (300 mg)。將反應混合物留置另2小時，然後以DCM (25 mL)稀釋並以NH
4Cl水溶液(25 mL)及鹽水(2 x 20 mL)洗滌。生成的物質通過疏水性玻璃料並在真空中蒸發。殘餘物藉由快速層析法純化，在25g二氧化矽管柱上以己烷及EtOAc (1-33%梯度)洗提，提供呈灰白色固體之標題化合物(780 mg，55%)。LCMS(方法1)：[M-BOC+H]
+ m/z426.2，RT 1.25分鐘。
中間體 1134-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-[3-(三氟甲基)吖呾-1-羰基]哌啶-1-甲酸三級丁酯
將中間體21 (125 mg，0.331 mmol)溶於DMSO (5 mL)並以中間體112 (365 mg，0.660 mmol)及TFA (0.030 mL，0.36 mmol)處理，然後以{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(6 mg，0.0053 mmol)處理。經N
2起泡，然後將混合物置於Merck Penn光反應器並在450 nm攪拌7小時。將反應混合物在EtOAc (20 mL)與鹽水(20 mL)之間分離。有機層以鹽水(2 x 10 mL)洗滌，然後通過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。生成的黃色固體藉由快速層析法純化(己烷/EtOAc，1-100%梯度，25g二氧化矽管柱)，提供標題化合物(60 mg，23%)。LCMS(方法8)：[M+H]
+ m/z712.2，RT 2.71分鐘。
中間體 114 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{4-[3-(三氟甲基)吖呾-1-羰基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
將中間體113 (70 mg，0.049 mmol)溶於DCM (4 mL)並以TFA (2 mL)處理。將混合物攪拌3小時，然後以DCM (20 mL)稀釋並以水(10 mL)及0.5M HCl (5 mL)洗滌。合併的水層以飽和NaHCO
3水溶液鹼化並以DCM (3 x 10 mL)萃取。將有機層通過疏水性玻璃料，並在真空中蒸發，提供標題化合物(47 mg，92%)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z612.4，RT 1.68分鐘。
中間體 115 O
1 -三級丁基
O
4 -甲基4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)哌啶-1,4-二甲酸酯
在含1-(三級丁氧基羰基)-4-甲氧基羰基哌啶-4-羧酸(1.00 g，3.48 mmol)、2,2-二氟丙基胺 鹽酸鹽(572 mg，4.18 mmol)及DIPEA (1.82 mL，10.4 mmol)之DMF (17 mL)溶液中添加HATU (1.62 g，4.18 mmol)。將混合物於室溫攪拌10分鐘，然後以水(100 mL)稀釋並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以含0-50% EtOAc之異己烷的梯度洗提，提供呈無色油狀物之標題化合物(1.26 g，99%)。LCMS(方法1)：[M-BOC+H]
+ m/z265.2，RT 0.98分鐘。
中間體 1161-(三級丁氧基羰基)-4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)哌啶-4-甲酸
在含中間體115 (1.26 g，3.45 mmol)之THF (14 mL)溶液中，添加含氫氧化鋰單水合物(294 mg，6.89 mmol)之水(3.5 mL)溶液。反應混合物於室溫攪拌72小時。添加第二部分的氫氧化鋰單水合物(294 mg，6.89 mmol)，並將反應混合物攪拌2小時，然後以2.0M HCl (7 mL)水溶液酸化至pH 4，並以水(50 mL)稀釋。水層以EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器，並在真空中濃縮以提供呈無色無定形的固體之標題化合物(1.12 g，93%)。LCMS(方法1)：[M‑BOC+H]
+ m/z251.2，RT 0.57分鐘。
中間體 117 O
1 -
三級丁基
O
4 -(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基) 4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)哌啶-1,4-二甲酸酯
在含中間體116 (1.12 g，3.20 mmol)及
N-羥基酞醯亞胺(591 mg，3.52 mmol)之DMF (16 mL)溶液中添加EDCI.HCl (681 mg，3.52 mmol)。將混合物於室溫攪拌1.5小時，然後以水(50 mL)稀釋並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以含0-100% EtOAc之異己烷的梯度洗提，提供呈無色無定形的固體之標題化合物(1.22 g，77%)。LCMS(方法1)：[M‑BOC+H]
+ m/z396.2，RT 1.19分鐘。
中間體 1184-(6-{(
S)-(4,4-二氟環己基)[(4-甲基-1,2,5-二唑-3-羰基)-胺基]甲基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-3-基)-4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯
將N
2氣體通過含中間體21 (400 mg，1.06 mmol)、中間體117 (1050 mg，2.12 mmol)、{Ir[dF(CF
3)ppy]
2(dtbpy)}PF
6(24 mg，0.02 mmol)及TFA (121 μL，1.59 mmol)之DMSO (21 mL)溶液起泡5分鐘。將反應混合物於室溫置於450 nm照射下45小時，然後以飽和NaHCO
3水溶液(100 mL)中止反應，並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以含0-50% EtOAc之異己烷的梯度洗提，提供呈橘色無定形固體之標題化合物(500 mg，69%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z682.4，RT 1.25分鐘。
中間體 119 N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)哌啶-4-基]-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體118 (500 mg，0.73 mmol)之DCM (3.0 mL)溶液中添加TFA (1.0 mL)。將混合物於室溫攪拌3.5小時，然後以NaHCO
3水溶液(50 mL)中止反應。水層以DCM (3 x 25 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器，並在真空中濃縮以提供呈無色無定形的固體之標題化合物(316 mg，74%)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z582.4，RT 0.92分鐘。
實施例 1 & 2 
N-[(1
S)-2,2-二環丙基-1-{3-[(2
S,4
R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(1
S)-2,2-二環丙基-1-{3-[(2
R,4
S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體16 (兩種立體異構物之混合物)(40.0 mg，0.076 mmol)、4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲酸(10.0 mg，0.078 mmol)及DIPEA (0.06 mL，0.30 mmol)之DMF (4 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (36.0 mg，0.092 mmol)。攪拌混合物15分鐘，然後添加H
2O (10 mL)。將混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取並將合併的有機萃取物以鹽水(20 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-75%梯度)洗提。使生成的物質(35.0 mg)經手性純化(方法9)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，9.0 mg，18.7%產率，＞99% d.e.；及峰值2，9.0 mg，18.7%產率，82.9% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.26-9.16 (m, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 8.77 (d,
J11.1 Hz, 1H), 8.30 (d,
J11.2 Hz, 1H), 6.63-5.84 (br s, 1H, 及app. d,
J6.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.61 (app. d,
J6.3 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.57-5.47 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.14-4.02 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.82-3.69 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.24-3.11 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.66-2.40 (2 x 模糊的m, 4H, 及模糊的s, 3H), 2.32-2.10 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 1H), 0.86-0.66 (m, 2H), 0.47-0.34 (m, 2H), 0.33-0.16 (m, 4H), 0.13 to -0.06 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z633.4，RT 2.15分鐘。手性分析(方法10)：RT 8.07分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.26-9.16 (m, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 8.76 (d,
J12.6 Hz, 1H), 8.29 (d,
J9.5 Hz, 1H), 6.10-5.86 (br. s, 1H, 及app. d,
J6.8 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.61 (app. d,
J6.3 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.56-5.46 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.14-4.02 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.81-3.68 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.27-3.14 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.66-2.40 (2 x 模糊的m, 4H, 及模糊的s, 3H), 2.31-2.10 (m, 4H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.04-0.90 (m, 1H), 0.85-0.68 (m, 2H), 0.48-0.34 (m, 2H), 0.33-0.15 (m, 4H), 0.12 to -0.07 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z633.4，RT 2.15分鐘。手性分析(方法10)：RT 9.31分鐘。
實施例 3 & 4 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(3
R)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-啉-3-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(3
S)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-啉-3-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體26 (405 mg，0.74 mmol)、4-甲基-1.2,5-二唑-3-甲酸(95.0 mg，0.74 mmol)及DIPEA (0.52 mL，3.00 mmol)之DMF (15 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (349 mg，0.89 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，然後添加H
2O (25 mL)。混合物以EtOAc (3 x 40 mL)萃取並將合併的有機萃取物以鹽水(80 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-75%梯度)洗提。使生成的物質(244 mg)經手性純化(方法11)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，13.0 mg，3%產率，＞97.8% d.e.；及峰值2，13.0 mg，3%產率，89.3% d.e.).
