CN117897370A - 杂环化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了新型杂环化合物，例如，具有式I、I‑P、II、II‑P、III或IV的化合物。本文还提供了包括所述化合物的药物组合物和将所述化合物例如用于抑制醛脱氢酶、类视黄醇途径激活和/或用于治疗各种癌症、癌症转移、2型糖尿病、肺动脉高压(PAH)或新生内膜增生(NIH)或用作男性避孕药的方法。

Description

杂环化合物和其用途
相关申请交叉引用
本申请要求于2021年4月22日提交的美国临时申请63/178,309的优先权，所述美国临时申请的内容出于所有目的通过引用整体并入本文。
背景技术
醛脱氢酶(ALDH)属于NAD(P+)依赖性酶的超家族，NAD(P+)依赖性酶通过不可逆地催化内源性和外源性产生的醛两者到其相应羧酸的氧化而在醛的代谢中起作用。ALDH具有广谱的生物活性，包含视黄酸(RA)的生物合成、脂质过氧化物的氧化和醇代谢等。
ALDH酶家族含有19个具有不同功能的成员。此家族内的酶不可逆地催化醛氧化成对应的羧酸，同时将NAD+/NADP+还原为NADH/NADPH。这些酶存在于若干细胞隔室中，然而，大多数局限于胞质溶胶或线粒体内。
ALDH酶可以分类为3个主要组：1)含有已知使视黄醛、乙醛、GABA、中链脂质醛、环磷酰胺代谢物和可能地其它醛物质氧化的ALDH1a1、1a2、1a3、1b1和ALDH2的广泛特异性ALDH1家族；2)长链脂肪醛特异性ALDH3A1-3B2；3)结构多样的酶ALDH4A1、5A1、6A1、7A1、8A1、9A1、18A1、1L1和1L2催化离散代谢物或半醛(谷氨酸半醛、琥珀酸半醛、甲基丙二酸半醛、10-甲酰基-THF等)的氧化。
发明内容
一些ALDH酶通过在肝脏中表达参与整体代谢，其在肝脏中起到使由醇脱氢酶形成的乙酰醛解毒、由视黄醛立体异构体生物合成维生素A或使其它反应性醛解毒的作用。相比之下，大多数ALDH酶以细胞特异性或疾病特异性方式表达并调节细胞生物化学，通常具有未知的作用机制。
人类健康和疾病尤其关注的是ALDH1a亚家族；ALDH1a3在内皮疾病中的实体瘤亚群、衰竭的胰腺β细胞和增殖性平滑肌细胞中明显上调。ALDH1a3还用于鉴定致瘤癌细胞和化学抗性癌细胞。尽管>100篇出版物研究了癌症中的ALDH1a3，但仍然缺乏对其功能的整体理解。研究发现通过显示肿瘤表达的ALDH1a3通过生成抑制抗肿瘤免疫的旁分泌视黄酸来调节肿瘤微环境来解决这种矛盾。
研究较少但同样重要的ALDH1a酶是ALDH1a2，其已被认为是主要髓样表达的ALDH1a同种型。类似于ALDH1a3，ALDH1a2催化视黄醛氧化，并且这种活性通过诱导调节性T细胞和M2巨噬细胞来控制正常的免疫耐受。然而，关于ALDH1a2在控制癌症或其它病理的免疫耐受中的作用却很少有研究。
虽然对ALDH1a2和ALDH1a3在调节免疫抑制性利基中的互补作用的见解是新颖的，但经由RAR核受体的类视黄醇信号传导可论证地是炎性疾病和癌症中研究最多的营养途径。早期试验通过靶向急性早幼粒细胞白血病(APL)特有的融合癌基因，将视黄酸确定为APL中的极大有效干预。然而，在实体瘤中测试类视黄醇激动的许多后续临床试验出乎意料地揭示了类视黄醇信号传导在各实体瘤类型中的促肿瘤发生作用，使得由于死亡率过高和癌症发病率增加而导致许多过早终止。治疗性类视黄醇激动也与高脂血症、骨关节炎和由免疫抑制引起的各种其它病理相关。
尽管这些出乎意料的临床发现显示类视黄醇激活驱动实体癌的进展并且与其它疾病状态相关，但类视黄醇途径的拮抗剂尚未进展到临床试验。
本公开部分地基于以下发现：醛脱氢酶(Aldh，ALDH)并且尤其是ALDH同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH同种型1a2(ALDH1a2)涉及各种疾病或病症，如增殖性疾病或病症、免疫抑制、与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症、代谢性疾病或病症、内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症、癌症和转移等。本公开进一步显示，对如ALDH1a3和/或ALDH1a2等ALDH酶的抑制可以用于治疗或预防各种癌症、癌症转移和其它ALDH1a2和/或ALDH1a3介导的疾病和病症、代谢性疾病，如2型糖尿病、肺动脉高压(PAH)和新生内膜增生(NIH)。还参见PCT/US2019/044278，其国际提交日期为2019年7月31日，其内容通过引用整体并入。本公开进一步部分地基于以下发现：本文所描述的各种化合物可以有效地和/或选择性地抑制一种或多种ALDH酶，如ALDH1a3和/或ALDH1a2，可以抑制类视黄醇途径激活，并且可以治疗各种疾病，如癌症和2型糖尿病。
因此，在各个实施例中，本公开提供了可用于抑制醛脱氢酶(Aldh、ALDH)并且尤其是ALDH同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH同种型1a2(ALDH1a2)或者抑制类视黄醇途径的新型化合物和药物组合物。在一些实施例中，本公开还提供了使用本文的新型化合物和药物组合物治疗各种疾病或病症，如各种癌症、癌症转移、代谢性疾病，如2型糖尿病、肺动脉高压(PAH)和新生内膜增生(NIH)或者用于男性避孕的方法。
本公开的一些实施例涉及一种式I、I-P、II、II-P或III化合物或其药学上可接受的盐：
其中变量在本文中定义。在一些实施例中，式I化合物可以被表征为具有如本文所定义的式I的子式，如式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C。在一些实施例中，式II化合物可以被表征为具有如本文所定义的式II的子式，如式II-1、II-2、II-3或II-4。在一些实施例中，式III化合物可以被表征为具有如本文所定义的式III的子式，如式III-1、III-2。在一些实施例中，本公开还提供了具体化合物，第139-202号或第139-165号化合物或其药学上可接受的盐。
在实施例中，本公开提供了式(IV)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中环A、L、R22、R22'、R32、R33、p和R100在本文中定义。
在实施例中，本公开提供了式(IV-A)化合物
其中环A、L1、R22、R22'、R32、R33、p和R100在本文中定义。
在实施例中，本公开提供了式(IV-B)化合物
其中Z1、Z2、Z3、Z4、R22、R22'、R32、R33、p和R100在本文中定义。
在实施例中，本公开提供了式(IV-C)化合物
其中R20、R21、R20'、R21'、R22、R22'、p和R100在本文中定义。
在实施例中，本公开提供了式(IV-D)化合物
其中R22、R22'、p和R100在本文中定义。
本公开的某些实施例涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括本公开的化合物中的一种或多种化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)和任选地药学上可接受的赋形剂。本文所描述的药物组合物可以被调配用于不同的施用途径，如口服施用、肠胃外施用或吸入等。
本公开的一些实施例涉及一种抑制有需要的受试者的醛脱氢酶，尤其是ALDH1a3和/或ALDH1a2的方法。
本公开的一些实施例涉及一种抑制有需要的受试者的类视黄醇途径的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的Treg细胞和/或M2巨噬细胞形成的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症的方法，例如，如本文所描述。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与醛脱氢酶相关的疾病或病症，优选地与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH1a2相关的疾病或病症的方法。在一些实施例中，所述疾病或病症是增殖性疾病，如与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH1a2相关的癌症(例如，如本文所描述)。在一些实施例中，所述疾病或病症是代谢性疾病，如2型糖尿病或与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH1a2相关的高脂血症。在一些实施例中，所述疾病或病症是与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH1a2相关的内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症，如肺动脉高压或新生内膜增生。在一些实施例中，所述疾病或病症是与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH1a2相关的免疫驱动的疾病或病症，如急性移植物抗宿主病或骨关节炎疼痛。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法。在一些实施例中，所述癌症与ALDH1a3和/或ALDH1a2活性相关，如具有与对照相比具有更高表达水平的癌细胞，和/或具有具有ALDH1a3和/或ALDH1a2活性的癌细胞，例如，在AldefluorTM测定中呈阳性，其可以用ALDH1a3和/或ALDH1a2抑制剂或基因敲除或敲低来降低。在一些实施例中，所述癌症是实体癌。在一些实施例中，所述癌症是转移性癌症或化学抗性癌症。在一些实施例中，所述癌症可以是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤和/或肉瘤。在一些实施例中，所述癌症也可以是胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症对一种或多种免疫疗法，例如，抗PD-1、抗CTLA4、抗LAG-3、抗TIGIT或抗PD-L1抗体无应答。在一些实施例中，所述受试者已经对一种或多种免疫疗法，例如，抗PD-1或抗PD-L1抗体产生抗性。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种免疫疗法(例如，如本文所描述)。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的癌症转移的方法。在一些实施例中，所述癌症已建立转移。在一些实施例中，所述癌症在用本文的方法治疗之前尚未转移，并且所述方法延迟或预防所述癌症的转移。在一些实施例中，所述癌症与ALDH1a3和/或ALDH1a2活性相关。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的代谢性疾病，如2型糖尿病的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的或高脂血症的方法。在一些实施例中，本公开进一步提供了一种治疗有需要的受试者的内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症，如肺动脉高压或新生内膜增生的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种在有需要的受试者中诱导男性避孕的方法。
本文所描述的方法通常包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。所述施用不限于任何特定施用途径。例如，在一些实施例中，所述施用可以是口服、经鼻、经皮、肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一些实施例中，本公开的化合物可以作为唯一活性成分施用。在一些实施例中，本公开的化合物可以与另外的疗法组合使用，如常规外科手术或放射疗法、免疫疗法、细胞疗法、治疗性抗体或化学疗法。
应当理解的是，前述发明内容和以下详细描述都仅是示例性和解释性的，并且不限制本文的本发明。
附图说明
图1A是流式细胞术谱，并且示出与对照MDA-MB-468细胞(最左边的谱)相比，MDA-MB-468乳腺癌症细胞中的ALDH1a3的基因敲除(中间和最右边的谱，两种不同的ALDH1a3靶向CRISPR gRNA)明显降低了ALDEFLUORTM活性。
图1B是肿瘤体积(mm3)对时间(天)的线图，并且示出与对照细胞(Vec)相比，MDA-MB-468乳腺癌细胞中的ALDH1a3的基因敲除(KO#1和KO#2)减缓了原发性肿瘤生长并且使肿瘤对紫杉醇(paclitaxel，ptx)敏感。
图1C是肿瘤质量(g)对ALDH1a3基因敲除(KO#1和KO#2)的条形图，并且示出与对照(Vec)相比，MDA-MB-468乳腺癌细胞中的ALDH1a3的基因敲除减缓了原发性肿瘤生长并且使肿瘤对紫杉醇(ptx)敏感。
图2A是流式细胞术谱，并且示出与空载体相比，Sum159-M1a乳腺癌细胞中的ALDH1a3的基因敲除几乎消除了细胞中的ALDEFLUORTM活性，并且ALDEFLUORTM活性可以通过用编码ALDH1a3的挽救载体转导细胞来挽救。
图2B是如通过生物发光(光子/秒)测量的骨转移对时间(天)的线图，并且示出Sum159-M1a乳腺癌细胞中的ALDH1a3的敲除减缓了骨转移生长。
图2C是随时间推移的无骨转移存活率的卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)图，并且示出Sum159-M1a乳腺癌细胞中的ALDH1a3的敲除显著增加了存活时间。通过Cox的比例风险模型进行统计。
图3A是生物发光(光子/秒)对时间(天)的线图，并且示出与空载体(载体)相比，注射了用编码三种ALDH酶，即ALDH1a1、ALDH1a3和ALDH3a1的载体转导的SUM159-M1b细胞的小鼠的肺转移的发展。
图3B是在图3A中描述的实验的终点处离体计数的肺结节的图。双尾斯图登氏t测试(Student's t-test)，假设方差不相等。
图3C示出了来自图3A和图3B中描述的实验的第1天(左)和终点(右)时的生物发光的样品图像。
图4A是基于在kmplot.com上托管的数据分析工具按高(红色)和低(黑色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出乳腺癌患者的无远处转移存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图4B是基于在kmplot.com上托管的数据分析工具按高(红色)和低(黑色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出肾透明细胞癌患者的总体存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图4C是基于在kmplot.com上托管的数据分析工具按高(红色)和低(黑色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出胃癌患者的总体存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图4D是基于在kmplot.com上托管的数据分析工具按高(红色)和低(黑色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出膀胱癌患者的总体存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图4E是基于在kmplot.com上托管的数据分析工具按高(红色)和低(黑色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出卵巢癌患者的总体存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图4F是基于在kmplot.com上托管的数据分析工具按高(红色)和低(黑色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出肺鳞癌患者的总体存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图4G是基于来自癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas)的存活时间序列数据和患者水平RNA表达数据按高(红色)和低(蓝色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出结直肠癌患者的总体存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图4H是基于来自癌症基因组图谱的存活时间序列数据和患者水平RNA表达数据按高(红色)和低(蓝色)Aldh1a3表达分层的患者存活率曲线，并且示出低级别胶质瘤患者的总体存活率随ALDH1a3表达水平的变化。
图5A是来自METABRIC临床乳腺癌数据集的Aldh1a3的mRNA表达的图，并且示出按乳腺癌亚型和化学疗法历史区分的Aldh1a3的表达。通过双侧斯图登氏t测试进行统计。
图5B是基于伊拉斯谟医学中心-纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Erasmus MedicalCenter-Memorial Sloan-Kettering，EMC-MSK)数据集的一组存活率曲线，并且示出按亚型和按中位ALDH1a3表达水平分层区分的癌症患者的生存时间。通过Cox的比例风险模型进行统计。
图6A是化合物MBE1的药代动力学的线图，其示出化合物MBE1的口服管饲(PO)和静脉内(IV)施用导致血浆浓度超过IC50的5倍，持续>10小时。数据点是生物复制的平均值，每组n＝3只小鼠。
图6B是化合物MBE1.5的药代动力学的线图，其示出化合物MBE1.5的口服管饲(PO)和静脉内(IV)施用导致血浆浓度超过IC50的5倍，持续>10小时。数据点是生物复制的平均值，每组n＝3只小鼠。
图7：来自多种人类癌症的患者来源的异种移植物模型中的ALDH1a2和ALDH1a3mRNA的表达示出ALDH1a2和ALDH1a3酶跨多种肿瘤类型的表达。
图8：STRA6 mRNA的q-rtPCR，用于测量表达每种所关注的ALDH同种型的MCF7细胞中的类视黄醇途径活性，其表明仅ALDH1a2和ALDH1a3诱导类视黄醇途径激活。在常规DMEM+FBS以及DMEM+活性炭吸附处理的FBS(charcoal-stripped FBS)两者中测试结果。
图9：用ALDH1a1、1a2、1a3或载体对照稳定转导含有类视黄醇应答元素驱动的萤火虫荧光素酶报告基因的SCP28细胞并且然后将其注射到Nu/Nu雌性小鼠的乳腺中的体内成像。活体成像示出ALDH1a2和ALDH1a3在体内驱动实体瘤中的类视黄醇途径激活。在此附图中，基于最后的数据点，从顶部至底部为Aldh1a3、Aldh1a2、Aldh1a1和载体对照。
图10A-10C：稳定表达用DMSO处理的载体对照或用不同剂量的MBE1(10A)、化合物140(10B)或化合物151(10C)处理的全反式视黄酸(10uM)的MCF7细胞中的STRA6水平的q-rtPCR表明化合物140和151在基于细胞的测定中以治疗上有利的水平(<50nM)有效地抑制ALDH1a2和ALDH1a3两者，其中MBE1的IC50值为1666nM(ALDH1a2)和3.67nM(Aldh1a3)，140的IC50值为27.6nM(Aldh1a2)和6.97nM(Aldh1a3)，并且151的IC50值为55.3nM(Aldh1a2)和1.25nM(Aldh1a3)。
图11A和11B：用化合物化合物140或MBE1.5每天一次对皮下植入到C57BL6同基因小鼠中的T3-MCA纤维肉瘤细胞系同种异体移植物进行处理，持续指示的处理时间段，显示出作为单一药剂对肿瘤生长的成功抑制，如卡尺测量结果(11A)和终点处的肿瘤质量(11B)所示。
图12A和12B：用化合物化合物140或MBE1.5每天一次对皮下植入到C57BL6同基因小鼠中的K-Ras、p53-/-未分化多形性肉瘤细胞系同种异体移植物进行处理，持续指示的处理时间段，显示出作为单一药剂，化合物140而非MBE1.5对肿瘤生长的成功抑制，如卡尺测量结果(12A)和终点处的肿瘤质量(12B)所示。
图13A-13D：在化合物MBE1(13A)、MBE1.5(13B)、化合物140(13C)和化合物151(13D)的10mg/kg单一口服剂量后，CD-1小鼠的血浆半衰期的药代动力学分析表明了具有8'甲基取代的化合物的优越药代动力学剂量。
图14：用口服化合物140和/或抗PD-1抗体以指示的剂量对皮下植入到C57BL6同基因小鼠中的T3-MCA纤维肉瘤细胞系同种异体移植物进行处理，持续指示的处理时间段，显示出作为单一药剂对肿瘤生长的成功抑制以及与抗PD-1抗体在引起肿瘤消退中的协同作用。从顶部线至底部线为对照饮食、抗PD-1、化合物140和化合物140+抗PD-1。
图15A和图15B：用口服化合物140或化合物151以40mg/kg每天一次对皮下植入到C57BL6同基因小鼠中的T3-MCA纤维肉瘤细胞系同种异体移植物进行处理，持续十二天，显示出对肿瘤生长的成功抑制(图15A)，同时显示出极好的耐受性(图15B)。
图16示出了使用人CYP酶和标准操作方案以10uM测试的化合物MBE1、140、151的CYP抑制性质。
具体实施方式
如实例部分中更详细地解释的，发现Aldh1a3是肿瘤转移和对化学疗法的抗性的主要驱动力。本文的数据表明，三阴性乳腺癌模型Sum159-M1a和MDA-MB-468中的Aldh1a3的遗传消融使原位肿瘤对紫杉醇治疗敏感。发现Aldh1a3作为单个遗传元件以及在与化学疗法组合时，都是转移起始和生长的关键决定因素。遗传实验表明，Aldh1a3对于三阴性乳腺癌转移中的肺和骨转移是必需的。此外，对多种癌症类型的临床分析支持Aldh1a3作为预测跨多种实体瘤适应症的更差结果的分化的Aldh同种型。例如，高Aldh1a3表达预测更转移性和侵袭性雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌患者中的更差的总体存活率，并且如果这些患者已经接受新辅助化学疗法，则这种预后进一步恶化(表1)。
本文还示出用代表性ALDH1a3抑制剂进行ALDH1a3的基因敲除或抑制ALDH1a3可以减缓原发性肿瘤生长、使肿瘤对化学疗法敏感、减缓转移并延长存活时间。在小鼠异种模型的研究中，ALDH1a3抑制剂(MBE1或MBE1.5；在下文示出并在PCT/US2021/014883中公开)与化学疗法药剂(紫杉醇)联合已显示出可有效治疗已建立的转移性疾病，并且可以引起原发性肿瘤消退、减缓各种转移并延长存活时间。研究还显示，如2型糖尿病、肺动脉高压(PAH)或新生内膜增生(NIH)等疾病也由ALDH1a3表达和/或活性引起。
本文的实例部分中还详细示出，本公开显示，在测试的同种型中，仅ALDH1a2和ALDH1a3诱导类视黄醇途径激活，并且ALDH1a2和ALDH1a3在体内驱动实体瘤中的类视黄醇途径激活。另外，如图7所示，来自多种人类癌症的患者来源的异种移植物模型中的ALDH1a2和ALDH1a3 mRNA的表达示出ALDH1a2和ALDH1a3酶跨多种肿瘤类型的表达。示例性ALDH1a2和/或ALDH1a3抑制剂在本文中也示出作为单一药剂或在与免疫检查点抑制剂(抗PD-1抗体)的协同组合治疗中在体内有效抑制肿瘤生长。
如本文还详述的，本文所描述的化合物是可口服的并且表现出足够的药代动力学暴露以在小鼠模型中有效抑制Aldh1a3和/或Aldh1a2。
此外，发现Aldh1a3是2型糖尿病进展的重要驱动力。本文的数据表明，ALDH1a3涉及已知引起2型糖尿病和各种内皮病症(如PAH和NIH)的发病机理的中链脂肪酸的代谢。本文的数据还表明，瘦素缺陷型db/db小鼠品系中的Aldh1a3的药理学抑制通过恢复胰岛素分泌和后续血糖控制来有效地治疗2型糖尿病。
本文还示出，从肥胖糖尿病C57/BL6野生型小鼠中分离的胰岛细胞表达被化合物MBE1.5抑制的活性Aldh1a3，而来自非肥胖、非糖尿病C57/BL6小鼠的胰腺细胞不表达Aldh1a3。因此，在各个实施例中，本公开提供了新型化合物和组合物和其使用方法，所述新型化合物和组合物可用于抑制ALDH，如ALDH1a3和/或Aldh1a2，例如，用于抑制类视黄醇途径激活，治疗与ALDH1a3和/或Aldh1a2相关的各种疾病或病症，治疗与类视黄醇途径激活相关的各种疾病或病症，治疗各种癌症、癌症转移、代谢性疾病，如2型糖尿病、肺动脉高压(PAH)或新生内膜增生(NIH)或作为男性避孕药。
化合物
本文提供了可以用于抑制ALDH，尤其是ALDH1a3和/或Aldh1a2的一系列化合物。
式I
在一些实施例中，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X在每次出现时独立地选自O、NR10和CR20R21，条件是至多一个X选自O和NR10；
n为1、2、3或4；
J1、J2和J3各自独立地选自CR22或N，优选地J1、J2和J3中的至少一者不为N；
R1和R2各自独立地为氢、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)或氮保护基团；
R3和R4连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；
Z为O，并且R5为氢、-NR11R12、-CR23R24R25或-OR30；
或者Z为O，并且R3、R4和R5连接以形成任选地经取代的双环或多环系统，其中所述环系统为芳基、杂芳基、碳环或杂环系统；
或者R5和Z连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；并且
式I中的指示在化合价允许的情况下，键为芳香族键、双键或单键，并且在化合价允许的情况下，当为单键时，形成键的两个碳可以任选地进一步被取代；
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；
R20和R21在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OR31、-NR13R14、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；或者
R10与R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的4-8元杂环或任选地经取代的5元或6元杂芳基环，其中R20和R21中的另一者在上文中定义；
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成-C(O)-、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；或者
一个CR20R21中的R20和R21中的一者与不同的CR20R21中的R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环，其中R20和R21中的其它者在上文中定义；
R22在每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN、-S(O)-烷基(例如，-S(O)-C1-6烷基)、-S(O)2-烷基(例如，-S(O)2-C1-6烷基)或-OR31；或者两个相邻的R22连接以形成任选地经取代的环结构，如任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的4-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环；
R11和R12中的一者为氢或氮保护基团，并且R11和R12中的另一者为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；
R23、R24和R25中的一者为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的5-10元杂芳基、-OR31或-NR13R14，并且R23、R24和R25中的另外两者独立地选自氢、氟或甲基，优选地-CR23R24R25不为-CH3；
R30为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；并且
其中：
R13和R14中的每一者在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂环5-10元杂芳基；或者R13和R14连接以形成3-8元任选地经取代的杂环或5-10元任选地经取代的杂芳基；并且
R31在每次出现时为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基。
通常，式I中的Z为O，并且所述化合物可以被表征为具有式I-O：
其中R1、R2、R3、R4、R5、J1、J2、J3、X和n在本文中定义。
通常，式I(例如，式I-O)中的R3和R4连接以形成任选地经取代的苯基、任选地经取代的5元或6元杂芳基，例如，具有一个或两个环氮原子、任选地经取代的C4-7环烷基(优选地环戊基或环己基)或具有一个或两个环杂原子的任选地经取代的4元至7元(优选地6元)杂环。为了清楚起见，当说到式I中的R3和R4连接以形成本文所描述的环系统时，应当理解的是，R3和R4与两个中间碳原子一起连接以形成环系统。
在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的R3和R4可以连接以形成任选地经取代的苯环，即，式I中的部分为其中R5在本文中定义，并且其中苯基可以进一步任选地在任何可用位置取代，例如，被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：F；Cl；羟基；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，R5为如本文所定义的-O-R30或-CR23R24R25。例如，在一些实施例中，R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。在一些实施例中，R5为氢。
在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的R3和R4可以连接以形成任选地经取代的5元或6元杂芳基，如本文所描述的杂芳基。例如，在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的R3和R4可以连接以形成任选地经取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。例如，在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的部分可以选自以下：其中R5在本文中定义，并且其中吡啶基或吡啶酮可以进一步任选地在任何可用的位置取代，在吡啶酮的情况下包含环氮，例如，被独立地选自以下的一个或两个取代基(优选地一个)取代：F；Cl；OH；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，式I中的部分可以为其中R5在本文中定义，并且其中吡啶基可以进一步任选地在任何可用位置取代，例如，被独立地选自以下的一个或两个取代基(优选地一个)取代：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，R5为如本文所定义的-O-R30或-CR23R24R25。例如，在一些实施例中，R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。在一些实施例中，R5还可以为氢。
在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的R3和R4可以连接以形成任选地含有一个或两个(优选地一个)选自O或N的环杂原子的任选地经取代的5元或6元饱和环系统，如环戊基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基等。通常，当取代时，5元或6元饱和环系统可以进一步任选地被一个或两个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基的取代基取代。在一些实施例中，式I中的部分可以为其中R5在本文中定义，并且其中四氢吡喃基或吗啉基可以进一步任选地在任何可用的位置取代，例如，被一个或两个独立地选自F和任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基的取代基取代。在一些实施例中，R5为如本文所定义的-O-R30或-CR23R24R25。例如，在一些实施例中，R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。
在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的R5可以为氢。然而，通常，式I(例如，式I-O)中的R5为-NR11R12、-CR23R24R25或-OR30，更典型地，-CR23R24R25或-OR30，其中R11、R12、R23、R24、R25和R30在本文中定义。例如，在本文所描述的实施例中的任一者中，除非指明或与上下文明显矛盾，否则式I(例如，式I-O)中的R5可以为-CR23R24R25，其中
R23为氢或氟；
R24为氢或氟；并且
R25为氢、卤素、任选地经取代的C1-4烷基、任选地经取代的C3-6碳环、任选地经取代的3-6元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基。
在一些实施例中，R25可以为氟。在一些实施例中，R25可以为任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代的C1-4烷基：氟、羟基、氟取代的C1-4烷基(例如，CF3)、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基(例如，-OCF3)、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C3-6环烷基和3-6元杂环。如本文所使用的，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)中的两个“C1-4烷基”可以相同或不同。在一些实施例中，R25可以为C3-6环烷基，如环丙基或环丁基，其任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)独立地选自以下的取代基取代：氟、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，CF3)、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基(例如，-OCF3)、NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。在一些实施例中，R25还可以为任选地经取代的3-6元杂环，如氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R25可以为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R25可以为任选地经取代的5元或6元杂芳基，例如，本文所描述的杂芳基。
在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的R5可以为-CR23R24R25，其中
R23为氢或氟；
R24为氢或氟；
R25为氢、氟、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基或任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环；并且
优选地，R23、R24和R25中的至少一者不为氢。更优选地，R25为氟、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基或任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丙基或环丁基)。为了清楚起见，当C1-4烷基被称为任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代时，其应当被理解为涵盖未经取代的C1-4烷基、被1-3个氟取代的C1-4烷基(例如，CF3)、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基(例如，-CH2-环丙基)以及被1-3个氟和C3-6环烷基取代的C1-4烷基(例如，-CF2-CH2-环丙基)。其它类似表达应类似地解释。
在一些实施例中，式I(例如，式I-O)中的R5可以为-CH2R25，其中R25在本文中定义，例如，R25可以为氢、氟、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基或任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环，优选地，R25不为氢。在本文所描述的实施例中的任一项中，除非指明或与上下文明显矛盾，否则式I(例如，式I-O)中的R5可以为-CH2R25，其中R25为任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基。在本文所描述的实施例中的任一项中，除非指明或与上下文明显矛盾，否则式I(例如，式I-O)中的R5可以为-CH2R25，其中R25可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基、环丙基或环丁基。
在本文所描述的实施例中的任一项中，除非指明或与上下文明显矛盾，否则式I(例如，式I-O)中的R5可以为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。
在一些实施例中，式I-O化合物可以被表征为R3、R4和R5连接以形成任选地经取代的双环或多环系统，其中所述环系统为芳基、杂芳基、碳环或杂环系统。例如，在一些实施例中，式I中的部分可以为其为任选地经取代的。
在一些实施例中，式I中的Z与R5连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)。例如，在一些实施例中，式I中的Z与R5连接以形成任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，式I化合物可以具有式I-F的式：
其中R101在每次出现时独立地选自卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN或-OR31；并且
m为0、1、2或3，优选地，m为0或1；并且
其中R1、R2、R3、R4、R31、J1、J2、J3、X和n在本文中定义。在一些实施例中，式I-F中的R3和R4连接以形成任选地经取代的苯基、任选地经取代的5元或6元杂芳基，例如，具有一个或两个环氮原子、任选地经取代的C4-7环烷基(例如，环戊基或环己基)或具有一个或两个环杂原子的任选地经取代的4元至7元(例如，6元)杂环。在一些实施例中，式I-F中的R3和R4可以连接以形成任选地经取代的苯基，例如，未经取代的苯基或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代的苯基：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，式I-F中的R3和R4可以连接以形成任选地经取代的5元或6元杂芳基。
在一些具体实施例中，式I化合物可以被表征为具有式I-1或I-2：
其中：
