JP2766266B2 - ピリジン誘導体およびその中間体 - Google Patents

ピリジン誘導体およびその中間体

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンA2（thromboxane A2;以下T
XA2という）生合成酵素を特異的に阻害する作用を有す
る新規ピリジン誘導体に関する。
従来の技術 従来、TXA2が血小板の有力な凝集剤であり、かつ強力
な血管収縮剤であることが知られている〔アラキドン酸
カスケードと薬，山本尚三編，現代医療社（1985年）参
照〕。または、TXA2は気管支および気管平滑筋の有力な
収縮剤である。したがって、TXA2は広範囲の病態に関与
するものと考えられる。その例として次のようなものを
挙げることができる。
（１） 虚血性疾患 例えば、心筋梗塞症，狭心症，血栓症 （２） 脳血管疾患 例えば、一過性脳虚血，偏頭痛，脳溢血，脳梗塞 （３） 末梢血管疾患および脂質不均衡による疾患 例えば、アテローム性動脈硬化症，毛細血管けいれ
ん，末梢循環不全，高血圧症，肺栓塞 （４） 炎症およびアレルギー疾患 例えば、気管支喘息，気管支炎，肺炎，腎炎，肝炎 （５） ショック （６） 癌移転 従って、TXA2生合成酵素を阻害する作用を有する化合
物は、任意の１つまたはそれ以上の前記の疾患または、
TXA2生合成酵素を阻害することが望ましい他の疾患を阻
止または処置する際に治療効果を有するものと期待され
る。また、従来医療の目的で使用されている薬剤におい
て、TXA2を介した、あるいはTXA2を介すると推定される
副作用の発現により、その使用が限定されている場合、
TXA2生合成酵素を阻害する作用を有する化合物の併用に
より、副作用の軽減が期待される。
TXA2の生合成阻害剤としては、有機合成化学協会誌，
45,2（1987）に代表的な化合物が例示されている。
また、下記の構造を有するものを挙げることができ
る。例えば特開昭61−18770号公報にはイミダゾール誘
導体が、 また、特開昭60−100555号公報にはピリジン誘導体
が、 いずれも末端にカルボキシル基を有する化合物が開示さ
れている。
本発明に関連した三環性ピリジン誘導体としては、後
述する化合物（II）でX1−X2が−CH＝CH−または−CH2C
H2−であるベンゾシクロヘプタピリジン誘導体、および
オキシ（＝Ｏ）に代えてイミノ（＝NR）あるいはアミノ
（−NHR）が置換した化合物が知られている〔J.Heteroc
yclic Chem.,19,897（1982）；同19,967（1982）〕。同
じくX1−X2が でオキソに代えてメチルおよびヒドロキシまたはアセト
アミドで置換してベンゾシクロヘプタピリジン誘導体が
知られている〔J.Heterocyclic Chem.,23,961（198
6）〕。
発明が解決しようとする課題 新規かつ有用なTXA2生合成酵素の阻害剤は広範囲な疾
患に対し、予防および治療効果を有すると期待され求め
られている。
課題を解決するための手段 本発明は式（Ｉ） ｛式中、 は単結合または二重結合を表わし、 R1およびR2は同一または異なって、水素，低級アルキ
ル，ヒドロキシ，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，
ハロゲンまたはR1およびR2が一緒になってメチレンジオ
キシを表わし、 R3は水素または低級アルキルを表わし、 ｎは１〜10の整数を表わし、 または 〔式中、R4は水素，低級アルキルまたは置換もしくは非
置換のアラルキルを表わし、R5は水素，低級アルコキシ
または低級アルキルチオを表わし、R6,R7およびR8はR7
が水素で、R6およびR8が同一または異なって水素，低級
アルキル，低級アルケニルを表わすかまたはR6とR7が一
緒になって （式中、R9は低級アルキルを表わし、ｍは１〜３の整数
を表わす）を表わす〕を表わし、 a,bおよびｃは任意の１つが窒素原子またはＮ−オキ
シド（Ｎ→Ｏ）を表わし、他の２つが炭素原子を表わ
す｝で表わされるピリジン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）
という。他の式番号の化合物についても同様である〕ま
たはその薬理学的に許容される塩に関する。
さらには、化合物（Ｉ）を製造するために有用な式
（II）′ ｛式中、R1およびR2は同一または異なって、水素，低級
アルキル，ヒドロキシ，低級アルコキシ，低級アルキル
チオ，ハロゲンまたはR1およびR2が一緒になってメチレ
ンジオキシを表わし、 または 〔式中、R4は水素，低級アルキルまたは置換もしくは非
置換のアラルキルを表わし、R5は水素，低級アルコキシ
または低級アルキルチオを表わし、R6a,R7およびR8aはR
7が水素で、R6aおよびR8aが同一または異なって水素，
低級アルキル，低級アルケニルを表わすかまたはR6aとR
7が一緒になって （式中、R9は低級アルキルを表わし、ｍは１〜３の整数
を表わす）を表わし、R6aおよびR8aが同時に水素ではな
い〕を表わし、 a,bおよびｃは任意の１つが窒素原子またはＮ−オキ
シド（Ｎ→Ｏ）を表わし、他の２つが炭素原子を表わ
す｝で表わされる合成中間体であるピリジン誘導体にも
関する。
式（Ｉ）および（II）′の各基の定義において、低級
アルキルおよび低級アルコキシもしくは低級アルキルチ
オにおけるアルキルとは、直鎖または分岐状の炭素数１
〜６の例えばメチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,i−ブチル,s−ブチル,t−ブチル,n−ペン
チル,i−ペンチルおよびｎ−ヘキシル等が包含される。
また、ハロゲンはフッ素，塩素，臭素およびヨウ素の各
原子を意味し、低級アルケニルとは炭素数２〜６の例え
ばビニル，アリル，プロペニル，ブテニル，ペンテニル
およびヘキセニル等を包含する。R4の定義中、置換もし
くは非置換のアラルキルとしては、ベンジル，フェネチ
ルおよびベンズヒドリル等が包含され、置換基として
は、同一または異なった置換数１〜３の例えば低級アル
キル，低級アルコキシ，低級アルケニル，トリフルオロ
メチル，ハロゲンおよびメチレンジオキシ等があげられ
る。該置換基中、低級アルキル，低級アルコキシ，低級
アルケニルおよびハロゲンの定義は前記した各基の定義
と同議である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は薬理学的に
許容される酸付加塩，金属塩，アンモニウム塩，有機ア
ミン付加塩，アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩として
は、塩酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩，
マレイン酸塩，フマル酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩等の
有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩とし
てはナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，マ
グネシウム塩，カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩の
ほか、アルミニウム塩，亜鉛塩もあげられ、アンモニウ
ム塩としてはアンモニウム，テトラメチルアンモニウム
等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付
加塩としてはモルホリン，ピペリジン等の付加塩、薬理
学的に許容されるアミノ酸付加塩としてはリジン，グリ
シン，フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は式（II） （式中、X1−X2,R1,R2,a,bおよびｃは前記と同義であ
る）で表わされる化合物より製造される。
以下に化合物（II）の製造法について説明する。しか
し、化合物（II）の製造法はそれらに限定されるもので
はない。
（式中、R1,R2,R4,a,bおよびｃは前記と同義である） 化合物（II a）は次の反応工程に従い合成することが
できる。
〔式中、Ａは金属と配位しうる（directing group）カ
ルボン酸等価体を表わし、Ｂは水素またはアセチルを表
わし、R4aは水素を除くR4を意味し、R1,R2,R4,a,bおよ
びｃは前記と同義である〕 Ａの定義において、金属とはリチウム，ナトリウム，
カリウム等のアルカリ金属を意味し、カルボン酸等価体
とは、−CONR10R11（式中、R10およびR11は同一または
異なって水素または低級アルキルを表わす）または4,4
−ジメチルオキゾリン等のオキサゾリン誘導体が包含さ
れ、該低級アルキルは前記と同義である。
反応はまず、化合物（１）を不活性溶媒、例えばジエ
チルエーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類中、
−78〜０℃で１〜２当量のアルキル金属類、例えばリチ
ウムジイソプロピルアミドと１〜10時間反応させた後、
化合物（２）または（３）と−78℃〜室温で１〜10時間
反応させることにより化合物（４）を得る。反応は乾燥
不活性ガス，例えば窒素ガス，アルゴンガス，ヘリウム
ガス等の雰囲気下に行うのが好ましい。なお、該反応で
生成する化合物（４）は、通常化合物（１）と（２）の
反応ではＢがアセチルの化合物が、化合物（１）と
（３）の反応ではＢが水素の化合物である。
次いで、化合物（４）を0.5〜５当量の水素化ホウ素
ナトリウム等の還元剤の存在下に、メタノール等のアル
コール類中０℃〜室温で１〜24時間反応させることによ
り化合物（５）を得る。
化合物（５）を適当な加水分解法，例えばメタノー
ル，エタノール等の低級アルコール単独もしくは水との
混合溶媒中、当量〜過剰の塩酸，硫酸等の酸の存在下、
室温〜溶媒の沸点で１〜24時間反応させることにより加
水分解と共に環化した化合物（６）を得ることができ
る。
化合物（６）は適当な酸化剤、例えば過剰のジョーン
ズ（Jones）試薬の存在下、アセトン単独あるいはジメ
チルホルムアミド等との混合溶媒中、０℃〜室温で１〜
24時間反応させることにより化合物（II a）を得る。
また化合物（II a）は化合物（４）を適当な加水分解
法、例えばメタノール，エタノール等の低級アルコール
単独もしくは水との混合溶媒中、当量〜過剰の塩酸，硫
酸等の酸または水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の
アルカリの存在下、室温〜溶媒の沸点で１〜48時間反応
させた後、ピリジン等の塩基中、酸無水物、例えば無水
酢酸等と０℃〜室温で反応させて得ることもできる。
（式中、R1,R2,R4,a,bおよびｃは前記と同義である） 化合物（II b）は次の反応工程に従い合成することが
できる。
（式中、R12は低級アルキルを表わし、R1,R2,R4,a,bお
よびｃは前記と同義である） ここで低級アルキルは前記と同義である。
反応は、化合物（７）を不活性溶媒、例えばジエチル
エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類中、−78
〜０℃で１〜２当量のアルキル金属類，例えばリチウム
ジイソプロピルアミド,n−ブチルリチウム等と１〜10時
間反応させた後、化合物（８）と−78℃〜室温で１〜10
時間反応させることにより化合物（９）を得る。該反応
は乾燥不活性ガス、例えば窒素ガス，アルゴンガス，ヘ
リウムガス等の雰囲気下に行うのが好ましい。
化合物（II b）は化合物（９）を方法１−１に記載し
た化合物（４）から化合物（II a）への方法と同様に、
加水分解し、次いで酸無水物による環化反応に付すこと
により得ることができる。
（式中、R1,R2,R5,a,bおよびｃは前記と同義である） 化合物（II c）は次の反応工程に従い、化合物（II a
−２）〔化合物（II a）においてR4が水素である化合
物〕より合成することができる。
（式中、R1,R2,R5,a,bおよびｃは前記と同義であり、Ｍ
は水素またはアルカリ金属を表わす） ここでＭの定義におけるアルカリ金属とは、リチウ
ム，ナトリム，カリウム等を意味する。
化合物（II c）は、化合物（II a−２）をクロロホル
ム，塩化メチレン等の不活性溶媒中必要によりピリジン
等の塩基の存在下、あるいは溶媒を兼ねて塩基中、１〜
５当量の塩化チオニル，オキシ塩化リン，三臭化リン等
のハロゲン化剤と室温〜溶媒の沸点で１〜48時間反応さ
せた後、当量〜過剰の化合物（III）と０℃〜溶媒の沸
点で１〜10時間反応させることにより得ることができ
る。
（式中、R1,R2,R5,a,bおよびｃは前記と同義である） 化合物（II d）は次の反応工程に従い、化合物（II b
−２）〔化合物（II b）においてR4が水素である化合
物〕より合成することができる。
（式中、R1,R2,R5,M,a,bおよびｃは前記と同義である） 反応は、方法１−３に記載したと同様の方法により化
合物（II d）を得ることができる。
（式中、R1,R2,R4,R5,a,bおよびｃは前記と同義であ