峰值1：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.06 (d,
J8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.56-5.32 (br s, 1H), 5.27 (t,
J8.2 Hz, 1H), 4.53 (app. d,
J12.3 Hz, 1H), 4.11-3.93 (br s, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.57 (app. t,
J11.1 Hz, 1H), 2.65-2.46 (模糊的s, 3H), 2.46-2.37 (m, 7H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.16-1.91 (m, 3H), 1.91-1.68 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z575.2，RT 1.83分鐘。手性分析(方法12)：RT 2.51分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.07 (d,
J8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.54-5.41 (br s, 1H), 5.27 (t,
J8.2 Hz, 1H), 4.53 (app. d,
J12.3 Hz, 1H), 4.11-3.92 (br s, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.57 (app. t,
J11.0 Hz, 1H), 2.58-2.47 (模糊的s, 3H), 2.47-2.37 (m, 7H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 3H), 1.91-1.68 (m, 3H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z575.2，RT 1.88分鐘。手性分析(方法12)：RT 2.61分鐘。
實施例 5 & 6 
N-[(1
S)-2,2-二環丙基-1-(3-{(3
R)-4-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-啉-3-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(1
S)-2,2-二環丙基-1-(3-{(3
S)-4-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-啉-3-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體30 (97.4 mg，0.18 mmol)、中間體79 (29.0 mg，0.17 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.69 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (83.0 mg，0.21 mmol)。將混合物攪拌20小時，然後添加H
2O (10 mL)。混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取並將合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。使生成的物質(91.0 mg)經手性純化(方法13)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，26.0 mg，25.1%產率，98.0% d.e.；及峰值2，30.0 mg，29.0%產率，95.5% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 8.74 (d,
J9.0 Hz, 1H), 8.70-8.57 (br s, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 5.65-5.49 (m, 2H), 4.71-4.47 (m, 2H), 4.15-3.73 (m, 5H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.07-2.91 (模糊的m, 1H), 2.64-2.45 (模糊的s, 3H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.18-1.84 (m, 3H), 1.10 (td,
J8.9, 5.5 Hz, 1H), 0.89-0.75 (m, 2H), 0.51-0.38 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H), 0.21-0.07 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z587.2，RT 2.10分鐘。手性分析(方法14)：RT 4.46分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 8.73 (d,
J8.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.95 (br s, 3H, 銨加成物), 5.67-5.42 (m, 2H), 4.61 (dd,
J8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.56 (app. d,
J12.5 Hz, 1H), 4.30-3.34 (m, 6H), 3.09-2.89 (模糊的m, 1H), 2.66-2.42 (模糊的s, 3H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 3H), 1.09 (td,
J9.0, 5.5 Hz, 1H), 0.94-0.73 (m, 2H), 0.52-0.39 (m, 2H), 0.39-0.30 (m, 2H), 0.30-0.22 (m, 2H), 0.20-0.06 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z587.4，RT 2.08分鐘。手性分析(方法14)：RT 5.02分鐘。
實施例 7 & 8 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(3
R)-4-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(3
S)-4-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體79 (147 mg，0.88 mmol)、中間體24 (500 mg，0.80 mmol)及DIPEA (420 µL, 2.41 mmol)之DCM (8 mL) 溶液中添加HATU (366 mg，0.96 mmol)。將混合物於室溫攪拌4小時，然後添加額外的中間體79 (20 mg，0.12 mmol)，之後添加HATU (40 mg，0.11 mmol)。將溶液於室溫攪拌2.5小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化二次，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，提供呈固體之第一批次(單一立體異構物)(210 mg，98%純度)，及呈固體之第二批次(立體異構物之1：1混合物)(180 mg，94%純度)。使第一批次經HPLC純化(逆相HPLC：5-95% 乙腈/水(+ 0.1% 甲酸), X-Bridge, 100 x 30 mm，5 μm @ 40 mL/分鐘)，提供呈白色固體之標題化合物之一(非鏡像異構物1，92 mg，19%)。第二批次進一步藉由逆相HPLC純化(5-95% 乙腈/水(+ 0.1%甲酸)，X-Bridge, 100 x 30 mm，5 μm @ 40 mL/分鐘)，以提供由上述標題化合物(非鏡像異構物1，38 mg，8%)及另外的標題化合物化合物(非鏡像異構物2，38 mg，8%)所組成之物質的額外收成。
非鏡像異構物1 (任意指定為實施例7)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.55-9.45 (m, 1H), 8.77-8.62 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 5.61-5.38 (m, 1H), 5.25-5.14 (m, 1H), 4.63-4.50 (m, 2H), 4.27-3.42 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.31-1.68 (m, 10H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.47-1.20 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+611.3，RT 3.32分鐘。
非鏡像異構物2 (任意指定為實施例8)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.61-9.48 (m, 1H), 8.93-8.58 (m, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 5.65-5.43 (m, 1H), 5.26-5.13 (m, 1H), 4.76-4.23 (m, 2H), 4.17-3.02 (m, 7H), 2.46 (s, 3H), 2.31-1.68 (m, 10H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+611.3，RT 3.32分鐘。
實施例 9 & 10 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體35 (60 mg，0.099 mmol)、4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲酸(15 mg，0.12 mmol)及吡啶(0.032 mL，0.40 mmol)之DCM (1.5 mL)溶液中添加T3P® (50 wt %於EtOAc中)(176 µL, 0.30 mmol)。將溶液於室溫攪拌16小時，然後以DCM (20 mL)稀釋並以飽和NaHCO
3水溶液：水(1：1，20 mL)洗滌。將混合物通過疏水性玻璃料，以DCM洗滌並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提。生成的物質進一步藉由手性HPLC純化(90：10 庚烷：EtOH, Cellulose-4，21.2 x 250 mm，5 µm @ 9 mL/分鐘)，提供標題化合物(峰值1，3.7 mg，6%；及峰值2，5.7 mg，8%)。
峰值1：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.55-9.46 (m, 1H), 8.80-8.74 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 5.97-5.56 (m, 2H), 5.26-5.12 (m, 1H), 4.53-4.01 (m, 1H), 3.80-3.13 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 5H, obs. 藉由DMSO), 2.48-2.44 (m, 3H), 2.32-1.52 (m, 12H), 1.47-1.19 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+657.3，RT 3.57分鐘。手性分析(方法：90：10 庚烷：EtOH, Cellulose-4，4.6 x 250 mm，5 µm @ 0.5 mL/分鐘)：RT 20.92分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.56-9.44 (m, 1H), 8.81-8.73 (m, 1H), 8.33-8.23 (m, 1H), 5.96-5.57 (m, 2H), 5.24-5.12 (m, 1H), 4.53-4.02 (m, 1H), 3.81-3.11 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 5H, obs. 藉由DMSO), 2.47-2.44 (m, 3H), 2.31-1.55 (m, 12H), 1.47-1.20 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+657.3，RT 3.57分鐘。手性分析(方法：90：10 庚烷：EtOH, Cellulose-4，4.6 x 250 mm，5 µm @ 0.5 mL/分鐘)：RT 27.55分鐘。
實施例 11 & 12 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺
在含中間體35 (60 mg，0.099 mmol)、1-氟環丙烷-1-甲酸(12 mg，0.119 mmol)及吡啶(0.032 mL，0.40 mmol)之DCM (1.5 mL)溶液中添加T3P® (50 wt %於EtOAc中)(176 µL，0.30 mmol)。將溶液於室溫攪拌16小時，然後以DCM (20 mL)稀釋並以飽和Na
2CO
3水溶液：水(1：1，20 mL)洗滌。將混合物通過疏水性玻璃料，以DCM洗滌並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提。生成的物質進一步藉由手性LC純化(方法：90：10庚烷：EtOH, Cellulose-4，21.2 x 250 mm，5 µm @ 18 mL/分鐘)，提供呈白色固體之標題化合物(峰值1，6.3 mg，10%；及峰值2，12 mg，19%)。
峰值1：δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 8.79-8.72 (m, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 8.27-8.19 (m, 1H), 5.96-5.58 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.54-4.03 (m, 1H), 3.79-3.17 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 5H, obs. 藉由DMSO), 2.33-1.85 (m, 7H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.53 (d,
J14.8 Hz, 1H), 1.39-1.09 (m, 6H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+633.3，RT 3.36分鐘。手性分析(方法：90：10 庚烷：EtOH, Cellulose-4，4.6 x 250 mm，5 µm @ 0.5 mL/分鐘)：RT 20.78分鐘。
峰值2：δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 8.79-8.72 (m, 1H), 8.62-8.50 (m, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 5.99-5.59 (m, 2H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.53-4.02 (m, 1H), 3.81-3.17 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 5H, obs. 藉由DMSO), 2.33-1.85 (m, 7H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.42-1.08 (m, 6H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+633.3，RT 3.36分鐘。手性分析(方法：90：10 庚烷：EtOH, Cellulose-4，4.6 x 250 mm，5 µm @ 0.5 mL/分鐘)：RT 28.62分鐘。
實施例 13 
N-[(
S)-{3-[4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}[4-(三氟甲基)環己基]甲基]胺基甲酸苄酯