R100在每次出现时独立地选自卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN或-OR31；
p为0、1、2或3，优选地，p为0或1；并且
R1、R2、R5、R31、J1、J2、J3、X和n在本文中定义。在一些实施例中，在式I-1或I-2中，R100在每次出现时独立地选自以下：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。
在一些实施例中，在式I-1或I-2中，p为0。在一些实施例中，在式I-1或I-2中，p为1。在一些实施例中，在式I-1或I-2中，p为1，并且R100为F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、环丙基或-CN。在一些实施例中，在式I-1或I-2中，p为1，并且R100为OH。在一些实施例中，在式I-1或I-2中，p为1，并且R100为F、Cl、OH、甲基或乙基。
在一些具体实施例中，式I化合物可以被表征为具有式I-1-A或式I-2-A：
其中R1、R2、R23、R24、R25、R100、J1、J2、J3、X、p和n在本文中定义。在一些实施例中，在式I-1-A或I-2-A中：
R23为氢或氟；
R24为氢或氟；
R25为氢、氟、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基或任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环；并且
优选地R23、R24和R25中的至少一者不为氢。
在一些实施例中，式I-1-A或I-2-A中的R23为氢。
在一些实施例中，在式I-1-A或I-2-A中，R23和R24均为氢。在一些实施例中，在式I-1-A或I-2-A中，R25为任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基。例如，在一些实施例中，在式I-1-A或I-2-A中，R25为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基、环丙基或环丁基。
在一些实施例中，式I-1-A或I-2-A化合物可以被表征为具有式I-1-A1、式I-1-A2、式I-1-A3、式I-2-A1、式I-2-A2、式I-2-A3：
其中R1、R25、R100、J1、J2、J3、X、p和n在本文中定义。在一些实施例中，在式I-1-A1、式I-1-A2、式I-1-A3、式I-2-A1、式I-2-A2或式I-2-A3中，R25为任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基。在一些具体实施例中，式I-1-A1、式I-1-A2、式I-1-A3、式I-2-A1、式I-2-A2或式I-2-A3中的R25可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基、环丙基或环丁基。
在一些实施例中，在式I-1-A1、式I-1-A2、式I-2-A1或式I-2-A2中，R100在每次出现时独立地选自以下：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，在式I-1-A1、式I-1-A2、式I-2-A1或式I-2-A2中，R100的一个实例可以为羟基。在一些实施例中，在式I-1-A1或I-2-A1中，p为1。在一些实施例中，在式I-1-A1或I-2-A1中，p为2。在一些实施例中，在式I-1-A1或I-2-A1中，p为1，并且R100为F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、环丙基或-CN。在一些实施例中，在式I-1-A1或I-2-A1中，p为1，并且R100为F、Cl或甲基。在一些实施例中，在式I-1-A2或式I-2-A2中，R100为F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、环丙基或-CN。在一些实施例中，在式I-1-A2或式I-2-A2中，R100为F、Cl或甲基。
在一些实施例中，式I-1或I-2化合物可以被表征为具有式I-1-B、I-1-C、I-2-B或I-2-C：
其中R1、R2、R30、R11、R12、R100、J1、J2、J3、X、p和n在本文中定义。在一些实施例中，在式I-1-B或I-2-B中，R30可以为：氢；任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3或-CH2-环丙基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环，优选地，在一些实施例中，R30可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3或-CH2-环丙基。在一些实施例中，R30可以为环丙基、环丁基或
在一些实施例中，在式I-1-C或I-2-C中，R11和R12中的一者为氢或氮保护基团，并且R11和R12中的另一者为氢、氮保护基团、任选地被1-3个氟或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3或-CH2环丙基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环，优选地，
在一些实施例中，在式I-1-B、I-1-C、I-2-B或I-2-C中，R100在每次出现时独立地选自以下：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，在式I-1-B、I-1-C、I-2-B或I-2-C中，p为0。在一些实施例中，在式I-1-B、I-1-C、I-2-B或I-2-C中，p为1。在一些实施例中，在式I-1-B、I-1-C、I-2-B或I-2-C中，p为1，并且R100为F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、环丙基或-CN。
在一些实施例中，式I-1或I-2化合物可以被表征为具有式I-1-B1、式I-1-B2、式I-2-B1、式I-2-B2：
其中R1、R30、R100、J1、J2、J3、X、p和n在本文中定义。在一些实施例中，R30可以为：氢；任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3或-CH2-环丙基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环，优选地，
在一些实施例中，R30可以为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基环丁基、环丙基或环丁基。在一些实施例中，式I-1-B1或I-2-B1中的R100可以为F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、环丙基或-CN。
在一些具体实施例中，式I中的部分(例如，任何可应用的子式)可以具有根据以下之一的结构：
在一些具体实施例中，式I中的部分(例如，任何可应用的子式)可以具有根据以下之一的结构：
在一些具体实施例中，式I中的部分(例如，任何可应用的子式)可以具有根据以下之一的结构：
在一些实施例中，在适当的情况下，式I中的部分(例如，任何可应用的子式)可以具有如本文所公开的第139-202号或第139-165号化合物中的对应部分中的任一者的结构。在一些实施例中，在适当的情况下，式I中的部分(例如，任何可应用的子式)可以具有本文所公开的具体化合物中的对应部分中的任一者的结构，所述化合物在抑制hALDH1a3方面具有本公开的表3A中所示的活性水平A或B和或在抑制hALDA1a2方面具有表3B中所示的小于250 nM的IC50。
通常，式I中的R1和R2均为氢。例如，在一些实施例中，式I的子式，如式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C中的任一者中的R1和R2可以为氢。
通常，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中的J1为CH。在一些实施例中，式I(包含式I的子式中的任一者)中的J1也可以为N。
在一些实施例中，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中的J1为CR22。在一些实施例中，式I中的J1为CR22，并且R22为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。如本文的实例中所示，出乎意料地发现，在此位置处的取代基可以影响化合物对不同ALDH同种型的选择性。例如，本文的数据显示，J1为CR22并且R22被取代，例如，被甲基取代的代表性化合物与其它相同的化合物(除了J1为CH之外)相比，在抑制hALDH1a2方面具有显著增强的活性。
通常，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中的J2为CR22，其中R22在本文中定义。在一些实施例中，R22为氢、F、Cl、CN或甲基。在一些实施例中，式I(包含式I的子式中的任一者)中的J2也可以为N。
通常，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中的J3为CH。在一些实施例中，式I(包含式I的子式中的任一者)中的J3也可以为N。
通常，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，J1、J2和J3中的至少一者不为N。在一些实施例中，J1、J2和J3均不为N，例如，J1可以为CH，J2可以为CR22，并且J3可以为CH，其中R22为氢、F、Cl、CN或甲基。在一些实施例中，J1、J2和J3均不为N，例如，J1可以为CR22，J2可以为CH，并且J3可以为CH，其中R22为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。在一些实施例中，J1、J2和J3均不为N，例如，J1可以为CR22，J2可以为CR22，并且J3可以为CH，其中R22在每次出现时独立地为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，J1和J2均为CR22，并且J3为CR22或N，其中两个相邻的R22(即，从J1至J2)连接以形成任选地经取代的环结构，如任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的4-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环，例如，吡啶环。
通常，在式I中，n为1、2或3。优选地，n为2。
在式I中，X的每个实例可以为O、NR10或CR20R21，条件是至多一个X选自O和NR10。在一些实施例中，X的至少一个实例为CR20R21，其中R20和R21在本文中定义。
在一些实施例中，n为1，并且X为O。在一些实施例中，n为1，并且X为NR10，其中R10在本文中定义，例如，氢或C1-4烷基。在一些实施例中，n为1，并且X为CR20R21，其中R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，在CR20R21单元中，
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成C3-6环烷基(优选地环丙基、环丁基或环戊基)或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21均为氢。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21均为氟。
在一些实施例中，n为2，X的一个实例为O，并且X的一个实例为CR20R21，其中R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，n为2，X的一个实例为NR10，并且X的一个实例为CR20R21，其中R10、R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，n为2，并且X的两个实例均为如本文所定义的CR20R21。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成C3-6环烷基(优选地环丙基、环丁基或环戊基)或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R10为氢或C1-4烷基。在一些实施例中，所述化合物包含至少一个CR20R21单元，其中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在至少一个CR20R21单元中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，n为3，X的一个实例为O，并且X的两个实例为独立选择的CR20R21，其中R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，n为3，X的一个实例为NR10，并且X的两个实例为独立选择的CR20R21，其中R10、R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，n为3，并且X的所有实例均为如本文所定义的CR20R21。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成C3-6环烷基(优选地环丙基、环丁基或环戊基)或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R10为氢或C1-4烷基。在一些实施例中，所述化合物包含至少一个CR20R21单元，其中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在至少一个CR20R21单元中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，在至少一个CR20R21单元中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
其中J1、J2、J3、R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，J1为CH。在一些实施例中，J2为N或CR22，其中R22在本文中定义，例如，氢、F、Cl、CN或甲基。在一些实施例中，J3为CH。在一些实施例中，J1可以为CR22，J2可以为CH，并且J3可以为CH，其中R22为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。在一些实施例中，J1可以为CR22，J2可以为CR22，并且J3可以为CH，其中R22在每次出现时独立地为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
其中：
R10独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)；
R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
其中R10、R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，R10独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
其中R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
其中R10、R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，R10独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
其中R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
其中X1和X2独立地为O、NR10或CH2，条件是X1和X2中的至少一者为CH2；并且R10、R20和R21在本文中定义。在一些实施例中，X1和X2两者均为CH2。在一些实施例中，X1和X2中的一者为NR10。在一些实施例中，R10独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)。在一些实施例中，R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21均为氢。
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，为
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，可以选自以下：
在一些实施例中，在式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)中，在适当的情况下，可以为本文所公开的第139-202号或第139-165号化合物中所示的对应部分中的任一者。
在一些实施例中，本公开还提供了式I-P化合物或其药学上可接受的盐：
其中Het表示任选地经取代的杂环或杂芳基环结构，优选地，5元或6元杂环或者5元或6元杂芳基环，其中R1、R2、R5、J1、J2、J3、X和n可以为本文针对式I(包含其子式)所定义的那些中的任一者。优选地，当Z为O时，Het为5元或6元杂芳基，并且在式I-P中，R5在-C(＝Z)-的邻位处与Het连接。还应当理解，在式I-P中，在化合价允许的情况下，R5可以与环氮连接。
在一些实施例中，在式I-P中，Z为O，R2为氢或甲基，并且R5可以为针对式I(包含其子式)所描述的那些中的任一者，并且Het为本文所描述的任选地经取代的5元或6元杂芳基，例如，Het为5元或6元杂芳基，优选地，吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其任选地被一个或两个(优选地一个)独立地选自以下的取代基取代：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，式I-P中的可以选自以下：
在一些实施例中，式I-P中的R5为如本文所定义的-O-R30或-CR23R24R25。在一些实施例中，式I-P中的R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。
式II
本公开的一些实施例涉及式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
W为-N(R1)-C(O)-、-N(R1)-S(O)-或-N(R1)-S(O)2-；
L为-(CRA1RB1)t1-Q1-Q2-Q3-(CRA2RB2)t2-，其中：
Q1和Q3独立地为空、O或NR2；
Q2为空、-C(O)-、-C(＝Z)-、-S(O)-或-S(O)2-；
t1为0、1、2或3；
t2为0、1、2或3；并且
RA1、RB1、RA2和RB2在每次出现时独立地为氢、C1-4烷基(例如，甲基)或氟，或者
两个相邻的CRA1RB1或两个相邻的CRA2RB2可以形成-C(RA1)＝C(RB1)-、-C(RA2)＝C(RB2)-或其中RA1、RB1、RA2和RB2在每次出现时独立地为氢、C1-4烷基(例如，甲基)或氟；
X在每次出现时独立地选自O、NR10和CR20R21，条件是至多一个X选自O和NR10；
n为1、2、3或4；
J1、J2和J3各自独立地选自CR22或N，优选地J1、J2和J3中的至少一者不为N；
R1和R2在每次出现时各自独立地为氢、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)或氮保护基团；
R3和R4连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；
R5为氢、-NR11R12、-CR23R24R25或-OR30；
R3、R4和R5连接以形成任选地经取代的双环或多环系统，其中所述环系统为芳基、杂芳基、碳环或杂环系统；
或者当Q2为-C(＝Z)-时，R5和Z连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；
式II中的指示在化合价允许的情况下，键为芳香族键、双键或单键，并且在化合价允许的情况下，当为单键时，形成键的两个碳可以任选地进一步被取代；
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；
R20和R21在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OR31、-NR13R14、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；或者
R10与R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的4-8元杂环或任选地经取代的5元或6元杂芳基环，其中R20和R21中的另一者在上文中定义；
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成-C(O)-、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；或者
一个CR20R21中的R20和R21中的一者与不同的CR20R21中的R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环，其中R20和R21中的其它者在上文中定义；
R22在每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基或-OR31；或者两个相邻的R22连接以形成任选地经取代的环结构，如任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的4-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环；
R11和R12中的一者为氢或氮保护基团，并且R11和R12中的另一者为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；
R23、R24和R25中的一者为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的5-10元杂芳基、-OR31或-NR13R14，并且R23、R24和R25中的另外两者独立地选自氢、氟或甲基，优选地-CR23R24R25不为-CH3；
R30为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；并且
其中：
R13和R14中的每一者在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂环5-10元杂芳基；或者R13和R14连接以形成3-8元任选地经取代的杂环或5-10元任选地经取代的杂芳基；并且
R31在每次出现时为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基。
通常，在式II中，变量R3、R4、R5、J1、J2、J3、X和n可以为上文结合式I和其子式所描述的那些中的任一者。例如，在一些实施例中，式II中的R3和R4连接以形成任选地经取代的苯基、任选地经取代的5元或6元杂芳基，例如，具有一个或两个环氮原子、任选地经取代的C4-7环烷基(优选地环戊基或环己基)或具有一个或两个环杂原子的任选地经取代的4元至7元(优选地6元)杂环。在一些实施例中，式II中的部分为 其中R5在本文中定义，并且其中苯基或吡啶基可以进一步任选地在任何可用位置取代，例如，被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，R5为如本文所定义的-O-R30或-CR23R24R25。在一些实施例中，R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，J1为CH。在一些实施例中，J2为N或CR22，其中R22在本文中定义。在一些实施例中，R22为氢、F、Cl、CN或甲基。在一些实施例中，J3为CH。在一些实施例中，J1可以为CR22，J2可以为CH，并且J3可以为CH，其中R22为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。在一些实施例中，J1可以为CR22，J2可以为CR22，并且J3可以为CH，其中R22在每次出现时独立地为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。在一些实施例中，式II中的X的每个实例为独立选择的CR20R21，并且R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中：
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为氢。在一些实施例中，在CR20R21单元中，R20和R21均为氢。
式II中的W通常为-N(R1)-C(O)-或-N(R1)-S(O)2-，其中氮原子或C(O)-或S(O)2-可以直接与X连接，换句话说，表达式是双向的。通常，R1为氢或C1-4烷基。例如，在一些实施例中，式II化合物可以具有式II-1、II-2、II-3或II-4：
其中R3、R4、R5、L、J1、J2、J3、X和n在本文中定义。
式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)中的L通常为-(CRA1RB1)t1-Q1-Q2-Q3-(CRA2RB2)t2-，其中：
(1)Q2为-C(O)-，Q1和Q3中的一者为空，Q1和Q3中的另一者为如本文所定义的NR2，t1为0或1，并且t2为0或1，优选地，t1和t2两者均为0，R2为氢或甲基；
(2)Q1、Q2和Q3为空，t1为0，t2为2，并且两个相邻的CRA2RB2形成如本文所定义的-C(RA2)＝C(RB2)-，优选地，RA2和RB2均为氢；或者
(3)Q2为空，并且Q1和Q3中的一者为空，Q1和Q3中的另一者为如本文所定义的NR2，t1为0或1，并且t2为0或1，优选地，R2为氢或甲基，并且t1和t2不都是0。
还应注意，式II中的二价接头L、-(CRA1RB1)t1-Q1-Q2-Q3-(CRA2RB2)t2-可以在任一方向上连接其余结构。例如，单元可以直接与接头的-(CRA1RB1)t1端或接头的(CRA2RB2)t2-端连接。在一些实施例中，NR2直接与单元连接。
在一些实施例中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)中的单元可以选自本文中结合式I描述为合适的那些中的任一者，例如，
或选自：
在一些实施例中，本公开还提供了一种式II-P化合物或其药学上可接受的盐：
其中Het表示任选地经取代的杂环或杂芳基环结构，优选地，5元或6元杂环或者5元或6元杂芳基环，其中R5、J1、J2、J3、L、W、X和n可以为本文针对式II(包含其子式)所定义的那些中的任一者。优选地，Het为5元或6元杂芳基，并且在式II-P中，R5在接头L的邻位处与Het连接。还应当理解，在式II-P中，在化合价允许的情况下，R5可以与环氮连接。
在一些实施例中，在式II-P中，Het为本文所描述的任选地经取代的5元或6元杂芳基，例如，Het为5元或6元杂芳基，优选地，吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其任选地被一个或两个(优选地一个)独立地选自以下的取代基取代：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。在一些实施例中，R5为如本文所定义的-O-R30或-CR23R24R25。在一些实施例中，R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。在一些实施例中，式II-P中的单元可以选自以下：
在一些实施例中，本公开提供了式III化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X在每次出现时独立地选自O、NR10和CR20R21，条件是至多一个X选自O和NR10；
n为1、2、3或4；
J1、J2和J3各自独立地选自CR22或N，优选地J1、J2和J3中的至少一者不为N；
R1为氢、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)或氮保护基团；
L为NH、O或选自：
G1为任选地经取代的苯基、任选地经取代的杂芳基(例如，5元或6元杂芳基或8-10元双环杂芳基)或任选地经取代的杂环基，
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；
R20和R21在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OR31、-NR13R14、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；或者
R10与R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的4-8元杂环或任选地经取代的5元或6元杂芳基环，其中R20和R21中的另一者在上文中定义；
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成-C(O)-、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；或者
一个CR20R21中的R20和R21中的一者与不同的CR20R21中的R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环，其中R20和R21中的其它者在上文中定义；
R22在每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN、-S(O)-烷基(例如，-S(O)-C1-6烷基)、-S(O)2-烷基(例如，-S(O)2-C1-6烷基)或-OR31；或者两个相邻的R22连接以形成任选地经取代的环结构，如任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的4-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环；
其中：
R13和R14中的每一者在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂环5-10元杂芳基；或者R13和R14连接以形成3-8元任选地经取代的杂环或5-10元任选地经取代的杂芳基；并且
R31在每次出现时为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基。
在一些实施例中，式III化合物可以具有式III-1或III-2：
其中R1、G1、J1、J2、J3、X和n在本文中定义。
在一些实施例中，式III(例如，III-1或III-2)中的可以为针对式I(包含其子式)所描述的那些中的任一者。例如，在一些实施例中，式III(例如，III-1或III-2)中的可以选自以下：
在一些实施例中，式III(例如，III-1或III-2)中的可以选自以下：
在一些实施例中，式III(例如，III-1或III-2)中的可以选自以下：
在一些实施例中，式III(例如，III-1或III-2)中的可以为
在一些实施例中，在式III(例如，III-1或III-2)中，在适当的情况下，可以为本文所公开的第139-202号或第139-165号化合物中所示的对应部分中的任一者。
式III中的G1通常为任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂芳基，其包含本文所描述的那些中的任一者。
在一些实施例中，式III化合物的特征在于具有式III-1，其中G1为任选地经取代的5元或6元杂芳基或任选地经取代的8-10元双环杂芳基。在一些实施例中，式III化合物的特征在于具有式III-1，其中G1选自以下：
其中所述基团中的每一个任选地进一步被例如一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基、CN、羟基、COOH、C(O)-O-(C1-4烷基)等。在一些实施例中，式III化合物的特征在于具有式III-1，其中G1为
其中双环杂芳基未经取代或进一步被一个或两个(优选地一个)取代基取代。当取代时，取代基可以优选地独立地选自Cl、甲基和羟基。本文的示例性化合物中示出了适合作为式III-1的G1的代表性杂芳基。
在一些实施例中，式III化合物的特征在于具有式III-2，其中G1可以为本文描述的适合作为式I(例如，可应用的子式中的任一者)中的部分的那些中的任一者。例如，在一些实施例中，式III化合物的特征在于具有式III-2，其中G1可以选自以下中的任一者：
在一些实施例中，式III化合物的特征在于具有式III-2，其中G1可以选自以下中的任一者：
式(IV)
在实施例中，本公开提供了式(IV)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
环A为杂环或杂芳基；
L为-NH-、-C(O)-NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-S(O)-或-S(O)2-；
R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基；
R22'为H、卤代、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基；或者
R22和R22'连接以形成杂芳基、碳环基或杂环基，所述杂芳基、碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代；
R32和R33连接以形成杂环基并且被氧代取代；并且其中所述杂环可进一步任选地被一个或多个R101取代；
p为0、1或2；
每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；并且
每个R101独立地为氢、卤代或-C1-6烷基。
在式(IV)化合物的实施例中，L为-NH-、-C(O)-NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-S(O)-或-S(O)2-。在实施例中，L为-NH-。在实施例中，L为-C(O)-NH-。在实施例中，L为-S(O)NH-。在实施例中，L为-S(O)2NH-。在实施例中，L为-S(O)-。在实施例中，L为-S(O)2-。
在实施例中，式(IV)化合物为式(IV-A)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
L1不存在或为-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2；
环A为杂环或杂芳基；
R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基；
R22'为H、卤代、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基；或者
R22和R22'连接以形成杂芳基、碳环基或杂环基，所述杂芳基、碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代；
R32和R33连接以形成被氧代取代的杂环基；并且其中所述杂环基可以进一步任选地被一个或多个R101取代；
p为0、1或2；
每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；并且
每个R101独立地为氢、卤代或-C1-6烷基。
在式(IV-A)化合物的实施例中，L1不存在或为-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。
在式(IV-A)化合物的实施例中，L1为-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。
在式(IV-A)化合物的实施例中，L1不存在。
在式(IV-A)化合物的实施例中，L1为-C(O)-。
在式(IV-A)化合物的实施例中，L1为-S(O)-。
在式(IV-A)化合物的实施例中，L1为-S(O)2-。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为杂芳基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为杂环。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为5元或6元杂芳基、5,6-双环杂芳基、5,6-双环杂环基、6,6-双环杂环基、6,6-双环杂芳基或3-8元杂环基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为5元或6元杂芳基、5,6-双环杂芳基、6,6-双环杂芳基或3-8元杂环基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为5元或6元杂芳基。在实施例中，环A为5元杂芳基。在实施例中，环A为6元杂芳基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为5,6-双环杂芳基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为6,6-双环杂芳基或3-8元杂环基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基或吗啉基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A为吡啶基。在实施例中，环A为嘧啶基。在实施例中，环A为哒嗪基。在实施例中，环A为喹唑啉基。在实施例中，环A为喹喔啉基。在实施例中，环A为吗啉基。
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A-(R100)p为：
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A-(R100)p为：
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：在实施例中，环A-(R100)p为：
在式(IV)或式(IV-A)化合物的实施例中，环A-(R100)p为：
在实施例中，式(IV)化合物为式(IV-B)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地为CH或N，并且Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一者为N；
R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基；
R22'为H、卤代、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基；或者
R22和R22'连接以形成杂芳基、碳环基或杂环基，所述杂芳基、碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代；
R32和R33连接以形成被氧代取代的杂环基；并且其中所述杂环基可以进一步任选地被一个或多个R101取代；
p为0、1或2；
每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；并且
每个R101独立地为氢、卤代或C1-6烷基。