る） 化合物（II e）は次の反応工程に従い、化合物（II
c）より合成することができる。
（式中、R1,R2,R4a,R5,a,bおよびｃは前記と同義であ
り、Halはハロゲンを表わす） ここでハロゲンは、塩素，臭素，ヨウ素等の各原子を
意味する。
化合物（II c）を不活性溶媒、例えばエタノール等の
アルコール類中、パラジウム−炭素，ラネーニッケル，
二酸化白金等の還元触媒存在下に、水素ガスを通気しな
がら室温〜溶媒の沸点で１〜24時間反応させることによ
り化合物（II e−２）〔化合物（II e）においてR4が水
素である化合物〕を得ることができる。なお、化合物
（II e−２）においてR5が水素である化合物を所望の場
合は、化合物（II c）においてR5が低級アルキルチオで
ある化合物を還元することによっても可能である。また
化合物（II e−２）は、化合物（II c）を不活性溶媒、
例えばメタノール，エタノール等のアルコール類中、１
当量の水素化シアノホウ素ナトリウム，水素化ホウ素ナ
トリウム等の還元剤で還元することによっても得ること
ができる。
化合物（II e−１）〔化合物（II e）においてR4が水
素以外の基である化合物〕は、化合物（II e−２）と必
要により水素化ナトリウム，炭素カリウム等の塩基の存
在下化合物（IV）とを反応させることにより得ることが
できる。
（式中、R1,R2,R4,R5,a,bおよびｃは前記と同義であ
る） 化合物（II f）は次の反応工程に従い、化合物（II
d）より合成することができる。
（式中、R1,R2,R4a,R5,a,b,cおよび前記Halは前記と同
義である） 反応は、方法１−５に記載したと同様の方法により、
化合物（II f−２）〔化合物（II f）においてR4が水素
である化合物〕および（II f−１）〔化合物（II f）に
おいてR4が水素以外の基である化合物〕を得ることがで
きる。
（式中、R1,R2,R6,R8,a,bおよびｃは前記と同義であ
る） 化合物（II g）は次の反応工程に従い合成することが
できる。
（式中、RA,RBおよびRCは、２つの基がR1およびR2を他
の１つの基が水素を表わし、Ｌは水酸基の保護基を表わ
し、A,R1,R2,R6,R8,a,b,cおよびHalは前記と同義であ
る） ここで、Ｌは低級アルキル，低級アルカノイルおよび
トリメチルシリル,t−ブチルジメチルシリル等のシリル
基を表わし、低級アルキルおよび低級アルカノイルにお
けるアルキルは前記と同義である。
化合物（１）と（10）より化合物（11）を得、次いで
化合物（11）より化合物（12）を得る方法は、方法１−
２に記載した方法に準じて合成することができる。
化合物（13）は、不活性溶媒、例えばジメチルエーテ
ル，テトラヒドロラン等のエーテル類中、化合物（12）
と０℃〜室温で１当量のグリニヤール試薬（Ｖ）と反応
させた後、必要に応じ同じく０℃〜室温で１〜５当量の
グリニヤール試薬（VI）とを反応させることにより得る
ことができる。
化合物（14）は化合物（13）を水酸基の保護剤、例え
ばアルキルハライド，低級アルカノイルハライド，有機
シリルハライド等の化合物（VII）で適当な塩基の存在
下処理することにより得ることができる。例えば、化合
物（13）をジメチルホルムアミド溶媒中、０℃〜室温で
イミダゾール等の塩基の存在下に化合物（VII）として
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させること
によって、Ｌがｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
（14）が得られる。
化合物（15）は化合物（14）を適当な不活性高沸点溶
媒、例えばｏ−ジクロロベンゼン中150〜250℃で１〜96
時間反応させることによって得ることができる。
化合物（16）は化合物（15）の保護基を除去（加水分
解）することによって得られる。例えばＬが低級アルキ
ルまたは低級アルカノイルの場合、化合物（15）を例え
ばメタノール，エタノール等の低級アルコール単独もし
くは水との混合溶媒中、当量〜過剰の塩酸，硫酸等の酸
の存在下，室温〜溶媒の沸点で１〜48時間反応させる
か、あるいはＬがｔ−ブチルジメチルシリルの場合、化
合物（15）をテトラヒドロフラン等のエーテル類の溶媒
中、フッ素化合物、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフロライドと０〜50℃で反応させることにより化合
物（16）が得られる。
化合物（17）は化合物（16）を適当な酸化剤、例えば
ジョーンズ試薬の存在下、ジメチルホルムアミド単独あ
るいはアセトンとの混合溶媒中、０℃〜室温で１〜48時
間反応させることにより得ることができる。
化合物（18）は化合物（17）を適当な還元剤、例え
ば、亜鉛末を酸触媒下、好ましくは酢酸中、０℃〜室温
で１〜５時間反応させることにより得ることができる。
化合物（19）は化合物（18）を脱水することにより得
ることができる。反応は、例えばｐ−トルエンスルホン
酸等の適当な酸触媒の存在下、クロロホルム，トルエン
等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点で１〜24時間で終
了する。
化合物（20）は化合物（19）を適当な酸化剤、例えば
二酸化マンガンの存在下、クロロホルム，トルエン等の
不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点で１〜72時間反応させ
ることによって得ることができる。
化合物（II g）は化合物（20）を硫酸単独あるいは適
当な溶媒、例えば酢酸との混合溶媒中、室温〜溶媒の沸
点で１〜24時間反応させることにより得ることができ
る。
（式中、R1,R2,R6,R8,a,bおよびｃは前記と同義であ
る） 化合物（II h−１）は次の反応工程に従い化合物（II
g）より合成することができる。
（式中、R1,R2,R6,R8,a,bおよびｃは前記と同義であ
る） 化合物（II h−１）は化合物（II g）を適当な還元方
法、例えばエタノール等の低級アルコール溶媒中、適当
な触媒、例えばパラジウム−炭素の存在下、１〜10気圧
の水素雰囲気下に０〜50℃で１〜24時間反応させること
により得ることができる。
（式中、R1,R2,R8,R9,a,b,cおよびｍは前記と同義であ
る） 化合物（II h−２）は次の反応工程に従い得ることが
できる。
（式中、R1,R2,R8,R9,a,b,cおよびｍは前記と同義であ
る） 化合物（II h−２）は、方法１−７で得られる中間体
（20）においてR6が−（CH2）m-1−CH＝CHR9（式中、R9
およびｍは前記と同義である） である化合物（20−１）を適当な酸、例えば硫酸単独あ
るいは適当な溶媒、例えば酢酸との混合溶媒中、室温〜
溶媒の沸点で１〜24時間反応させることにより得ること
ができる。
（式中、X1−X2,R1およびR2は前記と同義であり、a1,b1
およびc1は任意の１つがＮ−オキシドを表わし、他の２
つの炭素原子を表わす） 化合物（II−Ａ）は次の反応工程に従い、合成するこ
とができる。
（式中、R1,R2,a1,b1およびc1は前記と同義であり、a2,
b2およびc2は任意の１つが窒素原子を表わし、他の２つ
が炭素原子を表わす） ピリジン−Ｎ−オキシド環を含む化合物（II−Ａ）
は、ピリジン環を含む化合物（II−Ｂ）を塩化メチレ
ン，クロロホルム等の不活性溶媒中、必要により飽和重
曹水との二層系で、１〜５当量のｍ−クロロ過安息香
酸，過酸化水素等の過酸化物と０℃〜室温で１〜５時間
反応させることにより得ることができる。
次に化合物（Ｉ）の製造法を説明する。しかし化合物
（Ｉ）の製造法はそれらに限定されるものではない。
（式中、X1−X2,R1,R2,R3,a,b,cおよびｎは前記と同義
である） 化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（II）より次の反応工程
に従い合成することができる。
（式中、X1−X2,R1,R2,R3,Hal,a,b,cおよびｎは前記と
同義である） 化合物（Ｉ−Ｃ）は化合物（II）と化合物（VIII）ま
たは（IX）とを塩基の存在下、不活性溶媒中反応するこ
とによって得ることができる。塩基としては、ｎ−ブチ
ルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド，水素化ナ
トリウム，水素化カリウム,t−ブトキシカリウム，ナト
リウムアミドなどがあげられ、ｎ−ブチルリチウム，リ
チウムジイソプロピルアミドがより好ましく用いられ
る。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド，ジメチルホ
ルムアミド等が単独または混合して用いられる。また、
この反応は例えば窒素，アルゴン，ヘリウム等の乾燥不
活性ガス雰囲気下に行うのが好ましい。反応は通常−78
〜30℃で、１〜６時間で終了する。
（式中、X1−X2,R1,R2,R3,a,b,cおよびｎは前記と同義
である） 化合物（Ｉ−Ｄ）は化合物（Ｉ−Ｃ）より次の反応工
程に従い合成することができる。
（式中、X1−X2,R1,R2,R3,a,b,cおよびｎは前記と同義
である） 化合物（Ｉ−Ｄ）は化合物（Ｉ−Ｃ）を還元すること
により得ることができる。反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）を
エノール等のアルコール類中、パラジウム−炭素，ラネ
ーニッケル，二酸化白金等の触媒存在下に水素ガスを通
気しながら室温〜溶媒の沸点で１〜24時間で終了する。
なお該還元反応においては、X1−X2が である化合物の不飽和結合も通常還元され、それぞれ対
応する を生成する場合が多い。
（式中、R1,R2,R3,R4a,a,b,cおよびｎは前記と同義であ
る） 化合物（I a−１）は化合物（I c−１）より次の反応
工程に従い合成することができる。
（式中、R1,R2,R3,R4a,a,b,c,Halおよびｎは前記と同義
であり、R5aは前記したR5の定義で水素を除く基を表わ
す） まず化合物（I c−１）をｐ−トルエンスルホン酸，
塩酸等の酸触媒の存在下に、メタノール，エタノール，
プロパノール等の低級アルコール類中、室温〜溶媒の沸
点で１〜24時間反応することにより加水分解する。次い
で加水分解した該化合物は必要により水素化ナトリウ
ム，炭酸カリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類あるいはジメチルホルムアミド等の溶
媒中、化合物（IV）と反応させことにより化合物（I a
−１）を得ることができる。
（式中、R1,R2,R3,R4a,a,b,cおよびｎは前記と同義であ
る） 化合物（I b−１）は化合物（I d−１）より次の反応
工程に従い合成することができる。
（式中、R1,R2,R3,R4a,R5a,a,b,c,Halおよびｎは前記と
同義である） 反応は方法２−３に記載したと同様の方法により化合
物（I b−１）を得ることができる。
（式中、R3aは水素を除くR3を表わし、R1,R2,R3,R5,a,
b,cおよびｎは前記と同義である） 化合物（I c−３）は化合物（I a−２）より次の反応
工程に従い合成することができる。
（式中、R1,R2,R3a,R5,M,a,b,cおよびｎは前記と同義で
ある） 反応は方法１−３に記載したと同様の方法により化合
物（I c−３）を得ることができる。
（式中、R1,R2,R3a,R5,a,b,cおよびｎは前記と同義であ
る） 化合物（I d−３）は化合物（I b−２）より次の反応
工程に従い合成することができる。
（式中、R1,R2,R3,R4a,R5,M,a,b,cおよびｎは前記と同
義である） 反応は方法１−４に記載したと同様の方法により化合
物（I d−３）を得ることができる。
（式中、R1,R2,R3,R4,R5,a,b,cおよびｎは前記と同義で
ある） 化合物（I e）は次の反応工程に従い、化合物（I c）
より合成することができる。
（式中、R1,R2,R3,R4a,R5,a,b,c,Halおよびｎは前記と
同義である） 反応は、方法１−５に記載したと同様の方法により、
化合物（I e）を得ることができる。
（式中、R1,R2,R3,R4,R5,a,b,cおよびｎは前記と同義で
ある） 化合物（I f）は次の反応工程に従い、化合物（I d）
より合成することができる。
（式中、R1,R2,R3,R4a,R5,a,b,c,Halおよびｎは前記と
同義である） 反応は方法１−５に記載したと同様の方法により、化
合物（I f）を得ることができる。
（式中、X1−X2,R1,R2,R3,a1,b1,c1およびｎは前記と同
義である） 化合物（Ｉ−Ａ）は次の反応工程に従い合成すること
ができる。
（式中、X1−X2,R1,R2,R3,a1,a2,b1,b2,c1,c2およびｎ
は前記と同義である） 反応は、方法１−９に記載したと同様の方法によりピ
リジン環を含む化合物（Ｉ−Ｂ）よりＮ−オキシド環を
含む化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
