PL177216B1 - Podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek - Google Patents

Abstract

1. Podstawione pirole o wzorze 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe cykloalkilowa, arylowa lub nizsza grupe aralkilowa, R2 oznacza grupe arylowa lub nizsza grupe alkilowa, m i n oznaczaja 1 lub 2, jak równiez farmaceu- tycznie dopuszczalne sole kwasowych zwiazków o wzorze 1 z zasadami i zasado- wych zwiazków o wzorze 1 z kwasami. PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione pirole, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je lek.

Wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza niższą grupę alCilcwą, niższą grupę cykloalCirową, arylową lub niższą grupę aralkilową, R² oznacza grupę arylową lub niższą grupę alkilową, m i n oznaczają 1 lub 2, jak również farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych związków o wzorze 1 z zasadami i zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami.

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1 i ich powyżej wymienione sole jako takie i jako terapeutycznie aktywne substancje; sposób wytwarzania wymienicnncO związków i soli i nowe półprodukty stosowane w tym sposobie; leki zawierające wymienione związki i sole i wytwarzanie tych leków. Wymienione związki i sole mogą być wykorzystane do zwalczania i zapobiegania chorobom, zwłaszcza do zwalczania i zapobiegania stanom zapalnym, chorobom odpornościowym, onkologicznym, oskrzelowo-płucnym, dermatologicznym i zaburzeniom sercowo-naczyniowym, w leczeniu astmy, AIDS lub powikłań cukrzycowych lub do stymulacji wzrostu włosów lub do wytworzenia leku przeciwko chorobom zapalnym, odpornościowym, onkologicznym, csCrzelcwc-płucnym, dermatologicznym i zaburzeniom sarccwo-nacznniowem lub przeciwko astmie; AIDS lub powikłaniom cukrzycowym lub do stymulacji wzrostu włosów.

Zastosowane w niniejszym opisie określenie niższa grupa alkilowa samo lub w połączeniu, oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym

1-6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec.butylowa, tert.butercwa, pensowa i podobne. Określenie niższa grupa cekloalkirowa oznacza grupę cykloalldlową zawierającą 3-6 atomów węgla, to jest grupę pyklcpropelową, cyklobutylową, cn^kopentyrową i cyklcheksnlcwą. Określenie grupa arylowa oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub fenylową zawierającą jeden lub więcej podstawników wybranych na przykład z atomu chlorowca, niższej grupy alkilowej i niższej ' grupy alkoksylowej, taką jak grupa p-chlcrofennlowa, p-tolilowa, i p-matcksyfanylcwa. Określenie niższa grupa atyloalkilowa oznacza niższą grupę alkilową jak zdefiniowano powyżej, w której jeden atom wodoru został zastąpiony przez grupę arylową jak zdefiniowano powyżej, taką jak grupa benzylowa, 2-fenyloetnlcwa, p-chlorobeoznlcwa, p-matnlcbenzelcwa i p-metoksebenzylowa. Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Związki o wzorze 1 zawierającą dwa chiralne atomy węgla i dlatego mogą być w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Niniejszy wynalazek obejmuje swoim zakresem nie tylko związki racamiczna, ale także optycznie czynne izomery.

W związkach o wzorze 1, R¹ korzystnie oznacza niższa grupę alkilową, zwłaszcza niższą grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla. R2 korzystnie oznacza niższą grupę alkilową, zwłaszcza metylową. Korzystnie m oznacza 1 i n oznacza 2.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki:

3-[8(S)-[1(R lub S)-aminopropylc]-6,7,8,9-tetraOydropirydc[1,2-a]inOol-10-ilo]-4-(1metnlc-3-inOolilo) - 1H-pirolo-2,5-dion i

3-[8(S)-[1(S)-amino-2-metylopropylc]-6,7,8,9-tetrahydropiryOo-[1,2-a]mOol-10-ilo]

-4-(l-metylo-3-indolilo)-'1H-pirolo-2,5-dion

Innymi korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki:

3-[8(R lub S)-1(R lub S)-ammoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirndo[1,2-a]inOol-10-ilo]-4(1-metylc-3-inOclilo)-1H-pirolo-2,5-Oion;

3-[8(R lub S)-1(R lub S)-am.inopropelc]-6,7,8,9-tetrahydropirnOo[1,2-a]ioOol-10-ilc]4-(1-metelo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-Oion,

177 216

3-[8(R lub S)-1(R lub S)-ammobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]indol-10-ilo]4-(1-metylo-3-^i^dol^^)-1H-pirolo-2,5-dion i 3-[8(R lub S)-1(R lub S)taminot2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]t4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5-dion.

Korzystne są także następujące związki objęte wzorem 1:

3t[8(S)-1(R)-ammot2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]:indolt10-ilo]4-(1tmetylot3tmdolilo)-1Htpirolo-2,5tdion;

3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)taminobenzylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indol-10ilo]-4-(1 -metylo^-indolUo)- 1H-pirolo-2,5-dion;

3-[8(S)-[(R lub S)-(ammo)(cyklopentylo)metylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]Int dol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolOt2,5-dion;

3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-amino-2-metylopropylo]-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2ta]indol-9tIlo]t4-(1tmetylo-3-indolilo)t1H-pπ·olOt2,5tdIon;

3-[8(RS)t[1(Rs)-ammo-2-metylopropylo]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]t

Indol-11-ilo]-4-(l-metylOt3-indolilo)-1H-pirolo-2,5tdIon;

3-[7(RS)-[1(RS)tamino-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdol-9t ilo]-4-(1-metylo-3-tndolilo)t1Htpirolo-2,5-dion i;

3-[8(S)-[1(S)tamino-2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahyd:ropirydo-[1,2-a]Indol-10-ilo4-(1tfenylcl-3-indolilo)-1Htpirlllll-2,5tdion.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, związki o wzorze 1 jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasowych związków o wzorze 1 z zasadami i zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się przez odszczepienie grup zabezpieczających oznaczonych przez R3 ze związku o ogólnym wzorze 2, w którym znaczenie R¹, R², m i n podano powyżej a r3 oznacza uretanową grupę zabezpieczającą, a jeśli jest to pożądane, funkcjonalnie modyfikuje się reaktywny podstawnik obecny w R² w otrzymanym związku o wzorze 1, i jeśli jest to pożądane przekształca się kwasowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z zasadą lub przekształcając zasadowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.

Uretanową grupą zabezpieczającą oznaczoną jako R3 we wzorze 2 jest korzystnie niższa grupa alkoksykarbonylowa, zwłaszcza tert.butoksykarbonylowa lub niższa grupa aralkoksykarbonylowa, zwłaszcza benzyloksykarbonylowa.

Odszczepienie grupy zabezpieczającej oznaczonej jako R3 ze związku o wzorze 2 można przeprowadzić znanym sposobem. Na przykład, jeśli R3 oznacza niższą grupę alkoksykarbonylową odszczepienie można przeprowadzić wykorzystując kwas mineralny taki jak kwas chlorowodorowy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter pierścieniowy, na przykład tetrahydrofuran lub dioksan, alkanol, na przykład metanol lub etanol, estry takie jak octan etylu lub chlorowcowany, zwłaszcza chlorowany węglowodór, na przykład dichlorometan, lub wykorzystując kwas trifluorooctowy. Jeśli R3 oznacza grupę aralkoksykarbonylową odszczepienie można przeprowadzić przez hydrogenolizę w znany sposób: na przykład stosując wodór w obecności katalizatora takiego jak pallad/węgiel drzewny.

Funkcjonalna modyfikacja reaktywnego podstawnika R² w otrzymanym związku o wzorze 1 obejmuje estryfikację grupy karboksylowej do niższej grupy alkoksykarbonylowej, hydrolizę grupy acyloksylowej do grupy hydroksylowej lub przekształcenie niższej grupy alkoksykarbonylowej w grupę karboksylową. Wszystkie te modyfikacje można przeprowadzić według znanych metod.

Przekształcenie kwasowego związku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól można przeprowadzić traktując odpowiednią zasadą w znany sposób. Odpowiednie sole są nie tylko pochodnymi nieorganicznych zasad, na przykład sole sodu, sole potasu, sole wapnia i tym podobne, ale także zasad organicznych, na przykład etylenodiaminy, monoetanoloaminy, dietanoloaminy i tym podobne sole. Przekształcenie zasadowego związku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól można przeprowadzić traktując odpowiednim kwasem w znany sposób. Odpowiednie sole są nie tylko pochodnymi kwasów nieorganicznych, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany i tym podobne, m 216 ale także kwasów organicznych, na przykład octany, cytryniany, fumarany, winiany, maleiniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany i tym podobne.

Substancje wyjściowe o wzorze 2 są nowe i również stanowią przedmiot niniejszego wynalazku. Mogą być one wytwarzane, na przykład następująco:

(a) związek o ogólnym wzorze 3, w którym R¹, R, m i n mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu. powstały aktywowany ester kwasu glioksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym Rl, R³, m i n mają znaczenie podane powyżej kondensuje się z imidanem o ogólnym wzorze 5, w którym r2 ma znaczenie podane powyżej a r4 oznacza niższą grupę alkilową, w obecności mocnej zasadyi hydrolizuje się i odwadnia powstały hydroksy-pirolinon o wzorze 6, w którym Rl, r2, R, r4, m i n mają znaczenie podane powyżej, lub (b) aktywowany ester kwasu glioksylowego o wzorze 4 zdefiniowany powyżej, poddaje się reakcji z kwasem indolilooctowym o wzorze 7, w którym r2 ma znaczenie podane powyżej, w obecności mocnej zasady i przekształca powstały podstawiony furanodion o wzorze 8, w którym Rl, r2, R³, m i n mają znaczenie podane powyżej, w odpowiadający imid substancji wyjściowej o wzorze 2.