在式(IV-B)化合物的实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4中的1者或2者为-N，并且其余为-CH。
在式(IV-B)化合物的实施例中，
Z2为N，并且Z1、Z3和Z4为CH；
Z1和Z2为N，并且Z3和Z4为CH；
Z2和Z4为N，并且Z1和Z3为CH；
Z1和Z3为N，并且Z2和Z4为CH；或者
Z2和Z3为N，并且Z1和Z4为CH。
在式(IV-B)化合物的实施例中，
Z2为N，并且Z1、Z3和Z4为CH；或者
Z1和Z2为N，并且Z3和Z4为CH。
在式(IV-B)化合物的实施例中，Z2为N，并且Z1、Z3和Z4为CH。
在式(IV-B)化合物的实施例中，Z1和Z2为N，并且Z3和Z4为CH。
在式(IV-B)化合物的实施例中，Z2和Z4为N，并且Z1和Z3为CH。
在式(IV-B)化合物的实施例中，Z1和Z3为N，并且Z2和Z4为CH。
在式(IV-B)化合物的实施例中，Z2和Z3为N，并且Z1和Z4为CH。
在式(IV)、式(IV-A)或式(IV-B)化合物的实施例中，R32和R33连接以形成在环中含有至少一个N原子并且被氧代取代的杂环。
在式(IV)、式(IV-A)或式(IV-B)化合物的实施例中，R32和R33连接以形成在环中含有至少一个N原子并且被氧代取代的6-7元杂环。
在式(IV)、式(IV-A)或式(IV-B)化合物的实施例中，R32和R33连接以形成在环中含有一个N原子并且被氧代取代的6元杂环。
在实施例中，本公开提供了式(IV-C)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R20、R21、R20'、R21'各自独立地为氢、卤代或-C1-4烷基；或者
R20和R21中的一者与R20'和R21'中的一者连接以形成C3-8碳环或3-8元杂环；
R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基；
R22'为H、卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基；
或者R22和R22'一起形成杂芳基、碳环基或杂环基，所述杂芳基、碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代；
p为0、1或2；并且
每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；或者
当p为2时，两个相邻的R100能连接以形成碳环基或杂环基，所述碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20和R21独立地为-H、C1-4烷基或卤代；并且R20'和R21'为氢；或者
R20与R20'连接以形成环丙基环或5-6元杂环；并且R21和R21'为-H。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20和R21独立地为-H、甲基或氟；并且R20'和R21'为氢。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20和R21为氢。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20和R21为甲基。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20和R21为氟。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20'和R21'为氢。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20与R20'连接以形成环丙基环或含有一个或两个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂环基；并且R21和R21'为-H。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20与R20'连接以形成环丙基环，并且R21和R21'为-H。
在式(IV-C)化合物的实施例中，R20与R20'连接以形成含有一个或两个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂环基；并且R21和R21'为-H。
在实施例中，R20与R20'连接以形成吡咯烷基环，并且R21和R21'为-H。
在实施例中，R20与R20'连接以形成吗啉基环，并且R21和R21'为-H。
在实施例中，本公开提供了式(IV-D)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基；
R22'为-H、卤代、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基；
或者R22和R22'一起形成杂芳基、碳环基或杂环基，所述杂芳基、碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代；
p为0、1或2；
每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；
或者，当p为2时，两个R100能连接以形成碳环基或杂环基，所述碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为卤代、-CN、-C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为卤代、-CN或-C1-6烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为卤代、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中R22为卤代、-C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为卤代或-C1-4烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为卤代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22-Cl或-F。在实施例中，R22-Cl。在实施例中，R22-F。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-CN。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-C1-6烷基。在实施例中，R22为-C1-4烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-CH3或-CH2CH3。在实施例中，R22为-CH3。在实施例中，R22为-CH2CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-C1-6烷基-CN。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-CH2CN。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-C1-6卤代烷基。在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-C1-4卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-CF3。在实施例中，R22为-CH2CF3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为碳环基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为环丙基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22-Cl、-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CN、-CF3、-CH2CF3或环丙基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-Cl、-F、-CN、-CH3或-CH2CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-Cl、-F、-CH3或-CH2CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-Cl、-F或-CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22和R22'一起形成：
(i)含有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
(ii)任选地被一个或多个氟取代的5元碳环基；或者
(iii)含有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的6元杂环基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22和R22'一起形成含有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22和R22'一起形成任选地被一个或多个氟取代的5元碳环基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22和R22'一起形成含有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的6元杂环基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22和R22'一起形成含有1个氮原子的6元杂芳基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-H、卤代、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-H或卤代或-C1-6烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-H或卤代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-H。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为卤代。在实施例中，R22'为F。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-C1-6烷基。在实施例中，R22'为-CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-C1-6卤代烷基。在实施例中，R22'为-CF3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22为-H、-F、-CH3或-CF3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-H、-F或-CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R22'为-H或-F。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；或者当p为2时，两个相邻的R100能连接以形成碳环基或杂环基，所述碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100独立地为-CH2CH3、-CH3、-CH2-环丙基、-Cl、-CH2-CF3、-CH2-环丁基、-CH2-氧杂环丁烷基、-CF2CH3，或者两个相邻的R100能连接以形成C5-6碳环基或含有N或O杂原子的5元杂环基；并且其中所述碳环基任选地被一个或多个氟取代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100为-C1-6烷基。在实施例中，R100为-C1-4烷基。在实施例中，R100为-C1-3烷基。在实施例中，R100为-CH3。在实施例中，R100为-CH2CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100为卤代。在实施例中，R100为-Cl。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100为-C1-6卤代烷基。在实施例中，R100为-C1-4卤代烷基。在实施例中，R100为-CH2-CF3。在实施例中，R100为-CF2CH3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100为-C1-6亚烷基-碳环基。在实施例中，R100为-CH2-环丙基。在实施例中，R100为-CH2-环丁基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100为-C1-6亚烷基-杂环基。在实施例中，R100为-CH2-氧杂环丁烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100在每次出现时独立地为-CH2CH3、-CH3、-CH2-环丙基、-Cl、-CH2-CF3、-CH2-环丁基或-CH2-氧杂环丁烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，R100在每次出现时独立地为-CH2CH3、-CH3、-CH2-环丙基、-Cl或-CH2-CF3。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为0、1或2。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1或2。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为0。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100独立地为卤代、-C2-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100独立地为卤代、-C2-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C2-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100为-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100为-C2-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100为-C2-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基或-C2-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100为-CH2CH3、-CH2-环丙基或-CH2-CF3。
在式(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100在吡啶的间位处取代。
在式(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为1，并且R100在吡啶的邻位处取代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且R100独立地为卤代、-C2-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且R100独立地为卤代、-C2-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C2-6卤代烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且R100独立地为卤代和-C1-6烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且R100独立地为卤代和-C2-6烷基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且R100为-CH2CH3和-Cl。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且两个R100能连接以形成C5-6碳环基或含有N或O杂原子的5元杂环基；并且其中所述碳环基任选地被一个或多个氟取代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且两个R100连接以形成C5-6碳环基，并且其中所述碳环基任选地被一个或多个氟取代。在实施例中，C5-6碳环基被2个氟取代。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且两个R100连接以形成含有N原子的5元杂环基。
在式(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且两个R100连接以形成含有O原子的5元杂环基。
在式(IV-C)或(IV-D)化合物的实施例中，p为2，并且R100在吡啶的间位和邻位处取代。
式V
在实施例中，本文提供了式(V)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z1和Z2独立地为CH或N；
R22为-H或-C1-6烷基；并且
R32和R33连接以形成在环中含有至少一个N原子并且被氧代取代的杂环；并且其中所述杂环可进一步任选地被一个或多个R101取代；并且
R101独立地为氢、卤代或C1-6烷基。
在实施例中，式(V)化合物为式(V-A)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
R20'为卤代或C1-6烷基；并且
R21'为卤代或C1-6烷基。
在式(V)或(V-A)化合物的实施例中，Z1为-CH-，并且Z2为-N-。
在式(V)或(V-A)化合物的实施例中，Z1为-N-，并且Z2为-CH-。
在式(V)化合物的实施例中，R32和R33连接以形成在环中一个N原子并且被氧代取代的杂环。
在式(V)化合物的实施例中，R22为-H或-C1-6烷基。在实施例中，R22为H或-CH3。
在式(V-A)化合物的实施例中，R20'为卤代。在式(V-A)化合物的实施例中，R20'为-F。
在式(V-A)化合物的实施例中，R21'为-C1-6烷基。在实施例中，R21'为-CH3。
在实施例中，本公开提供了式(V-B)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z1和Z2独立地为-CH-或-N-；
R22为H或-C1-6烷基；
R20为卤代或-C1-6烷基；
R21为卤代或-C1-6烷基。
在式(V-B)化合物的实施例中，Z1为-CH-，并且Z2为-N-。
在式(V-B)化合物的实施例中，Z1为-N-，并且Z2为-CH-。
在式(V-B)化合物的实施例中，R22为-CH3。
在式(V-B)化合物的实施例中，R20为卤代。在实施例中，R20为-F。
在式(V-B)化合物的实施例中，R21为卤代。在实施例中，R21为-F。
在式(V-B)化合物的实施例中，R20为-C1-6烷基。在实施例中，R20为-CH3。
在式(V-B)化合物的实施例中，R21为-C1-6烷基。在实施例中，R21为-CH3。
在一些实施例中，本公开还提供了选自第139-202号化合物的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施例中，本公开还提供了选自第139-165号化合物的化合物或其药学上可接受的盐：
表1-A
在一些实施例中，在适用的范围内，本文所描述的化合物的属也排除在本公开之前的任何具体已知的单一化合物。在一些实施例中，在适用的范围内，在本公开之前完全在本文所描述的化合物的属内的任何化合物亚属也可以从本文的此类属中排除。
合成方法
鉴于本公开，本公开的化合物可以由本领域技术人员容易地合成。示例性合成也示出在实例部分中。
如方案1中所示的式I-1化合物的合成是用于制备本文化合物的代表性方法。
方案1：
如方案1所示，式I-1化合物通常可以通过合适的偶联配偶体S-1与S-2之间的酰胺偶联反应来制备。酰胺偶联反应条件通常是本领域技术人员已知的，并且在本文的实例部分中也举例说明。通常，酸S-1可以转化为激活形式，如酰氯、酸酐、活性酯等，然后其可以与胺S-2反应以形成式I-1化合物。例如，实例部分描述了代表性EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)介导的酰胺偶联反应。鉴于本公开，酸S-1和胺S-2可以由本领域技术人员容易地获得或制备。变量R1、R2、R5、R100、J1、J2、J3、X、p和n在本文中结合式I-1定义。通常，S-2中的R2为氢。具有酰胺键的其它式I、I-P、II或II-P化合物可以类似地制备。
不与酰胺键连接的式I、I-P、II、II-P或III化合物通常可以通过本领域技术人员已知的其它交叉偶联反应，如各种钯催化的交叉偶联反应，包含布赫瓦尔德-哈特维希胺化(Hartwig-Buchwald amination)、赫克反应(Heck reaction)、铃木反应(Suzukireaction)等制备。本文的实例部分描述了示例性程序。
对于本领域的技术人员将显而易见的是，常规保护基团可能是防止某些官能团进行非期望反应所必需的。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域众所周知的。例如，在“有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)”,第4版P.G.M.Wuts；T.W.Greene,约翰威利出版社(John Wiley),2007以及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。用于本文所描述的反应的试剂通常是已知的化合物，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多试剂可从商业供应商，如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee,Wisconsin,USA))、西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis,Missouri,USA))获得。其它试剂可以通过如下标准参考文本中描述的程序或其明显的修改制备：《用于有机合成的费舍尔和费舍尔氏试剂(Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis)》,第1-15卷(约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons),1991)、《罗德氏碳化合物化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)》,第1-5卷以及增刊(爱思唯尔科学出版社(Elsevier Science Publishers),1989)、《有机反应(OrganicReactions)》,第1-40卷(约翰威利父子出版公司,1991)、《马奇高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)》(威利出版公司(Wiley),第7版)和《拉罗克综合有机转化(Larock's Comprehensive Organic Transformations)》(威利-VCH出版公司(Wiley-VCH),1999)以及截至本申请提交的可用更新中的任一者。
药物组合物
某些实施例涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括本公开的一种或多种化合物。
所述药物组合物可以任选地含有药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包含例如包封材料或添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、延伸剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂和其混合物。还参见《雷明顿的科学与实践药学(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)》,第21版,A.R.Gennaro(马里兰州巴尔的摩利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md),2005；通过引用并入本文)，其公开了用于调配药物组合物的各种赋形剂及其制备的已知技术。
所述药物组合物可以包含本公开的化合物中的任一种或多种。例如，在一些实施例中，所述药物组合物例如以治疗有效量包括式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。在本文所描述的实施例中的任一者中，所述药物组合物可以包括治疗有效量的选自第139-202号或第139-165号化合物的化合物(例如，本公开的表3A中示出的对hALDH1a3具有活性水平A或B的化合物中的任何化合物或如本公开的表3B中示出的对hALDH1a2具有小于250nM的IC50的那些化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述药物组合物可以包括治疗有效量的本公开的任何化合物，所述化合物在ALDH1a3抑制方面的功效与化合物1相当或更好，例如，通过本文所描述的方法中的任一种所测量。在一些实施例中，当根据生物学实例5B通过本文所描述的方法测量时，所述药物组合物可以包括治疗有效量的本公开的任何化合物，所述化合物在抑制hALDH1a3方面的IC50值小于250nM(优选地小于100nM，如约1-100nM、约10-100nM、约10-50nM、约20-100nM、约20-50nM等)。在一些实施例中，当根据生物学实例5C通过本文所描述的方法测量时，所述药物组合物可以包括治疗有效量的本公开的任何化合物，所述化合物在抑制hALDH1a2方面的IC50值小于250nM(优选地小于100nM，如约1-100nM、约10-100nM、约10-50nM、约20-100nM、约20-50nM等)。在一些实施例中，当根据生物学实例5B和5C通过本文所描述的方法测量时，所述药物组合物可以包括治疗有效量的本公开的任何化合物，所述化合物在抑制hALDH1a3和hALDH1a2两者方面的IC50值小于250nM(优选地小于100nM，如约1-100nM、约10-100nM、约10-50nM、约20-100nM、约20-50nM等)。
所述药物组合物还可以被调配成用于经由已知的递送途径中的任一种递送，所述递送途径包含但不限于口服、肠胃外、吸入等。例如，在一些实施例中，所述药物组合物可以被调配用于向受试者口服、鼻腔、经皮、肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内或肠胃外施用。
在一些实施例中，所述药物组合物可以被调配成用于口服施用。口服调配物可以以离散单位呈现，如胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，所述离散单位各自含有预定量的活性化合物；呈粉末或颗粒的形式；呈水性或非水性液体的溶液或悬浮液的形式；或呈水包油或油包水乳剂的形式。
在一些实施例中，所述药物组合物被调配成用于肠胃外施用(如静脉内注射或输注、皮下或肌内注射)。肠胃外调配物可以是例如水溶液、悬浮液或乳剂。
在一些实施例中，所述药物组合物被调配成用于吸入。可吸入调配物可以例如被调配成鼻喷雾剂、干粉或可通过计量剂量吸入器施用的气溶胶。
本公开的化合物可以单独使用、彼此组合使用或者与一种或多种另外的治疗剂组合使用，所述另外的治疗剂例如，二甲双胍(metformin)、重组胰岛素、利拉鲁肽(liraglutide)、索玛鲁肽(semaglutide)、依帕列净(empagliflozin)、紫杉醇(paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)、5-氟尿嘧啶、他莫昔芬(fluorouracil)、奥曲肽(octreotide)等。当与一种或多种另外的治疗剂组合使用时，本公开的化合物或本文的药物组合物可以与这些另外的治疗剂同时或按任何顺序依序施用于受试者。在一些实施例中，所述药物组合物可以在单一组合物中包括本公开的一种或多种化合物以及一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，包括本公开的一种或多种化合物的药物组合物可以包含在试剂盒中，所述试剂盒还包括单独的药物组合物，所述单独的药物组合物包括一种或多种另外的治疗剂。
如本文所讨论的，本公开的化合物可以使癌症对化学疗法治疗敏感。在一些实施例中，本公开的化合物可以与化学治疗剂组合使用，例如，用于治疗癌症。已知的化学治疗剂中的任一种可以与本公开的一种或多种化合物组合使用。化学治疗剂的非限制性有用实例包含抗肿瘤剂和其组合，如DNA烷基化剂(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氮芥类，如异环磷酰胺(ifosfamide)、苯达莫司汀(bendamustine)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine))；抗代谢药(例如，吉西他滨(gemcitabine)和叶酸拮抗物，如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶，以及喃氟啶(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲(hydroxyurea))；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类药物，如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星、脂质体多柔比星(liposomaldoxorubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、道诺霉素(daunomycin)、戊柔比星(valrubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、更生霉素(dactinomycin)、氨柔比星(amrubicin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂剂(例如，长春碱类(vinca alkaloids)，如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)以及紫杉烷类(taxoids)，如紫杉酚(taxol)和泰索帝(taxotere)以及泊激酶抑制剂(polokinase inhibitor))；以及拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)，如依托泊苷和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP核糖)聚合酶抑制剂(PARP抑制剂，包含奥拉帕尼(olaparib))；以及Hsp90抑制剂，如坦斯匹霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)，ATR激酶的抑制剂(如AZD6738)；以及WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)。
在一些实施例中，本公开的化合物还可以与一种或多种可用于治疗2型糖尿病的另外的治疗剂，例如，二甲双胍、重组胰岛素、利拉鲁肽、索玛鲁肽、依帕列净等组合用于治疗2型糖尿病。
所述药物组合物可以包含各种量的本公开的化合物，具体取决于各种因素，如化合物的预期用途和效力以及选择性。在一些实施例中，所述药物组合物包括治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施例中，所述药物组合物包括治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。如本文所使用的，本公开的化合物的治疗有效量是有效治疗如本文所描述的疾病或病症的量，这可以取决于治疗的接受者、所治疗的疾病或病症和其严重程度、含有所述化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除速率以及是否共同施用另一种药物。
治疗方法
本公开的化合物具有各种效用。例如，本公开的化合物可以用作治疗活性物质，用于治疗和/或预防与醛脱氢酶相关的疾病或病症，优选地，与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或1a2(ALDH1a2)相关的疾病或病症，如增殖性疾病或病症、代谢性疾病或病症、内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症、转移等。因此，本公开的一些实施例还涉及使用本公开的一种或多种化合物用于抑制ALDH酶，如ALDH1a3和/或ALDH1a2的方法，以及治疗或预防各种癌症、癌症转移和/或其它ALDH1a2和/或ALDH1a3介导的疾病和病症，如2型糖尿病、肺动脉高压(PAH)和新生内膜增生(NIH)或用作男性避孕药的方法。在一些实施例中，本公开还提供了一种使用本公开的一种或多种化合物用于拮抗类视黄醇途径的方法。不希望受理论的束缚，据信类视黄醇途径激活可以引起免疫耐受、Treg细胞和/或M2巨噬细胞的诱导和/或效应T细胞抑制。本公开的一种或多种化合物对ALDH1a2和/或ALDH1a3的抑制可以抑制此类类视黄醇信号传导，其可以用于治疗与非期望的类视黄醇途径激活相关的疾病或病症，并且可以恢复或激活受试者的例如针对癌细胞的免疫应答。例如，在一些实施例中，本公开的化合物可以与免疫疗法(例如，免疫检查点抑制剂)组合使用，以治疗对免疫疗法无应答的疾病或病症或治疗已对免疫疗法产生抗性的受试者。
醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)是ALDH1a亚家族的同种型/同种酶，其在RA的生物合成和RA信号传导的调节中至关重要，并且是细胞和疾病特异性的。ALDH1a3在2000年之前被称为ALDH6，并且在2000-2007年的发育研究中被称为Raldh3。在正常条件下，ALDH1a3仅在胚胎发育期间需要，并且可分配给健康成年小鼠。在成人生理学中，已经描述了具有Aldh1a3中的纯合失活突变的人患有不完全渗透性无眼症，并且没有描述其它病状。与其在正常生理学中的次要作用相比，ALDH1a3最近已被证明是大多数癌症类型和去分化胰岛细胞中的ALDEFLUORTM反应性的主要决定因素。长期以来，ALDEFLUORTM活性一直被用作区分侵袭性癌细胞与大块肿瘤的标志物，尽管对ALDEFLUORTM活性是否/如何影响肿瘤进展一无所知。
已经发现由ALDH1a3驱动的ALDEFLUORTM活性是癌症侵袭性的功能性驱动因素，并且对于肿瘤进展、转移和化学疗法抗性至关重要。因此，人ALDH1a3(UniProtKB登录号：P47895)是癌症(包含乳腺癌)化学抗性和转移表型的功能性驱动因素。因此，ALDH1a3代表多种病理中的潜在治疗靶标，并且靶向ALDH1a3可以克服治疗患有对常规形式的疗法具有抗性的肿瘤的3/4期患者方面的当前障碍。
如本文实例部分详细示出的，本公开显示，在测试的ALDH同种型中，仅ALDH1a2和ALDH1a3诱导类视黄醇途径激活，并且ALDH1a2和ALDH1a3体内驱动实体瘤中的类视黄醇途径激活。另外，如图7所示，来自多种人类癌症的患者来源的异种移植物模型中的ALDH1a2和ALDH1a3mRNA的表达示出ALDH1a2和ALDH1a3酶跨多种肿瘤类型的表达。
本公开的化合物可以抑制ALDH1a2和/或ALDH1a3、可以抑制类视黄醇信号传导并且可以用于治疗与ALDH1a2和/或ALDH1a3相关的各种疾病或病症以及与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症。
在一些实施例中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的醛脱氢酶，尤其是ALDH1a3、ALDH1a2或ALDH1a3与ALDH1a2的组合的方法。在一些实施例中，所述方法用于抑制ALDH1a3。在一些实施例中，所述方法用于抑制ALDH1a2。在一些实施例中，所述方法用于抑制ALDH1a3和ALDH1a2两者。在一些实施例中，所述方法包括施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，在有需要的受试者中，受试者患有与醛脱氢酶相关的疾病或病症，优选地与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或1a2(ALDH1a2)相关的疾病或病症。例如，在一些实施例中，受试者患有增殖性疾病，如癌症(例如，如本文所描述)。在一些实施例中，受试者患有代谢性疾病，如2型糖尿病。在一些实施例中，受试者患有内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症，如肺动脉高压或新生内膜增生。
在一些实施例中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者的与醛脱氢酶相关的疾病或病症，优选地与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或1a2(ALDH1a2)相关的疾病或病症的方法。在一些实施例中，所述方法包括施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述疾病或病症与受试者的醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)相关。在一些实施例中，所述疾病或病症与受试者的醛脱氢酶同种型1a2(ALDH1a2)相关。在一些实施例中，所述疾病或病症与受试者的醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和1a2(ALDH1a2)相关。例如，在一些实施例中，所述疾病或病症是增殖性疾病，如与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或1a2(ALDH1a2)相关的癌症(例如，如本文所描述)。在一些实施例中，所述疾病或病症是与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或1a2(ALDH1a2)相关的代谢性疾病，如2型糖尿病。在一些实施例中，所述疾病或病症是与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或1a2(ALDH1a2)相关的内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症，如肺动脉高压或新生内膜增生。在实施例中，所述疾病或病症是与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或ALDH1a2相关的免疫驱动的疾病或病症，如急性移植物抗宿主病或骨关节炎疼痛。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所描述的药物组合物。