（式中、X1−X2,R1,R2,a,b,cおよびｎは前記と同義であ
る） 化合物（Ｉ−Ｅ）は化合物（Ｉ−Ｆ）より次の反応工
程に従い合成することができる。
（式中、X1−X2,R1,R2,R3a,a,b,cおよびｎは前記と同義
である） 化合物（Ｉ−Ｅ）はエステル体（Ｉ−Ｆ）を適当な加
水分解法、例えばメタノール，エタノール等の低級アル
コールあるいは水との混合溶媒中、１当量〜過剰の水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリの存在下、
室温〜溶媒の沸点で１〜48時間反応させることによって
得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は有機
合成化学で常用される精製法、例えば、過，有機溶
媒、例えば酢酸エチル，塩化メチレン，クロロホルム等
による抽出，乾燥，濃縮，再結晶，各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製することができる。
以上の製造法によって得られる化合物（Ｉ）の中で、
化合物（Ｉ−Ｃ）には立体化学に関しＥ体とＺ体の幾何
異性体が存在し、上記の製造法においては通常それらの
混合物を与える。それらの単離精製は、有機合成化学に
おいて通常行われる方法、例えば、各種クロマトグラフ
ィー、再結晶等により可能である。
また、所望によりE,Z体を互いに異性化させることが
可能であり、例えば酢酸還流中、ｐ−トルエンスルホン
酸などの適当な酸触媒の存在下、１〜24時間処理するこ
とにより異性化される。
なお、本発明は化合物（Ｉ）において、上記のE/Z異
性体に限らず、すべての可能な立体異性体およびそれら
の混合物も包含される。
化合物（Ｉ）あるいは（II）の塩を取得したいとき、
化合物（Ｉ）あるいは（II）が塩の形で得られる場合に
は、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られ
る場合には、通常の方法により塩を形成させればよい。
本発明により得られる化合物（Ｉ）およびその薬理学
的に許容される塩はウシの血小板ミクロゾームより可溶
化分画したトロンボキサン合成酵素の阻害作用を有し、
ヒトを含む哺乳動物において、強力かつ持続性のあるTX
A2の生合成阻害作用を示す。
また、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、動脈平
滑筋弛緩作用、血小板凝集阻害作用あるいは凝集した血
小板の再解離作用などを示すプロスタグランジンI2（PG
I2）の産生を高める効果を示す。プロスタグランジンG2
（PGG2）またはプロスタグランジンH2（PGH2）は生体内
においてTXA2,PGI2およびその他のプロスタグランジン
類を合成するための重要な前駆体である。化合物（Ｉ）
およびその塩はPGH2またはPGG2からTXA2への変換酵素
（TXA2合成酵素）を極めて低用量（0.01〜1mg/kg）で阻
害作用を示すが、一方生理的に極めて有用なPGI2および
その他のプロスタグランジン類への変換酵素、例えばPG
I2合成酵素および各種プロスタグランジン合成酵素に対
してはほとんど阻害作用を示さず、むしろPGH2あるいは
PGG2の生体内での利用効率を高め、例えば血小板におい
てはプロスタグランジンD2（PGD2）を、また血管内皮細
胞の存在下にはPGI2の産生増強作用を示す。
このように化合物（Ｉ）およびその塩は、PGI2合成酵
素、プロスタグランジン合成酵素（シクロオキシゲナー
ゼ）および種々のプロスタグランジン類の合成酵素に対
し抑制作用を示さず、TXA2合成酵素を選択的に強力かつ
持続的に阻害する。
化合物（Ｉ）およびその塩はマウス，イヌなどに対し
て毒性作用が極めて低く、毒性と薬効有効量との巾が広
いのが特徴的である。
また、化合物（Ｉ）およびその塩は生体内における薬
効持続がながく、長時間安定したTXA2合成酵素阻害作用
が期待される。
したがって本発明による化合物（Ｉ）およびその塩
は、使用投与量が少なく長期間連用による副作用も少な
いことが期待される。
試験例 次に化合物（Ｉ）の薬理作用について説明する。
急性毒性試験 体重20±1gのdd系雄マウスを１群３匹用い、試験化合
物を経口（po:300mg/kg）または腹腔内（ip:100mg/kg）
で投与した。投与後７日後の死亡状況を観察しMLD（最
小死亡量）値を求めた。
その結果を第１表に示す。
TXA2生合成阻害試験 ウシ血小板ミクロソーム70μ（40μ蛋白質、100m
Mトリス−塩酸緩衝液pH7.4）と試験化合物溶液10μ
（10％メタノール含有100mMトリス−塩酸緩衝液）を０
℃で５分間静置後、基質のプロスタグランジンH2溶液20
μ（0.1nmol、アセトン含有上記トリス−塩酸緩衝
液）加えた。５分後、停止液［OKY−1581〔J.Med.Che
m.,24,1139（1981）〕100mM含有、リン酸緩衝液pH7.4］
2.9mlを加え反応を停止させた。
反応液中の生成したトロンボキサンB2（TXB2）量をラ
ジオイムノアッセイ法〔F.A.Fitzpatrickら、Methods i
n Enzymology,86,286（1982）〕で測定した。
試験化合物の阻害率はIC50（50％阻害する濃度）ある
いは下式より算出した。
コントロールのTXB2生成量とは試験化合物を含まない
溶媒を用いて同様の反応を行った時の値である。
ブランクのTXB2生成量とは停止液を基質より先に加え
た系で反応を行った場合の値である。その結果を第１表
に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩は、その
まま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医
薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬
製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明にかかわる医薬製剤は、活性成分として化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を単独で、あるい
は随意に任意の他の治療のための有効成分との混合物と
して含有することができる。またそれら医薬製剤は、活
性成分を薬理上許容される１種もしくはそれ以上の担体
と一緒に混合し、薬学の技術分野においてよく知られて
いる任意の方法により製造される。
ここで、化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩
と共に含まれる他の治療のための有効成分としては、例
えば、ステロイド剤，非ステロイド抗炎症剤，末梢性鎮
痛剤，ロイコトリエン拮抗剤，ロイコトリエン生合成阻
害剤,H2レセプター拮抗剤，抗ヒスタミン剤，ヒスタミ
ン遊離抑制剤，気管支拡張剤，アンギオテンシン転換酵
素阻害剤，トロンボキサンA2生合成阻害剤,H+−K+ATPア
ーゼ阻害剤，冠血管拡張剤，カルシウム拮抗剤，利尿
剤，キサンチンオキシダーゼ阻害剤，脳循環改善剤，脳
代謝賦活剤，脳保護剤，抗血小板剤，血栓溶解剤，アド
レナリンα受容体拮抗剤，セロトニン拮抗剤，血小板活
性化因子（PAF）拮抗剤等が挙げられる。
また、投与経路は、治療に際し最も効果的なものを利
用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内，局
所，鼻内，眼内，口腔内，皮下，筋肉内および静脈内等
の非経口をあげることができる。
投与形態としては、カプセル剤，錠剤，顆粒剤，散
剤，シロップ剤，乳剤，坐剤，軟膏剤，点眼剤，点鼻
剤、トローチ剤，エアゾール剤，注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のよ
うな液体調製物は、水，ショ糖，ソルビット，果糖など
の糖類、ポリエチレングリコール，プロピレングリコー
ルなどのグリコール類、ゴマ油，オリーブ類，大豆類な
どの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ストロベリーフレーバー，ペパーミントなどのフ
レーバー類などを使用して製造できる。またカプセル
剤，錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖，ブドウ糖，シ
ョ糖，マンニットなどの賦形剤で、でん粉，アルギン酸
ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム，タル
クなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール，ヒドロキシプ
ロピルセルロース，ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エス
テルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを
用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液
と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。
例えば注射剤は塩溶液，ぶどう糖溶液または塩水とブド
ウ糖溶液の混合物から成る担体等を用いて注射用の溶液
を調製する。
鼻噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有する活性化
合物の精製水溶液からなる。そのような製剤は、鼻粘膜
と相容性のpHおよび等張状態に調節される。
眼科製剤は、pHおよび等張因子が眼のそれに適合する
ように調節されることを除いては、鼻噴霧剤と同様の方
法により製造される。
局所製剤は、１種もしくはそれ以上の媒質、たとえば
鉱油，石油，多価アルコールまたは局所医薬製剤に使用
される他の基剤中に溶解または懸濁した活性化合物から
なる。
直腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えば飽和
脂肪酸のグリセリンエステル、カカオ脂等での坐剤とし
て提供される。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した
希釈剤，香料，防腐剤（抗酸化剤を含む），賦形剤，崩
壊剤，滑沢剤，結合剤，界面活性剤，可塑剤などから選
択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加するこ
ともできる。
化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩の有効
用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢，体重，
治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、
通常投与量は１日当り、0.01〜1000mg/人であり、投与
回数は１日１回または分割して投与するのが好ましい。
以下に実施例および参考例を示す。
実施例１ 5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−5,11（6H）−ジオン〔化合物（II−１）〕 N,N−ジイソプロピルイソニコチンアミド（1a）10.05
g（48ミリモル）を200mlの乾燥テトラヒドロフランに溶
解し、窒素気流下、−78℃でｎ−ブチルリチウム48ml
（75ミリモル）およびジイソプロピルアミン11ml（78ミ
リモル）より調整したリチウムジイソプロピルアミドの
乾燥テトラヒドロフラン溶液を滴下した。−78℃で２時
間撹拌した後、２−メチル−4H−3,1−ベンゾオキサジ
ン−４−オン（2a）12.5g（78ミリモル）を加え−78℃
で１時間撹拌した。水200mlを加え500mlのクロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥，減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を300mlの
メタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム3g（78ミ
リモル）を加え室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を
減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；酢酸エチル）に付し、無色油状の３
−〔α−ヒドロキシ−（２−アセチルアミノベンジ
ル）〕−４−（N,N−ジイソプロピル）ピリジルアミド
（5g）10.4g（58.4％）を得た。
NMR（CDCl3−CD3OD）δ（ppm）:9.01および8.40（1H,
s）,8.57および8.50（1H,d,J＝4.9Hz）,7.83および7.73
（1H,d,J＝8.0Hz）,7.36〜7.27（2H,m）,7.13および7.0
6（1H,d,J＝5.9Hz）,6.15および5.97（1H,s）,3.27〜3.