在含3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(117 mg，0.855 mmol)之無水DMA (2 mL)溶液中添加DIPEA (113 μL，0.765 mmol)，之後添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(228 mg，0.866 mmol)。將生成的黃色懸浮液於環境溫度下攪拌10分鐘，然後添加含中間體46 (170 mg，0.300 mmol)之DMA (3 mL)溶液。於環境溫度下攪拌反應混合物72小時，然後分配於EtOAc (20 mL)與水(50 mL)之間。分離有機相，並將水相以EtOAc (2 x 30 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水洗滌並經無水Na
2SO
4乾燥，然後過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析法在二氧化矽上純化，以EtOAc (0-100%於己烷中)洗提，提供呈淡黃色固體之標題化合物(120 mg，59%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.91 (dd,
J43.4, 2.6 Hz, 1H), 8.31-8.02 (m, 1H), 7.79 (d,
J9.0 Hz, 1H), 7.56-6.97 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.24-4.80 (m, 2H), 4.65 (q,
J8.3 Hz, 1H), 4.52-4.13 (m, 2H), 4.03-3.69 (m, 2H), 3.41 (1H, m, obs 藉由DMSO), 3.10 (d,
J13.2 Hz, 1H), 2.43-2.07 (m, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.61 (d,
J14.1 Hz, 1H), 1.20 (m, 5H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+679，RT 2.23分鐘。
實施例 14 & 15 
1-氟-
N-[(
S)-{3-[(3
R)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}[4-(三氟甲基)環己基]甲基]-環丙烷甲醯胺
1-氟-
N-[(
S)-{3-[(3
S)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}[4-(三氟甲基)環己基]甲基]-環丙烷甲醯胺
在含中間體47 (59 mg，0.108 mmol)之無水DMF (2 mL)溶液中依序添加1-氟環丙烷甲酸(35 mg，0.333 mmol)、DIPEA (75 μL，0.431 mmol)及HATU (83 mg，0.212 mmol)。將生成的黃色溶液於環境溫度下攪拌18小時，然後以EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機相，並將水相以額外的EtOAc (2 x 50 mL)萃取。合併的有機相以鹽水(2 x 100 mL)洗滌並經無水Na
2SO
4乾燥，然後過濾並在真空中濃縮。粗製殘餘物藉由管柱層析法在二氧化矽上純化(含0-80% EtOAc之己烷的梯度洗提)及自乙腈/水進行冷凍乾燥。使生成的淡黃色固體經手性分離(方法15)以產生標題化合物(峰值1，17 mg，25%產率，82% d.e.；及峰值2，15 mg，22%產率，85% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.14-8.80 (m, 1H), 8.66-8.43 (m, 1H), 8.39-8.11 (m, 1H), 6.69-5.80 (m, 1H), 4.97 (m, 1.5H), 4.59-4.11 (m, 1.5H), 4.08-3.69 (m, 2H), 3.50-3.30 (1H, m, obs 藉由DMSO), 3.10 (d,
J12.9 Hz, 1H), 2.45-2.13 (m, 5H), 2.11-1.71 (m, 4H), 1.69-1.47 (m, 1H), 1.43-0.93 (m, 10H)。
1H NMR光譜中觀察到以約3：2比例之旋轉異構物混合物。LCMS(方法7)：[M+H]
+631，RT 1.95分鐘。手性分析(方法16)：RT 3.97分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.14-8.80 (m, 1H), 8.66-8.43 (m, 1H), 8.39-8.11 (m, 1H), 6.69-5.80 (m, 1H), 4.97 (m, 1.5H), 4.59-4.11 (m, 2H), 4.08-3.69 (m, 2H), 3.50-3.30 (1H, m, 藉由DMSO觀察), 3.10 (d,
J12.9 Hz, 1H), 2.45-2.13 (m, 5H), 2.11-1.71 (m, 4H), 1.69-1.47 (m, 1H), 1.43-0.93 (m, 10H)。
1H NMR光譜中觀察到以約3：2比例之旋轉異構物混合物。LCMS(方法7)：[M+H]
+631，RT 1.95分鐘。手性分析(方法16)：RT 4.44分鐘。
實施例 16 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[1-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)-4,4-二氟-環己基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-2-異丙基吡唑-3-甲醯胺
在含中間體54 (150 mg，0.30 mmol)、1-異丙基-1
H-吡唑-5-甲酸(58 mg，0.36 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.92 mmol)之DMF (2 mL)溶液中添加HATU (140 mg，0.36 mmol)。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後以EtOAc (15 mL)及水(5 mL)稀釋。水層以EtOAc (3 x 15 mL)萃取並將合併的有機萃取物在真空中濃縮。粗製物質藉由SFC製備型層析法純化(方法17)，提供呈白色固體之標題化合物(41 mg，21.5%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.82 (dd,
J9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.30 (d,
J2.0 Hz, 1H), 8.17 (t,
J6.1 Hz, 1H), 7.50 (d,
J2.2 Hz, 1H), 6.96 (t,
J2.1 Hz, 1H), 5.39 (pd,
J6.6, 2.0 Hz, 1H), 5.21 (td,
J8.7, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (dt,
J12.6, 9.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.43-2.33 (m, 4H), 2.22 (d,
J10.3 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 6H), 1.92 (d,
J13.1 Hz, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.66 (d,
J13.2 Hz, 1H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 7H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+643.4，RT 2.05分鐘。
實施例 17 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)四氫哌喃-4-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
於室溫將DIPEA (33 μL，0.186 mmol)添加至含中間體61 (89%，33 mg，0.06 mmol)、4-甲基-1,2,5-二唑-3-羧酸(10 mg，0.075 mmol)及HATU (35 mg，0.0932 mmol)之DMF (2 mL)攪拌的溶液中。將反應混合物於室溫攪拌45分鐘，然後以EtOAc (7 mL)稀釋並以飽和NaHCO
3水溶液 (7 mL)中止反應。雙相混合物於室溫攪拌20分鐘。分離各層，並將水相以EtOAc (2 x 7 mL)萃取。合併的有機萃取物經MgSO
4乾燥，然後過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由酸性開放式製備型HPLC純化(Gilson 4, Standard Method；管柱：Sunfire
TMPrep. C18 10 μm OBDTM, 30 x 100 mm；移動相：含30-95% 乙腈 (0.1% 甲酸)之水(0.1% 甲酸)歷時10分鐘；流速：40 mL/分鐘；UV：215及254 nm)，在冷凍乾燥後提供呈白色固體之標題化合物(19 mg，52%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.52 (d,
J9.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (t,
J6.2 Hz, 1H), 5.21 (t,
J8.5 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 3H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.49 (t,
J19.0 Hz, 3H), 1.43-1.18 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+583，RT 3.23分鐘。
實施例 18 & 19 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體63 (以1：1比例之兩種立體異構物)(85%純度)(82.0 mg，0.14 mmol)、4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲酸(18.0 mg，0.14 mmol)及DIPEA (0.10 mL，0.58 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (67.0 mg，0.17 mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然後添加H
2O (20 mL)。將混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。生成的白色泡沫(77.0 mg)的進一步手性純化是藉由SFC進行(Lux Cellulose-1 250 x 21.2 mm，5 µm管柱，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 150 fractionlynx系統上使用10分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用)，凍乾後提供個別的標題化合物(峰值1，15.0 mg，15.4%產率，96.7% d.e.；及峰值2，14.0 mg，14.4%產率，95.7% d.e.)。
峰值1 (藉由
1H NMR，以2.2：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.51 (d,
J9.3 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 9.48 (d,
J9.0 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.81 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.71 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.28 (s, 1H), 5.94-5.89 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 6.11-5.81 (v br s, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.20 (模糊的t,
J8.8 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.18 (t,
J8.7 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.75-4.68 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.61-4.52 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 4.15-4.05 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.02-3.82 (m, 1H及1H, 主要旋轉異構物), 3.74-3.63 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.58-3.43 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 2.70-2.57 (模糊的m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32-1.57 (m, 14H), 1.48-1.21 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z693.2，RT 2.01分鐘。手性分析(方法10)：RT 3.15分鐘。
峰值2 (藉由
1H NMR，以1.4：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.51 (d,
J8.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 9.50 (d,
J8.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.87 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.71 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.28 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.26 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 6.11-5.84 (v br s, 1H), 5.94 (d,
J6.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.73 (d,
J6.2 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.19 (t,
J8.5 Hz, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.72-4.66 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.51-4.42 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.33-4.25 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.16-3.99 (m, 2H, 2 x 主要旋轉異構物), 3.98-3.69 (m, 1H及2H, 主要及次要旋轉異構物), 3.25-3.12 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.79 (app d,
J14.4 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 2.62 (app d,
J14.2 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 2.47 (s, 3H), 2.31-1.57 (m, 14H), 1.47-1.22 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z693.2，RT 2.02分鐘。手性分析(方法10)：RT 3.74.