本文的方法不特别限于任何特定癌症类型。如实例部分所示，许多癌症类型显示出具有可以被本公开的代表性化合物抑制的ALDH1a3活性。此外，如图7所示，许多癌症类型显示出表达活性可以被本公开的代表性化合物抑制的ALDH1a2和ALDH1a3酶。在一些实施例中，所述癌症是实体癌。在一些实施例中，所述癌症是转移性癌症或化学抗性癌症。在一些实施例中，所述癌症对一种或多种免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合具有抗性。
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、血液癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、周围神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤和/或肉瘤。在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌(例如，(例如，ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、基底样乳腺癌或HER2-阳性乳腺癌)、透明细胞肾细胞癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、鳞状细胞肺癌、结直肠癌或神经胶质瘤(例如，低级别神经胶质瘤)癌。在一些实施例中，所述癌症也可以是胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症也可以是本文图7中所示的癌症中的任一种，如膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。在一些实施例中，所述癌症也可以是国际提交日期为2019年7月31日的PCT/US2019/044278中描述为可用ALDH1a3抑制剂治疗的那些癌症中的任一种，所述文献的内容通过引用整体并入。
在一些实施例中，所述癌症已建立转移。在一些实施例中，所述癌症在用本文的方法治疗之前尚未转移，并且所述方法包括施用有效量的本公开的一种或多种化合物以延迟或预防癌症的转移。在本文所描述的实施例中的任一者中，所述癌症与ALDH1a3和/或ALDH1a2活性相关，如具有与对照相比更高的表达水平，和/或具有具有ALDH1a3和/或ALDH1a2活性的癌细胞，例如，在AldefluorTM测定中呈阳性，在适当的情况下，其可以用ALDH1a3和/或ALDH1a2抑制剂或基因敲除或敲低来降低。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的第二抗癌疗法，如化学治疗剂(例如，本文所描述的，如紫杉醇)、受体酪氨酸激酶抑制剂或治疗性抗体。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的免疫疗法，如免疫检查点抑制剂。用于本文所描述的方法的合适的免疫疗法没有特别限制，并且可以包含本领域已知的免疫疗法中的任一种，其可以包含例如，抗PD-1抗体(例如，纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、兰伯丽珠单抗(lambrolizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、BMS-936559或AMP-224)、抗PD-L1抗体(例如，阿特朱单抗(atezolizumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A或MDX-1105)、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的转移性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述转移性癌症是实体癌。在一些实施例中，所述转移性癌症可以是转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、转移性肾癌、转移性卵巢癌、转移性胃癌、转移性甲状腺癌、转移性睾丸癌、转移性宫颈癌、转移性鼻咽癌、转移性食道癌、转移性胆管癌、转移性肺癌、转移性胰腺癌、转移性前列腺癌、转移性骨癌、转移性血癌、转移性脑癌、转移性肝癌、转移性间皮瘤、转移性黑色素瘤和/或转移性肉瘤。在一些实施例中，所述癌症是转移性乳腺癌(例如，ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、基底样乳腺癌或HER2-阳性乳腺癌)、透明细胞肾细胞癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、鳞状细胞肺癌、结直肠癌或神经胶质瘤(例如，低级别神经胶质瘤)癌。在一些实施例中，所述转移性癌症也可以是选自以下的转移性癌症：胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述转移性癌症还可以是选自以下的转移性癌症：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。在一些实施例中，所述转移性癌症与ALDH1a3和/或ALDH1a2活性相关。在一些实施例中，所述转移性癌症可以是具有已建立肺转移、结直肠转移和/或骨转移的乳腺癌。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的第二抗癌疗法，如化学治疗剂(例如，本文所描述的，如紫杉醇)、受体酪氨酸激酶抑制剂或治疗性抗体。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的化学抗性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所描述的药物组合物。如本文所使用的，“化学抗性癌症”是指对用一种或多种化学治疗剂的治疗没有应答的癌症。“化学抗性癌症”包含在治疗开始时对使用一种或多种治疗剂的治疗无应答的癌症以及在治疗期间对使用一种或多种治疗剂的治疗无应答的癌症。特别适于使用本文所描述的方法治疗的化学抗性癌症包含但不限于对使用紫杉醇和/或多柔比星的治疗具有抗性的癌症。在一些实施例中，所述化学抗性癌症是实体癌。在一些实施例中，所述化学抗性癌症可以是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤和/或肉瘤。在一些实施例中，所述癌症也可以是胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症还可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。在一些实施例中，所述癌症可以是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、透明细胞肾细胞癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、鳞状细胞肺癌、结直肠癌或神经胶质瘤(例如，低级别神经胶质瘤)癌。在一些实施例中，所述化学抗性癌症与ALDH1a3和/或ALDH1a2活性相关。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的第二抗癌疗法，如化学治疗剂(例如，本文所描述的，如紫杉醇)、受体酪氨酸激酶抑制剂或治疗性抗体。
在一些实施例中，本公开提供了一种使有需要的受试者的癌症对化学疗法敏感的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。通常，所述方法可以使癌症对用化学治疗剂的治疗更具应答性。在一些实施例中，所述癌症是实体癌。在一些实施例中，所述癌症可以是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤和/或肉瘤。在一些实施例中，所述癌症也可以是胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症还可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。在一些实施例中，所述癌症与ALDH1a3和/或ALDH1a2活性相关。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的第二抗癌疗法，如化学治疗剂(例如，本文所描述的，如紫杉醇)、受体酪氨酸激酶抑制剂或治疗性抗体。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述癌症是实体癌。在一些实施例中，所述癌症可以是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤和/或肉瘤。在一些实施例中，所述癌症也可以是胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症还可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。在一些实施例中，所述癌症与ALDH1a3和/或ALDH1a2活性相关。在一些实施例中，所述癌症已建立转移。在一些实施例中，所述癌症在用本文的方法治疗之前尚未转移，并且所述方法延迟或预防所述癌症的转移。在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用有效量的第二抗癌疗法，如化学治疗剂(例如，本文所描述的，如紫杉醇)、受体酪氨酸激酶抑制剂或治疗性抗体。
在一些实施例中，所述癌症对一种或多种免疫疗法，例如，抗PD-1、抗CTLA4、抗LAG-3、抗TIGIT或抗PD-L1抗体无应答。在一些实施例中，所述受试者已经对一种或多种免疫疗法，例如，抗PD-1或抗PD-L1抗体产生抗性。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种免疫疗法(例如，如本文所描述)。
在一些实施例中，本公开提供了一种拮抗有需要的受试者的类视黄醇途径的方法。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a2抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a3抑制剂。在一些实施例中，拮抗类视黄醇途径的方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a2抑制剂和ALDH1a3抑制剂，例如，有效量的ALDH1a2和ALDH1a3的双重抑制剂或者一种或多种ALDH1a2抑制剂与一种或多种ALDH1a3抑制剂的组合。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述受试者患有与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症(例如，本文所描述疾病或病症中的任一种)。
在一些实施例中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的Treg细胞和/或M2巨噬细胞形成的方法。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a2抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a3抑制剂。在一些实施例中，抑制Treg细胞和/或M2巨噬细胞形成的方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a2抑制剂和ALDH1a3抑制剂，例如，有效量的ALDH1a2和ALDH1a3的双重抑制剂或者一种或多种ALDH1a2抑制剂与一种或多种ALDH1a3抑制剂的组合。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述受试者的特征在于患有对一种或多种免疫疗法无应答的癌症(例如，本文所描述)，或者所述受试者已经对一种或多种免疫疗法产生抗性。在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、周围神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症还可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。在一些实施例中，所述癌症对一种或多种免疫疗法，如抗PD-1抗体、抗PDL-1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合无应答。在一些实施例中，所述受试者已经对一种或多种免疫疗法，如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合产生抗性。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种免疫疗法，如免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症的方法。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a2抑制剂。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a3抑制剂。在一些实施例中，治疗与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症的方法包括向所述受试者施用有效量的ALDH1a2抑制剂和ALDH1a3抑制剂，例如，有效量的ALDH1a2和ALDH1a3的双重抑制剂或者一种或多种ALDH1a2抑制剂与一种或多种ALDH1a3抑制剂的组合。在一些实施例中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述疾病或病症与受试者的免疫抑制或免疫耐受相关。在一些实施例中，所述疾病或病症与受试者的Treg细胞和/或M2巨噬细胞的诱导和/或效应T细胞抑制相关。在一些实施例中，所述疾病或病症是癌症(例如，本文所描述)。在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、周围神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症还可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。在一些实施例中，所述癌症对一种或多种免疫疗法，如抗PD-1抗体、抗PDL-1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合无应答。在一些实施例中，所述受试者已经对一种或多种免疫疗法，如抗PD-1抗体、抗PDL-1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合产生抗性。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种免疫疗法，如免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症对一种或多种免疫疗法无应答，或者所述受试者已经对一种或多种免疫疗法产生抗性，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述癌症对一种或多种免疫疗法，如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合无应答。在一些实施例中，所述癌症对使用抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗无应答。在一些实施例中，所述受试者已经对一种或多种免疫疗法，如抗PD-1抗体、抗PDL-1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合产生抗性。在一些实施例中，所述受试者已经对基于抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗产生抗性。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种免疫疗法，如免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PDL-1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、周围神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症还可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物，与免疫疗法，如免疫检查点抑制剂组合。在一些实施例中，所述免疫疗法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。在一些实施例中，所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、周围神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。在一些实施例中，所述癌症还可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、肉瘤-GIST和/或子宫癌。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的代谢性疾病，如2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所描述的药物组合物。例如，在一些实施例中，当根据生物学实例5B通过本文所描述的方法测量时，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，所述化合物在抑制hALDH1a3方面的IC50值小于250nM(优选地小于100nM，如约1-100nM、约10-100nM、约10-50nM、约20-100nM、约20-50nM等)。如本文所讨论的，代谢性疾病如2型糖尿病与由ALDH1a3活性驱动的病理学相关。在一些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用有效量的另外的抗代谢性疾病剂，如抗2型糖尿病剂。合适的另外的抗代谢性疾病剂包含但不限于肠促胰岛素模拟物、重组胰岛素、双胍、SGLT2抑制剂、治疗性抗体等。已知的2型糖尿病治疗中的任一种可以与本公开的化合物组合使用，例如，用于治疗2型糖尿病(例如，本文所描述)或者治疗或预防其它代谢综合征。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症，如肺动脉高压或新生内膜增生的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所描述的药物组合物。在一些实施例中，所述内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症与由ALDH1a3活性驱动的病理学相关。在一些实施例中，所述内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症是肺动脉高压。在一些实施例中，所述内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症是新生内膜增生。
本文还提供了抑制癌细胞(例如，转移性癌症细胞、化学抗性癌细胞)增殖的方法。所述方法包括向细胞施用(例如，有效量的)一种或多种本公开的化合物。在特定实施例中，所述癌细胞是乳腺癌细胞(例如，基底样乳腺癌细胞或HER-2阳性乳腺癌细胞)。细胞可以是培养的细胞(例如，细胞系)或受试者的细胞。在特定实施例中，细胞存在于人类受试者(例如，患有癌症的人类受试者)中。
在一些实施例中，本公开提供了一种男性避孕的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)化合物或第139-202号或第139-165号化合物中的任一种或其药学上可接受的盐)或有效量的本文所描述的药物组合物。
在本文所描述的实施例中的任一者中，除非指明或与上下文矛盾，否则本文的方法中所叙述的本公开的化合物可以是本公开的表3A中示出的对hALDH1a3具有活性水平A或B的化合物中的任何化合物和/或如本公开的表3B中示出的对hALDH1a2具有小于1uM的IC50的那些化合物。在一些实施例中，本文的方法中所叙述的本公开的化合物也可以是本公开的任何化合物，所述化合物在ALDH1a3抑制方面的功效与化合物1相当或更好，例如，通过本文所描述的方法中的任一种测量。在一些实施例中，当根据生物学实例5B通过本文所描述的方法测量时，本文的方法中所叙述的本公开的化合物可以是本公开的任何化合物，所述化合物在抑制hALDH1a3方面的IC50值小于250nM(优选地小于100nM，如约1-100nM、约10-100nM、约10-50nM、约20-100nM、约20-50nM等)。在一些实施例中，当根据生物学实例5C通过本文所描述的方法测量时，本文的方法中所叙述的本公开的化合物可以是本公开的任何化合物，所述化合物在抑制hALDH1a2方面的IC50值小于250nM(优选地小于100nM，如约1-100nM、约10-100nM、约10-50nM、约20-100nM、约20-50nM等)。在一些实施例中，当根据生物学实例5B和5C通过本文所描述的方法，例如，用于抑制类视黄醇途径或用于治疗与所述类视黄醇途径相关的疾病或病症，如本文所讨论的各种癌症、与免疫耐受相关的疾病或病症或用于男性避孕的方法测量时，本文的方法中所叙述的本公开的化合物可以是本公开的任何化合物，所述化合物在抑制hALDH1a3和hALDH1a2两者方面的IC50值小于250nM(优选地小于100nM，如约1-100nM、约10-100nM、约10-50nM、约20-100nM、约20-50nM等)。
本文的方法中的施用不限于任何特定的施用途径。例如，在一些实施例中，所述施用可以是口服、经鼻、经皮、肺部、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一些实施例中，所述施用是口服。
如本文所讨论的，本公开的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。在根据本文所描述的方法的一些实施例中，本公开的化合物可以作为唯一活性成分施用。在根据本文所描述的方法的一些实施例中，本公开的化合物可以与常规外科手术或放射疗法、免疫疗法、细胞疗法、治疗性抗体或化学疗法组合使用。在一些实施例中，本公开的化合物可以与化学疗法(例如，紫杉醇、多柔比星、他莫昔芬、顺铂、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、索拉非尼、奥曲肽、达卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)、顺铂(cis-platinum)、西咪替丁(cimetidine)、环磷酰胺)、放射疗法(例如，质子束疗法)、激素疗法(例如，抗雌激素疗法、雄激素剥夺疗法(ADT)、促黄体激素释放激素(LH-RH)激动剂、芳香酶抑制剂(AI，如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole))、雌激素受体调节剂(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene))或生物学疗法同时或以任何顺序依序组合使用。在根据本文所描述的方法的一些实施例中，本公开的化合物可以与常规治疗、SGLT抑制剂、细胞疗法、治疗性抗体或肠促胰岛素类似物组合使用。
在根据本文所描述的方法的一些实施例中，本公开的化合物还可以与另外的药物活性化合物同时或以任何顺序依序共同向有需要的受试者施用。在一些实施例中，所述另外的药物活性化合物可以是化学治疗剂、治疗性抗体等。已知化学治疗剂、免疫疗法、细胞疗法或治疗性抗体中的任一者可以与本公开的化合物组合使用，例如，用于治疗癌症(例如，本文所描述)或治疗或预防转移。本文中举例说明了此类另外的药物活性化合物，如化学治疗剂的一些实例，其包含例如，DNA烷基化剂(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥类，如异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲，如卡莫司汀)；抗代谢药(例如，吉西他滨和叶酸拮抗物，如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶，以及喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类药物，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如，长春碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨以及紫杉烷类，如紫杉酚和泰索帝以及泊激酶抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康和喜树碱)；DNA修复机制的抑制剂，如CHK激酶；DNA依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(ADP核糖)聚合酶抑制剂(PARP抑制剂，包含奥拉帕尼)；以及Hsp90抑制剂，如坦斯匹霉素和瑞他霉素，ATR激酶的抑制剂(如AZD6738)；以及WEE1激酶的抑制剂(如AZD1775/MK-1775)。在一些实施例中，所述另外的药物活性化合物可以是肠促胰岛素模拟物、重组胰岛素、双胍、治疗性抗体等。已知的2型糖尿病治疗中的任一种可以与本公开的化合物组合使用，例如，用于治疗2型糖尿病(例如，本文所描述)或者治疗或预防其它代谢综合征。
包含用于本文所描述的方法的剂量的给药方案可以变化和调整，这可以取决于治疗的接受者、所治疗的疾病或病症和其严重程度、含有所述化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除速率以及是否共同施用另一种药物。
定义
应当理解，对于所有部分和其组合维持适当的化合价。
还应当理解，本文的可变部分的具体实施例可以与具有相同标识符的另一个具体实施例相同或不同。
在适当的情况下，式I、II、I-P、II-P、III或其子式化合物中的合适基团是独立选择的。所描述的本公开的实施例可以组合。此类组合被设想并且在本公开的范围内。例如，设想的是，在适当的情况下，式I的R1、R2、R3、R4、R5、J1、J2、J3、Z、X和n中的任一者或多者的定义可以与式I的R1、R2、R3、R4、R5、J1、J2、J3、Z、X和n中的其它任一者或多者的定义组合，并且由所述组合得到的化合物在本公开的范围内。应类似地理解其它式的其它变量的组合。
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements),CAS版本,《化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》,第75版,内封面来鉴定化学元素，并且特定官能团通常是如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述于以下文献中：ThomasSorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,大学科学书籍出版社(University ScienceBooks),索萨利托(Sausalito),1999；Smith和March,《三月先进有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)》,第5版,约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,2001；Larock,《复杂有机转换(Comprehensive Organic Transformations)》,VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.),纽约,1989；以及Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)》,第3版,剑桥大学出版社(Cambridge University Press),剑桥,1987。本公开不旨在以任何方式受到本文所描述的示例性列表的取代基的限制。
本文所描述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，本文所描述的化合物可以呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体混合物的形式，包含外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域的技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包含手性高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者异构体可以通过不对称的合成制备。参见例如，Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(纽约的威利国际科学出版公司(Wiley Interscience,New York),1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(纽约的麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill,NY),1962)；以及Wilen,《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel编辑,印地安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press,IN)1972)。本公开另外涵盖本文所描述的呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式并且可替代地呈各种异构体的混合物，包含外消旋混合物的形式的化合物。
当列出值的范围时，预期涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
如本文所使用的，术语“本公开的化合物”是指根据式I(例如，式I-O、I-F、I-1、I-2、I-1-A、I-2-A、I-1-A1、I-1-A2、I-1-A3、I-2-A1、I-2-A2、I-2-A3、I-1-B、I-2-B、I-1-C或I-2-C)、式I-P、式II(例如，式II-1、II-2、II-3或II-4)、式II-P、式III(例如，式III-1或III-2)、式IV(例如，IV-A、IV-B、IV-C或IV-D)的本文所描述的化合物中的任一种或者第139-202号或第139-165号化合物中的任一种、其同位素标记的化合物(如氘化类似物，其中氢原子中的一个或多个被丰度高于其天然丰度的氘原子取代)、其可能的立体异构体(包含非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、其互变异构体、其构象异构体和/或其可能的药学上可接受的盐(例如，酸加成盐，如HCl盐，或碱加成盐，如Na盐)。本公开的化合物的水合物和溶剂化物被视为本公开的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂缔合。
本公开的化合物可以以同位素标记或富集形式存在，所述同位素标记或富集形式含有一个或多个原子，所述一个或多个原子具有与自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性同位素。如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘等原子的同位素包含但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。
如本文所使用的，短语化合物的“施用(administration)”、“施用(administering)”化合物或其其它变体意指向需要治疗的个体提供化合物或述化合物的前药。
如本文所使用的，术语“烷基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指直链或支链脂肪族饱和烃。在一些实施例中，烷基可以包含一至十二个碳原子(即，C1-12烷基)或指定的碳原子数。在一个实施例中，烷基为直链C1-10烷基。在另一个实施例中，烷基为支链C3-10烷基。在另一个实施例中，烷基为直链C1-6烷基。在另一个实施例中，烷基为支链C3-6烷基。在另一个实施例中，烷基为直链C1-4烷基。例如，如本文所使用的，C1-4烷基是指选自以下的基团：甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基。任选地经取代的C1-4烷基是指如所定义的C1-4烷基，任选地被一个或多个如本文所描述的允许的取代基取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团。在实施例中，亚烷基具有一至十二个碳原子。C1-C12亚烷基的非限制性实例包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、正丁烯、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分的连接点以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另有特别说明，否则亚烷基链可以任选地经取代。
如本文所使用的，术语“烯基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指含有一个或多个，例如，一个、两个或三个碳-碳双键的直链或支链脂肪族烃。在一个实施例中，烯基为C2-6烯基。在另一个实施例中，烯基为C2-4烯基。非限制性示例性烯基包含乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所使用的，术语“炔基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指含有一个或多个，例如，一个至三个碳-碳三键的直链或支链脂肪族烃。在一个实施例中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施例中，炔基为C2-6炔基。在另一个实施例中，炔基为C2-4炔基。非限制性示例性炔基包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所使用的，术语“烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指式ORa1的基团，其中Ra1为烷基。
如本文所使用的，术语“环烷氧基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指式ORa1的基团，其中Ra1为环烷基。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在实施例中，卤代烷基是被一个、两个或三个氟原子取代的烷基。在一个实施例中，卤代烷基为C1-10卤代烷基。在一个实施例中，卤代烷基为C1-6卤代烷基。在一个实施例中，卤代烷基为C1-4卤代烷基。
“碳环基”或“碳环”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指在非芳香族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳香族环状烃基。碳环基可以是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或者可以是部分不饱和的。“碳环基”还包含其中如上文所定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环上的环系统，并且在此类情况下，碳的数量继续表示碳环系统中的碳的数量。非限制性示例性碳环基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。
在一些实施例中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。
“杂环基”或“杂环状”或“杂环”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3元至10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许时，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包含其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在杂环上的环系统，或者其中如上文所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环上的环系统，并且在此类情况下，环成员的数量继续表示杂环系统中的环成员的数量。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基包含但不限于氮杂环丙烯基(aziridinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、环硫乙烷基(thiiranyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包含但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于三嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包含但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包含但不限于氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。与C6芳基环(在本文中也称为5,6-双环杂环)稠合的示例性5元杂环基包含但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环(在本文中也称为6,6-双环杂环)稠合的示例性6元杂环基包含但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指具有在芳香族环系统中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，具有在环阵列中共用的6个、10个或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包含其中如上文所定义的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点在芳环上的环系统，并且在此类这种情况下，碳原子的数量继续表示芳环系统中碳原子的数量。
“芳烷基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指被一个或多个芳基取代，优选地被一个芳基取代的烷基。芳烷基的实例包含苄基、苯乙基等。当芳烷基被称为任选地经取代时，所述芳烷基的烷基部分或芳基部分可以任选地被取代。