75（2H,m）,2.16および2.10（3H,s）,1.56,1.54,1.47,
1.39,1.20,1.15,1.08および0.43（12H,d） MS（m/z）:269（M+） 化合物（5a）34.7g（94ミリモル）を20％硫酸350mlに
溶解し、80℃で1.5時間加熱した。反応液を冷却後、10
規定水酸化ナトリウム水溶液で中和することにより無色
結晶の11−ヒドロキシ−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−
ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−５（6H）−オン（6a）11.2
g（52.7％）を得る。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:10.78（1H,s）,8.82（1H,
s）,8.62（1H,d,J＝4.9Hz）,7.62（1H,d,J＝4.9Hz）,7.
55（1H,d,J＝7.6Hz）,7.13〜7.28（2H,m）,5.76（1H,
s） IR（KBr錠剤）cm-1:3450,1670 MS（m/z）:226（M+） 化合物（6a）18g（79.6ミリモル）をジメチルホルム
アミド190mlに溶解し、アセトン250mlを加え室温下に４
規定ジョーンズ試薬19mlを滴下した。次いで室温で30分
間撹拌後、100mlのメタノールおよび過剰の炭酸水素ナ
トリウムを加え減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣
に水200mlを加え析出した結晶を取することにより化
合物（II−１）9.7g（54.5％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.00（1H,s）,8.86（1H,d,J＝5
Hz）,8.00（1H,d,J＝5Hz）,7.65（1H,dt,J＝２および8H
z）,7.15〜7.50（3H,m） MS（m/z）:224（M+） 実施例２ ９−ブロモ−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕
ベンゾアゼピン−5,11（6H）−ジオン〔化合物（II−
２）〕 化合物（1a）および６−ブロモ−２−メチル−4H−3,
1−ベンゾオキサジン−４−オン（2b）から実施例１と
ほぼ同様にして無色結晶の化合物（II−２）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:9.05（1H,s）,7.15〜8.20
（5H,m） MS（m/z）:304（M+＋２）,302（M+） 実施例３ ９−アセトキシ−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−5,11（6H）−ジオン〔化合物
（II−３）〕 化合物（1a）および６−アセトキシ−２−メチル−4H
−3,1−ベンゾオキサジン−４−オン（2c）から実施例
１とほぼ同様にして化合物（II−３）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:9.00（1H,s）,8.93（1H,d,J
＝5Hz）,8.03（1H,d,J＝5Hz）,7.46（1H,d,J＝8Hz）,7.
43（1H,d,J＝8Hz）,7.38（1H,s）,2.28（3H,s） 実施例４ ９−ヒドロキシ−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−5,11（6H）−ジオン〔化合物
（II−４）〕 実施例３で得られる化合物（II−３）2.98g（10.5ミ
リモル）を100mlのメタノールに溶解し、５％水酸化ナ
トリウム水溶液20mlを加え、０℃で30分撹拌した。反応
終了後、５％塩酸でpH6.5に調整し、析出した結晶を
取することにより黄色結晶の化合物（II−４）2.45g（9
8.6％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:9.01（1H,s）,8.95（1H,d,J
＝7Hz）,80.2（1H,d,J＝7Hz）,7.05〜7.30（3H,m） 実施例５ ９−メトキシ−６−メチル−5,11−ジヒドロピリド〔4,
3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−5,11（6H）−ジオン
〔化合物（II−５）〕 実施例４で得られる化合物（II−４）1.5g（6.25ミリ
モル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、炭酸カリ
ウム2.0g（14.5ミリモル）およびヨウ化メチル2.0g（1
4.1ミリモル）を加え、窒素気流下に室温で16時間撹拌
した。反応終了後、水200mlを加え200mlのクロロホルム
で２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
に溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム）に付し無色結晶の
化合物（II−５）240mg（14.5％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.90（1H,bs）,6.95〜8.00
（5H,m）,3.81（3H,s）,3.51（3H,s） MS（m/z）:268（M+） 実施例６ ７−メチル−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕
ベンゾアゼピン−5,11（6H）−ジオン〔化合物（II−
６）〕 化合物（1a）および2,8−ジメチル−4H−3,1−ベンゾ
オキサジン−４−オン（2d）から実施例１とほぼ同様に
して無色結晶の化合物（II−６）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.99（1H,bs）,7.92（1H,b
s）,7.38〜7.60（3H,m）,7.23（1H,d,J＝8Hz）,2.43（3
H,s） MS（m/z）:238（M+） 実施例７ ６−ベンジル−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−5,11（6H）−ジオン〔化合物
（II−７）〕 化合物（1a）およびＮ−ベンジル無水イサト酸（3a）
から実施例１とほぼ同様にして無色結晶の化合物（II−
７）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.88（1H,s）,8.82（1H,d,J＝5
Hz）,7.93（1H,d,J＝5Hz）,7.56（1H,dt,J＝２および8H
z）,7.23（5H,s）,7.10〜7.50（3H,m）,5.30（2H,s） IR（CHCl3）cm-1:1655,1690 MS（m/z）:314（M+） 実施例８ ６−メチル−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕
ベンゾアゼピン−5,11（6H）−ジオン〔化合物（II−
８）〕 化合物（1a）とＮ−メチル無水イサト酸（3b）から実
施例１とほぼ同様にして無色結晶の化合物（II−８）を
得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.90（1H,s）,8.86（1H,d,J＝5
Hz）,7.95（1H,d,J＝5Hz）,3,63（3H,s） MS（m/z）:238（M+） 実施例９ 化合物（II−８） （別法） Ｎ−イソプロピルイソニコチンアミド（1b）120g（0.
732モル）を2000mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解
し、窒素気流下−78℃でｎ−ブチルリチウム1000ml（1.