Reakcję związku o wzorze 3 z chlorkiem oksalilu można przeprowadzić w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chlorowcowanego węglowodoru alifatycznego, takiego jak dichlorometan. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze około 0°C.

Kondensację aktywowanego estru kwasu glioksylowego o wzorze 4 z imidanem o wzorze 5, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi zasadami są, na przykład trzeciorzędowe aminy takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, N-etylomorfolina i 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, jak również pirydyna. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład chlorowcowane węglowodory alifatyczne, takie jak dichlorometan i chloroform, ewentualnie chlorowcowane węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i chlorobenzen, etery o łańcuchu otwartym i cykliczne, takie jak dimetoksyetan, tert.butylometyloeter i tetrahydrofuran, formamidy, takie jak dimetyloformamid, estry, takie jak octan etylu i nitryle takie jak acetonitryl. Kondensację można korzystnie prowadzić w temperaturze około 0°C do 40°C, zwłaszcza w temperaturze pokojowej. Ponadto, kondensację korzystnie prowadzi się in situ.

Hydrolizę i odwodnienie hydroksy-pirolinonu o wzorze 6 do związku o wzorze 2 prowadzi się traktując kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy lub kwasem organicznym takim jak kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy lub traktując czynnikiem acylującym takim jak bezwodnik trifluorooctowy i odpowiednią zasadą taką jak pirydyna, najlepiej w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Hydroksypirolinon o wzorze 6 korzystnie poddaje się hydrolizie i odwodnieniu in situ.

Reakcję aktywowanego estru kwasu glioksylowego o wzorze 4 z kwasem indoliłooctowym o wzorze 7, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, prowadzi się w sposób podobny do opisanego powyżej w odniesieniu do kondensacji aktywowanego estru kwasu glioksylowego o wzorze 4 z imidanem o wzorze 5.

Przekształcenie podstawionego furanodionu o wzorze 8 w żądany imid substancji wyjściowej o wzorze 2 można przeprowadzić traktując heksametylodisilazanem w obecności alkanolu takiego jak metanol, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład chlorowcowane węglowodory alifatyczne, takie jak dichlorometan i chloroform, ewentualnie chlorowcowane węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i chlorobenzen, etery o otwartym łańcuchu i cykliczne, takie jak dimetoksyetan, tert.butylometyloeter i tetrahydrofuran lub formamidy, takie jak dimetyloformamid. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej do 100^oC, zwłaszcza w temperaturze około 50°C.

Związki o wzorze 3 wymienione powyżej__| mogą być wytwarzane, na przykład w sposób zilustrowany na schemacie 1, w którym Rl, m i n mają znaczenie podane powyżej.

177 216

Odnośnie do schematu 1, wszystkie jego poszczególne etapy mogą być przeprowadzane zgodnie ze znanymi metodami. W pierwszym etapie ester etylowy o wzorze 9, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, zmydla się do odpowiadającego kwasu o wzorze 10, stosując na przykład roztwór wodorotlenku sodu. Następnie amiduje się powstały kwas, na przykład przez reakcję z chloromrówczanem etylu w obecności trietyloaminy, po czym traktuje się amoniakiem i powstały amid o wzorze 11 przekształca się w nitryl o wzorze 12, stosując na przykład bezwodnik trifluorooctowy. Następnie nitryl o wzorze 12 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignard’a o wzorze R-Mg-X, w którym R¹ ma znaczenie podane powyżej a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, i powstałą iminę o wzorze 13 redukuje się stosując kompleksowy wodorek metalu, na przykład wodorek litowoglinowy, do pierwszorzędowej aminy o wzorze 14. Redukcję korzystnie prowadzi się in situ. Pierwszorzędową aminę o wzorze 14 przekształca się w związek o wzorze 3 przez, na przykład reakcje_z chloromrówczanem o wzorze R³Cl lub bezwodnikiem o wzorze R³OR³, w którym R³ ma znaczenie podane powyżej, w obecności zasady takiej jak trietyloamina.

Homochiralne związki o wzorze 3 oznaczone poniżej jako 3a, mogą być wytwarzane, na przykład w sposób zilustrowany schematem 2, w którym R\ m i n mają znaczenie podane powyżej a R⁵ oznacza niższą grupę alkilową.

Pojedyncze etapy syntezy zilustrowane na schemacie 2 mogą być wszystkie przeprowadzone według znanych sposobów. W pierwszym etapie, ester mentylowy wzorze 15, który jest znanym związkiem lub analogiem znanego związku, przekształca się za pomocą mocnego kwasu, na przykład stężonego kwasu siarkowego, w odpowiadający kwas karboksylowy o wzorze 16. Kwas ten następnie kondensuje się z N,O-dimetylohydroksyloaminą i otrzymany N-metoksy-N-metylokarboksyamid o wzorze 17 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignard’a o wzorze R-Mg-X, w którym R1 ma znaczenie podane powyżej a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, do otrzymania ketonu o wzorze 18. Reakcja tego ketonu z hydroksyloaminą o wzorze H2N-OR5, w którym r5 ma znaczenie podane powyżej, daje oksym o wzorze 19, który redukuje się kompleksowym wodorkiem metalu, takim jak wodorek litowoglinowy do pierwszorzędowej aminy o wzorze 20. Ten produkt przekształca się następnie w homochiralną substancję wyjściową o wzorze 3a przez acylację w analogiczny sposób do opisanego w schemacie 1 przekształcenia związku o wzorze 14 w związek o wzorze 3.

Schemat 3 ilustruje alternatywną drogę do uzyskania homochiralnej substancji wyjściowej o wzorze 3a. W schemacie 3 R1, m i n mają znaczenie podane powyżej a Ms oznacza grupę metanosuffonylową.

Odnośnie do schematu 3, wszystkie jego pojedyncze etapy mogą być przeprowadzone znanym sposobem. W pierwszym etapie alkohol o wzorze 21 poddaje się sulfonowaniu, na przykład bezwodnikiem metanosuffonowym, i otrzymany metanosulfonian o wzorze 22 przekształca się za pomocą cyjanku sodu w nitryl o wzorze 23. Ten produkt poddaje się hydrolizie, na przykład stosując roztwór wodorotlenku sodu, do odpowiadającego kwasu karboksylowego o wzorze 24, który poddaje się reakcji metylowania, na przykład stosując metanol w obecności stężonego kwasu siarkowego, do otrzymania metyloestru o wzorze 25. Reakcja końcowego produktu z halogenkiem o wzorze R1-X, w którym R1 i X mają znaczenie podane powyżej, w obecności mocnej zasady takiej jak diizopropyloamidolit, a następnie traktowanie roztworem wodorotlenku sodu daje kwas karboksylowy o wzorze 26. Produkt ten poddaje się reakcji z azydkiem difenylofosforylowym do otrzymania izocyjanianu o wzorze 27, który przekształca się w pierwszorzędową aminę o wzorze 20 przez potraktowanie kwasem chlorowodorowym. Przekształcenie pierwszorzędowej aminy o wzorze 20 w homochiralny związek o wzorze 3a można przeprowadzić przez acylację w analogiczny sposób do opisanego w związku ze schematem 1.

Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są inhibitorami białkowej kinazy; hamują procesy komórkowe, na przykład rozmnażanie wegetatywne komórki i

177 216 wydzielanie, i mogą być wykorzystywane w zwalczaniu lub zapobieganiu chorobom, na przykład w zwalczaniu lub zapobieganiu stanom zapalnym takim jak zapalenie stawów, choroby immunologiczne, łuszczyca, kontaktowe zapalenie skóry, w związku z przeszczepem organu a także w onkologii. Hamują one infekcje komórek zakażonych wirusem niedoboru odpornościowego u człowieka lub wirusem Epstein-Barr'a i są dlatego wykorzystywane w leczeniu AIDS i mononukleozy zakaźnej. Związki i sole według niniejszego wynalazku hamują również skurcz mięśnia gładkiego i mogą być dlatego stosowane przeciw zaburzeniom sercowo-naczyniowym i oskrzelowo-płucnym. Następnie mogą być wykorzystywane w leczeniu astmy. Niniejsze związki i sole hamują także agregację płytkową i mogą być stosowane w zwalczaniu lub zapobieganiu zakrzepicy. Następnie, hamują uwalnianie czynników pośredniczących z aktywowanej krwinki białej i dlatego mogą być wykorzystywane do zwalczania niedokrwienia spowodowanego uszkodzeniem, na przykład serca lub mózgu. Oprócz tego, hamują neurotoksyczność wywołaną przez podnoszący się poziom glukozy i są również wykorzystywane do leczenia powikłań cukrzycowych. Na koniec, niniejsze związki i sole stymulują wzrost włosów i mogą być także wykorzystywane do zapobiegania lub powstrzymywania łysiny.

Aktywność niniejszych związków w hamowaniu białkowej kinazy C może być wykazana metodą testu in vitro, którego procedurę opisano poniżej.

Do oznaczenia wykorzystano metodę opisaną przez Takai i in., BBRC 19, 1218, (1979). Mieszanina reakcyjna (100 /zł) zawiera 10 μM [y-P]ATP, 0,2 mg/ml (około 15 uM) bogatego w lizynę histonu, 0,5 mM CaCl2 i 40 μ g/ml fosfatydyloseryny w mieszaninie buforowej 25 mM Tris HC1, 5 mM MgN03 (pH 7,5). Enzym białkowej kinazy C wyizolowano w mózgu szczura zgodnie z metodą Kikkawa i in., J. Biol. Chem. 257,13341 (1982).