“杂芳基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统(例如，具有在环阵列中共用的6个或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包含其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂芳基环系统中环成员的数量。“杂芳基”还包含其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数量表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数量。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基等)，连接点可以在任一环，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包含但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包含但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包含但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包含但不限于氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基和硫环庚三烯基(thiepinyl)。示例性5,6-双环杂芳基包含但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑、苯并噻唑基、苯并异噻唑、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包含但不限于萘啶基、哌啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“杂芳烷基”本身或作为另一个基团的一部分使用时是指被一个或多个杂芳基取代，优选地被一个杂芳基取代的烷基。当杂芳烷基被称为任选地经取代时，所述杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可以任选地被取代。
“任选地经取代的”基团，如任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基和任选地经取代的杂芳基是指未经取代的或经取代的相应基团。通常，无论之前是否有术语“任选地”，术语“经取代的”意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基，例如在取代后产生稳定的化合物，例如不会自发进行转化(如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物的取代基替代。除非另有说明，否则“经取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置被取代时，所述取代基在每个位置处相同或不同。通常，当被取代时，本文的任选地经取代的基团可以被1-5个取代基取代。在适当的情况下，取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基。任选的取代基中的两个取代基可以连接以形成任选地经取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可以形成螺环。通常，本文中的取代不会产生O-O、O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)、杂原子-卤素或-C(O)-S键或三个或更多个连续的杂原子，O-SO2-O、O-SO2-N和N-SO2-N除外，除了如果是在稳定的芳香族系统中，则允许一些此类键或连接。
在广义方面，本文的可允许的取代基包含有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同的或不同的。出于本公开的目的，如氮等杂原子可以具有本文所描述的有机化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，这些取代基将满足杂原子的化合价。取代基可以包含本文所描述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、环烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基，如果合适的话，其中的每一者都可以被取代。
示例性取代基包含但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤代、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。
合适的取代基的一些实例包含但不限于(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、卤素(F、Cl、Br或I)、卤化(C1-C8)烷基(例如但不限于-CF3)、-O-(C1-C8)烷基、-OH、-S-(C1-C8)烷基、-SH、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2基团、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)(C3-C8)环烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基、-S(O)2(C1-C8)烷基、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2基团、-S(O)2NH(C1-C8)烷基、-S(O)2NH(C3-C8)环烷基、-S(O)2NH2基团、-NHS(O)2(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基、NHOH、NHO(C1-C8)烷基、-O-卤化(C1-C8)烷基(例如但不限于-OCF3)、-S(O)2-卤化(C1-C8)烷基(例如但不限于-S(O)2CF3)、-S-卤化(C1-C8)烷基(例如但不限于-SCF3)、-(C1-C6)杂环(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、-(C1-C6)杂芳基(例如但不限于四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-(C1-C6)烷基、-C(＝NOH)-(C1-C6)烷基或-C(＝N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基。
示例性碳原子取代基包含但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、磺酰胺、硫醇、酰基、羧酸、酯、砜、亚砜、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基等。例如，示例性碳原子取代基可以包含F、Cl、-CN、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-SH、-SC1-6烷基、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕位取代基可以连接以形成＝O。
在化合价允许时，氮原子可以是经取代的或未经取代的，并且包含伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包含但不限于氢、酰基、酯、砜、亚砜、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，或者与氮原子连接的两个取代基连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本文所定义的被进一步取代。在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团是本领域中众所周知的并且包含详细描述于《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)》,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,约翰威利父子公司,1999中的那些氮保护基团，所述文献通过引用并入本文。示例性氮保护基团包含但不限于形成氨基甲酸酯的氮保护基团，如苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、Troc、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等，形成酰胺的氮保护基团，如乙酰基、苯甲酰基等，形成苄胺的氮保护基团，如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等，形成磺酰胺的氮保护基团，如甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基等，以及其它氮保护基团，如对甲氧基苯基。
示例性氧原子取代基包含但不限于酰基、酯、磺酸酯、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基以及5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本文所定义的被进一步取代。在某些实施例中，氧原子上存在的氧原子取代基是氧保护基团(也被称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域中众所周知的并且包含详细描述于《有机合成中的保护基团》,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,约翰威利父子公司,1999中的氧保护基团，所述文献通过引用并入本文。示例性氧保护基团包含但不限于：形成烷基醚或经取代的烷基醚，如甲基、烯丙基、苄基、经取代的苄基，如4-甲氧基苄基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)等的氧保护基团；形成硅基醚，如三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)等的氧保护基团；形成缩醛或缩酮，如四氢吡喃基(THP)的氧保护基团；形成酯，如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸甲酯等的氧保护基团；形成碳酸酯或磺酸酯，如甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)等的氧保护基团。
除非明确相反地陈述，否则仅当此类组合在化学上被允许并且产生稳定的化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。“稳定的”化合物是可以制备和分离并且其结构和性质保持或可以使得在足以允许将化合物用于本文所描述的目的(例如，向受试者进行治疗性施用)的时间段内保持基本上不变的化合物。
在一些实施例中，本文的“任选地经取代的”烷基、烯基、炔基、碳环、环烷基、烷氧基、环烷氧基或杂环基可以是未经取代的或者被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、受保护的羟基、氧代(如适用)、NH2、受保护的氨基、NH(C1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1-4烷基((C1-4烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1个、2个或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、氧代(如适用)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，CF3)、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。在一些实施例中，本文的“任选地经取代的”芳基或杂芳基可以是未经取代的或者被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、NH2、受保护的氨基、NH(C1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1-4烷基((C1-4烷基)、-S(＝O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1个、2个或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基苯基、杂芳基和杂环基中的每一者任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、氧代(如适用)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。
术语“互变异构体”或“互变异构”是指两个或更多个可相互转化化合物，它们是通过至少一次形式上氢原子迁移和至少一个化合价变化(例如，单键到双键、三键到单键，反之亦然)产生的。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包含温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性互变异构化包含酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同的烯胺)互变异构化。
如本文所使用的，术语“受试者”(在本文中可替代地称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选地哺乳动物，最优选地人类。
如本文所使用的，术语“治疗(treat/treating/treatment)”等是指消除、减轻或改善疾病或病状和/或与其相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病状并不要求完全消除所述疾病、病状或与其相关的症状。如本文所使用的，术语“治疗(treat/treating/treatment)”等可以包含“预防性治疗”，其是指在未患有，但有风险或易于重建疾病或病状或疾病或病状的复发的受试者中，降低重建疾病或病状的可能性，或降低先前控制的疾病或病状的复发的可能性。术语“治疗”和同义词设想了向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本文所描述的化合物。
实例
实施例的各种起始材料、中间体和化合物可以在适当的情况下使用常规技术如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法进行分离和纯化。这些化合物的表征可以使用常规方法，如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其它谱学分析进行。下文更详细地描述了用于进行本文所描述的产物的合成的步骤的示例性实施例。
除非另有明确指示或明显与上下文相反，否则实例部分中使用的缩写应理解为具有其在本领域中的普通含义。以下示出了实例部分中使用的缩写中的一些缩写的列表：
AIBN 偶氮二异丁腈
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DPPP 1,3-双(二苯基膦基)丙烷
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
LAH 氢化铝锂
NMP N-甲基吡咯烷酮
PE 石油醚
Py. 吡啶
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
实例1.化合物142的合成
步骤1：在0℃下，向8-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.2g，1.10mmol，1当量)于H2SO4(2mL)中的混合物中分批添加KNO3(133.60mg，1.32mmol，1.2当量)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物缓慢添加到冰(20mL)中。然后，将混合物过滤。将滤饼用水(5mL)洗涤。获得呈黄色固体的8-氯-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.2g，882.55umol，80.14％产率)。
步骤2：向8-氯-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.2g，882.55umol，1当量)于AcOH(1mL)和EtOH(1mL)中的混合物中添加Fe(246.43mg，4.41mmol，5当量)。将混合物在40℃下搅拌1小时。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氨基-8-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(55mg，279.71umol，31.69％产率)。
步骤3：向6-氨基-8-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(55mg，279.71umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(50.74mg，335.65umol，1.2当量)于Py.(1mL)中的混合物中添加EDCI(64.34mg，335.65umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌2小时。将粗产物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化。获得化合物N-(8-氯-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-3-乙基-吡啶-4-甲酰胺(30mg，90.06umol，32.20％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.45-7.47(m,2H),2.99-3.04(m,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),2.60-2.64(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:(M+H+)330.0。
实例2.化合物143的合成
步骤1：在0℃下，向2,3-二氟苯胺(5g，38.73mmol，3.94mL，1当量)和TEA(3.92g，38.73mmol，5.39mL，1当量)于DCM(80mL)中的混合物中滴加3-氯丙酰氯(4.67g，36.79mmol，3.54mL，0.95当量)。然后，将混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加H2O(50mL)。然后，将混合物用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈黄色固体的3-氯-N-(2,3-二氟苯基)丙酰胺(7g，31.87mmol，82.30％产率)。
步骤2：将3-氯-N-(2,3-二氟苯基)丙酰胺(7g，31.87mmol，1当量)于AlCl3(12.75g，95.62mmol，5.23mL，3当量)中的混合物在130℃下搅拌5小时。将混合物添加到冰水(100mL)中。然后，将混合物用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化。然后，将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.05％ HCl)-ACN]；B％：30％-50％，8分钟)纯化。获得呈黄色固体的7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.22g，12mmol)。
步骤3：在0℃下，向7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.22g，1.20mmol，1当量)于H2SO4(2mL)中的混合物中分批添加KNO3(145.73mg，1.44mmol，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物缓慢倒入冰(10mL)中。然后，将混合物过滤。将滤饼用水(10mL)洗涤。获得呈浅黄色固体的7,8-二氟-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.28g，粗产物)。
步骤4：在N2下，向7,8-二氟-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.28g，1.23mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(0.05g，10％)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将过滤浓缩。获得呈紫色固体的6-氨基-7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(160mg，807.39umol，65.79％产率)。
步骤5：将6-氨基-7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(80mg，403.70umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(73.23mg，484.44umol，1.2当量)、EDCI(92.87mg，484.44umol，1.2当量)于Py(1mL)中的混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化。获得N-(7,8-二氟-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-3-乙基-吡啶-4-甲酰胺(35mg，105.64umol，26.17％产率，100％纯度)。LCMS(M+H+):332.0；1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.58(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),3.02-3.06(m,2H),2.90(q,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.67(m,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例3.化合物144的合成
步骤1：在0℃下，向8-乙基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.18g，1.03mmol，1当量)于H2SO4(2mL)中的混合物中添加KNO3(124.63mg，1.23mmol，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物缓慢倒入冰(20mL)中。将混合物过滤。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。获得呈黄色固体的8-乙基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(88mg，粗产物)。
步骤2：在N2下，向8-乙基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(88mg，399.59umol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(0.02g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化。获得呈棕色固体的化合物6-氨基-8-乙基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(40mg，210.26umol，52.62％产率)。
步骤3：将6-氨基-8-乙基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(40mg，210.26umol，1当量)、3-乙基吡啶-4-甲酸(38.14mg，252.31umol，1.2当量)、EDCI(48.37mg，252.31umol，1.2当量)于Py(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在45℃下搅拌2小时。将反应在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化。获得化合物3-乙基-N-(8-乙基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(15mg，46.38umol，22.06％产率，100％纯度)。LCMS(M+H+):324.1；1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.55(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(s,1H),2.96-3.00(m,2H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),2.66(q,J＝7.6Hz,2H),2.56-2.60(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例4.化合物146的合成
步骤1：在N2下在0℃下，向3-氟-2-甲基-苯胺(5g，39.95mmol，4.55mL，1当量)和TEA(4.25g，41.95mmol，5.84mL，1.05当量)于DCM(100mL)中的混合物中滴加3-氯丙酰氯(5.07g，39.95mmol，3.84mL，1当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过在0℃下添加H2O15mL(5ml*3)淬灭，并且然后用乙酸乙酯30mL(10mL*3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩以得到残余物。获得呈白色固体的化合物3-氯-N-(3-氟-2-甲基-苯基)丙酰胺(7g，粗产物)。
步骤2：向3-氯-N-(3-氟-2-甲基-苯基)丙酰胺(7g，32.46mmol，1当量)的混合物中，将AlCl3(12.98g，97.38mmol，5.32mL，3当量)脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在130℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水100ml中。将水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以80毫升/分钟)纯化。获得1.2g粗产物。将0.48g粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.04％ HCl)-ACN]；B％：15％-35％，8分钟)纯化。获得呈白色固体的化合物7-氟-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(110mg，613.87umol，1.89％产率)。获得呈白色固体的7-氟-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.72g，粗产物)。
步骤3：在0℃下，向7-氟-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.11g，613.87umol，1当量)于H2SO4(1mL)中的混合物中分批添加KNO3(68.27mg，675.26umol，1.1当量)。然后，将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物添加到冰(10mL)中。然后，将混合物过滤。将滤饼用水(2mL)洗涤并在真空中浓缩。获得呈黄色固体的7-氟-8-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(98mg，437.13umol，71.21％产率)。
步骤4：在N2下，向7-氟-8-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(98mg，437.13umol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(0.02g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。获得呈白色固体的化合物6-氨基-7-氟-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(60mg，308.95umol，70.68％产率)。
步骤5：向6-氨基-7-氟-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(50mg，257.46umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(57.97mg，308.95umol，1.2当量，HCl)于Py(5mL)中的溶液中添加EDCI(59.23mg，308.95umol，1.2当量)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化。获得化合物3-乙基-N-(7-氟-8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(20mg，59.81umol，23.23％产率，97.9％纯度)。LCMS(M+H+):328.1；1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.48-7.50(m,2H),2.94-2.98(m,2H),2.87(q,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.61(m,2H),2.71(d,J＝1.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例5.化合物139的合成
步骤1：在N2下，向8-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.4g，2.20mmol，1当量)、乙酸钾(80.00mg，815.14umol，0.37当量)、K4Fe(CN)6.3H2O(640.00mg，1.94mmol，533.33uL，8.83e-1当量)于H2O(0.5mL)、含tButBrettPhos(13.3mg)的二噁烷(2mL)和H2O(1.5mL)中的混合物中添加tBuBrettPhos Pd G3(188.18mg，220.24umol，0.1当量)。将混合物在N2下在100℃下加热4小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:1)纯化。获得呈白色固体的化合物2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-8-甲腈(240mg，1.39mmol，63.29％产率)。LCMS:(M+H)+:173.1。
步骤2：在0℃下，向2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-8-甲腈(240mg，1.39mmol，1当量)于浓H2SO4(2mL)中的溶液中添加KNO3(155.02mg，1.53mmol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下冷却，并将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。然后，将混合物通过添加50mL H2O/冰淬灭。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物在25℃下用石油醚和EtOAc(10:1，11mL)的溶液研磨20分钟。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物6-硝基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-8-甲腈(220mg，1.01mmol，72.67％产率)。LCMS:(M+H)+:218.1。
步骤3：向6-硝基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-8-甲腈(220mg，1.01mmol，1当量)于H2O(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液中添加Fe(282.87mg，5.06mmol，5当量)和NH4Cl(270.92mg，5.06mmol，5当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将过滤在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:EtOAc＝0:1)纯化。将粗产物用石油醚和EtOAc的混合物溶液(10:1，11mL)研磨。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物6-氨基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-8-甲腈(120mg，641.03umol，63.28％产率)。LCMS:(M+H)+:188.1。
步骤4：在40℃下，向6-氨基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-8-甲腈(120mg，641.03umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(106.59mg，705.14umol，1.1当量)于Py.(2mL)中的混合物中一次性添加EDCI(122.89mg，641.03umol，1当量)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:甲醇＝5:1)纯化。获得呈白色固体的化合物N-(8-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-3-乙基-吡啶-4-甲酰胺(75.6mg，227.74umol，35.53％产率，96.5％纯度)。LCMS:(M+H)+:321.0.1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),3.02-3.06(m,2H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),2.63-2.67(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例6.化合物140的合成
步骤1：将8-甲基-1H-喹啉-2-酮(200mg，1.26mmol，1当量)和10％Pd/C(80mg)于EtOH(10mL)中的悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的粗产物8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(180mg，1.12mmol，88.87％产率)。所述粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：在0℃下，向8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(180mg，1.12mmol，1当量)于浓H2SO4(3mL)中的溶液中添加KNO3(112.89mg，1.12mmol，1当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下冷却，并将所得溶液通过添加20mL H2O/冰淬灭。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的粗产物8-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(150mg，727.46umol，65.15％产率)。
步骤3：向8-甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(150mg，727.46umol，1当量)于H2O(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液中添加Fe(203.12mg，3.64mmol，5当量)和NH4Cl(194.56mg，3.64mmol，5当量)。将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:EtOAc＝0:1)纯化，以得到粗产物。将粗产物用石油醚和EtOAc的混合物溶液(10:1，11mL)研磨。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(105mg，595.86umol，81.91％产率)。LCMS:(M+H)+:177.1。
步骤4：向6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(105mg，595.86umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(90.07mg，480.07umol，8.06e-1当量，HCl)于Py.(2mL)中的混合物中一次性添加EDCI(137.07mg，715.04umol，1.2当量)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:甲醇＝5:1)纯化。然后，将粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合物溶液(8:1，9mL)研磨。将混合物在20℃下搅拌1小时。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。获得化合物3-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(71.3mg，95.7％纯度)。LCMS:(M+H)+:310.0.1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.55(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),2.94-2.97(m,2H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),2.55-2.59(m,2H),2.27(s,3H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例7.化合物141的合成