56モル）を加えた。−78℃で２時間撹拌後、Ｎ−メチル
無水イサト酸（3b）130g（0.735モル）を加え、−78℃
で１時間撹拌した。水500mlを加え3000mlのクロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エ
チルより結晶化させることにより淡黄色結晶のＮ−イソ
プロピル−３−（２−メチルアミノ）ベンゾイルイソニ
コチンアミド（4a）66gを得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.64（1H,d,J＝5Hz）,8.54（1
H,s）,7.51（1H,d,J＝5Hz）,6.28〜7.44（4H,m）,3.6〜
4.3（1H,m）,2.94（3H,d,J＝5Hz）,1.02（6H,d,J＝6H
z） MS（m/z）:297（M+） 化合物（4a）150g（0.51モル）をエタノール1000mlに
溶解し、10規定水酸化ナトリウム水溶液300mlを加え４
時間加熱還流した。減圧下溶媒留去後氷300gを加え、４
規定塩酸でpH4.5に調整し析出した結晶を取した。
取した結晶をピリジン1000mlに溶解し室温で無水酢酸50
0mlを加えた後、50℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒留
去後、残渣を1000mlのクロロホルムで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エ
チル:n−ヘキサン＝1:1）に付すことにより無色結晶の
化合物（II−８）82g（72％）を得た。
実施例10 6,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼピ
ン−6,11（5H）−ジオン〔化合物（II−９）〕 ４−（ｔ−ブチルカルボニルアミノ）ピリジン（7a）
と無水フタル酸（8a）から実施例９とほぼ同様の方法に
より無色結晶の化合物（II−９）を得た。
NMR（CDCl3−CD3OD）δ（ppm）:8.95（1H,s）,8.52（1
H,d,J＝6Hz）,7.45〜8.85（4H,m）,7.17（1H,d,J＝6H
z） MS（m/z）:224（M+） 実施例11 ５−チオメチルピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−11（11H）−オン〔化合物（II−10）〕 実施例10で得られる化合物（II−９）1g（4.5ミリモ
ル）を20mlのピリジンに溶解し、オキシ塩化リン2ml（2
1.5ミリモル）を加え70℃で２時間加熱撹拌した。減圧
下溶媒留去して得られた残渣に、氷冷下メタノール10ml
を加え、さらにナトリウムメチルメルカプタンの水溶液
5mlを加え１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残
渣をメタノールから結晶化させることにより無色結晶の
化合物（II−10）1.04g（85％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.13（1H,s）,8.93（1H,d,J＝5
Hz）,7.88（1H,d,J＝5Hz）,7.87（1H,dd,J＝１および8H
z）,7.63（1H,dt,J＝１および8Hz）,7.53（1H,dd,J＝１
および8Hz）,7.35（1H,dt,J＝１および8Hz）,2.61（3H,
s） MS（m/z）:254（M+） 実施例12 ６−メトキシピリド〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼピン
−11（11H）オン〔化合物（II−11）〕 実施例10で得られる化合物（II−９）より実施例11に
準じて、ナトリウムメチルカプタンに代えナトリウムメ
トキシドを用いほぼ同様の方法により無色結晶の化合物
（II−11）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.88（1H,s）,8.53（1H,d,J＝6
Hz）,7.10〜8.10（5H,m）,4.02（3H,s） MS（m/z）:238（M+） 実施例13 5,6−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−11（11H）−オン〔化合物（II−12）〕 実施例11で得られる化合物（II−10）3g（11.8ミリモ
ル）を100mlのエタノールに溶解し、ラネーニッッケル5
gを加え水素気流下に１時間加熱還流した。触媒を別
して得られた液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキ
サン＝1:2）に付すことにより無色結晶の化合物（II−1
2）0.7％（28％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.95（1H,s）,8.66（1H,d,J＝5
Hz）,8.18（1H,d,J＝8Hz）,6.90〜7.55（3H,m）,6.73
（1H,d,J＝8Hz）,4.21（2H,s） MS（m/z）:210（M+） 実施例14 5,11−ジヒドロピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−5,11（10H）−ジオン〔化合物（II−13）〕 N,N−ジイソプロピニコチンアミド（1c）および２−
メチル−4H−3,1−ベンゾオキシサジン−４−オン（2
a）から実施例１とほぼ同様にして無色結晶の化合物（I
I−13）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:7.10〜7.95（6H,m） MS（m/z）:224（M+） 実施例15 10−メチル−5,11−ジヒドロピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕
ベンゾアゼピン−5,11（10H）−ジオン〔化合物（II−1
4）〕 化合物（1c）およびＮ−メチル無水イサト酸（3b）か
ら実施例１とほぼ同様にして無色結晶の化合物（II−1
4）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:9.50（1H,bs）,7.20〜7.80
（6H,m） MS（m/z）:238（M+） 実施例16 11−チオメチルピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−５（5H）−オン〔化合物（II−15）〕 実施例14で得られる化合物（II−13）から実施例11と
ほぼ同様にして無色結晶の化合物（II−15）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.30（1H,s）,8.30（1H,d,J＝5
Hz）,7.64（1H,d,J＝5Hz），・7.07〜7.90（4H,m）,2.6
0（3H,s） MS（m/z）:254（M+） 実施例17 11−メトキシピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン
−５（5H）−オン〔化合物（II−16）〕 実施例14で得られる化合物（II−13）から実施例12と
ほぼ同様にして無色結晶の化合物（II−16）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.33（1H,s）,8.88（1H,d,J＝6
Hz）,7.18〜8.00（5H,m）,4.07（3H,s） MS（m/z）:238（M+） 実施例18 11−メトキシ−10,11−ジヒドロピリド〔3,4−ｃ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−５（5H）−オン〔化合物（II−
17）〕 実施例17で得られる化合物（II−16）1g（4.2ミリモ
ル）を20mlのメタノールに溶解し、氷冷撹拌下に水素化
シアノホウ素ナトリウム265mg（4.3ミリモル）を加え、
さらに２時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し得られた残
渣を100mlのクロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキ
サン＝1:2）に付し、無色油状の化合物（II−17）0.9g
（90％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.71（1H,s）,8.54（1H,d,J＝5
Hz）,7.60（1H,d,J＝5Hz）,7.15〜7.62（4H,m）,5.04
（1H,s）,4.04（3H,s） MS（m/z）:240（M+） 実施例19 スピロ〔11−オキソ−5,6−ジヒドロピリド〔3,4−ｂ〕
ベンゾシクロヘプテン−５（11H）,4′−（２′−メチ
ルオキセタン）〕〔化合物（II−18）〕 Ｎ−イソプロピルイソニコチンアミド（1b）120g（0.
732モル）を乾燥テトラヒドロフラン3000mlに溶解し、
窒素気流下に−78℃でｎ−ブチルリチウム1000ml（1.56
モル）を加え２時間撹拌した。次いでフルフラール（10
a）70.2g（0.732モル）を加え−78℃で１時間撹拌後、
水1000mlを加えクロロホルム3000mlで抽出し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去することにより
無色油状の３−〔α−ヒドロキシ−（２−フルフリー
ル）〕−４−（Ｎ−イソプロピル）ピリジルアミド（11
a）102gを得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.57（1H,s）,8.52（1H,d,J＝5
Hz）,7.28（1H,d,J＝5Hz）,7.23（1H,bs）,5.50〜6.70
（3H,m）,3.80〜4.30（1H,m）,1.15および1.28（6H,d,J
＝6Hz） MS（m/z）:260（M+） 化合物（11a）102gを1000mlのメタノールに溶解し、1
0規定水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え室温で24時間
撹拌した。減圧下に溶媒留去し得られた残渣をピリジン
500mlに溶解し、無水酢酸100mlを加え室温で２時間撹拌
した後減圧下に溶媒留去した。残渣を2000mlのクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2）に付し無
色結晶の３−フラノ−1,3−ジヒドロフラノ〔3,4−ｃ〕
ピリジン−１−オン（12a）42g（53.3％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.89（1H,d,J＝5Hz）,8.86（1
H,d,J＝1Hz）,7.81（1H,dd,J＝１および5Hz）,6.56（1
H,s）,6.35〜6.46（2H,m） MS（m/z）:201（M+） 化合物（12a）60g（0.299モル）を2000mlの乾燥テト
ラヒドロフランに溶解し、窒素気流中、氷冷下にアリル
マグネシウムブロマイド（1.0モル溶液）840mlを加え、
室温で２時間撹拌した。水1000mlを加えクロロホルム30
00mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:3）
に付すことにより無色油状のα−フラノ−４−（４−ヒ
ドロキシヘプタ−1,6−ジエン−４−イル）ピリジンメ
タノール（13a）18g（21.2％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.52（1H,s）,8.27（1H,d,J＝6
Hz）,7.91（1H,s）,7.12（1H,d,J＝6Hz）,6.58（1H,
s）,6.10〜6.40（2H,m）,4.80〜6.10（6H,m）,2.26〜3.
00（4H,m） MS（m/z）:385（M+） 化合物（13a）10g（35ミリモル）をジメチルホルムア
ミド100mlに溶解し、窒素気流下にｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド5.3g（35ミリモル）およびイミダゾー
ル2.88g（35ミリモル）を加え室温で10時間撹拌した。
水100mlを加えトルエン500mlで抽出し、水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル:n−ヘキサン＝1:9）に付すことにより、無色
油状の３−（α−フラノ−α−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル）−４−（４−ヒドロキシヘプタ−1,6
−ジエン−４−イル）ピリジン（14a）13.5g（96％）を
得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.98（1H,s）,8.36（1H,d,J＝6
Hz）,7.20（1H,d,J＝2Hz）,6.95（1H,d,J＝6Hz）,6.75
（1H,s）,6.17（1H,dd,J＝２および4Hz）,5.86（1H,d,J
＝4Hz）,4.78〜5.77（6H,m）,2.15〜2.86（4H,m）,0.84
（9H,s）,0.00（テトラメチルシランに一致,s） MS（m/z）:500（M+） 化合物（14a）17g（42.6ミリモル）をｏ−ジクロロベ
ンゼン850mlに溶解し、窒素気流中195℃で４時間加熱還
流した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝
1:3）に付すことにより無色油状の11−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−５−ヒドロキシ−５−（２−プロペ
ン−１−イル）−8,10a−エポキシ−11H−5,6,6a,7,8,1
0a−ヘキサヒドロピリド〔3,4−ｂ〕ベンゾシクロヘプ
テン（15a）11.0g（64.7％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.92（1H,s）,8.44（1H,d,J＝5
Hz）,7.62（1H,d,J＝5Hz）,4.75〜6.40（7H,m）,2.48
（2H,d,J＝7Hz）,0.94（9H,s）,0.09および0.11（6H,
s） MS（m/z）:499（M+） 化合物（15a）10g（25ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン300mlに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ロライド（１モル溶液）25mlを加え室温で５時間撹拌し
た。水200mlを加え、クロロホルム500mlで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2）に付すことによ
り、無色結晶の5,11−ジヒドロキシ−５−（２−プロペ
ン−１−イル）−8,10a−エポキシ−11H−5,6,6a,7,8,1
0a−ヘキサヒドロ〔3,4−ｂ〕ベンゾシクロヘプテン（1
6a）7.0g（98％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.92（1H,s）,8.48（1H,d,J＝5
Hz）,7.56（1H,d,J＝5Hz）,4.85〜6.48（7H,m）,2.47
（2H,d,J＝7Hz）,1.40〜1.80（2H,m） MS（m/z）:385（M+） 化合物（16a）7.0g（24.6ミリモル）をジメチルホル
ムアミド35mlに溶解し、アセトン35mlで希釈し、４規定
ジョーンズ試薬35mlを加え室温で５時間撹拌した。メタ
ノール100mlおよび過剰の炭酸水素ナトリウムを加え10
時間撹拌した後、無機物を別した。液を減圧下に濃
縮して得られた残渣をクロロホルム500mlで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2）に付すことによ
り、無色結晶の５−ヒドロキシ−５−（２−プロペン−
１−イル）−8,10a−エポキシ−11H−5,6,6a,7,8,10a−
ヘキサヒドロピリド〔3,4−ｂ〕ベンゾシクロヘプテン
−11−オン（17a）5.3g（76.3％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.62および8.34（1H,d,J＝5H
z）,8.45および8.37（1H,s）,7.70および7.05（1H,d,J
＝5Hz）,6.73および6.26（1H,d,J＝6Hz）,6.22〜6.38
（1H,m）,4.75〜6.10（4H,m）,2.41および2.77（2H,d,J
＝7Hz）,2.00〜2.40（3H,m）,1.20〜1.90（2H,m） MS（m/z）:497（M+） 化合物（17a）3.6g（12.7ミリモル）を酢酸50mlに溶
解し、氷冷下亜鉛末10gを加え３時間撹拌した後亜鉛を
別した。液を減圧下に濃縮した残渣に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えクロロホルム300mlで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒留去して
得られた残渣は、精製することなくジオキサン250mlに
溶解しｐ−トルエンスルホン酸5.2gを加えて１時間加熱
還流した。溶媒留去後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えクロロホルム500mlで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n
−ヘキサン＝1:2）に付すことにより無色油状の５−ヒ
ドロキシ−５−（２−プロペン−１−イル）−11H−5,
6,6a,7−テトラヒドロピリド〔3,4−ｂ〕ベンゾシクロ
ヘプテン−11−オン（19a）1.5g（44.8％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.83（1H,s）,8.68（1H,d,J＝5
Hz）,7.41（1H,d,J＝5Hz）,7.14（1H,dd,J＝５および6H
z）,6.03〜6.24（2H,m）,5.00〜5.66（3H,m）,1.65〜2.