實施例 20 & 21 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺
在含中間體63 (以1：1比例之兩種立體異構物)(85%純度)(80.0 mg，0.14 mmol)、1-氟環丙烷甲酸(15.0 mg，0.14 mmol)及DIPEA (0.10 mL，0.58 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (65.0 mg，0.17 mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然後添加H
2O (20 mL)。混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。生成的白色泡沫(77 mg) 的進一步手性純化是藉由SFC進行(Lux Cellulose-1 250 x 21.2 mm，5 µm管柱，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 150 fractionlynx系統上使用10分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用)，凍乾後提供個別的標題化合物(峰值1，20.0 mg，21.8%產率，98.6% d.e.；及峰值2，17.0 mg，18.5%產率，98.5% d.e.)。
峰值1 (藉由
1H NMR，以2.6：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.81 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.70 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.56 (d,
J9.0 Hz, 次要旋轉異構物), 8.53 (d,
J9.5 Hz, 主要旋轉異構物), 8.24 (s, 1H), 5.92 (app d,
J6.8 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.94-5.81 (v br s, 1H), 5.63 (app d,
J6.3 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.07 (模糊的t,
J9.0 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.05 (t,
J8.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.72 (t,
J6.4 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.62-4.52 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 4.15-4.05 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.02-3.82 (m, 1H及1H, 主要旋轉異構物), 3.76-3.65 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.60-3.42 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 2.70-2.56 (模糊的m, 1H), 2.32-1.63 (m, 13H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.40-1.11 (m, 6H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z669.2，RT 1.92分鐘。手性分析(方法10)：RT 3.00分鐘。
峰值2 (藉由
1H NMR，以1.3：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.86 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.70 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.54 (app t,
J8.7 Hz, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 8.24 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.23 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 5.97-5.91 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.92-5.85 (v br s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.06 (t,
J8.5 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.05 (t,
J8.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 4.73-4.66 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.52-4.42 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.34-4.26 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.17-4.00 (m, 2H, 2 x 主要旋轉異構物), 3.97-3.68 (m, 1H及2H, 主要及次要旋轉異構物), 3.27-3.16 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.78 (app d,
J14.4 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 2.62 (app d,
J14.2 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 2.32-1.63 (m, 13H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 6H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z669.2，RT 1.91分鐘。手性分析(方法10)：3.54分鐘。
實施例 22 & 23 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體72 (以1：1比例之兩種立體異構物)(124 mg，0.22 mmol)、4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲酸(28.0 mg，0.22 mmol)及DIPEA (0.16 mL，0.92 mmol)之DMF (5 mL)溶液中於室溫以一份添加HATU (104 mg，0.27 mmol)。將混合物攪拌45分鐘，然後添加H
2O (20 mL)。混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。生成的白色泡沫(140 mg)的進一步手性純化是藉由SFC進行(Lux Cellulose-1 250 x 21.2 mm，5 µm管柱，流速100 mL/分鐘，管柱溫度40°C，以3-40% MeOH (+ 0.1% NH
4OH)方法(ABPR 60巴)洗提，在Waters Prep 150 fractionlynx系統上使用10分鐘運行時間，與Waters QDa質譜儀串聯使用)，凍乾後提供個別的標題化合物(峰值1，37.0 mg，25%產率，98.9% d.e.；及峰值2，27.0 mg，18.2%產率，94.2% d.e.)。
峰值1 (藉由
1H NMR，以2.8：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.50 (d,
J9.4 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 9.47 (d,
J8.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.76 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.65 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.26 (s, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.78 (t,
J56.0 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.75 (t,
J56.1 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.60-5.55 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.26-5.07 (模糊的v br s, 1H), 5.18 (app t,
J8.8 Hz, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.70 (app t,
J6.3 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.61-4.44 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 4.11-3.80 (m, 1H及2H, 2 x 主要旋轉異構物), 3.73-3.60 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.59-3.40 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 2.64-2.41 (模糊的m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31-1.51 (m, 14H), 1.47-1.21 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z675.2，RT 1.88分鐘。手性分析(方法10)：RT 3.52分鐘。
峰值2 (藉由
1H NMR，以1.3：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.51 (d,
J8.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 9.50 (d,
J9.0 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.80 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.65 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.27 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.25 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 5.91-5.86 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.78 (t,
J55.7 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.77 (t,
J56.0 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.69-5.65 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.28-5.10 (模糊的v br s, 1H), 5.19 (t,
J8.6 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.19 (t,
J8.8 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 4.72-4.65 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.46-4.36 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.31-4.23 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.11-3.98 (m, 2H, 2 x 主要旋轉異構物), 3.94-3.67 (m, 1H及2H, 主要及次要旋轉異構物), 3.22-3.10 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.67-2.42 (模糊的m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32-1.52 (m, 14H), 1.47-1.22 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z675.2，RT 1.89分鐘。手性分析(方法10)：RT 4.04分鐘。
實施例 24 & 25 
N-{(
S)-(3-{(3
R)-4-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-{(
S)-(3-{(3
S)-4-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}-咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體76 (以1：1比例之兩種立體異構物)(91.0 mg，0.15 mmol)、中間體
79(25.0 mg，0.15 mmol)及DIPEA (0.10 mL，0.58 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (71.0 mg，0.18 mmol)。將混合物攪拌16小時，然後添加H
2O (20 mL)。混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機萃取物以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。進行生成的白色泡沫(57.0 mg)的進一步手性純化(使用(
R,
R) Whelk-O1 250 x 10 mm，5 µm管柱，流速4.7 mL/分鐘，管柱周圍溫度，以40% EtOH：60%正庚烷(+ 0.1% 二乙胺)等度法洗提，在UV定向Agilent 1100/1200 hybrid系統上使用19分鐘運行時間)，凍乾後提供個別的標題化合物(峰值1，7.3 mg，7.6%產率，＞99% d.e.；及峰值2，12.0 mg，12.5%產率，99% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 8.96 (d,
J8.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.64-5.39 (v br s, 1H), 5.18 (t,
J8.2 Hz, 1H), 4.61 (dd,
J8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.56 (app d,
J12.2 Hz, 1H), 4.12-3.44 (m, 6H), 3.07-2.93 (模糊的m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31-1.85 (m, 9H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.37-1.16 (m, 4H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z643.2，RT 2.07分鐘。手性分析(方法18)：RT 3.75分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 8.98 (d,
J8.8 Hz, 1H), 8.74-8.53 (v br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.61-5.50 (br s, 1H), 5.18 (t,
J8.2 Hz, 1H), 4.71-4.42 (m, 2H), 4.15-3.73 (m, 5H), 3.67-3.51 (m, 1H), 3.07-2.93 (模糊的m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31-1.85 (m, 9H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.38-1.13 (m, 4H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z643.2，RT 2.09分鐘。手性分析(方法18)：RT 4.80分鐘。
實施例 26 & 27 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
R)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]-戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
S)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]-戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體82 (以1：1比例之二種同側立體異構物混合物)(303 mg，0.54 mmol)、3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(81.0 mg，0.59 mmol)及DIPEA (0.37 mL，2.10 mmol)之DMF (10 mL)溶液中於室溫以一份添加HATU (253 mg，0.65 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後添加H
2O (30 mL)。混合物以EtOAc (3 x 30 mL)萃取，並將合併的有機層以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。使生成的白色泡沫(184 mg)經手性純化(方法19)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，44.0 mg，12.8%產率，＞99% d.e.；及峰值2，47.0 mg，13.7%產率，96.5% d.e.)。
峰值1 (藉由
1H NMR，以1.6：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.52 (d,
J9.0 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 8.73 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.71 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.28 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.26 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 5.93-5.87 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.76 (t,