Reakcję rozpoczęto przez dodanie enzymu, przeprowadzono przy 30^OC przez 10 minut i następnie zatrzymano stosując 1 ml lodowatego 10% kwasu trichlorooctowego. Strącone za pomocą kwasu białko zebrano na krążkach z włókna szklanego podczas przesączania. Krążki te następnie przemyto 5% kwasem trichlorooctowym zawierającym 20 mM pirofosforanu sodu (w celu usunięcia nieprzereagowanego ATP), a następnie etanolem. Krążki wysuszono i policzono. Liczby przyporządkowane każdemu krążkowi są stosowane jako miara przyłączania ³²P z [y-P] AtP do histonu. Stopień blokady enzymu przy każdym stężeniu badanego związku jest obliczany ze wzoru:

przyłączony Cpm + badany związek + enzym - λλλ/ przyłączony Cpm - badany związek + enzym lvv/0

Wartość IC50 oznacza stężenie badanego związku, które redukuje o 50% białkową kinazę wywianą przyłączeniem ’ r w określonych warunkach opisanych powyżej.

Otrzymane wyniki w powyższym badaniu z reprezentatywnymi związkami o wzorze 1 podano w następującej tabeli:

Tabela

Produkt z Przykładu Nr	IC50(nM)
10	3,3
11	5,5

Związki o wzorze 1 i ich wyżej wymienione sole mogą być wykorzystywane jako leki, na przykład w postaci farmaceutycznych preparatów. Farmaceutyczne preparaty mogą być podawane doustnie, na przykład w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich żelatynowych kapsułek, roztworów emulsji lub zawiesin. Mogą być również podawane doodbytniczo (na przykład w postaci czopków) lub pozajelitowo (na przykład w postaci roztworów do iniekcji).

177 216

Do wytwarzania farmaceutycznych preparatów związki o wzorze 1 i ich wcześniej wymienione sole mogą być formułowane z terapeutycznie obojętnym, nieorganicznym lub organicznym nośnikiem. Laktoza, skrobia kukurydziana lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole i tym podobne mogą być stosowane, na przykład jako takie nośniki dla tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych żelatynowych kapsułek. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich żelatynowych kapsułek są, na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W zależności od charakteru aktywnej substancji mogą one nie być nośnikami, jednakże w przypadku miękkich żelatynowych kapsułek ich obecność jest zazwyczaj pożądana. Odpowiednimi nośnikami do wytworzenia roztworów i syropów są, na przykład woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza i tym podobne. Odpowiednimi nośnikami do roztworów do iniekcji są, na przykład woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne, naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe poliole i tym podobne.

Farmaceutyczne preparaty mogą także zawierać środki zabezpieczające, środki rozpuszczające, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, środki koloryzujące, środki smakowe, sole dla zmieniającego się ciśnienia osmotycznego, bufory, czynniki powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą zawierać również ciągle inne terapeutycznie zmienne substancje. Leki zawierające związek o wzorze 1 lub jego sól jak zdefiniowano powyżej i terapeutycznie obojętny nośnik jak również sposób wytwarzania takich leków są przedmiotem niniejszego wynalazku. Sposób ten obejmuje doprowadzenie związku o wzorze 1 lub jego soli jak zdefiniowano powyżej do postaci preparatu galenowego podawanej razem z terapeutycznie obojętnym nośnikiem i, jeśli jest wymagane, jedną lub więcej inną terapeutycznie aktywną substancją.

Jak podano powyżej, związki o wzorze 1 i ich wymienione wcześniej sole mogą być stosowane do zwalczania lub zapobiegania chorobom, szczególnie do zwalczania lub zapobiegania stanom zapalnym, chorobom odpornościowym, oskrzelowo-płucnym, dermatologicznym i sercowo-naczyniowym, do leczenia astmy, AIDS lub powikłań cukrzycowych lub do stymulacji wzrostu włosów. Dawkowanie może zmieniać się w pewnym zakresie i będzie oczywiście dostosowane do indywidualnych potrzeb w każdym szczególnym przypadku. Zazwyczaj, w przypadku doustnego podawania dorosłemu, dzienna dawka około 5 mg do około 500 mg powinna być wystarczająca, chociaż górny limit może być przekroczony jeśli wskazano go jako korzystny. Dzienna dawka może być podawana jako pojedyncza dawka lub podzielona na kilka dawek.

Niniejszy wynalazek ilustrują następujące przykłady:

Przykład I. Roztwór 1,25 g (2,32 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]-indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w 10 ml octanu etylu potraktowano 30 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w octanie etylu i wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Otrzymane ciało stałe przesączono i wysuszono do otrzymania 1,0 g chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-aminoetylo]t0,7,8,9-tetraPydropirydo-[1,2-a]indolt10tilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5tdionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 324-325°C.

3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylot-6,7,8,9ttetrahydropirydo[1,2-a] indol-10tilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1Htpirolo-2,5tdion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono jak następuje: , (i) Wytrząsanązawiesmę 27 g (176 mmoli) kwasu 6,a,8,9-tetrahydropirydo[l,y-alindolo-8-karboksylowego w 30 ml wody i 450 ml acetonu schłodzono do temperatury 0^rfC i potraktowano kolejno 14,7 g (145 mmoli) trietyloaminy i 17,3 g (159 mmoli) chloromrówczanu etylu. Po 0,5 godziny dodano 6,3 ml amoniaku 880 i kontynuowano wytrząsanie przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość roztarto trzykrotnie z wodnym etanolem. Produkt przesączono i wysuszono do otrzymania 13 g 0,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]igdolo-8tkarboksyamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 105-108°C.

177 216 (ii) 2^^5,7 g (126 mmoii) bewvodnika rrifluorooctowegododano kroplami do wytrząsanej zawiesiny 26,5 g (123 mmoli) 6,7,8,9-tetrahydropirydo[l,2ta]indolo-8tkarboksyamidu i

23,4 g (300 mmoli) pirydyny w 500 ml suchego dioksanu w temperaturze 10^oC. Po zakończeniu dodawania rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu do otrzymania 13 g 6,7,8,9-tetrahydropirydo[l,2ta]mdolot 8(RS)-karbonitrylu w postaci jasnego żółtawo-brunatnego ciała stałego o temperaturze topnienia 106-109°C.

(iii) Roztwór 1,4 g (7,2 mmola) 6,7,8,y-tetrahydropiryd<t--l,2-a]indolo-8(RS)tkarbonitrylu w 400 ml suchego toluenu potraktowano 7 ml (21 mmoli) 3M roztworu chlorku metylomagnezowego w tetrahydrofuranie i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 0,5 godziny. Następnie roztwór dodano do 17 ml (17 mmoli) 1M roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut, schłodzono i potraktowano wodą porcjami po około 20 ml. Osad przesączono i przemyto 100 ml octanu etylu a połączony przesącz i popłuczyny odparowano pod obniżonym ciśnieniem do otrzymania 1,55 g jasno-brązowego oleju.

Olej rozpuszczono w 70 ml suchego dichlorometanu i potraktowano 1,5 g (15 mmoli) trietyloaminy a następnie 1,8 g (7, 4 mmola) diwęglanu di-tert-butylu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Wytrząsany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano wytrząsanie przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując w celu wymycia mieszaninę dietyloeter/eter naftowy (1:2), do otrzymania 925 mg [1(R lub S)-(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(R lub S)tilo)etylo]karbaminianu tert.butylu jako mieszaniny diastereoizomerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 114-117°C.

(iv) Wytrząsany roztwór 3,0 g (9,57 mmola) [1(R lub 8)-(6,7,8,9τοΐΓ3ΐψdropirydo[1,2-a]indolt8(R lub S)-ilo)etylo]-karbaminianu tert.butylu w 150 ml dichlorometanu traktowano porcjami w temperaturze 0°C 1,28 g (10,3 mmola) chlorku oksalilu. Po 5 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i potraktowano 2,94 g (11 mmoli) chlorowodorku 1-metylo3-indolo-acetoimidanu izopropylu i 4,38 g (43 mmoli) trietyloaminy w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór wytrząsano przez 24 godziny, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a pozostałość rozpuszczono w 30 ml pirydyny. Wytrząsany roztwór schłodzono do temperatury kąpieli lodowej i potraktowano porcjami 1,5 ml (10,8 mmola) bezwodnika trifluorooctowego. Po 15 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozdzielono pomiędzy 200 ml octanu etylu i 200 ml 0,2M kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną przemyto 50 ml roztworu wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:2), do otrzymania 1,35 g 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[(,2ta]-mdol-10-ilo]4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolOt2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 255-7°C. Dalsze przepłukanie dało 1,38 g diastereomeru B w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 230-233°C.

Przykład II. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,38 g 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidoetylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]tindol-10-ilo]-4-(1-metylot3tindolilo)t1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie I(iv), otrzymano 930 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-ammoetylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[(,2-a]indol-(0-ilo]4t(1-metylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5tdionu (distereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 254-258°C.

17*7216

Przykład III. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, ze 180 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidopropylo]-6,7,8,9tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-2-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) otrzymano 115 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-aminopropylo]6,7,i^,!^-tt^1^]^!^:^;^(^i^opir^ido[1,2-a]-indol-10-ił^]-'^^(1-metylo-3-ńndol^^)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 321323°C.

3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamidopropylo]-6,7,8,9ttetrahydropirydo[1,2-a]indoltl0tilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pπΌlo-2,5tdion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wy‘ściowa, wytworzono w następujący sposób:

(i) W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie I(iii), z 500 mg (2,5 mmola)

6.7.8.9- tetrahydropirydo[l,2-a]indolo-8(RS)karbonitrylu i 2,5 ml (5 mmoli) 2M roztworu bromku etylomagnezowego w tetrahydrofuranie otrzymano 480 mg [1(R lub S)-(6,7,8,9tetrahydropirydo^^-apndo^^ lub S^ilo^propylojkarbaminianu tert.butylu jako mieszaninę diastereoizomerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 153-156°C.