步骤1：步骤A：在N2下在20℃下，向NaNO2(25.87g，374.99mmol，8.72当量)和Amberlyst A26(38g)于H2O(520mL)中的混合物中一次性。将混合物在20℃下搅拌30分钟。将悬浮液过滤，并将滤饼用H2O洗涤，直到滤液的pH达到7为止。步骤B：在N2下在60℃下，向来自步骤A的产物1-氟-2,3-二硝基-苯(8g，42.99mmol，1当量)、4-甲基苯磺酸(24.43g，141.86mmol，3.3当量)和二乙酰氧基钯(965.13mg，4.30mmol，0.1当量)于MeOH(80mL)中的混合物中一次性添加丙-2-烯酸甲酯(18.50g，214.94mmol，19.36mL，5当量)。将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至2/1)纯化。获得呈白色固体的化合物(E)-3-(3-氟-2-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(5.5g，24.43mmol，56.82％产率)。LCMS:(M+H)+:226.0。
步骤2：将(E)-3-(3-氟-2-硝基-苯基)丙-2-烯酸甲酯(600mg，2.66mmol，1当量)和10％ Pd/C(100mg)于MeOH(10mL)中的悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在20℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的粗产物3-(2-氨基-3-氟-苯基)丙酸甲酯(400mg)。LCMS:(M+H)+:198.1。
步骤3：将3-(2-氨基-3-氟-苯基)丙酸甲酯(400mg，2.03mmol，1当量)于MeOH(50mL)中的混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化。获得呈白色固体的化合物8-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(190mg，1.15mmol，56.71％产率)。
步骤4：在0℃下，向8-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.1g，6.66mmol，1当量)于浓H2SO4(5mL)中的溶液中添加KNO3(673.33mg，6.66mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下冷却，并将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。然后，将混合物通过添加100mL H2O/冰淬灭。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物用石油醚和乙酸乙酯(10:1，11mL)的混合物溶液稀释。将混合物在25℃下搅拌20分钟。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物8-氟-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(800mg，3.81mmol，57.16％产率)。
步骤5：将8-氟-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(189mg，899.31umol，1当量)和10％ Pd/C(50mg)于MeOH(10mL)中的悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物在25℃下用石油醚/乙酸乙酯(10:1，11mL)的混合物溶液研磨10分钟。将悬浮液过滤，并将滤饼在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物6-氨基-8-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(150mg，832.51umol，92.57％产率)。
步骤6：向6-氨基-8-氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100mg，555.00umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(100.67mg，666.00umol，1.2当量)于Py.(2mL)中的混合物中一次性添加EDCI(127.67mg，666.00umol，1.2当量)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％ NH3 .H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-35％，8分钟)纯化。获得化合物3-乙基-N-(8-氟-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(79mg，252.13umol，45.43％产率，100％纯度)。LCMS:(M+H)+:314.1.1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.55(s,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),7.55(dd,J＝12.4and 2.4Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),2.99-3.03(m,2H),2.83(q,J＝8.0Hz,2H),2.60-2.63(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物67(14mg)也从此实例7中获得。
实例8.化合物147的合成
步骤1：在0℃下，向2,3-二甲基苯胺(10g，82.52mmol，10.08mL，1当量)和TEA(9.19g，90.77mmol，12.63mL，1.1当量)于DCM(100mL)中的混合物中添加3-氯丙酰氯(10.48g，82.52mmol，7.94mL，1当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。向混合物中添加H2O(50mL)。将水相用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈灰白色固体的3-氯-N-(2,3-二甲基苯基)丙酰胺(15g，粗产物)。
步骤2：在0℃下，向3-氯-N-(2,3-二甲基苯基)丙酰胺(2g，9.45mmol，1当量)于PhCl(20mL)中的混合物中添加AlCl3(3.78g，28.34mmol，1.55mL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到冰(20mL)中。然后，将混合物用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至2/1)纯化。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：15％-35％，8分钟)纯化。获得呈白色固体的化合物7,8-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(115mg，656.29umol，23.96％产率)。
步骤3：在0℃下，向7,8-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.1g，570.69umol，1当量)于H2SO4(1mL)中的混合物中分批添加KNO3(57.70mg，570.69umol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物缓慢添加到冰(20mL)中。然后，将混合物过滤。将滤饼用水(2mL)洗涤并在真空中浓缩。获得呈黄色固体的7,8-二甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(112mg，508.57umol，89.12％产率)。
步骤4：在N2下，向7,8-二甲基-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(101.41mg，460.49umol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(0.05g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色固体的6-氨基-7,8-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(67mg，352.18umol，76.48％产率)。
步骤5：向6-氨基-7,8-二甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(55mg，289.11umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(65.09mg，346.93umol，1.2当量，HCl)于Py(1mL)中的混合物中添加EDCI(66.51mg，346.93umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化。获得N-(7,8-二甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-3-乙基-吡啶-4-甲酰胺(16mg，48.49umol，98％纯度)。LCMS:(M+H)+:324.1.1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.56(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(s,1H),2.88-2.97(m,4H),2.55-2.59(m,2H),2.25(s,3H),2.24(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例9.化合物149的合成
向6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100mg，567.49umol，1当量)和3-(环丙基甲基)吡啶-4-甲酸(218.25mg，1.02mmol，1.8当量，HCl)于Py(1mL)中的溶液中添加EDCI(130.55mg，680.99umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:MeOH＝10:1)纯化。获得化合物3-(环丙基甲基)-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(0.065g，189.92umol，63.70％产率，98％纯度)。LCMS:(M+H)+:336.1.1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.63(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),2.94-2.97(m,2H),2.74(d,J＝7.2Hz,2H),2.56-2.59(m,2H),2.27(s,3H),1.02-1.08(m,1H),0.50-0.55(m,2H),0.24-0.26(m,2H)。
实例10.化合物150的合成
步骤1：向POCl3(10mL)的溶液中添加3-乙基-1-氧负离子基-吡啶-1-鎓-4-甲腈(1g，6.75mmol，1当量)。将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释。然后，在25℃下，将溶液缓慢添加到水(100mL)中。用饱和Na2CO3将混合物的pH调节至8。并且将混合物用乙酸乙酯60mL(20ml*3)萃取。然后，将合并的有机相在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈白色固体的化合物2-氯-5-乙基-吡啶-4-甲腈(0.9g，5.40mmol，80.04％产率)。LCMS:(M+H)+:167.1。
步骤2：向2-氯-5-乙基-吡啶-4-甲腈(0.9g，5.40mmol，1当量)于EtOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(648.18mg，16.21mmol，3当量)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将粗反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH，并且然后用6N HCl(2ml)将混合物调节至pH＝3。并且然后，将混合物过滤。将滤饼在真空中浓缩。获得呈白色固体的化合物2-氯-5-乙基-吡啶-4-甲酸(485mg，HCl，粗产物)。LCMS:(M+H)+:186.1。
步骤3：向6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100mg，567.49umol，1当量)和2-氯-5-乙基-吡啶-4-甲酸(151.23mg，680.99umol，1.2当量，HCl)于Py(1mL)中的溶液中添加EDCI(130.55mg，680.99umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:MeOH＝10:1)纯化。获得化合物2-氯-5-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(28mg，78.18umol，13.78％产率，96％纯度)。LCMS:(M+H)+:344.1.1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.36(s,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),2.93-2.97(m,2H),2.81(q,J＝7.6Hz,2H),2.55-2.59(m,2H),2.27(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例11.化合物151的合成
向3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸(50mg，243.74umol，1当量)和6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(42.95mg，243.74umol，1当量)于Py(1mL)中的混合物中添加EDCI(56.07mg，292.49umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:MeOH＝10:1)纯化。获得化合物N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酰胺(35mg，96.33umol，39.52％产率，100％纯度)。LCMS:(M+H)+:364.1.1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.68-8.70(m,2H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),3.94(q,J＝11.2Hz,2H),2.94-2.98(m,2H),2.56-2.60(m,2H),2.28(s,3H)。
实例12.化合物145的合成
步骤1：在0℃下，向6-溴异喹啉(10g，48.06mmol，1当量)于H2SO4(70mL)中的混合物中分批添加KNO3(6.12g，60.53mmol，1.26当量)。然后，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物缓慢添加到冰(350mL)中。通过33％ NH4OH水溶液将溶液调节至pH＝8-9。将水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈灰白色固体的6-溴-5-硝基-异喹啉(10g，39.52mmol，82.22％产率)。LCMS:(M+H)+:252.9,254.9。
步骤2：向丙-2-烯酸乙酯(3.4g，33.96mmol，3.69mL，2.86当量)和6-溴-5-硝基-异喹啉(3g，11.86mmol，1当量)于DMF(40mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(532.32mg，2.37mmol，0.2当量)、PPh3(621.89mg，2.37mmol，0.2当量)和TEA(1.80g，17.78mmol，2.48mL，1.5当量)。将混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物冷却至25℃。将混合物添加到水(150mL)中。将水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL*4)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化。获得呈黄色固体的(E)-3-(5-硝基-6-异喹啉基)丙-2-烯酸乙酯(1.1g，4.04mmol，34.08％产率)。
步骤3：在N2下，向(E)-3-(5-硝基-6-异喹啉基)丙-2-烯酸乙酯(1g，3.67mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(0.1g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色固体的3-(5-氨基-6-异喹啉基)丙酸乙酯(0.72g，2.95mmol，80.24％产率)。LCMS:(M+H)+:245.1。
步骤4：将3-(5-氨基-6-异喹啉基)丙酸乙酯(0.72g，2.95mmol，1当量)于甲苯(5mL)中的混合物在110℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈黄色固体的3,4-二氢-1H-1,8-菲咯啉-2-酮(0.3g，1.51mmol，51.35％产率)。
步骤5：在0℃下，向3,4-二氢-1H-1,8-菲咯啉-2-酮(0.1g，504.49umol，1当量)于H2SO4(1mL)中的混合物中分批添加KNO3(56.11mg，554.94umol，1.1当量)。然后，将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物缓慢添加到冰(10mL)中。将混合物过滤。将滤饼用H2O(5mL)洗涤并在真空中浓缩。获得呈黄色固体的6-硝基-3,4-二氢-1H-1,8-菲咯啉-2-酮(45mg，185.02umol，36.67％产率)。LCMS:(M+H)+:244.0。
步骤6：向6-硝基-3,4-二氢-1H-1,8-菲咯啉-2-酮(45mg，185.02umol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中添加10％ Pd/C(0.02g)。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌10小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。获得呈白色固体的化合物6-氨基-3,4-二氢-1H-1,8-菲咯啉-2-酮(20mg，粗产物)。
步骤7：向6-氨基-3,4-二氢-1H-1,8-菲咯啉-2-酮(15mg，70.34umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酸(15.84mg，84.41umol，1.2当量，HCl)于Py(5mL)中的溶液中添加EDCI(16.18mg，84.41umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：5％-25％，8分钟)纯化。获得化合物3-乙基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-1,8-菲咯啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(4mg，11.55umol，100％纯度)。LCMS:(M+H)+:347.2.1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.37(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(d,J＝6.4Hz,1H),8.13(d,J＝6.0,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),3.22-3.25(m,2H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),2.74-2.77(m,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例13.化合物160的合成
将6-氨基-3,3,8-三甲基-1,4-二氢喹啉-2-酮(35mg，171.34umol，1.5当量)和2-氯喹唑啉(18.80mg，114.23umol，1当量)于TFA(0.01mL)和n-BuOH(3mL)中的溶液装入微波管中。将密封管在微波下在120℃下加热60分钟。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：10％-30％，8分钟)纯化，以得到3,3,8-三甲基-6-(喹唑啉-2-基氨基)-1,4-二氢喹啉-2-酮(8mg，19.09umol，16.71％产率，88％纯度，HCl)。LCMS:(M+H)+:333.1.1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.77(bs,1H),9.28(s,1H),7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.79(m,1H),7.63-7.65(m,2H),7.57(s,1H),7.38(m,1H),2.76(s,2H),2.24(s,3H),1.07(s,6H)。
实例14.化合物161的合成
将6-氨基-3,3,8-三甲基-1,4-二氢喹啉-2-酮(80mg，391.64umol，1.8当量)、2-溴喹喔啉(45.48mg，217.58umol，1当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]钯(2+)-二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]甲磺酸膦(18.42mg，21.76umol，0.1当量)、Cs2CO3(141.78mg，435.16umol，2当量)于2-甲基丁烷-2-醇(4mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-55％，10分钟)纯化，以得到3,3,8-三甲基-6-(喹喔啉-2-基氨基)-1,4-二氢喹啉-2-酮(39mg，111.46umol，51.23％产率，95％纯度)。LCMS:(M+H)+:333.1.1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.77(s,1H),9.31(s,1H),8.51(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(m,2H),7.60-7.62(m,2H),7.43(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,3H),1.07(s,6H)。
实例15.化合物152的合成
步骤1：在-70℃下，向2-氟-3-碘-吡啶(5g，22.42mmol，1当量)于THF(60mL)中的混合物中滴加LDA(2M，13.45mL，1.2当量)。然后，将混合物在-70℃下在N2下搅拌1.5小时。在-70℃下，向混合物中滴加1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷2,2-二氧化物(3.62g，29.15mmol，1.3当量)于THF(30mL)中的溶液。将混合物在-70℃下搅拌0.5小时并且在25℃下搅拌2小时。然后，在0℃下向混合物中添加HCl(12M，8.41mL，4.5当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物缓慢添加到饱和NaHCO3(300ml)中。将水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，0～35％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈灰白色固体的2-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(2.5g，9.36mmol，41.75％产率)。LCMS:(M+H)+:268.0。
步骤2：将2-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(1g，3.74mmol，1当量)和K3PO4(3.97g，18.72mmol，5当量)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃下搅拌36小时。将混合物过滤。将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液用盐水(10mL)洗涤，并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈黄色固体的4-碘-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶(0.8g，粗产物)。
步骤3：向4-碘-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶(0.8g，3.24mmol，1当量)于EtOH(20mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(72.71mg，323.84umol，0.1当量)、DPPP(133.57mg，323.84umol，0.1当量)和TEA(983.08mg，9.72mmol，1.35mL，3当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫若干次。然后，将混合物在CO(50psi)下在80℃下搅拌16小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈白色固体的2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(0.3g，1.55mmol，47.95％产率)。LCMS:(M+H)+:194.0。
步骤4：向2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(0.1g，517.60umol，1当量)于THF(1mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(32.58mg，776.40umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以去除THF。通过6N HCl将水相调节至pH＝3。将混合物在真空中浓缩。获得呈白色固体的2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(110mg，粗产物)。LCMS:(M+H)+:166.0。
步骤5：向2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(0.09g，446.41umol，1.2当量，HCl)和6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(65.55mg，372.01umol，1当量)于Py(1mL)中的混合物中添加EDCI(85.58mg，446.41umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:MeOH＝10:1)纯化。然后，将残余物通过(3mL，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)的溶液洗涤。获得化合物N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺(30mg，88.33umol，25.2％产率，95.2％纯度)。LCMS:(M+H)+:324.0.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),4.69(t,J＝8.4Hz,2H),3.53(t,J＝8.4Hz,2H),2.93-2.97(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.27(s,3H)。
实例16.化合物153的合成
步骤1：在25℃下，向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g，25.38mmol，1当量)于THF(80mL)中的混合物中滴加BMS(10M，14.46mL，5.7当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后，将混合物在70℃下搅拌16小时。在0℃下向混合物中滴加水(30mL)。然后，将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈白色固体的化合物4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4g，粗产物)。
步骤2：向4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.5g，2.51mmol，1当量)于EtOH(15mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(56.40mg，251.20umol，0.1当量)、DPPP(103.60mg，251.20umol，0.1当量)、TEA(762.55mg，7.54mmol，1.05mL，3当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫若干次。将混合物在CO(50Psi)下在80℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化。获得白色固体化合物2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(0.1g，447.42umol，15.2％产率，86％纯度)。LCMS:(M+H)+:193.0。
步骤3：向2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(0.1g，520.25umol，1当量)于THF(1mL)中的混合物中添加含LiOH.H2O(43.66mg，1.04mmol，2当量)的H2O(1mL)。将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物浓缩以去除THF。然后，将混合物用HCl(1N)调节至pH＝3，过滤，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(0.09g，粗产物)。LCMS:(M+H)+:165.1。
步骤4：向2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酸(0.045g，274.12umol，1.1当量)和6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(43.91mg，249.20umol，1当量)于Py(1mL)中的混合物中添加EDCI(57.33mg，299.04umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:MeOH＝10:1)纯化。获得化合物N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺(25mg，76.31umol，31.12％产率，98.4％纯度)。LCMS(M+H)+:323.2.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),6.73(d,J＝6.0Hz,1H),3.64(t,J＝8.4Hz,2H),3.34(与3.31处的峰重叠,推测为2H),2.93-2.97(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.27(s,3H)。
实例17.化合物155的合成
步骤1：向3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(0.5g，2.31mmol，1当量)和溴甲基环丁烷(517.39mg，3.47mmol，389.01uL，1.5当量)于DME(10mL)中的溶液中添加双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(25.97mg，23.14umol，0.01当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(3.11mg，11.57umol，0.005当量)、双(三甲基硅基)硅基-三甲基-硅烷(575.52mg，2.31mmol，714.04uL，1当量)和Na2CO3(490.62mg，4.63mmol，2当量)、二氯镍；1,2-二甲氧基乙烷(2.54mg，11.57umol，0.005当量)。将混合物在Ar和蓝色LED下在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤。将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈黄色油的3-(环丁基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(200mg，974.41umol，42.10％产率)。LCMS:(M+H)+:206.0。
步骤2：向3-(环丁基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(100mg，487.21umol，1当量)于THF(1mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(30.67mg，730.81umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以去除THF。通过6N HCl将水相调节至pH＝3。将水相在真空中浓缩。获得呈白色固体的3-(环丁基甲基)吡啶-4-甲酸(120mg，粗产物，HCl)。LCMS:(M+H)+:192.2。
步骤3：向3-(环丁基甲基)吡啶-4-甲酸(80mg，351.36umol，1.55当量，HCl)和6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.04g，227.00umol，1当量)于Py(1mL)中的溶液中添加EDCI(52.22mg，272.39umol，1.2当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:MeOH＝10:1)纯化。获得呈白色固体的化合物3-(环丁基甲基)-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(20mg，65.82umol，29.00％产率，99.2％纯度)。LCMS:(M+H)+:350.1.1H NMR(400MHz,MeOD):8.48(m,2H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),2.91-2.97(m,4H),2.55-2.62(m,3H),2.27(s,3H),2.00-2.02(m,2H),1.74-1.84(m,4H)。
实例18.化合物165的合成
步骤1：在0℃下，向CDI(92.02mg，567.49umol，1当量)和DIEA(110.02mg，851.23umol，148.27uL，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液中一次性添加6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100mg，567.49umol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。TLC示出反应完全消耗。将混合物在真空中浓缩。获得呈白色固体的N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)咪唑-1-甲酰胺(250mg，粗产物)。
步骤2：在0℃下，向N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)咪唑-1-甲酰胺(250mg，277.48umol，1当量)和DIEA(119.41mg，277.48umol，48.33uL，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加3-乙基吗啉(117.05mg，305.23umol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌8小时。LC-MS示出反应完全消耗。将混合物在真空中浓缩。将粗产物通过反相HPLC(柱：WatersXbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：10％-40％，8分钟)纯化。获得呈白色固体的3-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吗啉-4-甲酰胺(44mg，138.63umol，49.96％产率，100％纯度)的产物。(M+H)+:318.1.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.03(d,J＝11.6Hz,2H),3.90-4.10(m,3H),3.75-3.85(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.48-3.49(m,1H),3.20-3.28(m,1H),2.88-2.92(m,2H),2.51-2.55(m,2H),2.22(s,3H),1.75-1.84(m,2H),0.92-0.96(m,3H)。
实例19.化合物154的合成
步骤1：将6-溴-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(1g，4.40mmol，1当量)、Cs2CO3(2.87g，8.81mmol，2当量)、PMB-Cl(827.68mg，5.29mmol，719.72uL，1.2当量)于DMF(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在60℃下搅拌2小时。将混合物添加到水(50ml)中。然后，将混合物过滤并在真空中浓缩。获得呈灰白色固体的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2-酮(1.3g，3.52mmol，79.83％产率，93.9％纯度)。
