PL177216B1 - Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek - Google Patents
Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lekInfo
- Publication number
- PL177216B1 PL177216B1 PL94303368A PL30336894A PL177216B1 PL 177216 B1 PL177216 B1 PL 177216B1 PL 94303368 A PL94303368 A PL 94303368A PL 30336894 A PL30336894 A PL 30336894A PL 177216 B1 PL177216 B1 PL 177216B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- indolyl
- pyrrole
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 1-methyl-3-indolyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 2
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical class O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(1-methylindol-3-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(=N)OC(C)C)=CN(C)C2=C1 KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1N1C(=O)C=CC1=O SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODBBPZTSCTAJT-UHFFFAOYSA-N 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indole Chemical compound C1CCCCC2=CC3=CC=CC=C3N21 NODBBPZTSCTAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- PZIMIYVOZBTARW-UHFFFAOYSA-N centralite Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 PZIMIYVOZBTARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylformamide Chemical compound CON(C)C=O WHWRXFLOPJUZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- IEFOWXXDIVKICC-UHFFFAOYSA-N propyl n-tert-butylcarbamate Chemical compound CCCOC(=O)NC(C)(C)C IEFOWXXDIVKICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009417 vegetative reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000013466 vegetative reproduction Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Podstawione pirole o wzorze 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe cykloalkilowa, arylowa lub nizsza grupe aralkilowa, R2 oznacza grupe arylowa lub nizsza grupe alkilowa, m i n oznaczaja 1 lub 2, jak równiez farmaceu- tycznie dopuszczalne sole kwasowych zwiazków o wzorze 1 z zasadami i zasado- wych zwiazków o wzorze 1 z kwasami. PL
Description
Przedmiotem wynalazku są podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alCilcwą, niższą grupę cykloalCirową, arylową lub niższą grupę aralkilową, R2 oznacza grupę arylową lub niższą grupę alkilową, m i n oznaczają 1 lub 2, jak również farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych związków o wzorze 1 z zasadami i zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1 i ich powyżej wymienione sole jako takie i jako terapeutycznie aktywne substancje; sposób wytwarzania wymienicnncO związków i soli i nowe półprodukty stosowane w tym sposobie; leki zawierające wymienione związki i sole i wytwarzanie tych leków. Wymienione związki i sole mogą być wykorzystane do zwalczania i zapobiegania chorobom, zwłaszcza do zwalczania i zapobiegania stanom zapalnym, chorobom odpornościowym, onkologicznym, oskrzelowo-płucnym, dermatologicznym i zaburzeniom sercowo-naczyniowym, w leczeniu astmy, AIDS lub powikłań cukrzycowych lub do stymulacji wzrostu włosów lub do wytworzenia leku przeciwko chorobom zapalnym, odpornościowym, onkologicznym, csCrzelcwc-płucnym, dermatologicznym i zaburzeniom sarccwo-nacznniowem lub przeciwko astmie; AIDS lub powikłaniom cukrzycowym lub do stymulacji wzrostu włosów.
Zastosowane w niniejszym opisie określenie niższa grupa alkilowa samo lub w połączeniu, oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym
1-6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec.butylowa, tert.butercwa, pensowa i podobne. Określenie niższa grupa cekloalkirowa oznacza grupę cykloalldlową zawierającą 3-6 atomów węgla, to jest grupę pyklcpropelową, cyklobutylową, cn^kopentyrową i cyklcheksnlcwą. Określenie grupa arylowa oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub fenylową zawierającą jeden lub więcej podstawników wybranych na przykład z atomu chlorowca, niższej grupy alkilowej i niższej ' grupy alkoksylowej, taką jak grupa p-chlcrofennlowa, p-tolilowa, i p-matcksyfanylcwa. Określenie niższa grupa atyloalkilowa oznacza niższą grupę alkilową jak zdefiniowano powyżej, w której jeden atom wodoru został zastąpiony przez grupę arylową jak zdefiniowano powyżej, taką jak grupa benzylowa, 2-fenyloetnlcwa, p-chlorobeoznlcwa, p-matnlcbenzelcwa i p-metoksebenzylowa. Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki o wzorze 1 zawierającą dwa chiralne atomy węgla i dlatego mogą być w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Niniejszy wynalazek obejmuje swoim zakresem nie tylko związki racamiczna, ale także optycznie czynne izomery.
W związkach o wzorze 1, R1 korzystnie oznacza niższa grupę alkilową, zwłaszcza niższą grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla. R2 korzystnie oznacza niższą grupę alkilową, zwłaszcza metylową. Korzystnie m oznacza 1 i n oznacza 2.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki:
3-[8(S)-[1(R lub S)-aminopropylc]-6,7,8,9-tetraOydropirydc[1,2-a]inOol-10-ilo]-4-(1metnlc-3-inOolilo) - 1H-pirolo-2,5-dion i
3-[8(S)-[1(S)-amino-2-metylopropylc]-6,7,8,9-tetrahydropiryOo-[1,2-a]mOol-10-ilo]
-4-(l-metylo-3-indolilo)-'1H-pirolo-2,5-dion
Innymi korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki:
3-[8(R lub S)-1(R lub S)-ammoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirndo[1,2-a]inOol-10-ilo]-4(1-metylc-3-inOclilo)-1H-pirolo-2,5-Oion;
3-[8(R lub S)-1(R lub S)-am.inopropelc]-6,7,8,9-tetrahydropirnOo[1,2-a]ioOol-10-ilc]4-(1-metelo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-Oion,
177 216
3-[8(R lub S)-1(R lub S)-ammobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]indol-10-ilo]4-(1-metylo-3-^i^dol^^)-1H-pirolo-2,5-dion i 3-[8(R lub S)-1(R lub S)taminot2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]t4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5-dion.
Korzystne są także następujące związki objęte wzorem 1:
3t[8(S)-1(R)-ammot2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]:indolt10-ilo]4-(1tmetylot3tmdolilo)-1Htpirolo-2,5tdion;
3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)taminobenzylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indol-10ilo]-4-(1 -metylo^-indolUo)- 1H-pirolo-2,5-dion;
3-[8(S)-[(R lub S)-(ammo)(cyklopentylo)metylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]Int dol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolOt2,5-dion;
3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-amino-2-metylopropylo]-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2ta]indol-9tIlo]t4-(1tmetylo-3-indolilo)t1H-pπ·olOt2,5tdIon;
3-[8(RS)t[1(Rs)-ammo-2-metylopropylo]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]t
Indol-11-ilo]-4-(l-metylOt3-indolilo)-1H-pirolo-2,5tdIon;
3-[7(RS)-[1(RS)tamino-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdol-9t ilo]-4-(1-metylo-3-tndolilo)t1Htpirolo-2,5-dion i;
3-[8(S)-[1(S)tamino-2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahyd:ropirydo-[1,2-a]Indol-10-ilo4-(1tfenylcl-3-indolilo)-1Htpirlllll-2,5tdion.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, związki o wzorze 1 jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasowych związków o wzorze 1 z zasadami i zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się przez odszczepienie grup zabezpieczających oznaczonych przez R3 ze związku o ogólnym wzorze 2, w którym znaczenie R1, R2, m i n podano powyżej a r3 oznacza uretanową grupę zabezpieczającą, a jeśli jest to pożądane, funkcjonalnie modyfikuje się reaktywny podstawnik obecny w R2 w otrzymanym związku o wzorze 1, i jeśli jest to pożądane przekształca się kwasowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z zasadą lub przekształcając zasadowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.
Uretanową grupą zabezpieczającą oznaczoną jako R3 we wzorze 2 jest korzystnie niższa grupa alkoksykarbonylowa, zwłaszcza tert.butoksykarbonylowa lub niższa grupa aralkoksykarbonylowa, zwłaszcza benzyloksykarbonylowa.
Odszczepienie grupy zabezpieczającej oznaczonej jako R3 ze związku o wzorze 2 można przeprowadzić znanym sposobem. Na przykład, jeśli R3 oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową odszczepienie można przeprowadzić wykorzystując kwas mineralny taki jak kwas chlorowodorowy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter pierścieniowy, na przykład tetrahydrofuran lub dioksan, alkanol, na przykład metanol lub etanol, estry takie jak octan etylu lub chlorowcowany, zwłaszcza chlorowany węglowodór, na przykład dichlorometan, lub wykorzystując kwas trifluorooctowy. Jeśli R3 oznacza grupę aralkoksykarbonylową odszczepienie można przeprowadzić przez hydrogenolizę w znany sposób: na przykład stosując wodór w obecności katalizatora takiego jak pallad/węgiel drzewny.
Funkcjonalna modyfikacja reaktywnego podstawnika R2 w otrzymanym związku o wzorze 1 obejmuje estryfikację grupy karboksylowej do niższej grupy alkoksykarbonylowej, hydrolizę grupy acyloksylowej do grupy hydroksylowej lub przekształcenie niższej grupy alkoksykarbonylowej w grupę karboksylową. Wszystkie te modyfikacje można przeprowadzić według znanych metod.
Przekształcenie kwasowego związku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól można przeprowadzić traktując odpowiednią zasadą w znany sposób. Odpowiednie sole są nie tylko pochodnymi nieorganicznych zasad, na przykład sole sodu, sole potasu, sole wapnia i tym podobne, ale także zasad organicznych, na przykład etylenodiaminy, monoetanoloaminy, dietanoloaminy i tym podobne sole. Przekształcenie zasadowego związku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól można przeprowadzić traktując odpowiednim kwasem w znany sposób. Odpowiednie sole są nie tylko pochodnymi kwasów nieorganicznych, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany i tym podobne, m 216 ale także kwasów organicznych, na przykład octany, cytryniany, fumarany, winiany, maleiniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany i tym podobne.