(ii) W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie I(iv), z 440 mg (1,34 mmola) [1(R lub S^^^^^-tetrahydropirydo^^-ajindol^R lub S^ilojpropylojkarbaminianu tert.butylu otrzymano 180 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S^tert.butoksyformamidopropylo]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2ta]mdol-10-ilo]-4-(1tmetylot3tmdolilo)-1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonej żywicy. Dalsze przepłukanie dało 130 mg distereomeru B w postaci czerwonej żywicy.

Przykład IV. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu 1, ze 130 mg 3-[8(R lub S)-1(R lub S^tert.butoksyformamidopropylo-ó,7,8,9tetrahydropirydo[1,2-a]indolt10-ilo]-4-(1-metylOt3-indolilo)t1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie III(ii)] otrzymano 65 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-ammopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdok 10-tio]-4-(1tmetylot3-indoliio)-lH-pirolot2,5tdionu (diastereomer B) w postaci czerwonego oleju o temperaturze topnienia 245-249°C.

Przykład V. W analogiczny sposób do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 400 mg (0,7 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]mdolt10-ilo]-4-(1-metylot3-indolilo)-1HtpirΌlo-2,5 -dionu (diastereomer A), otrzymano 310 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ammobutyloJ^^S^-letra hydropirydo[l,2-a]mćlol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-mdolilo)t lH-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 237-241°C.

3-[8-(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamidobutylo]-6,7,8,9-tetrahyt dropirydo[1,2ta]mdoltl0tilo]-4-(1tmetylot3-indolilo)-1HtpirolOt2,5-dion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iii) i (iv), z 1,0 g (5 mmoli)

6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]indolo-8-(RS)-karbomtrylu i 5,0 ml (10 mmoli) 2M roztworu chlorku n-propylomagnezowego w dietyloeterze, otrzymano 470 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamidobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolt10-ikl]-4-(1t metykl-3-indoliio)t1H-pirolot2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 227-9°C. Dalsze przepłukanie dało 285 mg diastereomeru B w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 169-172°C.

Przykład VI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 270 mg (0,48 mmola) 3-[8(R lub S)-1(r lub S^tert.butoksyformamidobutykl]-6,7,8,9-tttfahydropirydot[1,2ta]indolt10tilo]-4-(1tmetylo-3-mdoliio)-lHtpit rolot2,5tdionu (diastereomer, B), wytworzonego według sposobu opisanego w drugim paragrafie przykładu V, otrzymano 210 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)aminobutylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indolt10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H177216 pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-238^υΟ

Przykład VII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 400 mg (0,7 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamido-2metylopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdolt10-ilo]-4-(1-metylo-3-mdolilo)-1Htp irolot2,5tdionu (diastereomer A) otrzymano 300 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-amino-2-metylopropyło)t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolt10-ilo]-4-(1tmetylot 3tindolilo)-1HtpirolOt2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 254-256°C.

3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoŁsyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdol-10tilo]-4-(1-metylo-3tmdolilo)t1H-pirolot2,5tdion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzona w następujący sposób:

(i) Roztwór 2,0 g (10 mmoli) 6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdolo-8(RS)-karbomt trylu w 150 ml suchego toluenu potraktowano 10 ml (10 mmoli) 2M roztworu chlorku izopropylomagnezowego w tetrahydrofuranie i otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór schłodzono i potraktowano porcjami 24 ml (24 mmole) IM roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany roztwór wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, schłodzono i potraktowano porcjami około 20 ml wody. Osad przesączono, przemyto 100 ml dichlorometanu i połączone przesącze odparowano pod obniżonym ciśnieniem do otrzymania 7,2 g bladobrązowego oleju. Olej rozpuszczono w 100 ml suchego dichlorometanu i potraktowano 2,34 g (23,4 mmola) trietyloaminy a następnie 2,8 g (11,6 mmola) diwęglanu di-tert-butylu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Wytrząsany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano wytrząsanie przez 70 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a produkty oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę dietyloeter/eter naftowy (1:2), do otrzymania 800 mg [1(R lub S)-[6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol8(R lub S^iloj-^-metylopropylo^arbaminianu tert.butylu (diastereomer A) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 118-9°C. Dalsze przepłukanie dało 420 mg diastereomeru B w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 128-129°C.

(ii) Wytrząsany roztwór 770 mg (2,25 mmola) [1(R lub SF^^^^-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(R lub S)til(r]-2-metylopropylolkarbaminianu tert.butylu (diastereomer A) w 30 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C, potraktowano porcjami 287 mg (2,4 mmola) chlorku oksalilu. Po 5 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i potraktowano 686 mg (2,57 mmola) chlorowodorku 1-metylo-3-indoloacetoimidanu izopropylu i 1,02 g (10 mmoli) trietyloaminy w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej roztwór wytrząsano przez 18 godzin, przemyto 50 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a pozostałość rozpuszczono w 10 ml pirydyny. Wytrząsany roztwór schłodzono do temperatury kąpieli lodowej i potraktowano porcją 664 μΐ (8,8mmola)bezwodnika trifluorooctowego. Po 15 minutach dodano 50 ml octanu etylu, fazę organiczną przemyto wodą i 2M kwasem chlorowodorowym, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono zo pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:2) do otrzymania 460 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3tindolilo)-1H-pirolc-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 223-224°C.

Przykład VIII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 270 mg (0,48 mmola) 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyfcrmamidc-2t mttyloprcpylc]-6,7,8,9-tetrahydropirydc[l,2-a]indol-10tilo]-4-(1-metylo-3tmdolilollH-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) otrzymano 180 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-aminOt2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2to]indr)lt10-ilo]-4-9t

177 216 (1-metylo-3-indollio)-lH-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 248-250°C.

3-[8(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-^]^]^^oli:^o)-1H-pirolo-2,5 dion (diastereomer B), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie VII(ii), z 385 mg [1(R lub S)[6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(R lub S)-ilo]-2-metylopropylo] karbaminianu tert.butylu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie VII(i), otrzymano 270 mg 3-[8(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butoksyformlamido-2-metyklpropylo]-6,7,8,9tetrahydropirydo[1,2-a]mdcll-10tilo]t4-(1-metylo-3-indolilo)-1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonej żywicy.

Przykład IX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,2 g (2,17 mmola) 3-[8(S)-[1(R' lub S--tert.butoksyformamidoprllpylll]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]mdolt10tilo]-4-(1-metylot3tindolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) otrzymano 850 mg chlorowodorku 3-[8^)-[1(£ lub S)-aminopropylo]6.7.8.9- ttttahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3tmdolilo)-1H-pirolot2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 304-308°C.

3-[8^)-[1(Κ lub S)ttert.butoksyformamidopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indolt10-ilo]-4-(1-metylo-3tmdolilo)tlHtpirolo-2,5-dion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

(i) Lodowato zimny roztwór 50,0 g (248 mmoli) 8(S-thydroksymetylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolu w 500 ml dichlorometanu potraktowano 50 ml (358 mmoli) trietyloaminy i 52,0 g (298 mmoli) bezwodnika metanosulfonowego przez ponad 20 minut. Po 2 godzinach dodano 250 ml i fazę organiczną przemyto kolejno dwiema porcjami po 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i 200 ml wody. Następnie fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałe ciało stałe roztarto trzykrotnie z eterem, przesączono i wysuszono pod próżnią do otrzymania 65,4 g metanosulfonianu [6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]-indolt8(S-tilo]metylu w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 114-5°C; [2] D = -39,7° (c = 1%, CH2Cl2).

(ii) 18,0 g (367 mmoli) cyanku sodu dodano do roztworu 65,0 g (233 mmoli) metanosulfonianu (6,7,8,9-tetrahydropirydOt[1,2-a]-indol··8(S--ilo)metylu w 500 ml dimetyloformamidu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 24 godziny. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 1000 ml wody i 600 ml octanu etylu. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie każdorazowo porcją 700 ml octanu etylu i połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie każdorazowo porcją 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymane brązowe ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przesączono przez płytkę filtrującą z żelu krzemionkowego. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość poddano krystalizacji z metanolu do otrzymania 25,8 g 6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolilo-8(S)-acetonitrylu w postaci jasnobrązowego ciała stałego o temperaturze topnienia 100-101°C; [a] D= -40,6^ (c = 0,84%, CH2Cl2).

(iii) Roztwór 27,0 g (129 mmoli) 6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2ta]indolot8(S)-acetonitrylu i 120 ml 2M wodorotlenku sodu w 400 ml 1,2-etanodiolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Dodano 400 ml octanu etylu a fazę organiczną przemyto kolejno 500 ml wody, 150 ml 2M kwasu chlorowodorowego i trzema porcjami po 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania 29 g kwasu [8(S)-(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolilo]octowego w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 118-120°C.

(iv) Roztwór 29 g (127 mmoli) kwasu 8(S)t(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolit lo)octowego i 5 ml stężonego kwasu siarkowego w 500 ml metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem a produkt przesączono i wysuszono do otrzymania [8(S)-(6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolilo]t octanu metylu w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 84-87°C.