步骤2：向6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-2-酮(200mg，576.03umol，1当量)、3-乙基吡啶-4-甲酰胺(95.16mg，633.63umol，1.1当量)、Cs2CO3(375.36mg，1.15mmol，2当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(52.75mg，57.60umol，0.1当量)和Xantphos(33.33mg，57.60umol，0.1当量)。将混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g硅胶快速柱，0～75％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈黄色固体的3-乙基-N-[8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-5,6-二氢-1,8-萘啶-3-基]吡啶-4-甲酰胺(112mg，268.93umol，46.69％产率)。LCMS:(M+H)+:417.1。
步骤3：将3-乙基-N-[8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7-氧代-5,6-二氢-1,8-萘啶-3-基]吡啶-4-甲酰胺(112mg，268.93umol，1当量)于DCM(2mL)和甲磺酸(0.2mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(0.04％ HCl)-ACN]；B％：1％-25％，7分钟)纯化。获得3-乙基-N-(7-氧代-6,8-二氢-5H-1,8-萘啶-3-基)吡啶-4-甲酰胺(15mg，45.07umol，16.76％产率，100％纯度，HCl)。LCMS:(M+H)+:297.1.1H NMR(400MHz,DMSO):10.91(s,1H),10.49(s,1H),8.85(s,1H),8.81(d,J＝5.6Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),2.90-2.94(m,2H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.52(与2.50处的峰重叠,推测为2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例20.化合物159的合成
步骤1：在25℃下，向6-氯-3,4-二氢-1H-1,7-萘啶-2-酮(0.14g，639.07umol，1当量，HCl)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(200.17mg，1.28mmol，174.06uL，2当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(624.67mg，1.92mmol，3当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(5mL)中并搅拌10分钟。将混合物过滤，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-1,7-萘啶-2-酮(0.144g，粗产物)。LCMS:(M+H)+:303.0。
步骤2：向6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-1,7-萘啶-2-酮(220mg，726.66umol，1当量)和3-乙基吡啶-4-甲酰胺(120mg，799.33umol，1.1当量)于二噁烷(1mL)中的混合物中添加Xantphos(42.03mg，72.67umol，0.1当量)、Cs2CO3(710.04mg，2.18mmol，3当量)和Pd2(dba)3(66.52mg，72.67umol，0.1当量)。将混合物在120℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(10g硅胶快速柱，0～79％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈棕色固体的化合物3-乙基-N-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,7-萘啶-6-基]吡啶-4-甲酰胺(0.17g，408.19umol，56.17％产率)。LCMS:(M+H)+:417.1。
步骤3：将3-乙基-N-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,7-萘啶-6-基]吡啶-4-甲酰胺(170mg，408.19umol，1当量)于DCM(2mL)和甲磺酸(0.2mL)中的混合物在60℃下搅拌5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 100*25mm*3um；流动相：[水(0.04％ HCl)-ACN]；B％：1％-25％，8分钟)纯化。获得3-乙基-N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-1,7-萘啶-6-基)吡啶-4-甲酰胺(25mg，75.12umol，18.40％产率，100％纯度，HCl)。LCMS:(M+H)+:297.1.1H NMR(400MHz,DMSO):11.12(s,1H),10.29(s,1H),8.72(s,1H),8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),2.96-3.01(m,2H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),2.50(与2.50处的峰重叠,推测为2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例21.化合物166的合成
步骤1：向3-氧代戊酸乙酯(3g，20.81mmol，1当量)和3-溴丙-1-烯(2.52g，20.81mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(8.63g，62.43mmol，3当量)。将混合物在45℃下搅拌5小时。TLC指示3-氧代戊酸乙酯被完全消耗。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，并且用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的产物2-丙酰基戊-4-烯酸乙酯(1.2g，6.51mmol，31.30％产率)。
步骤2：在-78℃下，将OZONE鼓泡到2-丙酰基戊-4-烯酸乙酯(1.2g，6.51mmol，1当量)于DCM(20mL)中的溶液中，持续2小时。在用O2吹扫过量的O3之后，在-78℃下添加PPh3(1.71g，6.51mmol，1当量)，搅拌3小时。TLC指示2-丙酰基戊-4-烯酸乙酯被完全消耗。将混合物过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至6/1)纯化。获得呈白色固体的化合物3-氧代-2-(2-氧代乙基)戊酸乙酯(500mg，2.69mmol，41.23％产率)。
步骤3：在25℃下，向3-氧代-2-(2-氧代乙基)戊酸乙酯(500mg，1.24mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中滴加N2H4-H2O(177.98mg，1.61mmol，79.64uL，98％纯度，1.3当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时。TLC指示3-氧代-2-(2-氧代乙基)戊酸乙酯被完全消耗。向混合物中添加水(10mL)。将混合物用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈白色固体的化合物6-乙基-1,4-二氢哒嗪-5-甲酸乙酯(200mg，粗产物)。
步骤4：向6-乙基-1,4-二氢哒嗪-5-甲酸乙酯(190mg，1.04mmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加MnO2(142.76mg，2.09mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时。TLC指示6-乙基-1,4-二氢哒嗪-5-甲酸乙酯被完全消耗。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化。获得呈白色固体的化合物3-乙基哒嗪-4-甲酸乙酯(40mg，粗产物)。
步骤5：向3-乙基哒嗪-4-甲酸乙酯(40mg，166.48umol，1当量)于THF(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(18.58mg，332.96umol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时。TLC指示3-乙基哒嗪-4-甲酸乙酯被完全消耗。通过1N HCl将反应混合物的pH调节至3-4。然后，将反应混合物过滤，并将固体在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物3-乙基哒嗪-4-甲酸(40mg，粗产物)。
步骤6：向3-乙基哒嗪-4-甲酸(40mg，197.17umol，1当量)和6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(46.21mg，197.17umol，1当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(75.41mg，295.76umol，1.5当量)。将混合物在45℃下搅拌1小时。TLC指示3-乙基哒嗪-4-甲酸被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝10/1)纯化。获得呈白色固体的化合物3-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)哒嗪-4-甲酰胺(7.8mg，23.88umol，12.11％产率)。[M+H]+:311.1.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 9.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),3.12-3.18(m,2H),2.93-2.97(m,2H),2.57-2.59(m,2H),2.27(s,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例22.化合物167的合成
步骤1：在0℃下，向3-氯丙酰氯(4.67g，36.79mmol，3.54mL，0.95当量)和TEA(3.92g，38.73mmol，5.39mL，1当量)于DCM(20mL)中的混合物中滴加2,3-二氟苯胺(5g，38.73mmol，3.94mL，1当量)。然后，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。LC-MS示出反应完全消耗。通过在0℃下添加H2O(50mL)将反应混合物淬灭，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物3-氯-N-(2,3-二氟苯基)丙酰胺(7g，粗产物)。(M+H+):220.1。
步骤2：将3-氯-N-(2,3-二氟苯基)丙酰胺(6g，27.32mmol，1当量)于AlCl3(10.93g，81.96mmol，4.48mL，3当量)中的混合物在130℃下搅拌5小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1)指示剩余一些3-氯-N-(2,3-二氟苯基)丙酰胺，并且检测到具有较大极性的一个主要新斑点。将混合物添加到冰水(100mL)中。然后，将混合物用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化。获得呈白色固体的化合物7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.3g，4.12mmol，15.07％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.35(s,1H),6.93-7.03(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.46-2.50(m,2H)。
步骤3：在0℃下，向7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(400mg，2.18mmol，1当量)于H2SO4(7.51g，75.04mmol，4.08mL，98％纯度，34.36当量)中的混合物中分批添加KNO3(410mg，4.06mmol，1.86当量)。然后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料完全消耗。将混合物缓慢倒入冰(10mL)中。然后，将混合物过滤。获得呈棕色固体的化合物7,8-二氟-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(380mg，粗产物)。
步骤4：在N2气氛下，向7,8-二氟-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(180mg，788.95umol，1当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(0.05g，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫5次。将混合物在H2(15Psi)下在20℃下搅拌3小时。LC-MS示出7,8-二氟-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮被完全消耗，并且检测到具有期望的m/z质量的一个主峰。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈黑色固体的化合物6-氨基-7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100mg，粗产物)。(M+H+):199.2。
步骤5：将6-氨基-7,8-二氟-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(150mg，756.93umol，1当量)、3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸(259.82mg，908.32umol，1.2当量，HBr)、EDCI(174.13mg，908.32umol，1.2当量)于吡啶(2.94g，37.17mmol，3.00mL，49.10当量)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在45℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料完全消耗。将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C18 75*40mm*3um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：5％-40％，8分钟)纯化。获得呈白色固体的化合物N-(7,8-二氟-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酰胺(58mg，150.54umol，19.89％产率)。(M+H+):386.0.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 8.70-8.72(m,2H),7.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.38(m,1H),3.91-3.99(m,2H),3.00-3.04(m,2H),2.62-2.65(m,2H)。
实例23.化合物168的合成
步骤1：在0℃下，向8-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.3g，1.65mmol，1当量)于H2SO4(3.76g，37.52mmol，2.04mL，98％纯度，22.72当量)中的混合物中分批添加KNO3(200.40mg，1.98mmol，1.2当量)。然后，将混合物在0℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料完全消耗。将混合物缓慢添加到冰(20mL)中。然后，将混合物过滤。将滤饼用水(5mL)洗涤。获得呈白色固体的化合物8-氯-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(200mg，粗产物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.19(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H)3.08(m,2H),2.50-2.60(m,2H)。
步骤2：在20℃下，向8-氯-6-硝基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100mg，441.27umol，1当量)于EtOH(3mL)中的混合物中分批添加AcOH(264.99mg，4.41mmol，252.38uL，10当量)和Fe(123.21mg，2.21mmol，5当量)。然后，将反应混合物在40℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料被完全消耗，并且检测到具有较大极性的一个主要新斑点。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。获得呈白色固体的化合物6-氨基-8-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(70mg)。
步骤3：在20℃下，向6-氨基-8-氯-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(50mg，254.28umol，1当量)和3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸(87.28mg，305.14umol，1.2当量，HBr)于Py.(980.00mg，12.39mmol，1mL，48.72当量)中的混合物中添加EDCI(58.50mg，305.14umol，1.2当量)。然后，将反应混合物在45℃下搅拌1小时。TLC指示起始材料被完全消耗并且检测到期望的产生。将粗产物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。获得呈白色固体的化合物N-(8-氯-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酰胺(28.7mg，73.97umol，29.09％产率)。(M+H)+:384.0.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 8.68-8.70(m,2H),7.75(s,1H),7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),3.90-3.98(m,2H),3.0-03.04(m,2H),2.60-2.64(m,2H)。
实例24.化合物169的合成
步骤1：在N2下，向2-溴-6-(三氟甲基)苯胺(0.8g，3.33mmol，1当量)、(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丙-2-烯酸乙酯(904.23mg，4.00mmol，1.2当量)和Na2CO3(706.53mg，6.67mmol，2当量)于二噁烷(16mL)和H2O(1.6mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(24.39mg，33.33umol，0.01当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。TLC指示起始材料被完全消耗。向混合物中添加H2O(10mL)，然后将混合物用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1至5/1)纯化。获得呈黄色油的化合物(E)-3-[2-氨基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(780mg，3.01mmol，90.28％产率)。
步骤2：在N2气氛下，向(E)-3-[2-氨基-3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(780mg，3.01mmol，1当量)于EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(70mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在20℃下搅拌3小时。TLC示出反应完成。将混合物过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈黄色油的化合物3-[2-氨基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(720mg，2.76mmol，91.60％产率)。
步骤3：在20℃下，向3-[2-氨基-3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(720mg，2.76mmol，1当量)于甲苯(10mL)中的混合物中添加TsOH(47.46mg，275.61umol，0.1当量)。然后，将反应混合物在110℃下搅拌12小时。TLC示出起始材料完全消耗。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈黄色油的化合物8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(520mg，2.42mmol，87.68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),7.56-7.62(m,2H),7.17-7.21(m,1H),3.01-3.04(m,2H),2.57-2.61(m,2H)。
步骤4：在0℃下，在100mL三颈瓶中，向8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(520mg，2.42mmol，1当量)于H2SO4(18.40g，183.85mmol，10mL，98％纯度，76.08当量)中的混合物中分批添加KNO3(293.20mg，2.90mmol，1.2当量)。然后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料完全消耗。将反应混合物倒入冰(20mL)中，过滤并将滤饼浓缩。获得呈黄色固体的化合物6-硝基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(427mg，1.64mmol，67.91％产率)。
步骤5：在N2气氛下，向6-硝基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(420mg，1.61mmol，1当量)于MeOH(1mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，20mg)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在20℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料完全消耗。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。获得呈黄色固体的化合物6-氨基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(320mg，1.39mmol，86.11％产率)。
步骤6：向6-氨基-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(80mg，347.54umol，1当量)和3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酸(119.30mg，417.05umol，1.2当量，HBr)于Py.(2mL)中的混合物中添加EDCI(79.95mg，417.05umol，1.2当量)。然后，将反应混合物在45℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化。获得呈白色固体的化合物N-[2-氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-4-甲酰胺(50mg，119.82umol，34.48％产率)。(M+H+):418.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 8.69-8.71(m,2H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),3.91-3.99(m,2H)3.04-3.08(m,2H),2.63-2.67(m,2H)。
实例25.化合物182的合成
步骤1：将3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(5g，23.14mmol，1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(9.27g，25.67mmol，8.66mL，1.11当量)和Pd(PPh3)2Cl2(649.81mg，925.79umol，0.04当量)于二噁烷(50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2下在80℃下搅拌8小时。LC-MS示出反应完全消耗。将反应混合物通过滴加至饱和KF溶液25mL中在0℃下淬灭，并且然后用H2O 30mL稀释并用EtOAc(25mL*4)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化。获得呈黄色油的化合物3-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-4-甲酸甲酯(4g，14.86mmol，64.22％产率)。(M+H)+:208.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.69(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(d,J＝5.2Hz,1H),4.42(d,J＝2.8Hz,1H),4.37(d,J＝2.4Hz,1H),4.29(d,J＝2.8Hz,1H),3.83(s,3H)3.78-3.81(m,2H),1.24-1.27(m,3H)。
步骤2：向3-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-4-甲酸甲酯(4g，19.30mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加HCl(4M，4.83mL，1当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LC-MS示出起始材料被完全消耗，并且检测到具有期望的一个主峰。通过饱和NaHCO3将反应混合物调节至pH＝7。将反应混合物用EtOAc(25mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化。获得呈黄色油的化合物3-乙酰基吡啶-4-甲酸甲酯(1.8g，8.74mmol，45.28％产率)。(M+H)+:180.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.83(s,1H),8.80-8.81(m,1H),7.58-7.60(m,1H),3.92(s,3H),2.59(s,3H)。
步骤3：将3-乙酰基吡啶-4-甲酸甲酯(0.5g，2.79mmol，1当量)于DAST(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌12小时。LC-MS示出剩余约13％的起始材料。将反应混合物在20℃下用添加二氯甲烷(50mL)稀释，并且然后在20℃下，将混合物滴加到饱和NaHCO3溶液(100mL)中。将反应混合物用二氯甲烷(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化。获得呈黄色油的化合物3-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(0.26g，853.01umol，30.57％产率)。(M+H)+:202.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(s,1H),8.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),3.94(s,3H),2.09(d,J＝18.4Hz,3H)。
步骤4：将3-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(150mg，745.64umol，1当量)和LiOH.H2O(62.58mg，1.49mmol，2当量)于THF(2mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌2小时。LC-MS示出起始材料被完全消耗，并且检测到具有期望的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩以去除THF。通过1N HCl溶液将反应混合物调节至pH＝4。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈黄色固体的化合物3-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-甲酸(150mg，670.83umol，89.97％产率，HCl)。(M+H)+:188.2.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 8.68(s,1H),8.63(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),2.08(m,3H)。
步骤5：将3-(1,1-二氟乙基)吡啶-4-甲酸(125.62mg，561.81umol，1.50当量，HCl)、6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(66mg，374.54umol，1当量)、EDCI(86.16mg，449.45umol，1.2当量)于Py.(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在45℃下搅拌1小时。LC-MS示出反应被完全消耗，并且检测到具有期望的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna 80*30mm*3um；流动相：[水(HCl)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)纯化，以得到呈浅黄色固体的化合物3-(1,1-二氟乙基)-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)吡啶-4-甲酰胺(29mg，99.7％纯度，8.4％产率)。(M+H)+:346.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 9.01(s,1H),8.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(s,1H),2.94-2.97(m,3H),2.55-2.59(m,2H),2.27(s,3H),2.08-2.18(m,3H)。
实例26.化合物185的合成
步骤1：在N2气氛下，向4-氯-5-乙基-嘧啶(0.9g，6.31mmol，1当量)于EtOH(200mL)中的溶液中添加TEA(2.55g，25.25mmol，3.51mL，4当量)、DPPP(260.33mg，631.20umol，0.1当量)、Pd(OAc)2(141.71mg，631.20umol，0.1当量)。将悬浮液脱气并用CO吹扫3次。将混合物在CO(50Psi)下在80℃下搅拌8小时。LC-MS示出起始材料被完全消耗。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化。获得呈黄色油的化合物5-乙基嘧啶-4-甲酸乙酯(500mg，2.00mmol，31.65％产率)。(M+H)+:181.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.17(s,1H),8.75(s,1H),4.44-4.50(m,2H),2.87-2.93(m,2H),1.43(m,3H),1.28(m,3H)。
步骤2：将5-乙基嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，1.11mmol，1当量)和LiOH.H2O(93.15mg，2.22mmol，2当量)于THF(5mL)和H2O(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌6小时。LC-MS示出起始材料被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩以去除THF。通过1N HCl溶液将反应混合物调节至pH＝4。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物5-乙基嘧啶-4-甲酸(150mg，粗产物，HCl)。(M+H)+:153.2。
步骤3：将5-乙基嘧啶-4-甲酸(40mg，212.08umol，1当量，HCl)、6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(33.63mg，190.87umol，0.9当量)和EDCI(48.79mg，254.49umol，1.2当量)于Py.(2mL)中的混合物在45℃下搅拌1小时。LC-MS示出5-乙基嘧啶-4-甲酸被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将此批次与本页合并以进行纯化。将残余物通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化。获得呈黄色固体的产物5-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)嘧啶-4-甲酰胺(18mg，96.6％纯度，7.1％产率)。(M+H)+:311.3.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 9.14(s,1H),8.86(s,1H),7.15(s,1H),7.45(s,1H),3.08-3.14(m,2H),2.97-3.00(m,3H),2.58-2.61(m,2H),2.30(s,3H),1.31-1.34(m,3H)。
实例27.化合物186的合成
步骤1：向5-溴-4-乙基-嘧啶(2g，10.69mmol，1当量)于EtOH(20mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(240.07mg，1.07mmol，0.1当量)、TEA(2.16g，21.39mmol，2.98mL，2当量)和DPPP(882.06mg，2.14mmol，0.2当量)。将混合物在CO气氛(50psi)下在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化。化合物4-乙基嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，5.27mmol，49.30％产率，95％纯度)，呈黄色油。(M+H)+:180.9.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.20(s,1H),9.12(s,1H),4.46-4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.21-3.16(q,J＝7.6Hz,2H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：向4-乙基嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，5.55mmol，1当量)于THF(8mL)中的溶液中添加含LiOH.H2O(465.74mg，11.10mmol，2当量)的H2O(8mL)。将混合物在N2下在20℃下搅拌6小时。将混合物用2M HCl调节至PH<6。将混合物过滤并收集饼。化合物4-乙基嘧啶-5-甲酸(0.4g，2.60mmol，46.90％产率，99％纯度)，呈白色固体。(M+H)+:153.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.71(br s,1H),9.20(s,1H),9.05(s,1H),3.12-3.07(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：在N2下在0℃下，向6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(130mg，737.74umol，1当量)、4-乙基嘧啶-5-甲酸(134.70mg，885.28umol，1.2当量)于Py.(3mL)中的溶液中添加EDCI(282.85mg，1.48mmol，2当量)。将混合物在N2下在20℃下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(10mL)稀释并且用乙酸乙酯20mL(10mL*2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化。化合物4-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)嘧啶-5-甲酰胺(120mg，385.89umol，52.31％产率，99.8％纯度)，呈浅黄色固体。(M+H)+:311.1.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 9.14(s,1H),8.81(s,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),2.99-2.94(m,4H),2.54-2.60(q,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例28.化合物188的合成