Substancje wyjściowe o wzorze 2 są nowe i również stanowią przedmiot niniejszego wynalazku. Mogą być one wytwarzane, na przykład następująco:
(a) związek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R, m i n mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu. powstały aktywowany ester kwasu glioksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym Rl, R3, m i n mają znaczenie podane powyżej kondensuje się z imidanem o ogólnym wzorze 5, w którym r2 ma znaczenie podane powyżej a r4 oznacza niższą grupę alkilową, w obecności mocnej zasadyi hydrolizuje się i odwadnia powstały hydroksy-pirolinon o wzorze 6, w którym Rl, r2, R, r4, m i n mają znaczenie podane powyżej, lub (b) aktywowany ester kwasu glioksylowego o wzorze 4 zdefiniowany powyżej, poddaje się reakcji z kwasem indolilooctowym o wzorze 7, w którym r2 ma znaczenie podane powyżej, w obecności mocnej zasady i przekształca powstały podstawiony furanodion o wzorze 8, w którym Rl, r2, R3, m i n mają znaczenie podane powyżej, w odpowiadający imid substancji wyjściowej o wzorze 2.
Reakcję związku o wzorze 3 z chlorkiem oksalilu można przeprowadzić w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chlorowcowanego węglowodoru alifatycznego, takiego jak dichlorometan. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze około 0°C.
Kondensację aktywowanego estru kwasu glioksylowego o wzorze 4 z imidanem o wzorze 5, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi zasadami są, na przykład trzeciorzędowe aminy takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N-etylomorfolina i 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, jak również pirydyna. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład chlorowcowane węglowodory alifatyczne, takie jak dichlorometan i chloroform, ewentualnie chlorowcowane węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i chlorobenzen, etery o łańcuchu otwartym i cykliczne, takie jak dimetoksyetan, tert.butylometyloeter i tetrahydrofuran, formamidy, takie jak dimetyloformamid, estry, takie jak octan etylu i nitryle takie jak acetonitryl. Kondensację można korzystnie prowadzić w temperaturze około 0°C do 40°C, zwłaszcza w temperaturze pokojowej. Ponadto, kondensację korzystnie prowadzi się in situ.
Hydrolizę i odwodnienie hydroksy-pirolinonu o wzorze 6 do związku o wzorze 2 prowadzi się traktując kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy lub kwasem organicznym takim jak kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy lub traktując czynnikiem acylującym takim jak bezwodnik trifluorooctowy i odpowiednią zasadą taką jak pirydyna, najlepiej w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Hydroksypirolinon o wzorze 6 korzystnie poddaje się hydrolizie i odwodnieniu in situ.
Reakcję aktywowanego estru kwasu glioksylowego o wzorze 4 z kwasem indoliłooctowym o wzorze 7, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, prowadzi się w sposób podobny do opisanego powyżej w odniesieniu do kondensacji aktywowanego estru kwasu glioksylowego o wzorze 4 z imidanem o wzorze 5.
Przekształcenie podstawionego furanodionu o wzorze 8 w żądany imid substancji wyjściowej o wzorze 2 można przeprowadzić traktując heksametylodisilazanem w obecności alkanolu takiego jak metanol, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład chlorowcowane węglowodory alifatyczne, takie jak dichlorometan i chloroform, ewentualnie chlorowcowane węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i chlorobenzen, etery o otwartym łańcuchu i cykliczne, takie jak dimetoksyetan, tert.butylometyloeter i tetrahydrofuran lub formamidy, takie jak dimetyloformamid. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej do 100oC, zwłaszcza w temperaturze około 50°C.
Związki o wzorze 3 wymienione powyżej_| mogą być wytwarzane, na przykład w sposób zilustrowany na schemacie 1, w którym Rl, m i n mają znaczenie podane powyżej.
177 216
Odnośnie do schematu 1, wszystkie jego poszczególne etapy mogą być przeprowadzane zgodnie ze znanymi metodami. W pierwszym etapie ester etylowy o wzorze 9, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, zmydla się do odpowiadającego kwasu o wzorze 10, stosując na przykład roztwór wodorotlenku sodu. Następnie amiduje się powstały kwas, na przykład przez reakcję z chloromrówczanem etylu w obecności trietyloaminy, po czym traktuje się amoniakiem i powstały amid o wzorze 11 przekształca się w nitryl o wzorze 12, stosując na przykład bezwodnik trifluorooctowy. Następnie nitryl o wzorze 12 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignard’a o wzorze R-Mg-X, w którym R1 ma znaczenie podane powyżej a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, i powstałą iminę o wzorze 13 redukuje się stosując kompleksowy wodorek metalu, na przykład wodorek litowoglinowy, do pierwszorzędowej aminy o wzorze 14. Redukcję korzystnie prowadzi się in situ. Pierwszorzędową aminę o wzorze 14 przekształca się w związek o wzorze 3 przez, na przykład reakcje_z chloromrówczanem o wzorze R3Cl lub bezwodnikiem o wzorze R3OR3, w którym R3 ma znaczenie podane powyżej, w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Homochiralne związki o wzorze 3 oznaczone poniżej jako 3a, mogą być wytwarzane, na przykład w sposób zilustrowany schematem 2, w którym R\ m i n mają znaczenie podane powyżej a R5 oznacza niższą grupę alkilową.
Pojedyncze etapy syntezy zilustrowane na schemacie 2 mogą być wszystkie przeprowadzone według znanych sposobów. W pierwszym etapie, ester mentylowy wzorze 15, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, przekształca się za pomocą mocnego kwasu, na przykład stężonego kwasu siarkowego, w odpowiadający kwas karboksylowy o wzorze 16. Kwas ten następnie kondensuje się z N,O-dimetylohydroksyloaminą i otrzymany N-metoksy-N-metylokarboksyamid o wzorze 17 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignard’a o wzorze R-Mg-X, w którym R1 ma znaczenie podane powyżej a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, do otrzymania ketonu o wzorze 18. Reakcja tego ketonu z hydroksyloaminą o wzorze H2N-OR5, w którym r5 ma znaczenie podane powyżej, daje oksym o wzorze 19, który redukuje się kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak wodorek litowoglinowy do pierwszorzędowej aminy o wzorze 20. Ten produkt przekształca się następnie w homochiralną substancję wyjściową o wzorze 3a przez acylację w analogiczny sposób do opisanego w schemacie 1 przekształcenia związku o wzorze 14 w związek o wzorze 3.
Schemat 3 ilustruje alternatywną drogę do uzyskania homochiralnej substancji wyjściowej o wzorze 3a. W schemacie 3 R1, m i n mają znaczenie podane powyżej a Ms oznacza grupę metanosuffonylową.
Odnośnie do schematu 3, wszystkie jego pojedyncze etapy mogą być przeprowadzone znanym sposobem. W pierwszym etapie alkohol o wzorze 21 poddaje się sulfonowaniu, na przykład bezwodnikiem metanosuffonowym, i otrzymany metanosulfonian o wzorze 22 przekształca się za pomocą cyjanku sodu w nitryl o wzorze 23. Ten produkt poddaje się hydrolizie, na przykład stosując roztwór wodorotlenku sodu, do odpowiadającego kwasu karboksylowego o wzorze 24, który poddaje się reakcji metylowania, na przykład stosując metanol w obecności stężonego kwasu siarkowego, do otrzymania metyloestru o wzorze 25. Reakcja końcowego produktu z halogenkiem o wzorze R1-X, w którym R1 i X mają znaczenie podane powyżej, w obecności mocnej zasady takiej jak diizopropyloamidolit, a następnie traktowanie roztworem wodorotlenku sodu daje kwas karboksylowy o wzorze 26. Produkt ten poddaje się reakcji z azydkiem difenylofosforylowym do otrzymania izocyjanianu o wzorze 27, który przekształca się w pierwszorzędową aminę o wzorze 20 przez potraktowanie kwasem chlorowodorowym. Przekształcenie pierwszorzędowej aminy o wzorze 20 w homochiralny związek o wzorze 3a można przeprowadzić przez acylację w analogiczny sposób do opisanego w związku ze schematem 1.
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są inhibitorami białkowej kinazy; hamują procesy komórkowe, na przykład rozmnażanie wegetatywne komórki i
177 216 wydzielanie, i mogą być wykorzystywane w zwalczaniu lub zapobieganiu chorobom, na przykład w zwalczaniu lub zapobieganiu stanom zapalnym takim jak zapalenie stawów, choroby immunologiczne, łuszczyca, kontaktowe zapalenie skóry, w związku z przeszczepem organu a także w onkologii. Hamują one infekcje komórek zakażonych wirusem niedoboru odpornościowego u człowieka lub wirusem Epstein-Barr'a i są dlatego wykorzystywane w leczeniu AIDS i mononukleozy zakaźnej. Związki i sole według niniejszego wynalazku hamują również skurcz mięśnia gładkiego i mogą być dlatego stosowane przeciw zaburzeniom sercowo-naczyniowym i oskrzelowo-płucnym. Następnie mogą być wykorzystywane w leczeniu astmy. Niniejsze związki i sole hamują także agregację płytkową i mogą być stosowane w zwalczaniu lub zapobieganiu zakrzepicy. Następnie, hamują uwalnianie czynników pośredniczących z aktywowanej krwinki białej i dlatego mogą być wykorzystywane do zwalczania niedokrwienia spowodowanego uszkodzeniem, na przykład serca lub mózgu. Oprócz tego, hamują neurotoksyczność wywołaną przez podnoszący się poziom glukozy i są również wykorzystywane do leczenia powikłań cukrzycowych. Na koniec, niniejsze związki i sole stymulują wzrost włosów i mogą być także wykorzystywane do zapobiegania lub powstrzymywania łysiny.
Aktywność niniejszych związków w hamowaniu białkowej kinazy C może być wykazana metodą testu in vitro, którego procedurę opisano poniżej.
Do oznaczenia wykorzystano metodę opisaną przez Takai i in., BBRC 19, 1218, (1979). Mieszanina reakcyjna (100 /zł) zawiera 10 μM [y-P]ATP, 0,2 mg/ml (około 15 uM) bogatego w lizynę histonu, 0,5 mM CaCl2 i 40 μ g/ml fosfatydyloseryny w mieszaninie buforowej 25 mM Tris HC1, 5 mM MgN03 (pH 7,5). Enzym białkowej kinazy C wyizolowano w mózgu szczura zgodnie z metodą Kikkawa i in., J. Biol. Chem. 257,13341 (1982).