177 216 (v) 10 g (100 mmoli) diisopropaloominy w 00 ml suchego tetrahydrofuranu potraktowano, w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu, 03 ml (100 mmoli) 1,0M roztworu n-butylolitu w heksanie i wytrząsano przez 15 minut. Otrzymany roztwór schłodzono do temperatury -78^OC i dodano porcjami roztwór 14,9 g (01,3 mmola) [8(8)-0,7,8,9-46^hydropirydo[1,1-a]indolilo]octagu metylu w 00 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutach dodano 15,0 g (100 mmoli) jodku etylu i mieszaninę wytrząsano przez 0,5 godziny. Dodano następne 8 g jodku etylu i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 300 ml dietyloeteru i 20 ml 2M kwasu chlorowodorowego. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie każdorazowo 300 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania 17 g bladopomarańczowego oleju. Próbkę poddano krystalizacji z metanolu do otrzymania alfa(R lub S)t2tylo-6,7,8,9-te2rahydropirydo[1,1-a]indolo-8(S)-octanu metylu (diastereomery A + B) w postaci bladoróżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 87-90°C.

(vi) Roztwór 17 g (03 mmole) alfa(R lub S)-etylo-6,7,8,9-te2rahydropirydo[1,2ta]igt dolot8(S)tOctanu metylu (diastereomery A + B) w 150 ml metanolu potraktowano 130 ml 2M wodorotlenku sodu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Schłodzony roztwór dodano do 150 ml 4M kwasu chlorowodorowego i otrzymany osad przesączono i rozdzielono pomiędzy 200 ml dichlorometanu i 100 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania 15 g kwasu alfa(R lub S)t0,7,8,9-tetraPydropirydo['1.,2-a]indolo-8(S)-octow2go (diastereomery A + B) w postaci bladoróżowego ciała stałego.

(vii) Wytrząsany roztwór 15 g (58,4 mmola) kwasu alfa(R lub 8)-0,7,8,9-16ϊπ^-κ)pirydo[1,2-a]indolot8(S)tOCtow2go (diastereomery A + B) w 450 ml toluenu potraktowano 0,5 g (05 mmoli) trietyloaminy i 18,0 g (07,5 mmola) azydku difegylofosfonylu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny, schłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (1:3), do otrzymania 1,4 g izocyjanianu w postaci bezbarwnego oleju. Olej rozpuszczono w 400 ml dioksanu i 150 ml 2m kwasu chlorowodorowego i otrzymany roztwór wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór zatężono i rozdzielono pomiędzy 300 ml octanu etylu i 2M roztworu wodorotlenku sodu. Wodną warstwę ekstrahowano 100 ml octanen etylu i połączone roztwory organiczne przemyto dwukrotnie każdorazowo 400 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha do otrzymania 7,7 g kremu o zabarwionej pianie.

Pianę w 200 ml suchego dichlorometanu potraktowano 7,0 g (75 mmoli) trietyloaminy i 10,9 g (50 mmoli) diwęglanu di-tert.butylu i mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość poddano chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukiwania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (1:2) do otrzymania 4,5 g [1(R lub S)[0,7,8,9-tetraPydropirydo[1,2-a]indol-8(S)-ilo]propylo]karbamigiagu tert.butylu (diastereomery A + B) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 152-158°Ο (viii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie l(iv), z 4,3 g (13,1 mmola) [1(R lub S)-[0,7,8,9-tetrahydropirado[1,2-a]indol-8(S)-ilo]propylo]-k^u·baminianu tert.butylu (diastereomery A + B) otrzymano 1,2 g 3-[8(S)-[1(R lub S)tert.butoksaformamidopropylo]t0,7,8,^<9-tetrahadropirydo-[1,1ta]igdol-10-ilo]-4-(1tm2tylot -3tindohlo)-1H-pirolo-2,5tdiogu (diastereomer A) i 2,0 g diastereomer B, każdy w postaci czerwonego ciała stałego.

Przykład X. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu 1, z 2,0 g (3,02 mmola) 3-[8(S)-['1(R lub Sj-tertbutoksyformamidopropylo]0,7,r,9--etrahydropirado[1,2-a]indol-10-ilo]t4-(1tm2tylot3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdionu (diastereomer B), wytworzono w sposób opisany w przykładzie IX, otrzymano 1,28 g chlorowodorku 3-[8(S)-[1(R lub S)taminopropylo]-0,7,8,9-te2rahydropirydo[1,2-a]igdolt

177 216

10-ilo]-4-(1tmetylo-3-mdolilo)-1Htpirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 247-253°C.

Przykład XI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,46 g 3-[8(S)t[1(S)ttert.but-ksyformamid--2-metyloprnpylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylot3tmdolilo)-1H-pirolo-2,5tdionu otrzymano 1,29 g chlorowodorku 3t[8(S)t[1(S)-aminot2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydrΌpirydo[1,2-a]indol-10tilo]t4t(1tmetylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5-dionu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 253-256°C.

3-[8(S)-[1(S)ttert.butnkoyfnrmamido-2-metylopropyln]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]m dol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wyworzono w następujący sposób:

(i) Do 40 g (114 mmoli) ^^i^ent^li^^stru kwasu 6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]indnlo8(S)-karboksylowego dodano 50 ml stężonego kwasu siarkowego i otrzymaną mieszaninę wytrząsano aż do całkowitego rozpuszczenia substancji początkowej (około 20 minut). Roztwór oczyszczono starannie w 1500 ml lodowatej wody a powstały osad przesączono, przemyto mieszaniną eter naftowy/toluen (3:1) i wysuszono do otrzymania 24,2 g kwasu

6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2ta]indol-8(S)-karboksylowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 252-253°C.

(ii) Wytrząsaną zawiesinę 24,0 g (111 mmoli) kwasu 6,7,8,9-tetrahydropirydo[l,2-a]indolo-8(S)-karboksylowego w 500 ml dichlorometanu potraktowano, w temperaturze 0°C, kolejno 24 ml (138 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 13,24 g (136 mmoli) chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy, 10 mg dimetyloaminopirydyny i 23,04 g (112 mmoli) dicyldoheksylokarbodiimidu. Otrzymaną mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przesączono, a ciało stałe przemyto dwukrotnie każdorazowo 100 ml dichlorometanu. Połączone przesącza odparowano do sucha a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografu błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:3), do otrzymania 22,6 g białego ciała stałego. Próbę roztarto trzykrotnie z mieszaniną eter/eter naftowy do otrzymania 6,7,8,9-tetrahydrotNmetoksy-Ntmetykttpirydo[1,2-alindolo-8(S)-karboksyamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 78-80^.

(iii) Wytrząsany roztwór 10,0 g (38,7 mmola) 6,7,8,9-tetrahydro-N-metoksytN-metyt lo-pirydo[1,2ta]indolo-8(S)tkarboksyamidu w 250 ml tetrahydrofuranu potraktowano porcjami, w temperaturze 0°C, 60 ml (120 mmoli) 2M roztworem chlorku izopropylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę wytrząsano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i dolano do 250 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Wodną fazę przemyto czterokrotnie każdorazowo 100 ml eteru dietylu i połączone ekstrakty eterowe przemyto 200 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/eter naftowy (1:3), do otrzymania 4,4 g izopropyle6.7.8.9- tetrahydropiI·ydo[1,2-a]mdol-8(S)tiioketonu w postacibiałegb cłeła stidego ateniperaturze topnienia 78-79°C.

(iv) Zawiesinę 4,0 g (16,6 mmola) izoprnpylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indo^ 8(S)-iloketonu w 120 ml etanolu pntraktnwcnn roztworem 2,30 g (33 mmole) chlorowodorku hydroksyloaminy i 1,0 g (25 mmoli) wodorotlenku sodu w 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny, schłodzono i przesączono. Otrzymane ciało stałe wysuszono do otrzymania 3,54 g oksymu w postaci białego ciała stałego.

Oksym rozpuszczono w 150 ml suchego tetrahydrofuranu i potraktowano 12,5 ml (12,5 mmola) lM roztworu wodorku litnwneJinowego w tetrahydrofuranie. Otrzymany roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny w atmosferze azotu, schłodzono i ostrożnie potraktowano 150 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano 200 ml octanu etylu i następnie dwiema porcjami po 150 ml octanu etylu i połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość

177 216 rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu i otrzymany roztwór potraktowano 3 ml (21,5 mmola) Metyloaminy i 3,4 g (15,6 mmola) diwęglanu di-tert.butylu i wytrząsano przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto 150 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczenie za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (1:3), dało [1(R)-(6,7,8,9-tetraOyOropirnOc[1,2-a]mdol-8(S)-iio)'2-metylopropylo]karbamiman tert.butylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 122-124°C. Dalsze przepłukanie dało 1,1 g [1(S)-6,7,8,9tetraOeOropiryOo[1,2-a]indol-8(S)-iio]-2-metylopropylo]karbaminiaou tert.butylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 154-155°C.

(v) W sposób cnaloaiczng co npisanśgowpczrkśadeieiOiv), z 1,, g -[6,7,8,6tetrahyOrcpiryOc[1,2-a]inOol-8(S)-ilo]-2-metyloprcpnlo]karbammianu tert.butylu otrzymano 1,46 g 3-[8(S)-[1(S)-tert.butoksyformamiOo-2-matylcpropnlo]-6,7,8,9-tetrahyOropiryOo[1,2-a]ioOol-10-ilo]-4-(1-metylc-3-inOolilo)-1H-pirolo-2,5-Oionu w postaci czerwonej piany.

Przykład XII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 0,5 g (0,88 mmola) 3-[8(S)-[1(R)-tart.butoksnformamiOo-2-metylcpropelo]6.7.8.9- tetra0ydrcpirydo[1,2-a]io0ol-10-iΊo]-4-(1-metylc-3-in0olilo)-1H-pirolc-2,5-0ionu otrzymano 0,41 g c01crcwoOorCu 3-[8(S)-[1(R)-amino-2-metylcpropylo]-6,7,8,9-tetra0e0ropity0o-[1,2-a]in0ol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-in0clilo)-1H-pirclo-2,5-0ionu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-242°C.