J56.0 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.59-5.55 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.25-5.08 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.47-4.39 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.06-3.97 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.78-3.65 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.22-3.10 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.50-2.41 (模糊的m, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 2.48 (s, 3H, 次要旋轉異構物), 2.47 (s, 3H, 主要旋轉異構物), 2.32-2.16 (m, 7H, 主要及次要旋轉異構物), 2.13-1.52 (m, 9H, 主要及次要旋轉異構物), 1.47-1.21 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z639.2，RT 1.90分鐘。手性分析(方法20)：RT 2.83分鐘。
峰值2 (藉由
1H NMR，以1.6：1比例之旋轉異構物混合物)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.52 (d,
J8.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 9.50 (dd,
J8.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.73 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.71 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.29 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.25 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 5.93-5.87 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.76 (t,
J56.4 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.60-5.55 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.25-5.09 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.47-4.39 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.06-3.97 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.78-3.65 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.22-3.10 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.50-2.41 (模糊的m, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 2.47 (s, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 2.32-2.16 (m, 7H, 主要及次要旋轉異構物), 2.13-1.52 (m, 9H, 主要及次要旋轉異構物), 1.47-1.21 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。(方法7)：[M+H]
+ m/z639.2，RT 1.89分鐘。手性分析(方法20)：RT 3.24分鐘。
實施例 28 & 29 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
S)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環-[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
R)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環-[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體83 (以1：1比例之二種反側立體異構物混合物)(93.4 mg，0.17 mmol)、3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(25.0 mg，0.18 mmol)及DIPEA (0.12 mL，0.69 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (78.0 mg，0.20 mmol)。將混合物攪拌80分鐘，然後添加H
2O (10 mL)。混合物以EtOAc (3 x 10 mL)萃取，並將合併的有機層以鹽水(20 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。使生成的白色泡沫 (42.0 mg)經手性純化(方法19)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，10.0 mg，9.4%產率，＞99% d.e.；及峰值2，9.0 mg，8.5%產率，98.0% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.48 (d,
J8.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.83 (t,
J56.1 Hz, 1H), 5.64-5.55 (br s, 1H), 5.18 (app. t,
J8.5 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 1H), 2.64-2.48 (模糊的m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.35 (br s, 6H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.16-1.58 (m, 9H), 1.48-1.21 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z639.2，RT 1.89分鐘。手性分析(方法20)：RT 3.16分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.48 (d,
J8.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.83 (t,
J56.2 Hz, 1H), 5.66-5.55 (br s, 1H), 5.18 (app. t,
J8.5 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.62-2.48 (模糊的m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.35 (br s, 6H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.16-1.58 (m, 9H), 1.48-1.21 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z639.2，RT 1.89分鐘。手性分析(方法20) RT 3.59分鐘。
實施例 30 & 31 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
S)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
R)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體83 (以1：1比例之二種反側立體異構物混合物)(73.7 mg，0.13 mmol)、中間體79及DIPEA (0.09 mL，0.50 mmol)之DMF (5 mL) 溶液中，於室溫以一份添加HATU (62.0 mg，0.16 mmol)。將混合物攪拌35分鐘，然後添加H
2O (20 mL)。混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取，並將合併的有機層以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，提供粗略個別的反側非鏡像異構物。使非鏡像異構物1經手性純化(方法21)以產生峰值1 (8 mg，9%)。使非鏡像異構物2經手性純化(方法22)以產生峰值2 (8 mg，9%)。
峰值1：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.48 (d,
J8.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.83 (t,
J56.1 Hz, 1H), 5.64-5.54 (br s, 1H), 5.18 (t,
J8.6 Hz, 1H), 5.13 (dd,
J9.1, 7.6 Hz, 1H), 4.56 (t,
J6.2 Hz, 1H), 3.97-3.75 (m, 3H), 3.69-3.57 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.29-1.58 (m, 15H), 1.47-1.20 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z675.2，RT 1.90分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.48 (d,
J8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.03-5.54 (m, 2H), 5.19 (t,
J8.3 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.00-3.63 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.29-1.54 (m, 15H), 1.48-1.22 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z675.2，RT 1.91分鐘。
實施例 32 & 33 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體86 (以1：1比例之二種反側立體異構物混合物)(38.8 mg，0.067 mmol)、3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(10.0 mg，0.073 mmol)及DIPEA (0.05 mL，0.30 mmol)之DMF (5 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (32.0 mg，0.08 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加H
2O (10 mL)。混合物以EtOAc (3 x 10 mL)萃取，並將合併的有機層以鹽水(20 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。使生成的白色泡沫(35.0 mg)經手性純化(方法23)，在凍乾後提供標題化合物(峰值1，11.0 mg，25.1%產率，＞99% d.e.；及峰值2，9.0 mg，20.6%產率，92.6% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.49 (d,
J8.9 Hz, 1H), 8.67-8.58 (br s, 1H), 8.30-8.21 (br s, 1H), 5.37-5.27 (br s, 1H), 5.18 (app. t,
J8.6 Hz, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 6H), 2.35-2.14 (m, 3H), 2.12-1.68 (m, 7H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z657.2，RT 2.01分鐘。手性分析(方法24)：RT 4.04分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.48 (d,
J8.9 Hz, 1H), 8.67-8.57 (br s, 1H), 8.32-8.22 (br s, 1H), 6.37-6.26 (br s, 1H), 5.18 (t,
J8.5 Hz, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 6H), 2.35-2.14 (m, 3H), 2.13-1.68 (m, 7H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.47-1.21 (m, 2H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z657.2，RT 2.00分鐘。手性分析(方法24)：RT 4.54分鐘。
實施例 34 & 35 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體90 (277 mg，0.473 mmol)、中間體79 (100 mg，0.602 mmol)及DIPEA (220 μL，1.3 mmol)之DMF (5 mL)溶液中添加HATU (240 mg，0.612 mmol)。將溶液於室溫攪拌隔夜，然後分配於EtOAc與鹽水之間。水相以EtOAc萃取兩次，並將合併的有機相以鹽水洗滌，然後經Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法在二氧化矽上純化，以30-100% EtOAc/異己烷洗提，然後手性純化(方法19)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，45 mg，15%產率，100.0% d.e.；及峰值2，37 mg，12%產率，96.1% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.03-8.96 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.23 (t,
J8.3 Hz, 1H), 4.74-4.54 (m, 1H), 4.07-3.65 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 6H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.62-1.33 (m, 4H), 1.19 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z639.4，RT 1.85分鐘。手性分析(方法20)：RT 3.35分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.02 (d,
J8.8 Hz, 1H), 8.69-8.45 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 5.24 (t,
J8.3 Hz, 1H), 4.77-4.16 (m, 1H), 4.10-3.65 (m, 4H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.61-1.30 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z639.4，RT 1.86分鐘。手性分析(方法20)：RT 3.74分鐘。
實施例 36 & 37 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體90 (220 mg，0.376 mmol)、3-氟雙環[1.1.1]-戊烷-1-甲酸(62 mg，0.45 mmol)及DIPEA (160 μL，0.94 mmol)之DMF (5 mL)溶液中添加HATU (177 mg，0.452 mmol)。將溶液於室溫攪拌隔夜，然後分配於EtOAc與鹽水之間。水相以EtOAc萃取兩次，並將合併的有機相以鹽水洗滌，然後經Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法在二氧化矽上純化，以20-100% EtOAc/異己烷洗提，然後手性純化(方法19)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，18 mg，8%產率，100.0% d.e.；及峰值2，17 mg，7%產率，97.4% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.03 (d,
J8.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.24 (t,
J8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.81-3.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.49-2.33 (m, 6H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.11-1.94 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z603.4，RT 1.85分鐘。手性分析(方法20)：RT 3.41分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.02 (d,
J8.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 5.24 (t,
J7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.81-3.51 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.49-2.31 (m, 6H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 4H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z603.4，RT 1.85分鐘。手性分析(方法20)：RT 3.83分鐘。
實施例 38 & 39 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