Reakcję rozpoczęto przez dodanie enzymu, przeprowadzono przy 30OC przez 10 minut i następnie zatrzymano stosując 1 ml lodowatego 10% kwasu trichlorooctowego. Strącone za pomocą kwasu białko zebrano na krążkach z włókna szklanego podczas przesączania. Krążki te następnie przemyto 5% kwasem trichlorooctowym zawierającym 20 mM pirofosforanu sodu (w celu usunięcia nieprzereagowanego ATP), a następnie etanolem. Krążki wysuszono i policzono. Liczby przyporządkowane każdemu krążkowi są stosowane jako miara przyłączania 32P z [y-P] AtP do histonu. Stopień blokady enzymu przy każdym stężeniu badanego związku jest obliczany ze wzoru:
przyłączony Cpm + badany związek + enzym - λλλ/ przyłączony Cpm - badany związek + enzym lvv/0
Wartość IC50 oznacza stężenie badanego związku, które redukuje o 50% białkową kinazę wywianą przyłączeniem ’ r w określonych warunkach opisanych powyżej.
Otrzymane wyniki w powyższym badaniu z reprezentatywnymi związkami o wzorze 1 podano w następującej tabeli:
Tabela
| Produkt z Przykładu Nr | IC50(nM) |
| 10 | 3,3 |
| 11 | 5,5 |
Związki o wzorze 1 i ich wyżej wymienione sole mogą być wykorzystywane jako leki, na przykład w postaci farmaceutycznych preparatów. Farmaceutyczne preparaty mogą być podawane doustnie, na przykład w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich żelatynowych kapsułek, roztworów emulsji lub zawiesin. Mogą być również podawane doodbytniczo (na przykład w postaci czopków) lub pozajelitowo (na przykład w postaci roztworów do iniekcji).
177 216
Do wytwarzania farmaceutycznych preparatów związki o wzorze 1 i ich wcześniej wymienione sole mogą być formułowane z terapeutycznie obojętnym, nieorganicznym lub organicznym nośnikiem. Laktoza, skrobia kukurydziana lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole i tym podobne mogą być stosowane, na przykład jako takie nośniki dla tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych żelatynowych kapsułek. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich żelatynowych kapsułek są, na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W zależności od charakteru aktywnej substancji mogą one nie być nośnikami, jednakże w przypadku miękkich żelatynowych kapsułek ich obecność jest zazwyczaj pożądana. Odpowiednimi nośnikami do wytworzenia roztworów i syropów są, na przykład woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza i tym podobne. Odpowiednimi nośnikami do roztworów do iniekcji są, na przykład woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne, naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe poliole i tym podobne.
Farmaceutyczne preparaty mogą także zawierać środki zabezpieczające, środki rozpuszczające, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, środki koloryzujące, środki smakowe, sole dla zmieniającego się ciśnienia osmotycznego, bufory, czynniki powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą zawierać również ciągle inne terapeutycznie zmienne substancje. Leki zawierające związek o wzorze 1 lub jego sól jak zdefiniowano powyżej i terapeutycznie obojętny nośnik jak również sposób wytwarzania takich leków są przedmiotem niniejszego wynalazku. Sposób ten obejmuje doprowadzenie związku o wzorze 1 lub jego soli jak zdefiniowano powyżej do postaci preparatu galenowego podawanej razem z terapeutycznie obojętnym nośnikiem i, jeśli jest wymagane, jedną lub więcej inną terapeutycznie aktywną substancją.
Jak podano powyżej, związki o wzorze 1 i ich wymienione wcześniej sole mogą być stosowane do zwalczania lub zapobiegania chorobom, szczególnie do zwalczania lub zapobiegania stanom zapalnym, chorobom odpornościowym, oskrzelowo-płucnym, dermatologicznym i sercowo-naczyniowym, do leczenia astmy, AIDS lub powikłań cukrzycowych lub do stymulacji wzrostu włosów. Dawkowanie może zmieniać się w pewnym zakresie i będzie oczywiście dostosowane do indywidualnych potrzeb w każdym szczególnym przypadku. Zazwyczaj, w przypadku doustnego podawania dorosłemu, dzienna dawka około 5 mg do około 500 mg powinna być wystarczająca, chociaż górny limit może być przekroczony jeśli wskazano go jako korzystny. Dzienna dawka może być podawana jako pojedyncza dawka lub podzielona na kilka dawek.
Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady:
Przykład I. Roztwór 1,25 g (2,32 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]-indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w 10 ml octanu etylu potraktowano 30 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w octanie etylu i wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Otrzymane ciało stałe przesączono i wysuszono do otrzymania 1,0 g chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-aminoetylo]t0,7,8,9-tetraPydropirydo-[1,2-a]indolt10tilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5tdionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 324-325°C.
3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylot-6,7,8,9ttetrahydropirydo[1,2-a] indol-10tilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1Htpirolo-2,5tdion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono jak następuje: , (i) Wytrząsanązawiesmę 27 g (176 mmoli) kwasu 6,a,8,9-tetrahydropirydo[l,y-alindolo-8-karboksylowego w 30 ml wody i 450 ml acetonu schłodzono do temperatury 0rfC i potraktowano kolejno 14,7 g (145 mmoli) trietyloaminy i 17,3 g (159 mmoli) chloromrówczanu etylu. Po 0,5 godziny dodano 6,3 ml amoniaku 880 i kontynuowano wytrząsanie przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość roztarto trzykrotnie z wodnym etanolem. Produkt przesączono i wysuszono do otrzymania 13 g 0,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]igdolo-8tkarboksyamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 105-108°C.
177 216 (ii) 2^^5,7 g (126 mmoii) bewvodnika rrifluorooctowegododano kroplami do wytrząsanej zawiesiny 26,5 g (123 mmoli) 6,7,8,9-tetrahydropirydo[l,2ta]indolo-8tkarboksyamidu i
23,4 g (300 mmoli) pirydyny w 500 ml suchego dioksanu w temperaturze 10oC. Po zakończeniu dodawania rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu do otrzymania 13 g 6,7,8,9-tetrahydropirydo[l,2ta]mdolot 8(RS)-karbonitrylu w postaci jasnego żółtawo-brunatnego ciała stałego o temperaturze topnienia 106-109°C.
(iii) Roztwór 1,4 g (7,2 mmola) 6,7,8,y-tetrahydropiryd<t--l,2-a]indolo-8(RS)tkarbonitrylu w 400 ml suchego toluenu potraktowano 7 ml (21 mmoli) 3M roztworu chlorku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 0,5 godziny. Następnie roztwór dodano do 17 ml (17 mmoli) 1M roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut, schłodzono i potraktowano wodą porcjami po około 20 ml. Osad przesączono i przemyto 100 ml octanu etylu a połączony przesącz i popłuczyny odparowano pod obniżonym ciśnieniem do otrzymania 1,55 g jasno-brązowego oleju.
Olej rozpuszczono w 70 ml suchego dichlorometanu i potraktowano 1,5 g (15 mmoli) trietyloaminy a następnie 1,8 g (7, 4 mmola) diwęglanu di-tert-butylu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Wytrząsany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano wytrząsanie przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując w celu wymycia mieszaninę dietyloeter/eter naftowy (1:2), do otrzymania 925 mg [1(R lub S)-(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(R lub S)tilo)etylo]karbaminianu tert.butylu jako mieszaniny diastereoizomerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 114-117°C.
(iv) Wytrząsany roztwór 3,0 g (9,57 mmola) [1(R lub 8)-(6,7,8,9τοΐΓ3ΐψdropirydo[1,2-a]indolt8(R lub S)-ilo)etylo]-karbaminianu tert.butylu w 150 ml dichlorometanu traktowano porcjami w temperaturze 0°C 1,28 g (10,3 mmola) chlorku oksalilu. Po 5 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i potraktowano 2,94 g (11 mmoli) chlorowodorku 1-metylo3-indolo-acetoimidanu izopropylu i 4,38 g (43 mmoli) trietyloaminy w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór wytrząsano przez 24 godziny, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a pozostałość rozpuszczono w 30 ml pirydyny. Wytrząsany roztwór schłodzono do temperatury kąpieli lodowej i potraktowano porcjami 1,5 ml (10,8 mmola) bezwodnika trifluorooctowego. Po 15 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozdzielono pomiędzy 200 ml octanu etylu i 200 ml 0,2M kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną przemyto 50 ml roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:2), do otrzymania 1,35 g 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[(,2ta]-mdol-10-ilo]4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolOt2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 255-7°C. Dalsze przepłukanie dało 1,38 g diastereomeru B w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 230-233°C.
Przykład II. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,38 g 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]tindol-10-ilo]-4-(1-metylot3tindolilo)t1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie I(iv), otrzymano 930 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-ammoetylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[(,2-a]indol-(0-ilo]4t(1-metylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5tdionu (distereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 254-258°C.
17*7216
Przykład III. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, ze 180 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidopropylo]-6,7,8,9tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-2-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) otrzymano 115 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-aminopropylo]6,7,i^,!^-tt^1^]^!^:^;^(^i^opir^ido[1,2-a]-indol-10-ił^]-'^^(1-metylo-3-ńndol^^)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 321323°C.
3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamidopropylo]-6,7,8,9ttetrahydropirydo[1,2-a]indoltl0tilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pπΌlo-2,5tdion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wy‘ściowa, wytworzono w następujący sposób:
(i) W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie I(iii), z 500 mg (2,5 mmola)
6.7.8.9- tetrahydropirydo[l,2-a]indolo-8(RS)karbonitrylu i 2,5 ml (5 mmoli) 2M roztworu bromku etylomagnezowego w tetrahydrofuranie otrzymano 480 mg [1(R lub S)-(6,7,8,9tetrahydropirydo^^-apndo^^ lub S^ilo^propylojkarbaminianu tert.butylu jako mieszaninę diastereoizomerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 153-156°C.