90（7H,m） MS（m/z）:267（M+） 化合物（19a）1.5g（5.7ミリモル）をトルエン100ml
に溶解し、二酸化マンガン7.8gを加え激しく撹拌しなが
ら６時間加熱還流した。冷却後、二酸化マンガンを別
して得られる液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n
−ヘキサン＝1:3）に付すことにより無色決勝の５−ヒ
ドロキシ−５−（２−プロペン−１−イル）−5,6−ジ
ヒドロピリド〔3,4−ｂ〕ベンゾシクロヘプテン−11（1
1H）−オン（20a）1.0g（66.7％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.09（1H,s）,8.70（1H,d,J＝6
Hz）,8.06（1H,dd,J＝２および8Hz）,7.63（1H,d,J＝6H
z）,7.15〜7.57（2H,m）,4.93〜5.95（3H,m）,3.72（1
H,d,J＝16Hz）,3.21（1H,d,J＝16Hz）,2.48（2H,d,J＝7
Hz） MS（m/z）:265（M+） 化合物（20a）0.4g（1.5ミリモル）を酢酸5mlに溶解
し、濃硫酸5mlを加え100℃で10時間加熱撹拌した。氷冷
下に炭酸水素ナトリウムを加え中和し、クロロホルム20
0mlで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に
溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:3）
に付すことにより無色油状の化合物（II−18）160mg（4
0％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.10（1H,s）,8.77（1H,d,J＝6
Hz）,7.97（1H,dd,J＝３および8Hz）,7.63（1H,d,J＝6H
z）,7.30〜7.70（3H,m）,4.85〜5.30（1H,m）,3.32（1
H,dd,J＝６および15Hz）,2.91（1H,dd,J＝６および15H
z）,1.94（2H,s）,1.24（3H,d,J＝6Hz） MS（m/z）:256（M+） 実施例20 ５−〔（Ｅ）−１−プロペン−１−イル〕−ピリド〔3,
4−ｂ〕ベンゾシクロヘプテン−11（11H）−オン〔化合
物（II−19）〕 実施例19で得られる化合物（20a）2.6g（9.8ミリモ
ル）を酢酸40mlに溶解し、濃硫酸4mlを加え130℃で５時
間加熱撹拌した。氷冷下に炭酸水素ナトリウムを加えて
中和し、クロロホルム2000mlで抽出し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチ
ル:n−ヘキサン＝1:3）に付すことにより無色油状の化
合物（II−19）160mg（6.2％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.07（1H,s）,8.68（1H,d,J＝6
Hz）,7.95（1H,dd,J＝２および8Hz）,7.52（1H,d,J＝6H
z）,7.30〜7.60（4H,m）,6.44（1H,d,J＝16Hz）,6.09
（1H,dq,J＝６および16Hz）,1.93（3H,d,J＝6Hz） MS（m/z）:247（M+） 実施例21 ９−ブロモ−11−（５−カルボキシペンチリデン）−5,
11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン
−５（6H）−オン〔化合物（Ｉ−１）〕 ５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（VIII a）7.6g（16.6ミリモル）に250mlの乾
燥テトラヒドロフランを加え、窒素気流中、氷冷下にｎ
−ブチルリチウム20.5ml（32ミリモル）を加え、室温で
１時間撹拌した。次いで実施例２で得られる化合物（II
−２）1.26g（4.16ミリモル）を加え室温で２時間撹拌
した。水200mlを加え得られた水層を４規定塩酸でpH4.5
に調整し、クロロホルム500mlで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝98:2）に付すことにより、無色油
状の化合物（Ｉ−１）0.84g（50.5％）を得た。
元素分析:C19H17BrN2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 56.81 4.38 6.94 計算値（％） 56.87 4.27 6.98 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.67および8.52（1H,s）,8.67
および8.54（1H,d,J＝10Hz）,7.40〜7.81（3H,m）,7.07
および7.15（1H,d,J＝9Hz）,5.99（1H,t,J＝8Hz）,2.00
〜2.40（4H,m）,1.34〜1.63（4H,m） MS（m/z）:402（M+＋２）,400（M+） 実施例22 11−（５−カルボキシペンチリデン）−７−メチル−5,
11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン
−５（6H）−オン〔化合物（Ｉ−２）〕 実施例６で得られる化合物（II−６）および化合物
（VIII a）を用い、実施例21とほぼ同様にして無色油状
の化合物（Ｉ−２）を得た。
元素分析:C20H20N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 71.51 6.03 8.23 計算値（％） 71.41 5.99 8.33 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.65（1H,bs）,8.55（1H,b
s）,7.71および7.65（1H,d,J＝5Hz）,7.05〜7.20（3H,
m）,5.90.〜5.97（1H,m）,2.32および2.34（3H,s）,2.0
5〜2.40（4H,m）,1.35〜1.60（4H,m） MS（m/z）:336（M+） 実施例23 11−（５−カルボキシペンチリデン）−９−メトキシ−
６−メチル−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕
ベンゾアゼピン−５（6H）−オン〔化合物（Ｉ−３）〕 実施例５で得られる化合物（II−５）および化合物
（VIII a）を用い、実施例21とほぼ同様にして無色油状
の化合物（Ｉ−３）を得た。
元素分析:C21H22N2O4・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 65.59 6.33 7.05 計算値（％） 65.61 6.29 7.29 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.58（1H,d,J＝5Hz）,8.51およ
び8.48（1H,s）,7.73および7.78（1H,d,J＝5Hz）,7.12
および7.19（1H,d,J＝9Hz）,6.81および6.84（1H,dd,J
＝３および9Hz）,6.68および6.74（1H,d,J＝3Hz）,5.92
および5.97（1H,t,J＝8Hz）,3.79および3.81（3H,s）,
3.54（3H,S）,2.21〜2.39（4H,m）,1.53〜1.68（4H,m） MS（m/z）:366（M+） 実施例24 11−（４−カルボキシブチリデン）−5,11−ジヒドロピ
リド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−５（6H）−オ
ン〔化合物（Ｉ−４）〕 実施例１で得られる化合物（II−１）および４−カル
ボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（VI
II b）より実施例21とほぼ同様にして無色油状の化合物
（Ｉ−４）を得た。
元素分析:C18H16N2O3・0.2H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 69.31 5.26 8.87 計算値（％） 69.31 5.30 8.98 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.65および8.66（1H,d,J＝5
Hz）,8.52および8.58（1H,s）,7.67および7.73（1H,d,J
＝5Hz）,7.10〜7.32（4H,m）,5.91および5.95（1H,t,J
＝7Hz）,2.05〜2.40（4H,m）,1.55〜1.83（4H,m） MS（m/z）:308（M+） 実施例25 11−（７−カルボキシヘプチリデン）−5,11−ジヒドロ
ピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−５（6H）−
オン〔化合物（Ｉ−５）〕 実施例１で得られる化合物（II−１）および７−カル
ボキシヘプチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
（VIII c）より実施例21とほぼ同様にして無色油状の化
合物（Ｉ−５）を得た。
元素分析:C21H22N2O3・1.3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 67.45 6.48 7.38 計算値（％） 67.47 6.63 7.49 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.66（1H,d,J＝5Hz）,8.52
および8.56（1H,s）,7.67および7.73（1H,d,J＝5Hz）,
7.10〜7.31（4H,m）,5.90（1H,t,J＝8.5Hz）,2.05〜2.2
9（4H,m）,1.12〜1.44（8H,m） MS（m/z）:350（M+） 実施例26 11−（５−カルボキシペンチリデン）−５−チオメチル
−11（Ｈ）−ピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン
〔化合物（Ｉ−６）〕 実施例11で得られる化合物（II−10）および化合物
（VIII a）を用い、実施例21とほぼ同様にして無色油状
の化合物（Ｉ−６）を得た。
元素分析:C20H20N2O2Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 67.81 5.60 7.89 計算値（％） 68.16 5.72 7.95 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.59および8.60（1H,d,J＝5H
z）,8.50および8.54（1H,s）,7.59および7.66（1H,d,J
＝5Hz）,7.13〜7.33（4H,m）,5.80および5.83（1H,t,J
＝7Hz）,2.55（3H,s）,2.14〜2.33（4H,m）,1.47〜1.68
（4H,m） MS（m/z）:352（M+） 実施例27 （Ｚ）−11−（５−カルボキシペンチリデン）−５−
〔（Ｅ）−１−プロペン−１−イル〕−11（Ｈ）−ピリ
ド〔3,4−ｂ〕ベンゾシクロヘプテン化合物（Ｉ−
７）〕 実施例19で得られる化合物（II−18）または実施例20
で得られる化合物（II−19）および化合物（VIII a）を
用い、実施例21とほぼ同様にして無色油状の化合物（Ｉ
−７）を得た。
元素分析:C21H23NO2・0.3CH3COOC2H5として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 77.15 7.06 3.44 計算値（％） 76.65 7.36 4.03 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.45（2H,bs）,7.25〜7.50（5
H,m）,7.01（1H,s）,6.39（1H,d,J＝15Hz）,5.98（1H,d
q,J＝6.6および15Hz）,5.72（1H,t,J＝7.7Hz）,2.05〜
2.40（4H,m）,1.88（3H,dd,J＝1.5および6.6Hz）,1.35
〜1.75（4H,m） MS（m/z）:345（M+） 実施例28 11−エトキシカルボニルメチレン−5,11−ジヒドロピリ
ド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−５（6H）−オン
〔化合物（Ｉ−８）〕 実施例１で得られる化合物（II−１）3.6g（16.1ミリ
モル）とトリエチルフォスフォノアセテート（IX a）1
4.4g（64.3ミリモル）より実施例21とほぼ同様にして化
合物（Ｉ−８）3.0g（64％）を得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.73および8.64（1H,d,J＝5H
z）,8.67および8.65（1H,s）,7.84（1H,d,J＝5Hz）,7.5
0〜7.05（4H,m）,6.19および6.18（1H,s）,4.11および
4.09（2H,q,J＝7Hz）,1.17および1.12（3H,t,J＝7Hz） MS（m/z）:294（M+） 実施例29 11−カルボキシメチレン−5,11−ジヒドロピリド〔4,3
−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−５（6H）−オン〔化合物
（Ｉ−９）〕 実施例28で得られる化合物（II−８）3.0gをメタノー
ル100mlに溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液20ml
を加え室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、
得られた残渣をクロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝98:2）に付すことにより無色結晶の化合物
（Ｉ−９）2.4g（88.6％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.65および8.58（1H,s）,8.