R)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體91 (100 mg，0.123 mmol)、中間體79 (25 mg，0.15 mmol)及DIPEA (54 μL，0.31 mmol)之DMF (2.5 mL)溶液中添加HATU (60 mg，0.15 mmol)。將溶液於室溫攪拌隔夜，然後分配於EtOAc與鹽水之間。水相以EtOAc萃取兩次，並將合併的有機相以鹽水洗滌，然後經Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法在二氧化矽上純化，以50-100% EtOAc/異己烷洗提，然後手性純化(方法19)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，4.6 mg，6%產率，100.0% d.e.；及峰值2，6.3 mg，8%產率，98.9% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.06-8.99 (m, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.25 (t,
J8.3 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.04-3.72 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 3H), 2.13-1.65 (m, 8H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z639.2，RT 1.84分鐘
。手性分析(方法20)：RT 4.39分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.05-8.99 (m, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.25 (t,
J8.3 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 3H), 2.14-1.65 (m, 8H), 1.55-1.34 (m, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z639.2，RT 1.82分鐘
。手性分析(方法20)：RT 4.70分鐘。
實施例 40 & 41 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
S,4
S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2
R,4
R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體91 (100 mg，0.123 mmol)、3-氟雙環[1.1.1]-戊烷-1-羧酸(20 mg，0.15 mmol)及DIPEA (54 μL，0.31 mmol)之DMF (2.5 mL)溶液中添加HATU (60 mg，0.15 mmol)。將溶液於室溫攪拌隔夜，然後分配於EtOAc與鹽水之間。水相以EtOAc萃取兩次，並將合併的有機相以鹽水洗滌，然後經Na
2SO
4乾燥並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析法在二氧化矽上純化，以50-100% EtOAc/異己烷洗提，然後手性純化(方法19)，凍乾後提供標題化合物(峰值1，6.1 mg，8%產率，100.0% d.e.；及峰值2，5.5 mg，7%產率，99.4% d.e.)。
峰值1：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.05-8.99 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.33-5.20 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 6H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 5H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z603.4，RT 1.81分鐘。手性分析(方法20)：RT 4.10分鐘。
峰值2：δ
H(400 MHz, 373K, DMSO-d
6) 9.02 (d,
J9.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 5.33-5.20 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 6H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.10 (s, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/
z603.4，RT 1.82分鐘。手性分析(方法20)：RT 5.52分鐘。
實施例 42 至 45 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
R)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體79 (123 mg，0.74 mmol)、DIPEA (0.50 mL，2.86 mmol)及中間體97 (81%，360 mg，0.57 mmol)之DCM (7 mL)溶液中添加HATU (346 mg，0.91 mmol)。將溶液於室溫攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法純化，以含EtOAc之庚烷的梯度洗提，然後以含MeOH之DCM的梯度洗提。藉由逆相HPLC進行進一步純化(5-95%乙腈/水(+0.1%甲酸)，X-Bridge, 30 x 100 mm，5 µm @ 40 mL/分鐘)。使用SFC (10% 甲醇：90% CO
2，Cellulose-4，10 x 250 mm，5 µm @ 18 mL/分鐘)使生成的物質經手性純化，凍乾後產生標題化合物(峰值1，8.2 mg，2%；峰值2，7.5 mg，2%；峰值3，1.9 mg，1%；及峰值4，8.0 mg，2%)。
峰值1 (任意指定為2
S,4
R)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.52-9.42 (m, 1H), 8.75-8.60 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 5.99-5.60 (m, 1H), 5.45-5.11 (m, 1H), 4.77-3.47 (m, 8H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 3H), 2.29-1.49 (m, 13H), 1.47-1.18 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/
z625.5，RT 3.19分鐘。手性分析(方法25)：RT 3.92分鐘。
峰值2 (任意指定為2
R,4
S)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.53-9.45 (m, 1H), 8.82-8.60 (m, 1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 5.70-5.44 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.71-3.63 (m, 7H), 3.23-2.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30-1.50 (m, 13H), 1.48-1.21 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/
z625.5，RT 3.21分鐘。手性分析(方法25)：RT 4.62分鐘。
峰值3 (任意指定為2
S,4
S)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.55-9.46 (m, 1H), 8.76-8.24 (m, 2H), 6.01-5.61 (m, 1H), 5.21 (t,
J8.5 Hz, 1H), 4.96-3.53 (m, 7H), 3.24-2.61 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30-1.50 (m, 13H), 1.49-1.12 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/
z625.5，RT 3.07分鐘。手性分析(方法25)：RT 5.71分鐘。
峰值4 (任意指定為2
R,4
R)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.55-9.46 (m, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 6.01-5.52 (m, 1H), 5.26-5.14 (m, 1H), 4.91-3.59 (m, 7H), 3.17-2.63 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31-1.48 (m, 13H), 1.48-1.16 (m, 2H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/
z625.5，RT 3.06分鐘。手性分析(方法25)：RT 6.60分鐘。
實施例 46 & 47 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-2-甲基吡唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-[(2
R,4
S)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-2-甲基-吡唑-3-甲醯胺
在含中間體72 (1：1比例的兩種立體異構物)(118.0 mg，0.21 mmol)、1-甲基-1
H-吡唑-5-甲酸(27.0 mg，0.21 mmol)及DIPEA (0.15 mL，0.86 mmol)之DMF (10 mL) 溶液中，於室溫以一份添加HATU (98.0 mg，0.25 mmol)。將混合物攪拌35分鐘，然後添加H
2O (20 mL)並將混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機層以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以10% MeOH/DCM洗提。使生成的黃色固體(115.0 mg)經手性純化(方法26)，凍乾後提供呈個別的非鏡像異構物之標題化合物(峰值1，30.0 mg，21.3%，＞99% d.e.；及峰值2，30.0 mg，21.3%，＞99% d.e.)。
峰值1 (任意指定為 2
S,4
R)(於室溫下藉由
1H NMR，3.0：1的旋轉異構物比例)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.79 (d,
J8.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 8.77 (d,
J9.0 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.74 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.64 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.24 (s, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 7.46 (d,
J2.0 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 7.05 (d,
J2.2 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 7.04 (d,
J2.1 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.90-5.84 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.78 (t,
J55.8 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.74 (t,
J56.1 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.59-5.54 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.22-5.04 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.69 (app. t,
J6.4 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.56 (dd,
J7.2, 4.4 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 4.53-4.45 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.025 (s, 3H, 次要旋轉異構物), 4.019 (s, 3H, 主要旋轉異構物), 4.09-3.98 (模糊的m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.98-3.81 (m, 2H, 2 x 主要旋轉異構物), 3.71-3.60 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.60-3.41 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 3.37-3.25 (模糊的m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.31-1.51 (m, 15H, 主要及次要旋轉異構物), 1.46-1.20 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z673.2，RT 1.69分鐘。手性分析(方法27)：RT 5.21分鐘。
峰值2 (任意指定為 2
R,4
S)(於室溫下藉由
1H NMR，1.1：1的旋轉異構物比例)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.80 (d,
J5.4 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.78 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.78 (d,
J5.8 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 8.64 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.24 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.23 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 7.45 (d,
J2.0 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 7.05 (d,
J2.1 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 7.04 (d,
J2.1 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.90-5.86 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.78 (t,
J55.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.77 (t,
J56.0 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.69-5.63 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.22-5.11 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.68 (dd,
J8.6, 4.1 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.45-4.35 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.29-4.21 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.10-3.97 (m, 2H, 2 x 主要旋轉異構物), 4.02 (s, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 3.94-3.67 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 3.22-3.11 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.63 (app. d,
J14.3 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 2.56-2.43 (模糊的m, 1H, 主要旋轉異構物), 2.32-1.49 (m, 14H, 主要及次要旋轉異構物), 1.46-1.20 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z673.2，RT 1.69分鐘。手性分析(方法27)：RT 5.59分鐘。
實施例 48 & 49 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-4-(二氟甲基)-1-[(2
S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在含中間體72 (1：1比例的兩種立體異構物)(118.0 mg，0.21 mmol)、1-(丙-2-基)-1
H-1,2,4-三唑-5-甲酸鋰(34.0 mg，0.21 mmol)及DIPEA (0.15 mL，0.86 mmol)之DMF (10 mL)溶液中，於室溫以一份添加HATU (98.0 mg，0.25 mmol)。將混合物攪拌35分鐘，然後添加H
2O (20 mL)並將混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機層以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提。使生成的黃色固體(130.0 mg)經手性純化(方法26)，凍乾後提供呈個別的非鏡像異構物之標題化合物(峰值1，38.0 mg，25.9%，＞99% d.e.；及峰值2，35.0 mg，23.4%，＞99% d.e.)。
峰值1 (任意指定為 2
S,4
R)(於室溫下藉由
1H NMR，2.4：1的旋轉異構物比例)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.94 (d,
J9.3 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 8.89 (d,