(ii) W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie I(iv), z 440 mg (1,34 mmola) [1(R lub S^^^^^-tetrahydropirydo^^-ajindol^R lub S^ilojpropylojkarbaminianu tert.butylu otrzymano 180 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S^tert.butoksyformamidopropylo]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2ta]mdol-10-ilo]-4-(1tmetylot3tmdolilo)-1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonej żywicy. Dalsze przepłukanie dało 130 mg distereomeru B w postaci czerwonej żywicy.
Przykład IV. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu 1, ze 130 mg 3-[8(R lub S)-1(R lub S^tert.butoksyformamidopropylo-ó,7,8,9tetrahydropirydo[1,2-a]indolt10-ilo]-4-(1-metylOt3-indolilo)t1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie III(ii)] otrzymano 65 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-ammopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdok 10-tio]-4-(1tmetylot3-indoliio)-lH-pirolot2,5tdionu (diastereomer B) w postaci czerwonego oleju o temperaturze topnienia 245-249°C.
Przykład V. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 400 mg (0,7 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]mdolt10-ilo]-4-(1-metylot3-indolilo)-1HtpirΌlo-2,5 -dionu (diastereomer A), otrzymano 310 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ammobutyloJ^^S^-letra hydropirydo[l,2-a]mćlol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-mdolilo)t lH-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 237-241°C.
3-[8-(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamidobutylo]-6,7,8,9-tetrahyt dropirydo[1,2ta]mdoltl0tilo]-4-(1tmetylot3-indolilo)-1HtpirolOt2,5-dion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iii) i (iv), z 1,0 g (5 mmoli)
6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]indolo-8-(RS)-karbomtrylu i 5,0 ml (10 mmoli) 2M roztworu chlorku n-propylomagnezowego w dietyloeterze, otrzymano 470 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamidobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolt10-ikl]-4-(1t metykl-3-indoliio)t1H-pirolot2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 227-9°C. Dalsze przepłukanie dało 285 mg diastereomeru B w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 169-172°C.
Przykład VI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 270 mg (0,48 mmola) 3-[8(R lub S)-1(r lub S^tert.butoksyformamidobutykl]-6,7,8,9-tttfahydropirydot[1,2ta]indolt10tilo]-4-(1tmetylo-3-mdoliio)-lHtpit rolot2,5tdionu (diastereomer, B), wytworzonego według sposobu opisanego w drugim paragrafie przykładu V, otrzymano 210 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)aminobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indolt10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H177216 pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-238υΟ
Przykład VII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 400 mg (0,7 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamido-2metylopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdolt10-ilo]-4-(1-metylo-3-mdolilo)-1Htp irolot2,5tdionu (diastereomer A) otrzymano 300 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-amino-2-metylopropyło)t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolt10-ilo]-4-(1tmetylot 3tindolilo)-1HtpirolOt2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 254-256°C.
3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoŁsyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdol-10tilo]-4-(1-metylo-3tmdolilo)t1H-pirolot2,5tdion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzona w następujący sposób:
(i) Roztwór 2,0 g (10 mmoli) 6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdolo-8(RS)-karbomt trylu w 150 ml suchego toluenu potraktowano 10 ml (10 mmoli) 2M roztworu chlorku izopropylomagnezowego w tetrahydrofuranie i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór schłodzono i potraktowano porcjami 24 ml (24 mmole) IM roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany roztwór wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, schłodzono i potraktowano porcjami około 20 ml wody. Osad przesączono, przemyto 100 ml dichlorometanu i połączone przesącze odparowano pod obniżonym ciśnieniem do otrzymania 7,2 g bladobrązowego oleju. Olej rozpuszczono w 100 ml suchego dichlorometanu i potraktowano 2,34 g (23,4 mmola) trietyloaminy a następnie 2,8 g (11,6 mmola) diwęglanu di-tert-butylu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Wytrząsany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano wytrząsanie przez 70 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a produkty oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę dietyloeter/eter naftowy (1:2), do otrzymania 800 mg [1(R lub S)-[6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol8(R lub S^iloj-^-metylopropylo^arbaminianu tert.butylu (diastereomer A) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 118-9°C. Dalsze przepłukanie dało 420 mg diastereomeru B w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 128-129°C.
(ii) Wytrząsany roztwór 770 mg (2,25 mmola) [1(R lub SF^^^^-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(R lub S)til(r]-2-metylopropylolkarbaminianu tert.butylu (diastereomer A) w 30 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C, potraktowano porcjami 287 mg (2,4 mmola) chlorku oksalilu. Po 5 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i potraktowano 686 mg (2,57 mmola) chlorowodorku 1-metylo-3-indoloacetoimidanu izopropylu i 1,02 g (10 mmoli) trietyloaminy w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór wytrząsano przez 18 godzin, przemyto 50 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a pozostałość rozpuszczono w 10 ml pirydyny. Wytrząsany roztwór schłodzono do temperatury kąpieli lodowej i potraktowano porcją 664 μΐ (8,8mmola)bezwodnika trifluorooctowego. Po 15 minutach dodano 50 ml octanu etylu, fazę organiczną przemyto wodą i 2M kwasem chlorowodorowym, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono zo pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:2) do otrzymania 460 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3tindolilo)-1H-pirolc-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 223-224°C.
Przykład VIII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 270 mg (0,48 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyfcrmamidc-2t mttyloprcpylc]-6,7,8,9-tetrahydropirydc[l,2-a]indol-10tilo]-4-(1-metylo-3tmdolilollH-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) otrzymano 180 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-aminOt2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2to]indr)lt10-ilo]-4-9t
177 216 (1-metylo-3-indollio)-lH-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 248-250°C.
3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-^]^]^^oli:^o)-1H-pirolo-2,5 dion (diastereomer B), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie VII(ii), z 385 mg [1(R lub S)[6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(R lub S)-ilo]-2-metylopropylo] karbaminianu tert.butylu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie VII(i), otrzymano 270 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformlamido-2-metyklpropylo]-6,7,8,9tetrahydropirydo[1,2-a]mdcll-10tilo]t4-(1-metylo-3-indolilo)-1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonej żywicy.
Przykład IX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,2 g (2,17 mmola) 3-[8(S)-[1(R' lub S--tert.butoksyformamidoprllpylll]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]mdolt10tilo]-4-(1-metylot3tindolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) otrzymano 850 mg chlorowodorku 3-[8^)-[1(£ lub S)-aminopropylo]6.7.8.9- ttttahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3tmdolilo)-1H-pirolot2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 304-308°C.
3-[8^)-[1(Κ lub S)ttert.butoksyformamidopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indolt10-ilo]-4-(1-metylo-3tmdolilo)tlHtpirolo-2,5-dion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
(i) Lodowato zimny roztwór 50,0 g (248 mmoli) 8(S-thydroksymetylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolu w 500 ml dichlorometanu potraktowano 50 ml (358 mmoli) trietyloaminy i 52,0 g (298 mmoli) bezwodnika metanosulfonowego przez ponad 20 minut. Po 2 godzinach dodano 250 ml i fazę organiczną przemyto kolejno dwiema porcjami po 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 200 ml wody. Następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałe ciało stałe roztarto trzykrotnie z eterem, przesączono i wysuszono pod próżnią do otrzymania 65,4 g metanosulfonianu [6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]-indolt8(S-tilo]metylu w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 114-5°C; [2] D = -39,7° (c = 1%, CH2Cl2).
(ii) 18,0 g (367 mmoli) cyanku sodu dodano do roztworu 65,0 g (233 mmoli) metanosulfonianu (6,7,8,9-tetrahydropirydOt[1,2-a]-indol··8(S--ilo)metylu w 500 ml dimetyloformamidu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 1000 ml wody i 600 ml octanu etylu. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie każdorazowo porcją 700 ml octanu etylu i połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie każdorazowo porcją 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymane brązowe ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przesączono przez płytkę filtrującą z żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu do otrzymania 25,8 g 6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolilo-8(S)-acetonitrylu w postaci jasnobrązowego ciała stałego o temperaturze topnienia 100-101°C; [a] D= -40,6^ (c = 0,84%, CH2Cl2).
(iii) Roztwór 27,0 g (129 mmoli) 6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2ta]indolot8(S)-acetonitrylu i 120 ml 2M wodorotlenku sodu w 400 ml 1,2-etanodiolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Dodano 400 ml octanu etylu a fazę organiczną przemyto kolejno 500 ml wody, 150 ml 2M kwasu chlorowodorowego i trzema porcjami po 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania 29 g kwasu [8(S)-(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolilo]octowego w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 118-120°C.
(iv) Roztwór 29 g (127 mmoli) kwasu 8(S)t(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolit lo)octowego i 5 ml stężonego kwasu siarkowego w 500 ml metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem a produkt przesączono i wysuszono do otrzymania [8(S)-(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolilo]t octanu metylu w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 84-87°C.
177 216 (v) 10 g (100 mmoli) diisopropaloominy w 00 ml suchego tetrahydrofuranu potraktowano, w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, 03 ml (100 mmoli) 1,0M roztworu n-butylolitu w heksanie i wytrząsano przez 15 minut. Otrzymany roztwór schłodzono do temperatury -78OC i dodano porcjami roztwór 14,9 g (01,3 mmola) [8(8)-0,7,8,9-46^hydropirydo[1,1-a]indolilo]octagu metylu w 00 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutach dodano 15,0 g (100 mmoli) jodku etylu i mieszaninę wytrząsano przez 0,5 godziny. Dodano następne 8 g jodku etylu i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 300 ml dietyloeteru i 20 ml 2M kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie każdorazowo 300 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania 17 g bladopomarańczowego oleju. Próbkę poddano krystalizacji z metanolu do otrzymania alfa(R lub S)t2tylo-6,7,8,9-te2rahydropirydo[1,1-a]indolo-8(S)-octanu metylu (diastereomery A + B) w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 87-90°C.