3-[8(S)-[1.)R)-tert.butoksyformamiido-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropiryOc[1,2-a] mOcl-10-ilo]-4-(1-metylc-3-inOolilc)-1H-pirolo-2,5-Oicn, wnkcrgnstane jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 0,94 g [1(R)-[6,7,8,9-tetraOeOropireOo[1,2^^l]^:z(^(cl^^(j7)-:^^<c]^-^-r^e^t^t^lr^l^I^i^I^^lr^]łcar^lb^mini^nu tert.butylu, wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XI(i)-(iv), otrzymano 1,05 g 3-[8(S)-[l(R)-tert.butokbyfcrmamiOc-2-metylopropylc]-6,7,8,9-tetrahydropiryOo[1,2-a]mOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3mOolilc)-6H-pirolo-2,5-Oicnu w postaci czerwonej piany.

Przykład XIII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, ze 100 mg 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamiOoben2nlc]6.7.8.9- tetrahydropiredo[1,2-a]ioOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-inOolilo)-1H-pirclo-2,5-Oionu (Oiasterecmer A) otrzymano 50 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)[alfa(R lub S)aminobeooylc]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[6,2-a]-inOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indclilo)-1H-p irclo-2,5-Oicnu (diasteracmer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 234-237'c.

3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamidobenzylo]-6,7,8,9-tetraheOropireOc[1,2-a]inOol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirc>lo-2,5-Oion (diastereomer A), wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iii) z 1,0 g (5,1 mmola) 6,7,8,9,ctetrahydropiryd(c[1,2-a]inOol-8(RS)-karbooitrylu i 3,7 ml (11 mmoli) 3M roztworu bromku fenelomagnezowegc w tetraOnOrofuraoia otrzymano 0,9 g (alfa(R lub S)-(6,7,8,9tetraOedropiryOo[1,2-a]indol-8(R lub S)-ilo)beoono]karbaminiaou tert.butylu jako mieszaninę Oiasterecmerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 160-165°C.

(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 800 mg (2,1 mmola) [alfa(R lub S)-(6,7,8,9-tetra0ydropirydo[6,2-a]indol-8-(R lub S)-ilo)beozelo]karbamioianu tert.butylu otrzymano 330 mg 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamiOobenoylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]in0ol-10-ilo]-4-(1-matylc-3-in0olilo)-lH-pirolc-2,5-0ionu (Oiasterecmer A) w postaci czerwonej żywicy. Dalsze przepłukanie dało 280 mg Oiastareomeru B w postaci czerwonej żywicy.

Przykład XIV. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 200 mg 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-tert.butoksyformamiOoben2nlo]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]-ioOcl-l0-ilo]-4-(1-metyro-3-mOolilo)-1H-pirolc-2,5-Oionu

177 216 (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XIII(ii), otrzymano 70 mg chlorowodorku 3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)-aminobenzylo]-6,7,8,9--etrahydropirydo [1,2-a]indol-'10-iloj-4-(1-metylo-3-mdolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 226-233°C.

Przykład XV. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 200 mg 3-[8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]6.7.8.9- -etrahydropirydo[1,2-a]-indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) otrzymano 150 mg chlorowodorku 3-[8(S)-[(R lub S)-(amino)(cyklopentylo)metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]-indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-ind olilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 236-241°C.

3-[8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksformamido)(cyklopentylo)-metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-iio]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa wytworzona w następujący sposób:

(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iii), z 2,0 g (7,75 mmola)

6.7.8.9- tetrahydro-N-metoksy-N-metylopirydo-[1,2-a]indolo-8(S)-karboksyamidu i 15 ml (30 mmoli) 2M roztworu chlorku cyklopentylomagnezowego w eterze dietylowym, otrzymano 1,1 g cyldopentylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-8(S)-iloketonu w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 69°C.

(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 1,05 g (3,9 mmola) c^l^lo^tentyl(^^^(^,7,,^,S^-tt^tt^^i^;^(^^opirydo[1,2-a]^:ii^ć^(^^^^^(iS)^^i(^l^^tonu otrzymano 330 mg 8(S)-[(R lub S)t(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]-6,7,8,9ttetrahydropiryt do[1,2-a]indolu (diastereomer A) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 140-143°C. Dalsze przepłukanie dało 430 mg diastereomeru B w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 58-63°C.

(iii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 300 mg 8(S)-[(R lub S)-tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]t6,7,8,9-tetrałlydropirydo(1,2ta]mdolu (diastereomer A) otrzymano 200 mg 3-[8(S)-[(R lub Sj^tert.butoksyformamidoKcyklopentylo)-metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1tmetylot3-mdolilo)t 1Htpirolo-2,5-dionu w postaci czerwonej żywicy.

Przykład XVI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 250 mg 3-[8(S)-[(R lub Sj-tyert.butoksyformamido^cyklopentylojmetylo]6.7.8.9- tetrahydropirydo[1,2-a]-mdol-10-ilo]t4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5-dionu (diastereomer B) otrzymano 160 mg chlorowodorku 3-(8(8)-(^ lub S)-(amino)(cyklopentylo)metylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]tindolt10-ilo]-4-(1-metylot3-indt olilo)-1Htpirolo-2,5tdionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 241-245°C.

3-[8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)-metylo]-6,7,8,9-tetrat hydropirydo[1,2-a]indol-l0tilo]-4-(1tmetylo-3-mdolilo)-1H-pirolo-2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa wytworzono w następujący sposób:

W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 400 mg 8(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(<yklopentylo)metylo]]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2ta]mdolu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XV(i)-(ii), otrzymano 250 mg 3-^^(S)-[(R lub S)-(tert.butoksyformamido)(cyklopentylo)metylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]mdol-l0tilo]-4-( 1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5tdionu w postaci czerwonej żywicy.

Przykład XVII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 40 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butoksyformamidot2tmetyloprop^ylo]t

2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]mdol-9-ilo]-4-(1-metylo-3-mdoliio)-1H-pirolo-2,5tdi(tnu (diastereomer A) otrzymano 20 mg chlorowodorku 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-ammot2tmetylopropylo]-2,3-dihydro-1Htpirolo-(1,2-a]indol-9tilo)t4-(1-metylot2-indolilo)t1H-pirolo-2,5t -dionu (diastereomer A) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 224-23CtC.

177 216

3-[2(R lub S)-[^R lub S)-tert.butoksyformamido-2tmetyloprapylo]-2,5-dihydrot1Ht pirolo[1,2ta]indol-9-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pπΌlot2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

(i) Roztwór 8,0 g (35 mmoli) estru etylowego kwasu 2,3-dihyyro-'tH-pirolo[l,2ta]mdol·2(RS)-karboksylowego w 100 ml etanolu i 100 ml wody potraktowano 3,0 g (75 mmoli) wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut, następnie schłodzono i zakwaszono 60 ml (120 mmoli) 2M kwasu chlorowodorowego. Zawiesinę przesączono i ciało stałe przemyto 50 ml wody i następnie wysuszono do otrzymania 5,9 g kwasu 2,3-dihydrot1H-pirolo[1,2-a]mdolOt2(RS)-karboksylowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 171-173°C.

(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(ii) z 4,0 g (20 mmoli) kwasu 2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]tindol-2(RS)-karbołiSίylowego otrzymano 2,35 g 2,3-ϋhydro-N-metoksytN-metylo-1H-pirolo[1,2-a]indolo-2(RS)tkarboksyamidu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 87-88°C.

(iii) Zawiesinę 840 mg (35 mg atom) wiórków magnezowych w 60 ml tetrahydrofuranu potraktowano porcjami roztworu 4,4 g (37 mmoli) 2-bromopropenu w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez następne 30 minut, potem schłodzono do temperatury 0°C i dodano w tej temperaturze do roztworu 2,3 g (9,4 mmola) 2,3-dihydro-N-metoksytN-metylo-1Htpirolo[1,2-a]mdolo2(RS)-karboksyamidu w 50 ml tetrahydrofuranu. Po wytrząsaniu w temperaturze 0°C przez 30 minut mieszaninę dolano do 200 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu. Roztwór ekstrahowano 200 ml octanu etylu a fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Dodanie eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60^oC) dało osad, który przesączono i wysuszono do otrzymania 1,6 g białego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w 100 ml etanolu i uwodorniono w obecności 200 ml 10% katalizatora palladowego na węglu przy ciśnieniu atmosferycznym przez 1 godzinę. Katalizator usunięto przez przesączenie i przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem aż do rozpoczęcia krystalizacji. Produkt przesączono i wysuszono do otrzymania 1,55 g izopropylOt2,3-dihydro-1Htpirolo[1,2-a]indol-2(RS)-iioketonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 104-105°C.

(iv) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 1,5 g izopropylo-2,3dihydrOt1Htpirolo[1,2-a]indol-2(RS)-iloketonu otrzymano 830 mg [1(R lub S)-[2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2ta]indol-2(R lub S^iloj-^-metylopropylojkarbaminianu tert.butylu jako mieszaninę diastereomerów. Mieszaninę wytrząsano w 20 ml nasyconego octanu etylu z chlorowodorem przez 2 godziny. Otrzymane ciało stałe przesączono i oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę metanol/dichlorometan (1:10), do otrzymania 150 mg chlorowodorku 2(R lub S)-[1(R lub S)tamino-2-metylopropylo]t2,3-dihydro-1Htpirolo[l,2-a]mdolu (diastereomer

A) w postaci białego ciała stałego. Dalsze przepłukanie dało 150 mg diastereomeru B w postaci białego ciała stałego.