J9.2 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.76 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.64 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.292 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.286 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.10 (s, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.90-5.85 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.78 (t,
J55.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.74 (t,
J56.0 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.61-5.48 (sept.,
J6.6 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物；及m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.21-5.06 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.72 (app. t,
J6.4 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.56 (dd,
J7.4, 4.6 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 4.53-4.47 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.10-4.00 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.00-3.82 (m, 2H, 2 x 主要旋轉異構物), 3.68 (td,
J13.1, 3.2 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 3.59-3.41 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 3.39-3.25 (模糊的m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.31-1.52 (m, 15H, 主要及次要旋轉異構物), 1.42 (d,
J6.7 Hz, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.38 (d,
J6.6 Hz, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.46-1.19 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z702.4，RT 1.96分鐘。手性分析(方法27)：RT 4.50分鐘。
峰值2 (任意指定為 2
R,4
S)(於室溫下藉由
1H NMR，1.2：1的旋轉異構物比例)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.95 (d,
J9.2 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.93 (d,
J9.1 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 8.80 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.64 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.29 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.28 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.10 (s, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.91-5.86 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.78 (t,
J55.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.77 (t,
J55.9 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.69-5.64 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.53 (sept.,
J6.7 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.21-5.11 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 4.69 (dd,
J8.4, 4.1 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.47-4.37 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.30-4.23 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.11-4.00 (m, 2H, 2 x 主要旋轉異構物), 3.94-3.67 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物), 3.23-3.12 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.63 (app. d,
J14.3 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 2.58-2.44 (模糊的m, 1H, 主要旋轉異構物), 2.32-1.49 (m, 14H, 主要及次要旋轉異構物), 1.42 (d,
J6.6 Hz, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.38 (d,
J6.6 Hz 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.48-1.20 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z702.2，RT 1.96分鐘。手性分析(方法27)：RT 4.95分鐘。
實施例 50 & 51 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在含中間體101及102 (以約3：1比例之反側：同側立體異構物)(212 mg，0.39 mmol)、中間體79 (72.0 mg，0.43 mmol)及DIPEA (0.27 mL，1.60 mmol)之DMF (10 mL)混合物中，於室溫以一份添加HATU (186.0 mg，0.47 mmol)。將混合物攪拌35分鐘，然後添加H
2O (20 mL)並將混合物以EtOAc (3 x 20 mL)萃取。合併的有機層以鹽水(40 mL)洗滌，然後乾燥(Na
2SO
4)並在真空中濃縮。殘餘物藉由快速層析法純化，以EtOAc/異己烷(0-100%梯度)洗提，然後以5% MeOH/DCM洗提。使生成的棕色油狀物(233.0 mg)經手性純化(方法28)，凍乾後提供呈個別的非鏡像異構物之標題化合物(峰值1，28.8 mg，11.3%，＞99% d.e.；及峰值2，89.8 mg，35.1%，＞99% d.e.)。
峰值1 (任意指定為 2
S,4
S)(於室溫下藉由
1H NMR，1.3：1的旋轉異構物比例)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.93 (d,
J9.1 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.91 (d,
J8.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 8.78 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.62 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.264 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.256 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.09 (s, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.70-5.63 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 5.53 (sept.,
J6.6 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.58-5.48 (模糊的m, 1H, 次要旋轉異構物), 5.15 (app. t,
J8.7 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 4.71-4.61 (m, 1H, 主要旋轉異構物), 4.61-4.47 (m, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 4.31-4.18 (m, 2H, 2 x 次要旋轉異構物), 4.08-3.95 (m, 1H, 主要及次要旋轉異構物；及m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.94-3.78 (m, 2H, 主要及次要旋轉異構物；及m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.21-3.08 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.77-2.65 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.31-1.48 (m, 14H, 主要及次要旋轉異構物；及m, 1H, 主要旋轉異構物), 1.42 (d,
J6.6 Hz, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.38 (d,
J6.6 Hz, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.46-1.20 (模糊的m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z652.4，RT 1.86分鐘。手性分析(方法29)：RT 3.78分鐘。
峰值2 (任意指定為 2
R,4
S)(於室溫下藉由
1H NMR，2.2：1的旋轉異構物比例)：δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 8.96 (d,
J8.1 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 8.94 (d,
J9.0 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 8.52 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.50 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.33 (s, 1H, 次要旋轉異構物), 8.31 (s, 1H, 主要旋轉異構物), 8.11 (s, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.94 (app. d,
J5.7 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 5.59 (d,
J5.9 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.55 (sept.,
J6.8 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 5.18 (t,
J8.7 Hz, 1H, 次要旋轉異構物), 5.17 (t,
J8.7 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 4.87 (d,
J4.7 Hz, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 4.65-4.58 (m, 1H, 主要及次要旋轉異構物), 4.47-4.48 (m, 1H, 次要旋轉異構物), 4.04-3.62 (m, 3H, 主要及次要旋轉異構物；及m, 1H, 主要旋轉異構物), 3.10 (app. t,
J13.1 Hz, 1H, 主要旋轉異構物), 2.84-2.65 (m, 1H, 主要及次要旋轉異構物；及m, 1H, 次要旋轉異構物), 2.32-1.48 (m, 14H, 主要及次要旋轉異構物), 1.43 (d,
J6.6 Hz, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.38 (d,
J6.7 Hz, 3H, 主要及次要旋轉異構物), 1.47-1.17 (模糊的m, 2H, 主要及次要旋轉異構物)。LCMS(方法1)：[M+H]
+ m/z652.4，RT 1.86分鐘。手性分析(方法29)：RT 4.66分鐘。
實施例 52 & 53 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
S,4
R)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2
R,4
S)-1-[(2
S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-2-異丙基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在含中間體79 (24 mg，0.15 mmol)、中間體104 (71 mg，0.13 mmol)及DIPEA (90 μL，0.51 mmol)之DCM (2 mL)溶液中添加HATU (63 mg，0.18 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1小時，然後以水(2 mL)中止反應並以DCM (3 x 2 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO
4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相HPLC純化(方法32)。使生成的物質經手性逆相層析法(方法33)，凍乾後提供呈個別的非鏡像異構物之標題化合物(峰值1，7.1 mg，8%；及峰值2，6.9 mg，8%)。
峰值1 (任意指定為 2
S,4
R)：δ
H(500 MHz, CD
3OD) 8.70-8.45 (m, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.96-5.56 (m, 2H), 5.21 (t,
J8.4 Hz, 1H), 4.67-4.38 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.89-3.60 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 1H), 2.43-1.89 (m, 9H), 1.86-1.57 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 8H), 1.27-1.23 (m, 3H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/z666.1，RT 3.37分鐘。手性分析(方法34)：RT 8.76分鐘。
峰值2 (任意指定為 2
R,4
S)：δ
H(500 MHz, CD
3OD) 8.66-8.45 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.94-5.56 (m, 2H), 5.22 (d,
J8.4 Hz, 1H), 4.72-4.52 (m, 1H), 4.11-3.92 (m, 2H), 3.89-3.65 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 1H), 2.39-1.93 (m, 9H), 1.91-1.56 (m, 5H), 1.58-1.34 (m, 8H), 1.29-1.12 (m, 3H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/z666.1，RT 3.35分鐘。手性分析(方法34)：RT 30.92分鐘。
實施例 54 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[1-(呾-3-基)-4-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-羰基)哌啶-4-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體109 (280 mg，0.445 mmol)之無水MeOH (6 mL)攪拌的溶液中，於室溫添加呾-3-酮(86 μL，1.33 mmol)，之後添加AcOH (76 μL，1.33 mmol)。將溶液攪拌10分鐘，然後添加氰基硼氫化鈉(196 mg，3.11 mmol)。將反應混合物在密封小瓶中於50°C攪拌4小時。冷卻至室溫時，將物質以EtOAc (30 mL)稀釋並以飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，然後經Na
2SO
4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將生成的粗製物質藉由快速管柱層析法純化，以甲醇/DCM (0-5%梯度)洗提，之後進行逆相鹼性快速管柱層析法，以水/具有0.1% NH
4OH (10-100%梯度)之乙腈洗提，自乙腈/水於冷凍乾燥後提供呈橘色固體之標題化合物(178 mg，57%)。δ
H(500 MHz, DMSO-d
6) 9.54 (d,
J9.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (t,
J8.6 Hz, 1H), 4.51 (t,
J6.5 Hz, 2H), 4.41 (t,
J6.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H)。LCMS(方法2)：[M+H]
+ m/z686，RT 2.34分鐘。
實施例 55 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基)(3-{1-(呾-3-基)-4-[3-(三氟甲基)吖呾-1-羰基]哌啶-4-基}咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
將中間體114 (20 mg，0.033 mmol)溶於MeOH (2 mL)並以呾-3-酮(4 mg，0.056 mmol)處理。將混合物攪拌10分鐘，然後添加氰基硼氫化鈉(4 mg，0.060 mmol)。3小時後，添加額外的呾-3-酮(4 mg，0.056 mmol)及氰基硼氫化鈉(4 mg，0.061 mmol)。將反應混合物以DCM (20 mL)稀釋，並以飽和NaHCO