(vi) Roztwór 17 g (03 mmole) alfa(R lub S)-etylo-6,7,8,9-te2rahydropirydo[1,2ta]igt dolot8(S)tOctanu metylu (diastereomery A + B) w 150 ml metanolu potraktowano 130 ml 2M wodorotlenku sodu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Schłodzony roztwór dodano do 150 ml 4M kwasu chlorowodorowego i otrzymany osad przesączono i rozdzielono pomiędzy 200 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania 15 g kwasu alfa(R lub S)t0,7,8,9-tetraPydropirydo['1.,2-a]indolo-8(S)-octow2go (diastereomery A + B) w postaci bladoróżowego ciała stałego.
(vii) Wytrząsany roztwór 15 g (58,4 mmola) kwasu alfa(R lub 8)-0,7,8,9-16ϊπ^-κ)pirydo[1,2-a]indolot8(S)tOCtow2go (diastereomery A + B) w 450 ml toluenu potraktowano 0,5 g (05 mmoli) trietyloaminy i 18,0 g (07,5 mmola) azydku difegylofosfonylu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny, schłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (1:3), do otrzymania 1,4 g izocyjanianu w postaci bezbarwnego oleju. Olej rozpuszczono w 400 ml dioksanu i 150 ml 2m kwasu chlorowodorowego i otrzymany roztwór wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór zatężono i rozdzielono pomiędzy 300 ml octanu etylu i 2M roztworu wodorotlenku sodu. Wodną warstwę ekstrahowano 100 ml octanen etylu i połączone roztwory organiczne przemyto dwukrotnie każdorazowo 400 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha do otrzymania 7,7 g kremu o zabarwionej pianie.
Pianę w 200 ml suchego dichlorometanu potraktowano 7,0 g (75 mmoli) trietyloaminy i 10,9 g (50 mmoli) diwęglanu di-tert.butylu i mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość poddano chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukiwania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (1:2) do otrzymania 4,5 g [1(R lub S)[0,7,8,9-tetraPydropirydo[1,2-a]indol-8(S)-ilo]propylo]karbamigiagu tert.butylu (diastereomery A + B) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 152-158°Ο (viii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie l(iv), z 4,3 g (13,1 mmola) [1(R lub S)-[0,7,8,9-tetrahydropirado[1,2-a]indol-8(S)-ilo]propylo]-k^u·baminianu tert.butylu (diastereomery A + B) otrzymano 1,2 g 3-[8(S)-[1(R lub S)tert.butoksaformamidopropylo]t0,7,8,<9-tetrahadropirydo-[1,1ta]igdol-10-ilo]-4-(1tm2tylot -3tindohlo)-1H-pirolo-2,5tdiogu (diastereomer A) i 2,0 g diastereomer B, każdy w postaci czerwonego ciała stałego.
Przykład X. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu 1, z 2,0 g (3,02 mmola) 3-[8(S)-['1(R lub Sj-tertbutoksyformamidopropylo]0,7,r,9--etrahydropirado[1,2-a]indol-10-ilo]t4-(1tm2tylot3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdionu (diastereomer B), wytworzono w sposób opisany w przykładzie IX, otrzymano 1,28 g chlorowodorku 3-[8(S)-[1(R lub S)taminopropylo]-0,7,8,9-te2rahydropirydo[1,2-a]igdolt
177 216
10-ilo]-4-(1tmetylo-3-mdolilo)-1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 247-253°C.
Przykład XI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,46 g 3-[8(S)t[1(S)ttert.but-ksyformamid--2-metyloprnpylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylot3tmdolilo)-1H-pirolo-2,5tdionu otrzymano 1,29 g chlorowodorku 3t[8(S)t[1(S)-aminot2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydrΌpirydo[1,2-a]indol-10tilo]t4t(1tmetylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5-dionu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 253-256°C.
3-[8(S)-[1(S)ttert.butnkoyfnrmamido-2-metylopropyln]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]m dol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wyworzono w następujący sposób:
(i) Do 40 g (114 mmoli) ^^i^ent^li^^stru kwasu 6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indnlo8(S)-karboksylowego dodano 50 ml stężonego kwasu siarkowego i otrzymaną mieszaninę wytrząsano aż do całkowitego rozpuszczenia substancji początkowej (około 20 minut). Roztwór oczyszczono starannie w 1500 ml lodowatej wody a powstały osad przesączono, przemyto mieszaniną eter naftowy/toluen (3:1) i wysuszono do otrzymania 24,2 g kwasu
6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2ta]indol-8(S)-karboksylowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 252-253°C.
(ii) Wytrząsaną zawiesinę 24,0 g (111 mmoli) kwasu 6,7,8,9-tetrahydropirydo[l,2-a]indolo-8(S)-karboksylowego w 500 ml dichlorometanu potraktowano, w temperaturze 0°C, kolejno 24 ml (138 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 13,24 g (136 mmoli) chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy, 10 mg dimetyloaminopirydyny i 23,04 g (112 mmoli) dicyldoheksylokarbodiimidu. Otrzymaną mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przesączono, a ciało stałe przemyto dwukrotnie każdorazowo 100 ml dichlorometanu. Połączone przesącza odparowano do sucha a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografu błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:3), do otrzymania 22,6 g białego ciała stałego. Próbę roztarto trzykrotnie z mieszaniną eter/eter naftowy do otrzymania 6,7,8,9-tetrahydrotNmetoksy-Ntmetykttpirydo[1,2-alindolo-8(S)-karboksyamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 78-80^.
(iii) Wytrząsany roztwór 10,0 g (38,7 mmola) 6,7,8,9-tetrahydro-N-metoksytN-metyt lo-pirydo[1,2ta]indolo-8(S)tkarboksyamidu w 250 ml tetrahydrofuranu potraktowano porcjami, w temperaturze 0°C, 60 ml (120 mmoli) 2M roztworem chlorku izopropylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i dolano do 250 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Wodną fazę przemyto czterokrotnie każdorazowo 100 ml eteru dietylu i połączone ekstrakty eterowe przemyto 200 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:3), do otrzymania 4,4 g izopropyle6.7.8.9- tetrahydropiI·ydo[1,2-a]mdol-8(S)tiioketonu w postacibiałegb cłeła stidego ateniperaturze topnienia 78-79°C.
(iv) Zawiesinę 4,0 g (16,6 mmola) izoprnpylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indo^ 8(S)-iloketonu w 120 ml etanolu pntraktnwcnn roztworem 2,30 g (33 mmole) chlorowodorku hydroksyloaminy i 1,0 g (25 mmoli) wodorotlenku sodu w 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny, schłodzono i przesączono. Otrzymane ciało stałe wysuszono do otrzymania 3,54 g oksymu w postaci białego ciała stałego.
Oksym rozpuszczono w 150 ml suchego tetrahydrofuranu i potraktowano 12,5 ml (12,5 mmola) lM roztworu wodorku litnwneJinowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny w atmosferze azotu, schłodzono i ostrożnie potraktowano 150 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano 200 ml octanu etylu i następnie dwiema porcjami po 150 ml octanu etylu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość
177 216 rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i otrzymany roztwór potraktowano 3 ml (21,5 mmola) Metyloaminy i 3,4 g (15,6 mmola) diwęglanu di-tert.butylu i wytrząsano przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto 150 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczenie za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (1:3), dało [1(R)-(6,7,8,9-tetraOyOropirnOc[1,2-a]mdol-8(S)-iio)'2-metylopropylo]karbamiman tert.butylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 122-124°C. Dalsze przepłukanie dało 1,1 g [1(S)-6,7,8,9tetraOeOropiryOo[1,2-a]indol-8(S)-iio]-2-metylopropylo]karbaminiaou tert.butylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 154-155°C.
(v) W sposób cnaloaiczng co npisanśgowpczrkśadeieiOiv), z 1,, g -[6,7,8,6tetrahyOrcpiryOc[1,2-a]inOol-8(S)-ilo]-2-metyloprcpnlo]karbammianu tert.butylu otrzymano 1,46 g 3-[8(S)-[1(S)-tert.butoksyformamiOo-2-matylcpropnlo]-6,7,8,9-tetrahyOropiryOo[1,2-a]ioOol-10-ilo]-4-(1-metylc-3-inOolilo)-1H-pirolo-2,5-Oionu w postaci czerwonej piany.
Przykład XII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 0,5 g (0,88 mmola) 3-[8(S)-[1(R)-tart.butoksnformamiOo-2-metylcpropelo]6.7.8.9- tetra0ydrcpirydo[1,2-a]io0ol-10-iΊo]-4-(1-metylc-3-in0olilo)-1H-pirolc-2,5-0ionu otrzymano 0,41 g c01crcwoOorCu 3-[8(S)-[1(R)-amino-2-metylcpropylo]-6,7,8,9-tetra0e0ropity0o-[1,2-a]in0ol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-in0clilo)-1H-pirclo-2,5-0ionu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-242°C.
3-[8(S)-[1.)R)-tert.butoksyformamiido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropiryOc[1,2-a] mOcl-10-ilo]-4-(1-metylc-3-inOolilc)-1H-pirolo-2,5-Oicn, wnkcrgnstane jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 0,94 g [1(R)-[6,7,8,9-tetraOeOropireOo[1,2^^l]^:z(^(cl^^(j7)-:^^<c]^-^-r^e^t^t^lr^l^I^i^I^^lr^]łcar^lb^mini^nu tert.butylu, wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XI(i)-(iv), otrzymano 1,05 g 3-[8(S)-[l(R)-tert.butokbyfcrmamiOc-2-metylopropylc]-6,7,8,9-tetrahydropiryOo[1,2-a]mOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3mOolilc)-6H-pirolo-2,5-Oicnu w postaci czerwonej piany.