51および8.58（1H,d,J＝5Hz）,7.62および7.66（1H,d,J
＝5Hz）,7.00〜7.50（4H,m）,6.16および6.24（1H,s） MS（m/z）:266（M+） 実施例30 （Ｅ）−11−（５−カルボキシペンチリデン）−5,11−
ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−５
（6H）−オン〔化合物（Ｉ−10E）〕および（Ｚ）−11
−（５−カルボキシペンチリデン）−5,11−ジヒドロピ
リド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−５（6H）−オ
ン〔化合物（Ｉ−10Z）〕 実施例１で得られる化合物（II−１）および化合物
（VIII a）より実施例21とほぼ同様にして化合物（Ｉ−
10）を得た。これをイソプロパノールに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸を加え10時間加熱還流しエステル化し
た。冷却後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；酢酸エチル）に付すことにより、（Ｅ）
−および（Ｚ）−11−（５−イソプロポキシカルボニル
ペンチリデン）−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−５（6H）−オンを得た。
それぞれを実施例29に準じて加水分解することによ
り、それぞれ無色結晶として対応する化合物（Ｉ−10
E）および化合物（Ｉ−10Z）を得た。
化合物（Ｉ−10E）； 元素分析:C19H18N2O3・0.1H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 70.00 5.64 8.65 計算値（％） 70.40 5.66 8.64 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.65（1H,d,J＝6Hz）,8.56
（1H,s）,7.67（1H,d,J＝6Hz）,7.10〜7.37（4H,m）,5.
95（1H,t,J＝8Hz）,2.05〜2.36（4H,m）,1.35〜1.57（4
H,m） MS（m/z）:322（M+） 化合物（Ｉ−10Z）； 元素分析:C19H18N2O3・3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 69.62 5.72 8.35 計算値（％） 69.50 5.72 8.55 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.67（1H,d,J＝5Hz）,8.52
（1H,s）,7.73（1H,d,J＝5Hz）,7.11〜7.32（4H,m）,5.
91（1H,t,J＝6,8Hz）,1.95〜2.37（4H,m）,1.36〜1.58
（4H,m） MS（m/z）:322（M+） 実施例31 （Ｅ）−６−ベンジル−11−（５−カルボキシペンチリ
デン）−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベン
ゾアゼピン−５（6H）−オン〔化合物（Ｉ−11E）〕お
よび（Ｚ）−６−ベンジル−11−（５−カルボキシペン
チリデン）−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕
ベンゾアゼピン−５（6H）−オン〔化合物（Ｉ−11
Z）〕 実施例７で得られる化合物（II−７）および化合物
（VIII a）より実施例30とほぼ同様にして無色結晶とし
て化合物（Ｉ−11E）および（Ｉ−11Z）を得た。
化合物（Ｉ−11E）； 元素分析:C26H24N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 75.60 5.75 6.81 計算値（％） 75.71 5.86 6.79 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.59（1H,d,J＝5Hz）,8.48（1
H,s）,7.80（1H,d,J＝5Hz）,7.09〜7.29（9H,m）,5.86
（1H,t,J＝7Hz）,5.49（1H,d,J＝15Hz）,5.08（1H,d,J
＝15Hz）,2.15〜2.38（4H,m）,1.38〜1.71（4H,m） MS（m/z）:412（M+） 化合物（Ｉ−11Z）； 元素分析:C26H24N2O3・1.3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 71.62 5.86 6.34 計算値（％） 71.64 6.15 6.43 NMR（CDCl3＋DMSO−d6）δ（ppm）:8.60（1H,bs）,8.50
（1H,bs）,7.74（1H,d,J＝5Hz）,7.10〜7.35（4H,m）,
5.92（1H,t,J＝7.5Hz）,5.66（1H,d,J＝15Hz）,4.98（1
H,d,J＝15Hz）,1.98〜2.34（4H,m）,1.40〜1.72（4H,
m） MS（m/z）:412（M+） 実施例32 （Ｅ）−11−（５−カルボキシペンチリデン）−６−メ
チル−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾ
アゼピン−５（6H）−オン〔化合物（Ｉ−12E）〕およ
び（Ｚ）−11−（５−カルボキシペンチリデン）−６−
メチル−5,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベン
ゾアゼピン−５（6H）−オン〔化合物（Ｉ−12Z）〕 実施例９で得られる化合物（II−８）および化合物
（VIII a）より実施例30とほぼ同様にして無色結晶とし
て化合物（Ｉ−12E）および（Ｉ−12Z）を得た。
化合物（Ｉ−12E）； 元素分析:C20H20N2O3・0.6H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 69.00 6.22 7.81 計算値（％） 69.19 6.15 8.07 NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.07（1H,s）,8.62（1H,d,J＝5
Hz）,7.12〜7.34（4H,m）,7.08（1H,d,J＝5Hz）,5.92
（1H,t,J＝7Hz）,3.58（3H,s）,2.15〜2.40（4H,m）,1.
48〜1.75（4H,m） MS（m/z）:336（M+） 化合物（Ｉ−12Z）； 元素分析:C20H20N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 71.35 5.96 8.21 計算値（％） 71.41 5.99 8.33 NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.02（1H,s）,8.60（1H,d,J＝5
Hz）,7.10〜7.37（5H,m）,5.94（1H,t,J＝8Hz）,3.57
（3H,s）,2.20〜2.38（4H,m）,1.40〜1.70（4H,m） MS（m/z）:336（M+） 実施例33 （Ｅ）−11−（５−カルボキシペンチリデン）−６−メ
トキシ−11H−ピリド〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼピン
〔化合物（Ｉ−13E）〕および（Ｚ）−11−（５−カル
ボキシペンチリデン）−６−メトキシ−11H−ピリド
〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼピン〔化合物（Ｉ−13
Z）〕 実施例12で得られる化合物（II−１）および化合物
（VIII a）よりエステル化まで実施例30とほぼ同様にし
て11−（５−イソプロポキシカルボニルペンチリデン）
−6,11−ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼ
ピン−６（5H）−オンを得た。
上記化合物8.0g（22ミリモル）をクロロホルム800ml
に溶解し、ピリジン200mlおよびオキシ塩化リン25mlを
加え室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒留去後メタノー
ル400mlを加え50℃で３時間撹拌した。減圧下に溶媒留
去し得られた残渣に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えクロロホルム2000mlで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n−ヘ
キサン＝1:4）に付し（Ｅ）−および（Ｚ）−11−（５
−イソプロポキシカルボニルペンチリデン）−６−メト
キシ−11H−ピリド〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼピンを
得た。
それぞれを実施例29に準じて加水分解することによ
り、それぞれ無色結晶として対応する化合物（Ｉ−13
E）および（Ｉ−13Z）を得た。
化合物（Ｉ−13E）； 元素分析:C20H20N2O3・0.8H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 68.53 5.93 7.83 計算値（％） 68.48 6.21 7.99 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.45（1H,s）,8.37（1H,d,J＝5
Hz）,7.73（1H,dd,J＝１および7.5Hz）,7.52（1H,dt,J
＝１および7.5Hz）,7.37（1H,dt,J＝１および7.5Hz）,
7.24（1H,d,J＝7.5Hz）,7.11（1H,d,J＝5.5Hz）,5.81
（1H,t,J＝7.5Hz）,4.02（3H,s）,2.10〜2.40（4H,m）,
1.45〜1.75（4H,m） MS（m/z）:336（M+） 化合物（Ｉ−13Z）； 元素分析:C20H20N2O3・0.7H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 69.02 6.01 7.82 計算値（％） 68.83 6.18 8.03 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.37（1H,bs）,7.66（1H,d,J＝
7.5Hz）,7.50（1H,t,J＝7.5Hz）,7.34（1H,t,J＝7.5H
z）,7.28（1H,d,J＝7.5Hz）,7.15（1H,d,J＝5Hz）,5.84
（1H,t,J＝7.5Hz）,4.01（3H,s）,2.12〜2.40（4H,m）,
1.45〜1.75（4H,m） MS（m/z）:336（M+） 実施例34 （Ｅ）−11−（５−カルボキシペンチリデン）−6,11−
ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼピン−６
（5H）−オン〔化合物（Ｉ−14E）〕 実施例33で得られる化合物（Ｉ−13E）200mg（0.6ミ
リモル）をｎ−プロパノール20mgに溶解し、４規定塩酸
5mlを加え室温で５時間撹拌した。減圧下に溶媒留去
し、残渣をクロロホルム200mlで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝98:2）に付すことにより無色結晶
の化合物（Ｉ−14E）165mg（86％）を得た。
元素分析:C19H18N2O3・1.3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 66.00 5.73 7.85 計算値（％） 66.00 6.01 8.16 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.37（1H,s）,8.35（1H,d,J
＝5Hz）,7.86（1H,dd,J＝１および7.5Hz）,7.62（1H,d
t,J＝１および7.5Hz）,7.46（1H,t,J＝7.5Hz）,7.29（1
H,d,J＝7.5Hz）,7.06（1H,d,J＝5Hz）,5.84（1H,t,J＝7
Hz）,2.05〜2.35（4H,m）,1.35〜1.58（4H,m） MS（m/z）:322（M+） 実施例35 （Ｚ）−11−（５−カルボキシペンチリデン）−6,11−
ジヒドロピリド〔4,3−ｃ〕〔２〕ベンゾアゼピン−６
（5H）−オン〔化合物（Ｉ−14Z）〕 実施例33で得られる化合物（Ｉ−13Z）より実施例34
とほぼ同様にして無色結晶の化合物（Ｉ−14Z）を得
た。
元素分析:C19H18N2O3・0.3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 69.75 5.78 8.22 計算値（％） 69.62 5.72 8.55 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.38（1H,d,J＝5Hz）,8.32
（1H,s）,7.81（1H,dd,J＝1.5および8Hz）,7.61（1H,d
t,J＝1.5および8Hz）,7.44（1H,dt,J＝1.5および8Hz）,
7.34（1H,d,J＝8Hz）,7.15（1H,d,J＝5Hz）,5.94（1H,
t,J＝7Hz）,2.00〜2.31（4H,m）,1.35〜1.58（4H,m） MS（m/z）:322（M+） 実施例36 11−（５−カルボキシペンチリデン）−11H−5,6−ジヒ
ドロピリド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン〔化合物
（Ｉ−15）〕 実施例26で得られる化合物（Ｉ−６）0.55g（1.6ミリ
モル）をエタノール50mlに溶解し、10％パラジウム−炭
素120mgを加え水素気流下60℃で６時間撹拌した。触媒
を別後、液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝98:2）に付すことにより無色油状の化合物（Ｉ−1
5）350mg（72.8％）を得た。
元素分析:C19H20N2O2として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 74.01 6.54 9.03 計算値（％） 74.00 6.54 9.08 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.51（1H,d,J＝5Hz）,8.41（1
H,s）,7.21（1H,dd,J＝１および7Hz）,7.19（1H,d,J＝5
Hz）,7.02（1H,dt,J＝１および7Hz）,6.73（1H,t,J＝7H
z）,6.44（1H,d,J＝7Hz）,6.02（1H,t,J＝7.5Hz）,4.80
（1H,bs）,3.88（1H,bs）,2.00〜2.40（4H,m）,1.45〜
1.75（4H,m） MS（m/z）:308（M+） 実施例37 11−カルボキシメチレン−５−チオメチル−11H−ピリ
ド〔4,3−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン〔化合物（Ｉ−1
6）〕 実施例11で得られる化合物（II−10）とトリエチルフ
ォスファノアセテート（IX a）より実施例28および29と
同様にして無色結晶の化合物（Ｉ−16）を得た。
元素分析:C16H12N2O2S・0.4H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 63.32 3.94 8.93 計算値（％） 63.32 4.25 9.23 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.68および8.76（1H,d,J＝5
Hz）,8.60および8.67（1H,s）,7.69および7.70（1H,d,J
＝5Hz）,7.12〜7.45（4H,m）,6.15および6.20（1H,s）,
2.56および2.57（3H,s） MS（m/z）:296（M+） 実施例38 ５−カルボキシメチレン−5,11−ジヒドロピリド〔3,4
−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−11（10H）−オン〔化合
物（Ｉ−17）〕 実施例14で得られる化合物（II−13）と化合物（VIII
d）より実施例37と同様にして無色結晶の化合物（Ｉ−
17）を得た。
元素分析:C15H10N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 67.53 3.78 10.39 計算値（％） 67.66 3.79 10.52 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.84および8.87（1H,s）,8.