3水溶液(20 mL)、鹽水(10 mL)及水(10 mL)洗滌，然後蒸發至乾，提供呈黃色固體之標題化合物。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.53 (d,
J9.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.23 (dd,
J8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.50 (dd,
J6.4, 6.4 Hz, 2H), 4.40 (dd,
J6.1, 6.1 Hz, 2H), 4.29-3.74 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-1.53 (m, 15H), 1.53-1.15 (m, 3H)。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z668.4，RT 1.91分鐘。
實施例 56 
N-[(
S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)-1-(呾-3-基)-哌啶-4-基]咪唑并[1,2-
b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺
在含中間體119 (316 mg，0.54 mmol)之MeOH (5.4 mL)溶液中添加AcOH (94 μL，1.63 mmol)及呾-3-酮 (106 μL，1.63 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後以一份添加氰基硼氫化鈉(252 mg，3.80 mmol)。使反應混合物攪拌另16小時。添加額外的部分的呾-3-酮 (35 μL，0.54 mmol)、AcOH (31 μL，0.54 mmol)及氰基硼氫化鈉 (102 mg，1.63 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後以飽和NaHCO
3水溶液(1 mL)中止反應並在真空中濃縮。殘餘物以飽和NaHCO
3水溶液(50 mL)稀釋並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取。將合併的有機萃取物通過相分離器並在真空中濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以含0-10% MeOH之DCM的梯度洗提。將生成的物質進一步藉由製備型HPLC純化以提供呈淡黃色無定形固體之標題化合物(191 mg，55%)。δ
H(400 MHz, DMSO-d
6) 9.06 (d,
J9.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.28 (t,
J8.5 Hz, 1H), 4.58-4.49 (m, 4H), 3.54 (td,
J14.0, 6.0 Hz, 2H), 2.69-2.22 (m, 12H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.56-1.35 (m, 5H)。一個CH訊號未解析。LCMS(方法7)：[M+H]
+ m/z638.4，RT 1.80分鐘。
無
無。
Claims (17)
- 一種式(I)化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其中 E代表式(Ea)、(Eb)、(Ec)、(Ed)或(Ee)基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點； A代表式(Aa)、(Ab)、(Ac)、(Ad)或(Ae)基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點； Y代表-O-、-N(R 7)-、-C(R 5a)(R 5b)-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-S(O)(N-R 8)-； Z代表雜芳基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 1代表氫、氟、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基； R 2代表-OR 2a；或R 2代表C 3-9環烷基、C 4-12雙環烷基、C 3-7雜環烷基或C 4-9雜雙環烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 2a代表C 1-6烷基；或R 2a代表C 3-9環烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 3代表-NR 3aR 3b；或R 3代表式(Wa)基團：
其中星號(*)代表與分子其餘部分的連接點； W代表可選擇經取代的飽和單環殘基，其含有3至6個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子；或 W代表可選擇經取代的飽和雙環系統的殘基，其含有4至10個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子；或 W代表可選擇經取代的飽和螺環系統的殘基，其含有5至10個碳原子、一個氮原子及0、1、2或3個獨立地選自N、O和S的額外雜原子，但含有不多於一個O或S原子； R 3a代表氫或C 1-6烷基； R 3b代表C 1-6烷基、C 3-7環烷基、C 3-7環烷基(C 1-6)烷基、C 4-12雙環烷基、芳基、芳基(C 1-6)烷基、C 3-7雜環烷基、C 3-7雜環烷基(C 1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C 1-6)烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 4a代表氫、氟或羥基；或R 4a代表C 1-6烷基，其基團可選擇地經一個或多個取代基取代；及 R 4b代表氫、氟或C 1-6烷基；或 R 4a與R 4b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，代表C 3-9環烷基或C 3-7雜環烷基，其中任一基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 5a代表氫、氟、甲基、二氟甲基或三氟甲基；及 R 5b代表氫、氟、甲基或羥基；或 R 5a與R 5b，當與其等連接的碳原子合併在一起時，代表環丙基； R 6代表-OR 6a或-NR 6bR 6c；或R 6代表C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 3-9環烷基(C 1-6)烷基、芳基、芳基(C 1-6)烷基、C 3-7雜環烷基、C 3-7雜環烷基-(C 1-6)烷基、雜芳基或雜芳基(C 1-6)烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 6a代表C 1-6烷基、C 3-9環烷基或芳基(C 1-6)烷基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 6b代表氫或C 1-6烷基；及 R 6c代表氫或C 1-6烷基；或 R 6b與R 6c，當與其等連接的氮原子合併在一起時，代表吖呾-1-基、吡咯啶-1-基、
唑啶-3-基、異唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、哌啶-1-基、啉-4-基、硫代啉-4-基、哌-1-基、高哌啶-1-基、高啉-4-基或高哌-1-基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代； R 7代表-COR 7a、-CO 2R 7a或-SO 2R 7b；或R 7代表氫；或R 7代表C 1-6烷基或C 3-9環烷基，其中任一基團可選擇地經一個或多個氟原子取代； R 7a代表C 1-6烷基、可選擇地經一個或多個氟原子取代； R 7b代表C 1-6烷基；及 R 8代表C 1-6烷基。 - 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其中E代表如請求項1定義之式(Ea)、(Eb)或(Ed)基團。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其中R 6代表C 3-9環烷基、芳基或雜芳基，其中任何基團可選擇地經一個或多個取代基取代。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其代表式(IIA-1)：其中 X代表CH或N； R 16代表甲基、乙基、異丙基或環丙基；及 A係如請求項1中之定義。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其代表式(IIA-2)：其中 A係如請求項1中之定義；及 X與R 16如請求項4中之定義。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其代表式(IIA-3)：其中 A係如請求項1中之定義；及 X與R 16如請求項4中之定義。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其代表式(IIB-1)：其中 A係如請求項1中之定義；及 X與R 16如請求項4中之定義。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其代表式(IIC-1)：其中 A係如請求項1中之定義；及 R 26代表氟或三氟甲基。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其代表式(IIC-2)：其中 A係如請求項1中之定義；及 R 26如請求項8中之定義。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其中A代表如請求項1中定義之式(Ab)或(Ad)基團。
- 如請求項1之化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其選自： N-[(1 S)-2,2-二環丙基-1-{3-[(2 S,4 R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[(1 S)-2,2-二環丙基-1-{3-[(2 R,4 S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(3 R)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-啉-3-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(3 S)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-啉-3-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[(1 S)-2,2-二環丙基-1-(3-{(3 R)-4-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-啉-3-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[(1 S)-2,2-二環丙基-1-(3-{(3 S)-4-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-啉-3-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)乙基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(3 R)-4-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(3 S)-4-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 S,4 R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 R,4 S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 S,4 R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 R,4 S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺 N-[( S)-{3-[4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}[4-(三氟甲基)環己基]甲基]胺基甲酸苄酯 1-氟- N-[( S)-{3-[(3 R)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}[4-(三氟甲基)環己基]甲基]-環丙烷甲醯胺 1-氟- N-[( S)-{3-[(3 S)-4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-1,1-二側氧基-1,4-噻吖-3-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}[4-(三氟甲基)環己基]甲基]-環丙烷甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[1-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)-4,4-二氟-環己基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-2-異丙基吡唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[4-(2,2-二氟丙基胺甲醯基)四氫哌喃-4-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 S)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 S)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-1-氟環丙烷甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 R)-4-(二氟甲基)-1-[(2 S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 S)-4-(二氟甲基)-1-[(2 S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-{( S)-(3-{(3 R)-4-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}-咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-{( S)-(3-{(3 S)-4-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]啉-3-基}-咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)[4-(三氟甲基)環己基]甲基}-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 S,4 R)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]-戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 R,4 S)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環[1.1.1]-戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 S,4 S)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環-[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 R,4 R)-4-(二氟甲基)-1-(3-氟雙環-[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 S)-4-(二氟甲基)-1-[(2 S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 R)-4-(二氟甲基)-1-[(2 S)-5,5-二氟-四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 S,4 S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 R,4 R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}-甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 S)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 S,4 R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 R,4 S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 S,4 S)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基)(3-{(2 R,4 R)-1-[(2 S)-5,5-二氟四氫哌喃-2-羰基]-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基}咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 S,4 S)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( S)-(4,4-二氟環己基){3-[(2 R,4 R)-1-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-羥基-4-甲基哌啶-2-基]咪唑并[1,2- b][1,2,4]三吖-6-基}甲基]-4-甲基-1,2,5-二唑-3-甲醯胺 N-[( 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- 如請求項1之式(I)化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療。
- 如請求項1之式(I)化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑的病症。
- 如請求項1之式(I)化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，其係用於治療及/或預防發炎性或自體免疫性病症。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1之式(I)化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽，並結合醫藥上可接受的載劑。
- 一種如請求項1之式(I)化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療及/或預防需要投予IL-17功能調節劑的病症之藥物。
- 一種如請求項1之式(I)化合物或其 N-氧化物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療及/或預防發炎性或自體免疫性病症之藥物。
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