Przykład XIII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, ze 100 mg 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamiOoben2nlc]6.7.8.9- tetrahydropiredo[1,2-a]ioOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-inOolilo)-1H-pirclo-2,5-Oionu (Oiasterecmer A) otrzymano 50 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)[alfa(R lub S)aminobeooylc]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[6,2-a]-inOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indclilo)-1H-p irclo-2,5-Oicnu (diasteracmer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 234-237'c.
3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamidobenzylo]-6,7,8,9-tetraheOropireOc[1,2-a]inOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirc>lo-2,5-Oion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iii) z 1,0 g (5,1 mmola) 6,7,8,9,ctetrahydropiryd(c[1,2-a]inOol-8(RS)-karbooitrylu i 3,7 ml (11 mmoli) 3M roztworu bromku fenelomagnezowegc w tetraOnOrofuraoia otrzymano 0,9 g (alfa(R lub S)-(6,7,8,9tetraOedropiryOo[1,2-a]indol-8(R lub S)-ilo)beoono]karbaminiaou tert.butylu jako mieszaninę Oiasterecmerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 160-165°C.
(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 800 mg (2,1 mmola) [alfa(R lub S)-(6,7,8,9-tetra0ydropirydo[6,2-a]indol-8-(R lub S)-ilo)beozelo]karbamioianu tert.butylu otrzymano 330 mg 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamiOobenoylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]in0ol-10-ilo]-4-(1-matylc-3-in0olilo)-lH-pirolc-2,5-0ionu (Oiasterecmer A) w postaci czerwonej żywicy. Dalsze przepłukanie dało 280 mg Oiastareomeru B w postaci czerwonej żywicy.
Przykład XIV. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 200 mg 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamiOoben2nlo]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]-ioOcl-l0-ilo]-4-(1-metyro-3-mOolilo)-1H-pirolc-2,5-Oionu
177 216 (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XIII(ii), otrzymano 70 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-aminobenzylo]-6,7,8,9--etrahydropirydo [1,2-a]indol-'10-iloj-4-(1-metylo-3-mdolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 226-233°C.
Przykład XV. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 200 mg 3-[8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]6.7.8.9- -etrahydropirydo[1,2-a]-indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) otrzymano 150 mg chlorowodorku 3-[8(S)-[(R lub S)-(amino)(cyklopentylo)metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]-indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-ind olilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 236-241°C.
3-[8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksformamido)(cyklopentylo)-metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-iio]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa wytworzona w następujący sposób:
(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iii), z 2,0 g (7,75 mmola)
6.7.8.9- tetrahydro-N-metoksy-N-metylopirydo-[1,2-a]indolo-8(S)-karboksyamidu i 15 ml (30 mmoli) 2M roztworu chlorku cyklopentylomagnezowego w eterze dietylowym, otrzymano 1,1 g cyldopentylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(S)-iloketonu w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 69°C.
(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 1,05 g (3,9 mmola) c^l^lo^tentyl(^^^(^,7,,^,S^-tt^tt^^i^;^(^^opirydo[1,2-a]^:ii^ć^(^^^^^(iS)^^i(^l^^tonu otrzymano 330 mg 8(S)-[(R lub S)t(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]-6,7,8,9ttetrahydropiryt do[1,2-a]indolu (diastereomer A) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 140-143°C. Dalsze przepłukanie dało 430 mg diastereomeru B w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 58-63°C.
(iii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 300 mg 8(S)-[(R lub S)-tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]t6,7,8,9-tetrałlydropirydo(1,2ta]mdolu (diastereomer A) otrzymano 200 mg 3-[8(S)-[(R lub Sj^tert.butoksyformamidoKcyklopentylo)-metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1tmetylot3-mdolilo)t 1Htpirolo-2,5-dionu w postaci czerwonej żywicy.
Przykład XVI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 250 mg 3-[8(S)-[(R lub Sj-tyert.butoksyformamido^cyklopentylojmetylo]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]-mdol-10-ilo]t4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5-dionu (diastereomer B) otrzymano 160 mg chlorowodorku 3-(8(8)-(^ lub S)-(amino)(cyklopentylo)metylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]tindolt10-ilo]-4-(1-metylot3-indt olilo)-1Htpirolo-2,5tdionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 241-245°C.
3-[8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)-metylo]-6,7,8,9-tetrat hydropirydo[1,2-a]indol-l0tilo]-4-(1tmetylo-3-mdolilo)-1H-pirolo-2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa wytworzono w następujący sposób:
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 400 mg 8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(<yklopentylo)metylo]]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]mdolu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XV(i)-(ii), otrzymano 250 mg 3-^^(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdol-l0tilo]-4-( 1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5tdionu w postaci czerwonej żywicy.
Przykład XVII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 40 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidot2tmetyloprop^ylo]t
2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]mdol-9-ilo]-4-(1-metylo-3-mdoliio)-1H-pirolo-2,5tdi(tnu (diastereomer A) otrzymano 20 mg chlorowodorku 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-ammot2tmetylopropylo]-2,3-dihydro-1Htpirolo-(1,2-a]indol-9tilo)t4-(1-metylot2-indolilo)t1H-pirolo-2,5t -dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 224-23CtC.
177 216
3-[2(R lub S)-[^R lub S)-tert.butoksyformamido-2tmetyloprapylo]-2,5-dihydrot1Ht pirolo[1,2ta]indol-9-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pπΌlot2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
(i) Roztwór 8,0 g (35 mmoli) estru etylowego kwasu 2,3-dihyyro-'tH-pirolo[l,2ta]mdol·2(RS)-karboksylowego w 100 ml etanolu i 100 ml wody potraktowano 3,0 g (75 mmoli) wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut, następnie schłodzono i zakwaszono 60 ml (120 mmoli) 2M kwasu chlorowodorowego. Zawiesinę przesączono i ciało stałe przemyto 50 ml wody i następnie wysuszono do otrzymania 5,9 g kwasu 2,3-dihydrot1H-pirolo[1,2-a]mdolOt2(RS)-karboksylowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 171-173°C.
(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(ii) z 4,0 g (20 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]tindol-2(RS)-karbołiSίylowego otrzymano 2,35 g 2,3-ϋhydro-N-metoksytN-metylo-1H-pirolo[1,2-a]indolo-2(RS)tkarboksyamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 87-88°C.
(iii) Zawiesinę 840 mg (35 mg atom) wiórków magnezowych w 60 ml tetrahydrofuranu potraktowano porcjami roztworu 4,4 g (37 mmoli) 2-bromopropenu w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez następne 30 minut, potem schłodzono do temperatury 0°C i dodano w tej temperaturze do roztworu 2,3 g (9,4 mmola) 2,3-dihydro-N-metoksytN-metylo-1Htpirolo[1,2-a]mdolo2(RS)-karboksyamidu w 50 ml tetrahydrofuranu. Po wytrząsaniu w temperaturze 0°C przez 30 minut mieszaninę dolano do 200 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu. Roztwór ekstrahowano 200 ml octanu etylu a fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Dodanie eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60oC) dało osad, który przesączono i wysuszono do otrzymania 1,6 g białego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w 100 ml etanolu i uwodorniono w obecności 200 ml 10% katalizatora palladowego na węglu przy ciśnieniu atmosferycznym przez 1 godzinę. Katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem aż do rozpoczęcia krystalizacji. Produkt przesączono i wysuszono do otrzymania 1,55 g izopropylOt2,3-dihydro-1Htpirolo[1,2-a]indol-2(RS)-iioketonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 104-105°C.
(iv) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 1,5 g izopropylo-2,3dihydrOt1Htpirolo[1,2-a]indol-2(RS)-iloketonu otrzymano 830 mg [1(R lub S)-[2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2ta]indol-2(R lub S^iloj-^-metylopropylojkarbaminianu tert.butylu jako mieszaninę diastereomerów. Mieszaninę wytrząsano w 20 ml nasyconego octanu etylu z chlorowodorem przez 2 godziny. Otrzymane ciało stałe przesączono i oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę metanol/dichlorometan (1:10), do otrzymania 150 mg chlorowodorku 2(R lub S)-[1(R lub S)tamino-2-metylopropylo]t2,3-dihydro-1Htpirolo[l,2-a]mdolu (diastereomer
A) w postaci białego ciała stałego. Dalsze przepłukanie dało 150 mg diastereomeru B w postaci białego ciała stałego.
(v) Roztwór 100 mg (0,38 mmola) chlorowodorku 2(R lub S)-['1(R lub Sj-amino©metylopropylo]-2,3-dihyyro-lH-pirolo-[l,2-a]indolu (diastereomer A) w 30 ml dichlorometanu potraktowano 110 mg (0,5 mmola) diwęglanu di-tert.butylu i 100 mg (1 mmol) trietyloaminy i wytrząsano przez 72 godziny. Roztwór przemyto kolejno 30 ml 1M kwasu chlorowodorowego i 30 ml nasyconego, wodnego wodorowęglanu sodu a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu, zatężenie przesączu pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczenie pozostałości za pomocą chromatografii błyskowej, stosując do przepłukania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (temperatura wrzenia 40-60°C) (1:2), dało 100 mg [1(R lub S)t[2,3-dihydro-1Htpirolo[1,2-a]indol-2-(R lub S)tilo]-2-metylopropylojkarbaminianu ter.butylu (diastereomer A) w postaci oleju.
(vi) W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 55 mg [1(R lub S)t[2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2ta]inrolt2-(R lub S)-ilo]-2-metylopropylo]karbamit nianu tert.butylu (diastereomer A) otrzymano 40 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.buto18
177 216 nsyformomido-2-metylcpropylo]-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]indol-9-ikl]t4-(1tmetylc-3indclilo)-1H-pirclo-2,5-dionu w postaci czerwonego oleju.