(v) Roztwór 100 mg (0,38 mmola) chlorowodorku 2(R lub S)-['1(R lub Sj-amino©metylopropylo]-2,3-dihyyro-lH-pirolo-[l,2-a]indolu (diastereomer A) w 30 ml dichlorometanu potraktowano 110 mg (0,5 mmola) diwęglanu di-tert.butylu i 100 mg (1 mmol) trietyloaminy i wytrząsano przez 72 godziny. Roztwór przemyto kolejno 30 ml 1M kwasu chlorowodorowego i 30 ml nasyconego, wodnego wodorowęglanu sodu a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu, zatężenie przesączu pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczenie pozostałości za pomocą chromatografii błyskowej, stosując do przepłukania mieszaninę eter dietylowy/eter naftowy (temperatura wrzenia 40-60°C) (1:2), dało 100 mg [1(R lub S)t[2,3-dihydro-1Htpirolo[1,2-a]indol-2-(R lub S)tilo]-2-metylopropylojkarbaminianu ter.butylu (diastereomer A) w postaci oleju.

(vi) W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 55 mg [1(R lub S)t[2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2ta]inrolt2-(R lub S)-ilo]-2-metylopropylo]karbamit nianu tert.butylu (diastereomer A) otrzymano 40 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.buto18

177 216 nsyformomido-2-metylcpropylo]-2,3-dihydro-1H-pirolo[1,2-a]indol-9-ikl]t4-(1tmetylc-3indclilo)-1H-pirclo-2,5-dionu w postaci czerwonego oleju.

Przykład XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 80 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.bιltcnsyf’ormαmido-2tmetyloprr)pykl]2.3- dihydrc-1Htpirclc[1,2-a]mdclt9-ilc]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pπΌlot2,5-dionu (diastereomer B) otrzymano 40 mg chlcrowcdcrnu 3-[2(R lub S)-amino-2-metylopropylo]2.3- dihydro-1Htpirolo[ll,2ά]]indcll-9-ilo]-4-(1tmetylCt3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dionu (diastereomer B) w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 220-225°C.

3-[2(R lub S)-[1(R lub S)ttert.butllnsyfcrmamido-2-metylcpropylo]-2,3-dihydro-1Ht pirolo [ 1,2-a]indclt9-ilc] -4-( 1 -metylo^-indolUo)- ^-pirolo^^-dion, wykorzystany j ako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVII(v), z 90 mg (0,34 mmola) chlorowodorku 2(R lub S)-[1-(R lub S)-aminc-2-metylopropylo]t2,3-dihydro-1H-pirct lo[l,2ta]tindolu (diastereomer B), wytworzonego w sposób opisany w przykładzie xVII(iv), otrzymano 100 mg [1(R lub S)t[2,3-dihydΓOt1Htpirolc[1,2-a]indolt2-(R lub S)ikl]-2-metylopropylolkarbaminianu tert.butylu (diastereomer B) w postaci oleju.

(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), ze 100 mg [1(R lub Sl-[2,3-dihydro-1Htpirolo[l,2-a]mdol-2(R lub S)-ilo]-2-metylopropylo]karbaminianu tert.butylu otrzymano 80 mg 3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-tert.butonsyformamido-2-metyt loprcpylc]-2,3-dihydro-1H-pirolc[1,2ta]indol-9-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolc2,5-dionu w postaci czerwonego oleju.

Przykład XIX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 320 mg 3-[8(RS)-[1(RS)ttert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[1,2ta]tindol-l1tilo]-4-(1-metylot3-mdclilo)tlH-pirclot2,5-dionu otrzymano 220 mg chlorowodorku 3-[8(RS)-[1(RS)-aminllt2tmetyklprc)pylo]-7,8,--,10t tetrahydro-6H-azepmo[1,2-a]tindol-'Π-ilo]-4-(1-metylot3-indclilo)tlHtpirolc-2,5-dicnu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 248-256°C.

3t[8(RS)-[1(RS)ttert.butoksyformamido-2tmetylopropylo]t7,8,9,1()-tetrahydro-6Hazepino[1,2-a]indr)l-11-ilo]-4-(1-metylct3tindolilo)-lH-pirolo-2,5-dion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzony w następujący sposób:

(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(ii), z 1,0 g (4,4 mmola) kwasu 7,8,9,10-tetrahy±·o-6H-azepmo[1,2-a]indclo-8(RS)-karboksylowego otrzymano 0,8 g 7,8,9,1ϋ-teΐrahydro-Ntmetoksy-N-metylo-6H-azepino[1,2ta]indolo-8(ΎRS)tkarboksyamit du w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 134-135° C.

(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVII(iii), z 0,8 g (2,9 mmola)

7.8.9.10- tetrahydrotN-metcksy-N-metylo-6H-azepinc[1,2ta]indclc-8(RS)tkarbcksyamidu otrzymano 0,56 g izopropylct7,8,9,lϋ-tetrahydrc-6Htazepmo[1.2-a]indcl-8(RS)tiloketonu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 79-80¾.

(iii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 0,56 g (2,2 mmola) izopropylo-7,8,9,10-tetrahydro-óH-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-iioketonu otrzymano 330 mg [1(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol·8(RS)-tlol-2-metylopropylolkarbamit nianu tert.butylu jako mieszaninę diastereomerów w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 152-153°C.

(iv) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 300 mg [1(RS)[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepinc[l,2-a]indol-8(RS)-iiol-2-metylopropylo]karbammianu tert.butylu otrzymano 350 mg 3-[8(RS)t[1(RS)ttert.butoksyformamido-2-me1ylopropylc]t

7.8.9.10- tetrahydrot6H-azepino[1,2-a]indol-11-ilo]t4-(1tmetylc-3-indolilo)t1Htpirolc-2,5 -dionu w postaci czerwonego oleju.

Przykład XX. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 800 mg 3-[7(RS)-[1(RS)-tert.butoksyformamido-2-metylopropylo]-6,7,8,9tetrahydropπydc[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1tmetylot3-indolilo)t1Htpirclo-2,5tdionu otrzymano 480 mg chlorowodorku 3-[7(RS)-[1(RS)-aminc-2-metyloprcpylo]-6,7,8,9t

177 216 tetrahydropirydn[1,2-a]indnlt10tiln]-4-(1-metyln-3-indolilo)-1Htpirolot2,5-dionu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 238-244°C.

3-[7(RS)-[1(RS)-tert.butoksyformamdo-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropiryt dn[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-mdolilo)-1H-pirnlot2,5tdion, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

(i) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(ii), z 2,0 g (9,3 mmola) kwasu 6,7,8,9-tetrahydrnpirydn[1,2ta]indolo-7(RS)-kcrboksylowego otrzymano 1,6 g

6.7.8.9- tetrahydrn-N-metnksy-Ntmetylo-pirydn[1,2ta]indolo-7(RS)-karbnksyamidu w postaci żółtego oleju.

(ii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVII(iii), z 1,6 g 6,7,8,94^ηhydro-N-metoksy-N-metylopirydo[(,2-a]mdnlot7(RS)tkarboksyamidu otrzymano 1,05 g izopropylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[(,2-a]indnl-7(RS)-iloketonu w postaci żółtawobruratnego ciała stałego o temperaturze topnienia 43-44¾.

(iii) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI(iv), z 1,0 g izopropyln6.7.8.9- tetrahydropirydn[1,2-a]indol-7(RS)tiloketonu otrzymano 800 mg [Ι^β)-^^tetrchydropirydo[1,2-a]indnl-7(RS)-ilo]-2-metylopropylotkarbamimanu tert.butylu w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 55-57°C (jako mieszanina diasterenmerów).

(iv) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I(iv), z 700 mg [1(RS)[6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indolt7(RS)-ilo]-2-metylopropylotkarbamimanu tert.butylu otrzymano 800 mg 3-[7-(RS)-[1(RS)-tert.butnksyformamido-2-metylopropyto]-6,7,8,9tetrahydropirydo[1,2ta]mdol-10-ilo]-4-(1-metylo-3tindnlilo)-1H-pirnln-2,5-dinnu w postaci czerwonej żywicy.

Przykład XXI. W sposób analogiczny do opisanego w pierwszym paragrafie przykładu I, z 1,3 g 3-[8(S)t[1(S)ttert.butokoyformamido-2tmetylopropyln]t6,7,8,9-tetrat hydropirydo[1,2-a]mdol-10tilo]t4-((tfenylo-3-indolilo)-1H-pirnlo-2,5tdionu otrzymano 1,12 g chlorowodorku 3-[8(S)-[1(S)taminot2tmetylopropyln]t6,7,8,9-tetrahydropiryt dn[1,2-a]mdol-10tiln]-4-(1tfenylo-3-indnliln)t1Htp^Όlo-2,5tdinn w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 235-245°C.

3-[8(S)-[1(S)-tert.butoko;yformamido-2-metylopropylot-6,7,8,9-tetrahydropirydo [1,2-a]indol-10tilo]-4-(1-fenylo-3-mdnliln)t1H-pirnlo-2,5-dinn, wykorzystany jako substancja wyjściowa, wytworzono w następujący sposób:

(i) Lndnwato zimny roztwór 10 g (51,8 mmola) (-fenylomdnlu w 100 ml bezwodnego eteru dietylowego potraktowano porcjami przez 5 minut roztworem 6 ml (68,8 mmola) chlorku oksalilu w 20 ml bezwodnego eteru dietylowego. Mieszaninę wytrząsano przez 3 godziny chłodząc lodem a następnie potraktowano jedną porcją 25 ml etanolu. Po wytrząsaniu przez 10 minut, rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałe ciało stałe poddano krystalizacji z 60 ml etanolu do otrzymania 12,38 g estru etylowego kwasu l-fenylnindolo-3-gliokoylnwego w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 109-110¾.