54および8.68（1H,d,J＝5Hz）,7.39および7.41（1H,d,J
＝5Hz）,6.85〜7.38（4H,m）,6.15および6.26（1H,s） MS（m/z）:266（M+） 実施例39 ５−（５−カルボキシペンチリデン）−11−チオメチル
−5H−ピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン〔化合
物（Ｉ−18）〕 実施例16で得られる化合物（II−15）と化合物（VIII
a）より実施例21と同様にして無色油状の化合物（Ｉ−
18）を得た。
元素分析:C20H20N2O2S・0.2H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 67.45 6.09 7.69 計算値（％） 67.47 5.78 7.87 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.96および9.03（1H,s）,8.64
および8.66（1H,d,J＝5Hz）,7.06〜7.32（5H,m）,5.77
および5.79（1H,t,J＝6.5Hz）,2.57（3H,s）,2.15〜2.3
8（4H,m）,1.40〜1.72（4H,m） MS（m/z）:352（M+） 実施例40 （Ｅ）−５−（５−カルボキシペンチリデン）−5,11−
ジヒドロピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−11
（10H）−オン〔化合物（Ｉ−19E）〕および（Ｚ）−５
−（５−カルボキシペンチリデン）−5,11−ジヒドロピ
リド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−11（10H）−オ
ン〔化合物（Ｉ−19Z）〕 実施例14で得られる化合物（II−13）および化合物
（VIII a）より実施例30とほぼ同様にして無色結晶の化
合物（Ｉ−19E）および（Ｉ−19Z）を得た。
化合物（Ｉ−19E）； 元素分析:C19H18N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 70.75 5.61 8.68 計算値（％） 70.79 5.63 8.69 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.94（1H,s）,8.71（1H,d,J
＝5Hz）,7.11〜7.33（5H,m）,5.88（1H,t,J＝7Hz）,2.0
2〜2.38（4H,m）,1.38〜1.59（4H,m） MS（m/z）:322（M+） 化合物（Ｉ−19Z）； 元素分析:C19H18N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 70.53 5.59 8.57 計算値（％） 70.79 5.63 8.69 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.87（1H,s）,8.70（1H,d,J
＝5Hz）,7.12〜7.37（5H,m）,5.98（1H,t,J＝8Hz）,2.0
2〜2.34（4H,m）,1.35〜1.58（4H,m） MS（m/z）:322（M+） 実施例41 （Ｅ）−５−（５−カルボキシペンチリデン）−10−メ
チル−5,11−ジヒドロピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾ
アゼピン−11（10H）−オン〔化合物（Ｉ−20E）〕およ
び（Ｚ）−５−（５−カルボキシペンチリデン）−10−
メチル−5,11−ジヒドロピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベン
ゾアゼピン−11（10H）−オン〔化合物（Ｉ−20Z）〕 実施例15で得られる化合物（II−14）および化合物
（VIII a）より実施例30とほぼ同様にして無色結晶の化
合物（Ｉ−20E）および（Ｉ−20Z）を得た。
化合物（Ｉ−20E）； 元素分析:C20H20N2O3・0.6H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 69.00 6.22 7.81 計算値（％） 69.19 6.15 8.07 NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.08（1H,s）,8.62（1H,d,J＝5
Hz）,7.12〜7.34（4H,m）,7.08（1H,d,J＝5Hz）,5.92
（1H,t,J＝7Hz）,3.58（3H,s）,2.15〜2.38（4H,m）,1.
48〜1.75（4H,m） MS（m/z）:336（M+） 化合物（Ｉ−20Z）； 元素分析:C20H20N2O3・0.28CHCl3として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 65.97 5.69 7.56 計算値（％） 65.86 5.53 7.57 NMR（CDCl3）δ（ppm）:9.02（1H,s）,8.60（1H,d,J＝5
Hz）,7.10〜7.38（5H,m）,5.94（1H,t,J＝8Hz）,3.57
（3H,s）,2.23〜2.38（4H,m）,1.45〜1.70（4H,m） MS（m/z）:336（M+） 実施例42 ５−（５−カルボキシペンチル）−5,11−ジヒドロピリ
ド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン−11（10H）−オン
〔化合物（Ｉ−21）〕 実施例40で得られる５−（５−カルボキシペンチリデ
ン）−5,11−ジヒドロピロリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベン
ゾアゼピン−11（10H）−オン〔化合物（Ｉ−19）〕1.0
g（3.1ミリモル）をエタノール80mlに溶解し、二酸化白
金1.5gを加えて水素気流下室温で３時間撹拌した。触媒
を別した液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝98:2）に付すことにより無色油状の化
合物（Ｉ−21）0.35g（35％）を得た。
元素分析:C20H22N2O3 ・0.5H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 68.34 6.10 8.39 計算値（％） 68.45 6.35 8.40 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.86（1H,s）,8.62（1H,d,J
＝5Hz）,7.41（1H,d,J＝5Hz）,7.05〜7.38（4H,m）,4.0
0（1H,t,J＝8Hz）,0.95〜2.35（10H,m） MS（m/z）:324（M+） 実施例43 ５−（５−カルボキシペンチリデン）−11−チオメチル
−5H−10,11−ジヒドロピリド〔3,4−ｃ〕〔１〕ベンゾ
アゼピン〔化合物（Ｉ−22）〕および５−（５−カルボ
キシペンチリデン）−5H−10,11−ジヒドロピリド〔3,4
−ｃ〕〔１〕ベンゾアゼピン〔化合物（Ｉ−23）〕 実施例39で得られる化合物（Ｉ−18）300mg（0.85ミ
リモル）をエタノール50mlに溶解し、10％パラジウム−
炭素6gを加え水素気流下室温で５時間撹拌した。触媒を
別した液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝98:2）に付すことにより無色油状の化合物
（Ｉ−22）70mg（23％）および化合物（Ｉ−23）60mg
（23％）を得た。
化合物（Ｉ−22）； 元素分析:C20H22N2O2Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 67.68 6.12 7.83 計算値（％） 67.77 6.26 7.90 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.50（1H,d,J＝5Hz）,8.48（1
H,s）,7.05〜7.35（3H,m）,6.91（1H,t,J＝8Hz）,6.86
（1H,t,J＝8Hz）,5.98（1H,t,J＝7.5Hz）,2.99（3H,
s）,2.05〜2.38（4H,m）,1.45〜1.75（4H,m） MS（m/z）:354（M+） 化合物（Ｉ−23）； 元素分析:C19H20N2O2として Ｃ Ｈ Ｎ 実測値（％） 73.73 6.46 8.98 計算値（％） 74.00 6.54 9.08 NMR（CDCl3）δ（ppm）:8.42（1H,d,J＝5Hz）,8.32（1
H,s）,7.05〜7.35（3H,m）,6.74（1H,t,J＝8Hz）,6.71
（1H,d,J＝8Hz）,6.41（2H,bs）,5.77（1H,t,J＝7.5H
z）,2.15〜3.38（4H,m）,1.45〜1.75（4H,m） MS（m/z）:308（M+） 参考例１ 錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物（Ｉ−12E） 200mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素 微量 参考例２ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。
化合物（Ｉ−13E） 200mg 乳糖 270mg 参考例３ シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。
化合物（Ｉ−６） 200mg 精製白糖 40g パラオキシ安息香酸エチル 40mg パラオキシ安息香酸プロピル 10mg ストロベリー・フレーバー 0.1cc これに水を加えて全量100ccとする。
発明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、トロンボキサンA2（TXA2）生合成酵素
阻害作用を有し、広範囲な疾患に対し、予防および治療
効果を有すると期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/107 Ｃ０７Ｄ 491/107 491/147 491/147 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特公 昭45−14788（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭47−15953（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 221/16 C07D 471/04 C07D 491/04 - 491/147

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ｛式中、 は単結合または二重結合を表わし、 R1およびR2は同一または異なって、水素，低級アルキ
    ル，ヒドロキシ，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，
    ハロゲンまたはR1およびR2が一緒になってメチレンジオ
    キシを表わし、 R3は水素または低級アルキルを表わし、 ｎは１〜10の整数を表わし、 または 〔式中、R4は水素，低級アルキルまたは置換もしくは非
    置換のアラルキルを表わし、R5は水素，低級アルコキシ
    または低級アルキルチオを表わし、R6a,R7およびR8aはR
    7が水素で、R6aおよびR8aが同一または異なって水素，
    低級アルキル，低級アルケニルを表わすかまたはR6aとR
    7が一緒になって （式中、R9は低級アルキルを表わし、ｍは１〜３の整数
    を表わす）を表わし、R6aおよびR8aが同時に水素ではな
    い〕を表わし、 a,bおよびｃは任意の１つが窒素原子またはＮ−オキシ
    ド（Ｎ→Ｏ）を表わし、他の２つが炭素原子を表わす｝
    で表わされるピリジン誘導体またはその薬理学的に許容
    される塩。
  2. 【請求項２】式（II）′ ｛式中、R1およびR2は同一または異なって、水素，低級
    アルキル，ヒドロキシ，低級アルコキシ，低級アルキル
    チオ，ハロゲンまたはR1およびR2が一緒になってメチレ
    ンジオキシを表わし、 または 〔式中、R4は水素，低級アルキルまたは置換もしくは非
    置換のアラルキルを表わし、R5は水素，低級アルコキシ
    または低級アルキルチオを表わし、R6a,R7およびR8aはR
    7が水素で、R6aおよびR8aが同一または異なって水素，
    低級アルキル，低級アルケニルを表わすかまたはR6aとR
    7が一緒になって （式中、R9は低級アルキルを表わし、ｍは１〜３の整数
    を表わす）を表わし、R6aおよびR8aが同時に水素ではな
    い〕を表わし、 a,bおよびｃは任意の１つが窒素原子またはＮ−オキシ
    ド（Ｎ→Ｏ）を表わし、他の２つが炭素原子を表わす｝
    で表わされるピリジン誘導体。
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