Przykład XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 80 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.bιltcnsyf’ormαmido-2tmetyloprr)pykl]2.3- dihydrc-1Htpirclc[1,2-a]mdclt9-ilc]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pπΌlot2,5-dionu (diastereomer B) otrzymano 40 mg chlcrowcdcrnu 3-[2(R lub S)-amino-2-metylopropylo]2.3- dihydro-1Htpirolo[ll,2ά]]indcll-9-ilo]-4-(1tmetylCt3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 220-225°C.
3-[2(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butllnsyfcrmamido-2-metylcpropylo]-2,3-dihydro-1Ht pirolo [ 1,2-a]indclt9-ilc] -4-( 1 -metylo^-indolUo)- ^-pirolo^^-dion, wykorzystany j ako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVII(v), z 90 mg (0,34 mmola) chlorowodorku 2(R lub S)-[1-(R lub S)-aminc-2-metylopropylo]t2,3-dihydro-1H-pirct lo[l,2ta]tindolu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie xVII(iv), otrzymano 100 mg [1(R lub S)t[2,3-dihydΓOt1Htpirolc[1,2-a]indolt2-(R lub S)ikl]-2-metylopropylolkarbaminianu tert.butylu (diastereomer B) w postaci oleju.
(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), ze 100 mg [1(R lub Sl-[2,3-dihydro-1Htpirolo[l,2-a]mdol-2(R lub S)-ilo]-2-metylopropylo]karbaminianu tert.butylu otrzymano 80 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butonsyformamido-2-metyt loprcpylc]-2,3-dihydro-1H-pirolc[1,2ta]indol-9-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolc2,5-dionu w postaci czerwonego oleju.
Przykład XIX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 320 mg 3-[8(RS)-[1(RS)ttert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[1,2ta]tindol-l1tilo]-4-(1-metylot3-mdclilo)tlH-pirclot2,5-dionu otrzymano 220 mg chlorowodorku 3-[8(RS)-[1(RS)-aminllt2tmetyklprc)pylo]-7,8,--,10t tetrahydro-6H-azepmo[1,2-a]tindol-'Π-ilo]-4-(1-metylot3-indclilo)tlHtpirolc-2,5-dicnu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 248-256°C.
3t[8(RS)-[1(RS)ttert.butoksyformamido-2tmetylopropylo]t7,8,9,1()-tetrahydro-6Hazepino[1,2-a]indr)l-11-ilo]-4-(1-metylct3tindolilo)-lH-pirolo-2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzony w następujący sposób:
(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(ii), z 1,0 g (4,4 mmola) kwasu 7,8,9,10-tetrahy±·o-6H-azepmo[1,2-a]indclo-8(RS)-karboksylowego otrzymano 0,8 g 7,8,9,1ϋ-teΐrahydro-Ntmetoksy-N-metylo-6H-azepino[1,2ta]indolo-8(ΎRS)tkarboksyamit du w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 134-135° C.
(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVII(iii), z 0,8 g (2,9 mmola)
7.8.9.10- tetrahydrotN-metcksy-N-metylo-6H-azepinc[1,2ta]indclc-8(RS)tkarbcksyamidu otrzymano 0,56 g izopropylct7,8,9,lϋ-tetrahydrc-6Htazepmo[1.2-a]indcl-8(RS)tiloketonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 79-80¾.
(iii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 0,56 g (2,2 mmola) izopropylo-7,8,9,10-tetrahydro-óH-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-iioketonu otrzymano 330 mg [1(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol·8(RS)-tlol-2-metylopropylolkarbamit nianu tert.butylu jako mieszaninę diastereomerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 152-153°C.
(iv) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 300 mg [1(RS)[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepinc[l,2-a]indol-8(RS)-iiol-2-metylopropylo]karbammianu tert.butylu otrzymano 350 mg 3-[8(RS)t[1(RS)ttert.butoksyformamido-2-me1ylopropylc]t
7.8.9.10- tetrahydrot6H-azepino[1,2-a]indol-11-ilo]t4-(1tmetylc-3-indolilo)t1Htpirolc-2,5 -dionu w postaci czerwonego oleju.
Przykład XX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 800 mg 3-[7(RS)-[1(RS)-tert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9tetrahydropπydc[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1tmetylot3-indolilo)t1Htpirclo-2,5tdionu otrzymano 480 mg chlorowodorku 3-[7(RS)-[1(RS)-aminc-2-metyloprcpylo]-6,7,8,9t
177 216 tetrahydropirydn[1,2-a]indnlt10tiln]-4-(1-metyln-3-indolilo)-1Htpirolot2,5-dionu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 238-244°C.
3-[7(RS)-[1(RS)-tert.butoksyformamdo-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropiryt dn[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-mdolilo)-1H-pirnlot2,5tdion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(ii), z 2,0 g (9,3 mmola) kwasu 6,7,8,9-tetrahydrnpirydn[1,2ta]indolo-7(RS)-kcrboksylowego otrzymano 1,6 g
6.7.8.9- tetrahydrn-N-metnksy-Ntmetylo-pirydn[1,2ta]indolo-7(RS)-karbnksyamidu w postaci żółtego oleju.
(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVII(iii), z 1,6 g 6,7,8,94^ηhydro-N-metoksy-N-metylopirydo[(,2-a]mdnlot7(RS)tkarboksyamidu otrzymano 1,05 g izopropylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[(,2-a]indnl-7(RS)-iloketonu w postaci żółtawobruratnego ciała stałego o temperaturze topnienia 43-44¾.
(iii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 1,0 g izopropyln6.7.8.9- tetrahydropirydn[1,2-a]indol-7(RS)tiloketonu otrzymano 800 mg [Ι^β)-^^tetrchydropirydo[1,2-a]indnl-7(RS)-ilo]-2-metylopropylotkarbamimanu tert.butylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 55-57°C (jako mieszanina diasterenmerów).
(iv) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 700 mg [1(RS)[6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolt7(RS)-ilo]-2-metylopropylotkarbamimanu tert.butylu otrzymano 800 mg 3-[7-(RS)-[1(RS)-tert.butnksyformamido-2-metylopropyto]-6,7,8,9tetrahydropirydo[1,2ta]mdol-10-ilo]-4-(1-metylo-3tindnlilo)-1H-pirnln-2,5-dinnu w postaci czerwonej żywicy.
Przykład XXI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,3 g 3-[8(S)t[1(S)ttert.butokoyformamido-2tmetylopropyln]t6,7,8,9-tetrat hydropirydo[1,2-a]mdol-10tilo]t4-((tfenylo-3-indolilo)-1H-pirnlo-2,5tdionu otrzymano 1,12 g chlorowodorku 3-[8(S)-[1(S)taminot2tmetylopropyln]t6,7,8,9-tetrahydropiryt dn[1,2-a]mdol-10tiln]-4-(1tfenylo-3-indnliln)t1Htp^Όlo-2,5tdinn w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-245°C.
3-[8(S)-[1(S)-tert.butoko;yformamido-2-metylopropylot-6,7,8,9-tetrahydropirydo [1,2-a]indol-10tilo]-4-(1-fenylo-3-mdnliln)t1H-pirnlo-2,5-dinn, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:
(i) Lndnwato zimny roztwór 10 g (51,8 mmola) (-fenylomdnlu w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego potraktowano porcjami przez 5 minut roztworem 6 ml (68,8 mmola) chlorku oksalilu w 20 ml bezwodnego eteru dietylowego. Mieszaninę wytrząsano przez 3 godziny chłodząc lodem a następnie potraktowano jedną porcją 25 ml etanolu. Po wytrząsaniu przez 10 minut, rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałe ciało stałe poddano krystalizacji z 60 ml etanolu do otrzymania 12,38 g estru etylowego kwasu l-fenylnindolo-3-gliokoylnwego w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 109-110¾.
(ii) Mieszaninę 10 g (34,1 mmola) estru etylowego kwasu 1-fenylnmdolo-3-glioksylnwego i około 25 g niklu Raney'a w 350 ml etanolu i 150 ml wody ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Zawiesinę przesączono przez filtr z włókna szklanego i ciało stałe przemyto czterema porcjami po 50 ml octanu etylu, podczas którego nie pnznstcwiono ciała stałego do odstania do wysuszenia. Przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/heksan (1:2). Otrzymano 6,38 g 1-fenyloindnlo-3-octanu etylu w postaci żółtego oleju.
(iii) Roztwór 6,3 g (22,6 mmola) 1-fenyloindnlo-3-octanu etylu w 20 ml etanolu potraktowano 20 ml (40 mmoli) 2M roztworu wodorotlenku sodu i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Etanol usunięto pod obniżonym ciśnieniem i wodny roztwór przemyto dwiema porcjami po 20 ml eteru dietylnwegn. Fazę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i otrzymaną zawiesinę przechowywano w temperaturze
177 216
0°C przez 2 godziny. Zawiesinę przesączono, ciało stałe poddano krystalizacji z mieszaniny metanol/woda (2:1) do otrzymania 5,0 g kwasu 1tfenaloindolo3-octowego w postaci niebiesko-szeregu ciała stałego o temperaturze topnienia 131-135°C.
(iv) Lodowato zimny roztwór 3 g (8,77 mmola) [1(S)-[0,7,8,9--etΓahydropirydo[1,1ta]igdoltr(S)-ilo]-2-me2ylopropylo]karbaminianu tert.butylu, wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XI(iv), w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, w atmosferze azotu, potraktowano porcjami przez 5 minut roztworem 0,85 ml (9,74 mmola) chlorku oksalilu w 5 ml bezwodnego eteru dietylowego. Po następnych 5 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 50 ml suchego dichlorometanu. Roztwór wkroplono w temperaturze 0°C do wytrząsanej mieszaniny 2,2 g (8,77 mmola) kwasu l-f2naloigyolo-3toctow2go i 3,05 ml (20,3 mmola) trietyloaminy w 50 ml suchego dichlorometanu. Mieszaninę wytrząsano przez 17 godzin a następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczenie za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/heksan (1:2), następnie poddanie krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan dało 1,0 g 3t[8(S)-[1(S)-t2rt.butOt ksyformamidot1-metylopropylo]-0,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]igdol-10-ilo]-4-(1tfenalo3-inyolilo)-furano-2,5-dionu w postaci pomarańczowo zabarwionego ciała stałego o temperaturze topnienia 148-150°C.