(ii) Mieszaninę 10 g (34,1 mmola) estru etylowego kwasu 1-fenylnmdolo-3-glioksylnwego i około 25 g niklu Raney'a w 350 ml etanolu i 150 ml wody ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Zawiesinę przesączono przez filtr z włókna szklanego i ciało stałe przemyto czterema porcjami po 50 ml octanu etylu, podczas którego nie pnznstcwiono ciała stałego do odstania do wysuszenia. Przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/heksan (1:2). Otrzymano 6,38 g 1-fenyloindnlo-3-octanu etylu w postaci żółtego oleju.

(iii) Roztwór 6,3 g (22,6 mmola) 1-fenyloindnlo-3-octanu etylu w 20 ml etanolu potraktowano 20 ml (40 mmoli) 2M roztworu wodorotlenku sodu i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Etanol usunięto pod obniżonym ciśnieniem i wodny roztwór przemyto dwiema porcjami po 20 ml eteru dietylnwegn. Fazę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i otrzymaną zawiesinę przechowywano w temperaturze

177 216

0°C przez 2 godziny. Zawiesinę przesączono, ciało stałe poddano krystalizacji z mieszaniny metanol/woda (2:1) do otrzymania 5,0 g kwasu 1tfenaloindolo3-octowego w postaci niebiesko-szeregu ciała stałego o temperaturze topnienia 131-135°C.

(iv) Lodowato zimny roztwór 3 g (8,77 mmola) [1(S)-[0,7,8,9--etΓahydropirydo[1,1ta]igdoltr(S)-ilo]-2-me2ylopropylo]karbaminianu tert.butylu, wytworzonego w sposób opisany w przykładzie XI(iv), w 50 ml bezwodnego eteru dietylowego, w atmosferze azotu, potraktowano porcjami przez 5 minut roztworem 0,85 ml (9,74 mmola) chlorku oksalilu w 5 ml bezwodnego eteru dietylowego. Po następnych 5 minutach rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 50 ml suchego dichlorometanu. Roztwór wkroplono w temperaturze 0°C do wytrząsanej mieszaniny 2,2 g (8,77 mmola) kwasu l-f2naloigyolo-3toctow2go i 3,05 ml (20,3 mmola) trietyloaminy w 50 ml suchego dichlorometanu. Mieszaninę wytrząsano przez 17 godzin a następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Oczyszczenie za pomocą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, stosując do przepłukania mieszaninę octan etylu/heksan (1:2), następnie poddanie krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan dało 1,0 g 3t[8(S)-[1(S)-t2rt.butOt ksyformamidot1-metylopropylo]-0,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]igdol-10-ilo]-4-(1tfenalo3-inyolilo)-furano-2,5-dionu w postaci pomarańczowo zabarwionego ciała stałego o temperaturze topnienia 148-150°C.

(v) Roztwór 1,0 g (2,54 mmola) 3-[r(S)-[1(S)-tert.butoksy’ormamido-1-metylopropylo]t 0,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]-indolt10tiio]-4-(1tfenylo-3-indoliio)-furago-1,5-dionu w 20 ml suchego N,N-dimetyloformamidu potraktowano 5,35 ml (25,4 mmola) Peksametylodisilazanu i 0,41 g (12,8 mmola) metanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny a następnie potraktowano ponownie 5,35 ml (24,8 mmola) heksametylodisilazanu i 0,41 g (12,8 mmola) metanolu. Po 0 godzinach rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem a pozostałość ponownie odparowano z 20 ml metanolu. Chromatografia błyskowa· pozostałości na żelu krzemionkowym z zastosowaniem do przepłukania mieszaniny octan etylu/heksan (1:2) dała 1,35 g 3[r(S)-tert.butoksy'ormamido-2-metylopropalo]0,7,r,9-t2trahydropirydo[1,2ta]igdol-10-ilo]-4-(1tf2nylo-3-mdolilo)-1H-pirolot1,5tdiogu w postaci czerwonego ciała stałego o temperaturze topnienia 105-108°C.

Poniższe przykłady ilustrują typowe farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku:

Przykład XXII

Tabletki mające następujący skład mogą być wytwarzane w znany sposób:

Skład	Dość w tabletce
Związek o wzorze 1	5,0 mg
Laktoza	125,0 mg
Skrobia kukurydziana	75,0 mg
Talk	4,0 mg
Stearynian magnezu	1,0 mg
Waga tabletki	210,0 mg

177 216

Przykład XXIII

Kapsułki zawierające następujące składniki mogą być wytwarzane w znany sposób:

Skład	Ilość w kapsułce
Związek o wzorze 1	10,0 mg
Laktoza	165,0 mg
Skrobia kukurydziana	20,0 mg
Talk	5,0 mg
Waga wypełnionej kapsułki	200,0 mg

WZÓR 1 NH₂

HN-R³

WZÓR 3

WZÓR 2

WZÓR 4

177 216

NH θ/^2<ν ocT™

I, ^R2

WZÓR 5 ,

WZÓR 7

177 216

m 216

WZÓR 14

Ψ

WZÓR 3

SCHEMAT 1(2)

177 216

177 216

OL CM

SCHEMAT 2(2)

177 216

177 216

Wzór 20

Wzór 3α

SCHEMAT 3(2)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Podstawione pirole o wzorze 1, w którym R¹ oznacza niższą grupę alkilową, niższą grupę cykloalkilową, arylową lub niższą grupę aralkilową , R² oznacza grupę arylową lub niższą grupę alkilową, m i n oznaczają 1 lub 2, jak również farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasowych związków o wzorze 1 z zasadami i zasadowych związków o wzorze 1 z kwasami.
2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza niższą grupę alkilową, szczególnie niższą grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgła,
3. 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza niższą grupę alkilową.
4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których m oznacza 1 a n oznacza 2.
5. 5. Związek według zastrz. 13-[8(S)-[1(R lub S)-aminopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dion.
6. 6. Związek według zastrz. 1, 3-[8(S)-[1(S)-amino-2-metylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2-a]indol-10-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5-dion.
7. 7. Związek według zastrz. 1 wybrany z następujących związków: 3-[8(R lub S)-1(R lub S)-aminoetylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]mdol-10-ila]-4-(1-metylo-3-indolilo)1H-pirolo-2,5-dion,

   3-[8(R lub S)-1(R lub S)tammopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydOt[1,2ta]mdo^10ilo]-4-(1-metylot3tindolilo)-1H-pirolo-2,5-dion,

   3-[8(R lub S)-1(R lub S)-aminobutylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo-[2,2-a]mdol-10-ilo]4-(1tmetylo-3-indolilo)-1Htpirolot2,5tdion,

   3-[8(R lub S)-1(R lub S)tammo-2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]mdol-10-iIo]-4-(1-metylo-3tindolilo)-1H-pirolot2,5tdion.
8. 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących związków:

   3-[8(S)-1(R)-amino-2tmetylopropylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2ta]mdol-10-ilo]4-(1-metylot3-indolilo)-1H-pirolOt2,5-dion,

   3-[8(R lub S)-[alfa(R lub S)taminobenzylo]t6,7,8,9-tetrahydropirydo-[l,2-a]indol-1Όilo]t4-(1-metylot3tindolilo)-1Htpirolo-2,5-dion,

   3-[8(S)-[(R lub S)-(ammo)(cyklopentylo)metylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2-a]i.nt dol-10-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdion,

   3-[2(R lub S)-[1(R lub S)-aminot2-metylopropylo]-2,3-dihydrot1H-pirolo[1,2ta]indol-9-ilo]-4-(1tmetylo-3-indolilo)-1H-pirolot2,5tdion,

   3-[8(RS)t[1(RS)taminot2tmetylopropylo]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino-[1,2 - a ] indoM1-ilo]-4-(1-metylo-3-indolilo)-1H-pirolo-2,5tdion,

   3t[7(RS)t[1(RS)-ammot2tmetylopropylo]-6,7,8,9-tetrahydropirydo-[1,2ta]indol-10ilo]t4-(1-metylo-3tindolilo)-1H-pirΌlot2,5tdion i,

   3-[8(S)-[1(S)tamino-2-metylopropylo]-6,7,8,9--etrahydropirydot[1,2ta]mdol-10-ilo] t4-(1-fenylo-3-indolilo)t1H-pirolo-2,5-dipn.
9. 9. Związki o wzorze 2, w którym R¹, R, m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 i R³ oznacza uretanową grupę zabezpieczającą.
10. 10. Sposób wytwarzania podstawionych piroli o wzorze 1, znamienny tym, że odszczepia się grupę zabezpieczającą oznaczoną jako R ze związku o wzorze 2, w którym R¹, R², m i n mają znaczenie podane w zastrz. 1 a R³ oznacza uretanową grupę zabezpieczającą, i jeśli to pożądane, funkcjonalnie modyfikuje się reaktywny podstawnik R² w otrzymanym związku o wzorze 1, po czym, jeśli to pożądane, przekształca się kwasowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z zasadą lub zasadowy związek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól z kwasem.

    177 216
11. 11. Lek, szczególrne lek przeciwzapalny, przeciw chorobomodpo mościowym,onko logicznym, csCrzelcwc-płupoem, dermatologicznym lub serpcwc-oapzeoicwem lub lek Oc leczenia astmy, AIDS lub powikłań cukrzycowych lub Oo stymulacji wzrostu włosów, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1 i terapeutycznie obojętny nośnik.