(v) Roztwór 1,0 g (2,54 mmola) 3-[r(S)-[1(S)-tert.butoksy’ormamido-1-metylopropylo]t 0,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]-indolt10tiio]-4-(1tfenylo-3-indoliio)-furago-1,5-dionu w 20 ml suchego N,N-dimetyloformamidu potraktowano 5,35 ml (25,4 mmola) Peksametylodisilazanu i 0,41 g (12,8 mmola) metanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny a następnie potraktowano ponownie 5,35 ml (24,8 mmola) heksametylodisilazanu i 0,41 g (12,8 mmola) metanolu. Po 0 godzinach rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość ponownie odparowano z 20 ml metanolu. Chromatografia błyskowa· pozostałości na żelu krzemionkowym z zastosowaniem do przepłukania mieszaniny octan etylu/heksan (1:2) dała 1,35 g 3[r(S)-tert.butoksy'ormamido-2-metylopropalo]0,7,r,9-t2trahydropirydo[1,2ta]igdol-10-ilo]-4-(1tf2nylo-3-mdolilo)-1H-pirolot1,5tdiogu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 105-108°C.
Poniższe przykłady ilustrują typowe farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku:
Przykład XXII
Tabletki mające następujący skład mogą być wytwarzane w znany sposób:
| Skład | Dość w tabletce |
| Związek o wzorze 1 | 5,0 mg |
| Laktoza | 125,0 mg |
| Skrobia kukurydziana | 75,0 mg |
| Talk | 4,0 mg |
| Stearynian magnezu | 1,0 mg |
| Waga tabletki | 210,0 mg |
177 216
Przykład XXIII
Kapsułki zawierające następujące składniki mogą być wytwarzane w znany sposób:
| Skład | Ilość w kapsułce |
| Związek o wzorze 1 | 10,0 mg |
| Laktoza | 165,0 mg |
| Skrobia kukurydziana | 20,0 mg |
| Talk | 5,0 mg |
| Waga wypełnionej kapsułki | 200,0 mg |
WZÓR 1 NH2
HN-R3
WZÓR 3
WZÓR 2
WZÓR 4
177 216
NH θ/2<ν ocT™
I, R2
WZÓR 5 ,
WZÓR 7
177 216
m 216
WZÓR 14
Ψ
WZÓR 3
SCHEMAT 1(2)
177 216
177 216
OL CM
SCHEMAT 2(2)
177 216
177 216
Wzór 20
Wzór 3α
SCHEMAT 3(2)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Podstawione pirole o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, arylową lub niższą grupę aralkilową , R2 oznacza grupę arylową lub niższą grupę alkilową, m i n oznaczają 1 lub 2, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasowych związków o wzorze 1 z zasadami i zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami.
- 2. Związki według zastrz. 1, w którym R1 oznacza niższą grupę alkilową, szczególnie niższą grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgła,
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza niższą grupę alkilową.
- 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których m oznacza 1 a n oznacza 2.
- 5. Związek według zastrz. 13-[8(S)-[1(R lub S)-aminopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dion.
- 6. Związek według zastrz. 1, 3-[8(S)-[1(S)-amino-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dion.
- 7. Związek według zastrz. 1 wybrany z następujących związków: 3-[8(R lub S)-1(R lub S)-aminoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]mdol-10-ila]-4-(1-metylo-3-indolilo)1H-pirolo-2,5-dion,3-[8(R lub S)-1(R lub S)tammopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydOt[1,2ta]mdo^10ilo]-4-(1-metylot3tindolilo)-1H-pirolo-2,5-dion,3-[8(R lub S)-1(R lub S)-aminobutylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo-[2,2-a]mdol-10-ilo]4-(1tmetylo-3-indolilo)-1Htpirolot2,5tdion,3-[8(R lub S)-1(R lub S)tammo-2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]mdol-10-iIo]-4-(1-metylo-3tindolilo)-1H-pirolot2,5tdion.
- 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących związków:3-[8(S)-1(R)-amino-2tmetylopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2ta]mdol-10-ilo]4-(1-metylot3-indolilo)-1H-pirolOt2,5-dion,3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)taminobenzylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo-[l,2-a]indol-1Όilo]t4-(1-metylot3tindolilo)-1Htpirolo-2,5-dion,3-[8(S)-[(R lub S)-(ammo)(cyklopentylo)metylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]i.nt dol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdion,3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-aminot2-metylopropylo]-2,3-dihydrot1H-pirolo[1,2ta]indol-9-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdion,3-[8(RS)t[1(RS)taminot2tmetylopropylo]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino-[1,2 - a ] indoM1-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5tdion,3t[7(RS)t[1(RS)-ammot2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2ta]indol-10ilo]t4-(1-metylo-3tindolilo)-1H-pirΌlot2,5tdion i,3-[8(S)-[1(S)tamino-2-metylopropylo]-6,7,8,9--etrahydropirydot[1,2ta]mdol-10-ilo] t4-(1-fenylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5-dipn.
- 9. Związki o wzorze 2, w którym R1, R, m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 i R3 oznacza uretanową grupę zabezpieczającą.
- 10. Sposób wytwarzania podstawionych piroli o wzorze 1, znamienny tym, że odszczepia się grupę zabezpieczającą oznaczoną jako R ze związku o wzorze 2, w którym R1, R2, m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 a R3 oznacza uretanową grupę zabezpieczającą, i jeśli to pożądane, funkcjonalnie modyfikuje się reaktywny podstawnik R2 w otrzymanym związku o wzorze 1, po czym, jeśli to pożądane, przekształca się kwasowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z zasadą lub zasadowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.177 216
- 11. Lek, szczególrne lek przeciwzapalny, przeciw chorobomodpo mościowym,onko logicznym, csCrzelcwc-płupoem, dermatologicznym lub serpcwc-oapzeoicwem lub lek Oc leczenia astmy, AIDS lub powikłań cukrzycowych lub Oo stymulacji wzrostu włosów, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1 i terapeutycznie obojętny nośnik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939309602A GB9309602D0 (en) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Substituted pyrroles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL177216B1 true PL177216B1 (pl) | 1999-10-29 |
Family
ID=10735215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94303368A PL177216B1 (pl) | 1993-05-10 | 1994-05-09 | Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100331515B1 (pl) |
| GB (2) | GB9309602D0 (pl) |
| PL (1) | PL177216B1 (pl) |
| RO (1) | RO115629B1 (pl) |
| SV (1) | SV1994000023A (pl) |
| TW (1) | TW248561B (pl) |
| UY (1) | UY23774A1 (pl) |
| YU (1) | YU19194A (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL2017296A (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Asml Netherlands Bv | Methods for controlling lithographic apparatus, lithographic apparatus and device manufacturing method |
-
1993
- 1993-05-10 GB GB939309602A patent/GB9309602D0/en active Pending
-
1994
- 1994-02-21 GB GB9403249A patent/GB9403249D0/en active Pending
- 1994-04-13 YU YU19194A patent/YU19194A/sh unknown
- 1994-04-19 TW TW83103453A patent/TW248561B/zh active
- 1994-05-09 KR KR1019940010048A patent/KR100331515B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 UY UY23774A patent/UY23774A1/es unknown
- 1994-05-09 SV SV1994000023A patent/SV1994000023A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-05-09 PL PL94303368A patent/PL177216B1/pl unknown
- 1994-05-13 RO RO94-00798A patent/RO115629B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100331515B1 (ko) | 2002-08-19 |
| UY23774A1 (es) | 1994-11-09 |
| SV1994000023A (es) | 1995-06-09 |
| RO115629B1 (ro) | 2000-04-28 |
| GB9403249D0 (en) | 1994-04-13 |
| YU19194A (sh) | 1997-03-07 |
| GB9309602D0 (en) | 1993-06-23 |
| TW248561B (pl) | 1995-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2075474C1 (ru) | Замещенные пирролы, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US6001847A (en) | Chemical compounds | |
| JP2506105B2 (ja) | 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体 | |
| US5981527A (en) | Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| US5597823A (en) | Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists | |
| SK85590A3 (en) | Indolylsubstituted pyrroles, their use as therapeutically effective agent | |
| FI103668B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten pyrrolo£3,2-e|indol-4(5H)-onidi meerien valmistamiseksi | |
| JPH1059936A (ja) | 新規なメタロプロテアーゼ阻害剤、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EP1664052A1 (en) | Fused heterocycles as inhibitors of glutamate racemase (muri) | |
| KR0173450B1 (ko) | 치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약품 | |
| NO171913B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser | |
| RU2141960C1 (ru) | Замещенные пирролы | |
| RO112505B1 (ro) | DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI | |
| AU701436B2 (en) | Synthetic method of hymenialdisine and its derivatives and their synthetic intermediates, and those synthetic intermediates | |
| CZ139298A3 (cs) | Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného | |
| US5721230A (en) | Substituted pyrroles | |
| PL177216B1 (pl) | Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0443312B1 (en) | 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylene-3,5-(4H)-diones | |
| Artico et al. | One‐pot synthesis of novel spiro‐annelated pyrrole‐containing heterocyclic systems from suitable synthons | |
| IE910768A1 (en) | NOVEL PYRROLO [1,2-a]THIENO [3,2-f][1,4]DIAZEPINES THEIR¹PROCESS OF PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS¹CONTAINING THEM | |
| HU201945B (en) | Process for producing indolo (3,2,1-de) (1,4)-oxazino (2,3,4-ij) (1,5)-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| SK133797A3 (en) | 5h,10h-imidazo£1,2-a|indeno£1,2-e|pyrazin-4-one derivatives, preparation thereof, and drugs containing said derivatives | |
| MXPA97008032A (en) | Derivatives of indol-3-carbonyl and indol 3-sulfonyl as antagonists of the plaqu activator factor |