步骤1：将1H-咪唑-5-甲酸甲酯(5g，39.65mmol，1当量)、溴乙烷(5.18g，47.58mmol，3.55mL，1.2当量)、EtONa(5.40g，79.29mmol，2当量)于EtOH(100mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(100mL)稀释并且用乙酸乙酯200mL(100mL*2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化。获得呈黄色固体的化合物3-乙基咪唑-4-甲酸甲酯(1g，6.49mmol，16.36％产率)。
步骤2：向3-乙基咪唑-4-甲酸甲酯(1g，6.49mmol，1当量)于MeOH(80mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(408.30mg，9.73mmol，1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加1N HCl以调节pH<6，并且在减压下浓缩，以得到残余物。所获得的化合物无需纯化即可用于下一步骤。获得呈黄色固体的化合物3-乙基咪唑-4-甲酸(0.5g，粗产物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.91(s,1H),7.56(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：向6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.2g，777.83umol，1当量)和3-乙基咪唑-4-甲酸(130mg，927.65umol，1.19当量)于Py.(3mL)中的溶液中添加EDCI(298.22mg，1.56mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌8小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(30mL)稀释并且用DCM 100mL(50mL*2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化。获得呈黄色固体的化合物3-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)咪唑-4-甲酰胺(60mg，201.11umol，25.86％产率)。(M+H)+:299.1.1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.86(s,1H),7.73(s,1H),7.36(s,1H),7.31(s,1H),4.47-4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(t,J＝5.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H)。
实例29.化合物192的合成
步骤1：在0℃下，向二(咪唑-1-基)甲酮(92.02mg，567.49umol，1当量)和DIEA(110.01mg，851.23umol，148.27uL，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液中滴加含6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(100mg，567.49umol，1当量)的DCM(3mL)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LC-MS示出6-氨基-8-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮被完全消耗，并且检测到期望的m/z。将反应混合物在真空中浓缩。获得呈黄色固体的N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)咪唑-1-甲酰胺(453mg，粗产物)。(M+H)+:271.2。
步骤2：在0℃下，向N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)咪唑-1-甲酰胺(453mg，1.68mmol，1当量)和DIEA(216.61mg，1.68mmol，291.93uL，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(395.09mg，1.84mmol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。LC-MS示出N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)咪唑-1-甲酰胺被完全消耗，并且检测到具有期望质量的一个主峰。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(10mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(ISCO；12g SepaFlash硅胶快速柱，0～71％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液，以40毫升/分钟)纯化。获得呈浅黄色固体的化合物3-乙基-4-[(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg，粗产物)。(M-tBu)+:361.2。
步骤3：将3-乙基-4-[(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)氨基甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg，72.03umol，1当量)于HCl/EtOAc(4M，2mL，111.07当量)中的混合物在20℃下搅拌1小时。TLC示出起始材料完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过EtOAc(1mL)在25℃下通过重结晶进行纯化。获得呈白色固体的化合物2-乙基-N-(8-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酰胺(18mg，48.51umol，67.35％产率，95.100％纯度，HCl)。(M+H)+:317.2.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.04(d,J＝12Hz,1H),4.43-4.45(m,1H),4.17-4.21(m,1H),3.36-3.42(m,2H),3.26-3.28(m,2H),3.10-3.20(m,1H),2.88-2.92(m,2H),2.52-2.55(m,2H),2.23(s,3H),1.71-1.76(m,2H),0.97-1.01(m,3H)。鉴于本公开，本公开的化合物通常可以由本领域技术人员制备。还参见国际提交日期为2019年7月31日的PCT/US2019/044278和国际提交日期为2021年1月25日的PCT/US2021/014883中所描述的方法，所述文献的内容通过引用整体并入。
通过遵循上述类似程序，制备或可以制备本文的其它公开的化合物。
实例30.化合物170的合成
可以根据以下方案制备化合物170：
实例31.化合物171的合成
可以根据以下方案制备化合物171：
实例32.化合物172的合成
可以根据以下方案制备化合物172：
实例33.化合物173的合成可以根据以下方案制备化合物173：
实例34.化合物174的合成可以根据以下方案制备化合物174：
实例35.化合物175的合成可以根据以下方案制备化合物174：
实例36.化合物176的合成可以根据以下方案制备化合物176：
实例37.化合物177的合成可以根据以下方案制备化合物177：
实例38.化合物178的合成可以根据以下方案制备化合物178：
实例39.化合物179的合成可以根据以下方案制备化合物179：
实例40.化合物180的合成可以根据以下方案制备化合物180：
实例41.化合物183的合成可以根据以下方案制备化合物183：
实例42.化合物184的合成可以根据以下方案制备化合物184：
实例43.化合物187的合成可以根据以下方案制备化合物187：
实例44.化合物189的合成可以根据以下方案制备化合物189：
实例45.化合物190的合成可以根据以下方案制备化合物190：
实例46.化合物191的合成可以根据以下方案制备化合物191：
实例47.化合物192和193的合成可以根据以下方案制备化合物192和193：
实例48.化合物194的合成可以根据以下方案制备化合物194：
实例49.化合物195的合成可以根据以下方案制备化合物195：
实例50.化合物196的合成可以根据以下方案制备化合物196：
实例51.化合物197的合成可以根据以下方案制备化合物197：
实例52.化合物201的合成可以根据以下方案制备化合物201：
实例53.化合物202的合成可以根据以下方案制备化合物202：
生物学实例1.材料和一般方法
细胞系和细胞培养
MDA-MB-468、MCF7、293T、B16F10、HCT116、HepG2、LN229、HTB140和SW480细胞在DMEM+10％ FBS中培养；DU145细胞和其衍生物、PC3、AsPC-1、NCI-H358在RPMI-1640+10％FBS中培养；并且SUM159细胞和其衍生物在补充有10％ FBS、10μg/mL菊粉和20ng/mL EGF的F12培养基中培养。用逆转录病毒载体标记细胞系，所述逆转录病毒载体具有GFP/萤火虫荧光素酶的双顺反子表达，以促进成像和流式细胞术实验。通过每月PCR分析验证所有细胞系的支原体污染均为阴性。此处使用的细胞系未出现在通常错误识别的细胞系(ICLAC)的数据库中。使用STR分析验证所有细胞系，并与NCBI存储库数据进行比较。
克隆、病毒产生和转导
从由合并的人参考RNA样品制备的cDNA中克隆Aldh1a1、Aldh1a2、Aldh1a3和Aldh3a1的编码序列。将侧接Age1和Xho1限制位点的克隆序列插入到pLex慢病毒质粒中。对克隆进行测序，并且将其与NCBI表达的序列标签(EST)进行比较以获得准确性。通过使用PEI以及PsPax2和VSVG包装载体转染到293T包装细胞系中来进行每种酶的病毒产生。收集病毒并以0.45μm过滤，然后使用聚凝胺(8μg/mL)转导细胞，持续12小时，随后在实验期间用1μg/mL嘌呤霉素培养。所有病毒转导和选择都是在全细胞群体基础上进行的。
生物学实例2.基因敲除研究
通过慢病毒感染，随后选择嘌呤霉素进行病毒整合，将含有Cas9基因和含有基因组Aldh1a3同源序列的gRNA序列两者的CRISPR-Cas9载体转导到MDA-MB-468细胞中，并通过ALDEFLUORTM测定分析所得细胞。使用两种靶向ALDH1a3的gRNA载体来创建两种衍生细胞系，并且使用具有乱序序列的一个gRNA来产生对照衍生细胞系。将靶向ALDH1a3的gRNA载体与非靶标gRNA进行比较。
将Aldh1a3敲除或对照细胞植入到雌性NSG小鼠的乳腺脂肪垫中，并用25mg/kg的PBS或紫杉醇处理6个剂量。在实验终点处测量来自每个组的肿瘤质量。结果在图1A-1C中示出。
图1A是流式细胞术谱，并且示出与对照MDA-MB-468细胞(最左边的谱)相比，MDA-MB-468乳腺癌症细胞中的ALDH1a3的基因敲除(中间和最右边的谱)明显降低了ALDEFLUORTM活性。图1B是肿瘤体积(mm3)对时间(天)的线图，并且示出MDA-MB-468乳腺癌细胞中的ALDH1a3的基因敲除减缓了原发性肿瘤生长并且使肿瘤对紫杉醇敏感。图1C是肿瘤质量(g)对基因敲除的条形图，并且示出MDA-MB-468乳腺癌细胞中的ALDH1a3的基因敲除减缓了原发性肿瘤生长并且使肿瘤对紫杉醇敏感。因此，这些结果示出MDA-MB-468乳腺癌细胞中的Aldh1a3的基因敲除减缓了原发性肿瘤生长并且使肿瘤对紫杉醇敏感。
在另一个实验中，将靶向ALDH1a3基因的CRISPR-Cas9载体转导到Sum159-M1a细胞系中，随后转导挽救或对照载体，并通过Aldefluor测定进行分析。将含有Cas9基因和含有基因组Aldh1a3同源序列的gRNA序列两者的CRISPR-Cas9载体转导到Sum159-M1a细胞中，随后通过流式细胞术选择阳性转染的细胞。然后，用含有载体骨架或全长人Aldh1a3的慢病毒载体病毒地转导阳性转染的细胞。通过嘌呤霉素选择阳性转导子，并且通过ALDEFLUORTM测定分析所得细胞。在异种移植物实验中，通过心内注射将敲除载体或敲除Aldh1a3或野生型载体或野生型Aldh1a3细胞注射到小鼠中，并通过活体生物发光成像跟踪骨转移生长。通过生物发光跟踪无骨转移存活率，并使用卡普兰-梅尔模型作图。结果在图2A-2C中示出。
图2A是流式细胞术谱，并且示出Sum159-M1a乳腺癌细胞中的ALDH1a3的基因敲除几乎消除了细胞中的ALDEFLUORTM活性，并且ALDEFLUORTM活性可以通过用挽救载体转导细胞来挽救。图2B是如通过生物发光(光子/秒)测量的骨转移对时间(天)的线图，并且示出Sum159-M1a乳腺癌细胞中的ALDH1a3的敲除减缓了骨转移生长。图2C是随时间推移的无骨转移存活率的卡普兰-梅尔图，并且示出Sum159-M1a乳腺癌细胞中的ALDH1a3的敲除显著增加了存活时间。因此，Sum159-M1a乳腺癌细胞中的Aldh1a3的基因敲除减缓了骨转移生长。
总而言之，以上结果表明，癌细胞中的Aldh1a3的基因敲除可以减缓原发性肿瘤生长、使肿瘤对化学疗法敏感、减缓转移并延长存活时间。
生物学实例3.遗传表达研究
ALDH1a3的遗传表达
通过病毒转导将编码三种人ALDH基因ALDH1a1、ALDH1a3或ALDH3a1之一的慢病毒载体引入到荧光素酶标记的Sum159-M1b细胞中，随后用嘌呤霉素进行阳性选择，并且将转导的细胞通过尾静脉注射注射到小鼠中。通过活体生物发光成像每周一次跟踪肺转移的生长。对肺结节进行离体计数。结果在图3A-3C中示出。
图3A是生物发光(光子/秒)对时间(天)的线图，并且示出注射了用编码三种ALDH酶，即ALDH1a1、ALDH1a3和ALDH3a1的载体转染的SUM159-M1b细胞的小鼠的肺转移的发展。图3B是在图3A中描述的实验的终点处离体计数的肺结节的图。图3C示出了第1天(左)和终点(右)时的生物发光的样品图像。如从附图中可以看到的，Aldh1a3在Sum159-M1b乳腺癌细胞中的遗传表达增强了肺转移生长。
生物学实例4.存活率预测
使用TCGA和卡普兰-梅尔绘图器(kmplot.com)数据生成各种癌症的表达数据和存活率曲线随ALDH1a3表达水平的变化。根据中值表达值或最佳分层值，按高或低Aldh1a3表达对来自每个数据集的癌症患者进行分层。然后使用卡普兰-梅尔分析来绘制患者存活率，无论是测量无远处转移存活率还是总体存活率，以评估患者之间Aldh1a3的相对水平与对应的存活率度量之间的关系。结果在图4A-4H中示出。
图4A-4H是基于在kmplot.com上托管的数据分析工具按高(红色)和低(黑色)Aldh1a3表达分层的预后患者存活率曲线，并且示出三阴性乳腺癌患者的无远处转移存活率(图4A)和肾透明细胞癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、肺鳞癌、结直肠癌和低级别胶质瘤癌患者的总体存活率(图4B-4H)随ALDH1a3表达水平的变化。数据显示，高Aldh1a3表达预测癌症患者中更差的总体存活率。
在另一组预测中，将来自METABRIC临床乳腺癌数据集的Aldh1a3的mRNA表达按肿瘤类型和先前化学疗法治疗进行分离。通过根据亚型分割患者并通过中值Aldh1a3表达进行分层来生成EMC-MSK数据集中的存活率曲线。
图5A是来自METABRIC临床乳腺癌数据集的ALDH1a3的mRNA表达的图，并且示出按乳腺癌亚型和化学疗法历史区分的ALDH1a3的表达。图5B是基于EMC-MSK数据集的预测存活率曲线，并且示出按亚型和中位ALDH1a3表达水平区分的乳腺癌患者的预测生存时间。数据显示，高Aldh1a3表达预测乳腺癌患者中更差的总体存活率。
表1报告了来源于卡普兰-梅尔绘图器数据库的雌激素受体阴性(ER)乳腺癌中表达高ALDH1a1或ALDH1a3的患者的风险比(p值)，并且包含具有发生转移的高风险的Her2和三阴性乳腺癌(TNBC)群体。ALDH1a3是ER阴性乳腺癌患者的不良预后预测因子，此群体最有可能发生转移。
表1：来源于卡普兰-梅尔绘图器数据库的ER阴性乳腺癌患者群体中表达高ALDH1a1或ALDH1a3的患者的风险比(p值)
生物学实例5A.ALDEFLUORTM测定
ALDEFLUORTM测定评估细胞将氟硼吡咯-氨基乙醛(bodipy-aminoacetaldehyde，BAAA)氧化为氟硼吡咯-氨基乙酸盐(bodipy-aminoacetate，BAA)的能力。这种活性可以用于分选活细胞，并且由此区分异质群体内的ALDH活性水平。当2007年首次发现ALDEFLUORTM阳性癌症细胞更具致瘤性并且预测更差的临床结果时，假设ALDEFLUORTM活性是促进肿瘤侵袭性的更广泛转录程序的标志。自这些早期研究以来，ALDEFLUORTM活性已成为用于评估肿瘤细胞群的“干性(stemness)”或侵袭性的最常引用的方法。
在此开创性发现之后，对ALDEFLUORTM活性的评估通常很少考虑ALDH1酶的功能。相反，出版物显示，ALDEFLUORTM测定分离出侵袭性或转移性癌细胞，无论原发肿瘤的部位如何。自那以来，已有数百篇论文使用ALDEFLUORTM测定评估跨几乎所有癌症类型的癌症细胞特征。直到2011年Marcato和同事才发现ALDH1a3负责大多数乳腺癌细胞系中的ALDEFLUORTM活性。
自从Marcato和同事的出版物以来，新兴研究的速度不断加快，这表明ALDH1a3不仅负责大多数癌症类型的ALDEFLUORTM活性，而且在功能上促进癌症生长、治疗抗性和转移。不同质量的研究已经证实，ALDH1a3被表达并且对于黑色素瘤患者来源的异种移植物或细胞系的生长、代谢、间充质样胶质瘤或胶质母细胞瘤中的化学抗性和辐射抗性、肺癌中的致瘤性和顺铂抗性、胰腺癌中的生长和辐射抗性、结肠和甲状腺细胞中的FAK抑制剂抗性、间皮瘤中的顺铂抗性、前列腺癌中的格里森评分(Gleason score)和生长、乳腺癌中的细胞凋亡抗性和转移以及胆管癌中的预后很重要。本文显示ALDH1a3是大多数实体瘤类型的主要ALDEFLUORTM诱导酶。
表达和预后研究进一步显示，ALDH1a3强烈预测不同癌症类型的不良结果。在一组原发性胶质母细胞瘤患者中，导致ALDH1a3表达降低的ALDH1a3启动子的超甲基化是有利结果的最强预测因子。高ALDH1a3预测胆管癌患者的淋巴结转移。在前列腺癌中，ALDH1a3表达由雄激素驱动，其中雄激素是前列腺癌细胞的主要有丝分裂原，而mir187在前列腺癌中靶向ALDH1a3，并且高mir187与有利的预后相关。
在本文所使用的ALDEFLUORTM测定中，细胞生长直到其达到50-80％汇合为止，用0.25％胰蛋白酶/EDTA(西格玛公司)采集，并通过离心/再悬浮用PBS洗涤一次(190g，在4℃下，持续5分钟)。对细胞进行计数、离心并以1,000,000个细胞/mL重悬于ALDEFLUORTM缓冲液(干细胞技术公司(Stemcell Technologies))中。将ALDEFLUORTM底物(干细胞技术公司，1:200)和测试化合物或1mM DEAB添加到细胞悬浮液中，并在37℃温育45分钟，并且每15分钟进行涡旋。将细胞离心并重悬于含5μg/mL的DAPI的ALDEFLUORTM缓冲液中。使用BD LSR2流式细胞术平台分析样品。使用DEAB作为阴性对照进行门控。
生物学实例5B.Aldh1a3酶抑制测定
重组蛋白提取：pET-Aldh1a3转化的BL21-DE3培养物在20℃下用0.3mM IPTG摇动诱导19小时。将培养物以3500g下旋转10分钟，倒出上清液并使其完全排出。将细胞重悬于10mM HEPES pH 7.4、10mM KCl中。将细胞在液氮中并且然后在37℃水浴中冷冻解冻，持续10个循环，随后在4℃下以50％振幅进行超声处理，开启3秒，关闭9秒，持续10个循环。将细胞提取物以16000x g离心5分钟。
在20℃下在反应缓冲液(10mM HEPES pH 7.4，10mM KCl，0.1M刃天青(Resazurin)，1mg/mL BSA，200uM NAD+，心肌黄酶和醛底物)中进行反应。紧接在测定之前添加重组酶和抑制剂。通过试卤灵(resorufin)荧光测量反应速率。
化合物1、9、49、53、59、77、82和83的结构在下表3中示出并且在PCT/US2021/014883中公开，所述文献通过引用并入本文。
表3
下表3A中示出了所选测试化合物的IC50值。
表3A：所选化合物的hALDH1a3和mALDH1a3的抑制的IC50值*
*本文中根据活动水平报告IC50值：A<100nM；B：100nM-250nM；C：250nM-1uM(微摩尔)；D：1uM-5uM；E：>5uM。
生物学实例5C.Aldh1a2酶抑制测定
重组蛋白提取：pET-Aldh1a2转化的BL21-DE3培养物在20℃下用0.3mM IPTG摇动诱导19小时。将培养物以3500g下旋转10分钟，倒出上清液并使其完全排出。将细胞重悬于10mM HEPES pH 7.4、10mM KCl中。将细胞在液氮中并且然后在37℃水浴中冷冻解冻，持续10个循环，随后在4℃下以50％振幅进行超声处理，开启3秒，关闭9秒，持续10个循环。将细胞提取物以16000x g离心5分钟。
在20℃下在反应缓冲液(10mM HEPES pH 7.4，10mM KCl，0.1M刃天青，1mg/mLBSA，200uM NAD+，心肌黄酶和醛底物)中进行反应。紧接在测定之前添加重组酶和抑制剂。通过试卤灵荧光测量反应速率。
化合物1-138在PCT/US2021/014883中公开，所述文献通过引用并入本文。
下表3B中示出了所选测试化合物的IC50值。
表3B：所选化合物的hALDH1a2和mALDH1a2的抑制的IC50值(nM)
生物学实例5D.基于细胞的测定
用编码人ALDH1a1、ALDH1a2或ALDH1a3或载体对照的慢病毒载体稳定转导MCF7细胞，并且通过嘌呤霉素选择以建立稳定的培养物，所述培养物通过蛋白质印迹和Aldefluor活性验证过表达。将细胞铺板到补充有10％FBS的常规DMEM培养基中的6cm板中。在测定开始时，将细胞用PBS洗涤5分钟，随后将溶剂化的化合物添加到具有10％ FBS或对应DMSO对照的DMEM培养基中，在所有样品中保持DMSO处于0.1％的恒定浓度。在37C下温育20小时后，裂解细胞，并使用Qiagen(凯杰公司)RNAeasy试剂盒提取RNA。使用Superscript IV试剂盒合成cDNA，并且使用如通过q-rtPCR测量的STRA6 mRNA水平作为代理来测量类视黄醇激活。
使用DMSO或用不同剂量的MBE1、化合物140或化合物151处理的全反式视黄酸(10uM)处理稳定表达载体对照的MCF7细胞。通过q-rtPCR测定STRA6表达水平的q-rtPCR。结果在图10A-10C中示出。基于此测定，MBE1的IC50值为1666nM(ALDH1a2)和3.67nM(Aldh1a3)，140的IC50值为27.6nM(Aldh1a2)和6.97nM(Aldh1a3)，并且151的IC50值为55.3nM(Aldh1a2)和1.25nM(Aldh1a3)。化合物140和151抑制ALDH1a2和ALDH1a3两者，其中IC50小于50nM。
生物学实例6A.体内同种异体移植物研究
在一项同种异体移植物研究中，将T3-MCA纤维肉瘤细胞系同种异体移植物皮下植入到C57BL6同基因小鼠中。然后，使用悬浮于含5％ DMSO、0.5％甲基纤维素(methocel)、0.5％吐温-80的盐水溶液中的化合物140通过腹膜内注射以40mg/kg处理小鼠，或使用被调配到用于口服施用的饮食中的MBE1.5以25mg/kg每日等效剂量或媒剂处理小鼠，n＝10只小鼠/组，每天施用一次化合物140注射，持续9天，同时引入MBE1.5药物饮食，持续9天的相同时间段。在接种后第8天、第14天和第17天测量每组的肿瘤体积，并且在研究结束时测量肿瘤质量。结果在图11A和11B中示出。
在另一项同种异体移植物研究中，将K-Ras、p53-/-未分化多形性肉瘤细胞系同种异体移植物皮下植入到C57BL6同基因小鼠中。然后，使用悬浮于含5％ DMSO、0.5％甲基纤维素(methocel)、0.5％吐温-80的盐水溶液中的化合物140通过腹膜内注射以40mg/kg处理小鼠，或使用被调配到用于口服施用的饮食中的MBE1.5以25mg/kg每日等效剂量或媒剂处理小鼠，n＝8只小鼠/组，每天施用一次化合物140注射，持续20天，同时引入MBE1.5药物饮食，持续20天的相同时间段。在接种后第14天、第17天和第24天测量每组的肿瘤体积，并且在研究结束时测量肿瘤质量。结果在图12A和12B中示出。
在另一项同种异体移植物研究中，将T3-MCA纤维肉瘤细胞系同种异体移植物皮下植入到C57BL6同基因小鼠中。然后用媒剂或口服化合物140或化合物151以40mg/kg每天一次对小鼠进行处理，持续12天，n＝10只小鼠/组。结果在图15A和15B中示出。
生物学实例6B.与抗PD-1的组合
此实例研究了化合物140与抗PD-1抗体(维百奥公司(Bio-X-cell)InVivoMAb抗小鼠PD-1(CD279))的组合处理的效果。将T3-MCA纤维肉瘤细胞系同种异体移植物皮下植入到C57BL6同基因小鼠中。然后，用化合物140(40mg/kg每日当量，口服调配物到药物饮食picolab饮食5053中)、抗PD-1(200微克)、抗PD-1(200微克)与化合物140的组合处理(40mg/kg每日当量，口服调配物到药物饮食picolab饮食5053中)或饮食对照对小鼠进行处理。在随机分配小鼠之后第9天开始药物饮食，并继续直到在第25天时终止为止。在第11天、第14天、第18天和第21天通过腹膜内注射通过200μL的1mg/mL盐水溶液注射施用抗PD-1抗体。在接种后第14天、第18天、第22天和第25天测量每组的肿瘤体积。结果在图14中示出。结果显示，化合物140作为单一药剂抑制肿瘤生长，并且还实现与抗PD-1抗体在引起肿瘤消退方面的协同作用。
生物学实例7.测试化合物的药代动力学分析
以10mg/kg口服管饲或1mg/kg静脉内给药向每组三只雄性CD-1/C57BL/6小鼠给药化合物MBE1(在本文中可替代地称为第1号化合物)或MBE1.5(在本文中可替代地称为第4号化合物)。进行笼侧观察，并且在给药后0小时至24小时期间没有观察到对MBE1或MBE1.5处理的不良反应。从受试者抽取血液，并在6个时间点处提取血浆。通过LC-MS分析每种化合物的血浆浓度，并且通过与参考标准品进行比较推导出绝对浓度。进行线性回归，计算出化合物MBE1的IV团注给药的口服生物利用度为88％并且血浆半衰期为1.79小时，并且PO口服管饲给药的血浆半衰期为1.37小时。对于化合物MBE1-5，计算出口服生物利用度为62.5％，并且IV团注给药的血浆半衰期为1.22小时，并且PO口服管饲给药的血浆半衰期为1.70小时。
图6A和图6B展示了每个生物分析时间点处的MBE1血浆浓度，所述血浆浓度证明在每天一次或两次处理后治疗性地抑制体内模型的Aldh1a3的足够稳定性。
在10mg/kg单一口服剂量的MBE1、MBE1.5、化合物140或151之后，还对三只CD-1小鼠进行了类似的药代动力学研究。结果在图13A-13D中示出。如图13A-13D所示，化合物140和151两者均具有8'-甲基，具有优越的药代动力学特性以及显著改善的血浆半衰期。
生物学实例8.ALDH1a2和ALDH1a3以及类视黄醇途径激活
此实例研究了类视黄醇途径激活与各种ALDH同种型之间的关系。
通过q-rtPCR测量表达每种所关注ALDH同种型1a1、1a2、1a3或2或载体对照的MCF7细胞的STRA6 mRNA水平。在常规DMEM+FBS以及DMEM+活性炭吸附处理的FBS两者中测试结果。结果在图8中示出。此研究显示，仅ALDH1a2和ALDH1a3诱导类视黄醇途径激活。
在体内研究中，用ALDH1a1、1a2、1a3或载体对照稳定转导含有类视黄醇应答元素驱动的萤火虫荧光素酶报告基因的SCP28细胞并且然后将其注射到Nu/Nu雌性小鼠的乳腺中。活体成像示出ALDH1a2和ALDH1a3在体内驱动实体瘤中的类视黄醇途径激活。还参见图9。
生物学实例9.细胞色素P450抑制测定
在细胞色素P450抑制测定中研究了五种主要细胞色素P450同种型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)。将同种型特异性底物(对乙酰氨基酚、4'-羟基双氯芬酸、4'-羟基美芬妥因、右啡烷、1'-羟基咪达唑仑)单独与以10μM的浓度施用的人肝微粒体和抑制剂一起温育。反应进行10分钟。在温育结束时，使用标准方案通过LC-MS/MS监测代谢物的形成。
图29示出了针对化合物MBE1、化合物140和化合物151的细胞色素P450抑制测定的结果。
发明内容和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个示例性实施例但不是全部示例性实施例，并且因此，并不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上文已经借助功能构建块描述了本发明，所述功能构建块展示了指定功能的实施方案和其关系。为便于描述，本文已任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行指定的功能和其关系，就可以定义替代边界。
关于描述为属的本发明的方面，所有单独物种分别被认为是本发明的单独方面。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征，则也设想了实施例“由”所述特征“组成”或“基本上由”所述特征“组成”。
具体实施例的前述描述将如此完全地揭示本发明的一般性质，使得在不需要过度实验、不背离本发明的一般概念的情况下，通过应用本领域技术内的知识，其他人可以容易地对此类具体实施例的各种应用进行修改和/或改编。因此，基于本文所呈现的教导和指导，此类改编和修改旨在处于所公开的实施例的等效物的含义和范围内。应该理解，本文中的措辞或术语是出于描述而非限制性目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员鉴于教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受到上文所描述的示例性实施例中的任一者的限制。
本文所描述的所有各方面、实施例和选项可以以任何和所有变型进行组合。
本说明书中所提到的所有公开、专利、和专利申请均通过以相同的程度引用结合在此，如同特定且单独地指示每个单独的公开、专利、或专利申请是通过引用并入的。在此文件中的术语的任何意义或定义与以引用方式并入的文件中的相同术语的任何意义或定义冲突的情况下，应以在此文件中赋予所述术语的意义或定义为准。
实施例
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X在每次出现时独立地选自O、NR10和CR20R21，条件是至多一个X选自O和NR10；
n为1、2、3或4；
J1、J2和J3各自独立地选自CR22或N，优选地J1、J2和J3中的至少一者不为N；
R1和R2各自独立地为氢、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)或氮保护基团；
R3和R4连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；
Z为O，并且R5为氢、-NR11R12、-CR23R24R25或-OR30；
或者Z为O，并且R3、R4和R5连接以形成任选地经取代的双环或多环系统，其中所述环系统为芳基、杂芳基、碳环或杂环系统；
或者R5和Z连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；并且
式I中的指示在化合价允许的情况下，键为芳香族键、双键或单键，并且在化合价允许的情况下，当为单键时，形成键的两个碳可以任选地进一步被取代；
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；
R20和R21在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OR31、-NR13R14、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；或者
R10与R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的4-8元杂环或任选地经取代的5元或6元杂芳基环，其中R20和R21中的另一者在上文中定义；
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成-C(O)-、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；或者
一个CR20R21中的R20和R21中的一者与不同的CR20R21中的R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环，其中R20和R21中的其它者在上文中定义；
R22在每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基或-OR31；或者两个相邻的R22连接以形成任选地经取代的环结构，如任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的4-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环；
R11和R12中的一者为氢或氮保护基团，并且R11和R12中的另一者为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；
R23、R24和R25中的一者为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的5-10元杂芳基、-OR31或-NR13R14，并且R23、R24和R25中的另外两者独立地选自氢、氟或甲基，优选地-CR23R24R25不为-CH3；
R30为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；并且
其中：
R13和R14中的每一者在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂环5-10元杂芳基；或者R13和R14连接以形成3-8元任选地经取代的杂环或5-10元任选地经取代的杂芳基；并且
R31在每次出现时为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基。
2.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I-1或I-2：
其中：
R100在每次出现时独立地选自卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN或-OR31，其中R31在实施例1中定义；并且
p为0、1、2或3，优选地，p为0或1。
3.根据实施例2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I-1-A或式I-2-A：
其中：
R23为氢或氟；
R24为氢或氟；
R25为氢、氟、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基、任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基、任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基或任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环；并且
R23、R24和R25中的至少一者不为氢。
4.根据实施例3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I-1-A1、式I-1-A2、式I-1-A3、式I-2-A1、式I-2-A2、式I-2-A3：
其中：
R25为任选地被1-3个氟和/或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；或任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；例如，R25为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基环丁基、环丙基或环丁基。
5.根据实施例2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I-1-B、I-1-C、I-2-B或I-2-C：
其中：
R30为：氢；任选地被1-3个氟或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3或-CH2-环丙基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环，优选地，
其中R11和R12中的一者为氢或氮保护基团，并且R11和R12中的另一者为氢、氮保护基团、任选地被1-3个氟或C3-6环烷基取代的C1-4烷基，优选地，甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3或-CH2环丙基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；或者任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的3-6元杂环，优选地，
6.根据实施例2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式I-1-B1、式I-1-B2、式I-2-B1、式I-2-B2：
其中R30为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、-CH2-CF3、-CH2-环丙基环丁基、环丙基或环丁基。
7.根据实施例2至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R100在每次出现时独立地选自以下：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。
8.根据实施例2至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1，并且R100为F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3、环丙基或-CN。
9.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Z为O；
R3和R4连接以形成任选地经取代的苯基、任选地经取代的5元或6元杂芳基，例如，具有一个或两个环氮原子、任选地经取代的C4-7环烷基(优选地环戊基或环己基)或具有一个或两个环杂原子的任选地经取代的4元至7元(优选地6元)杂环；并且
R5为-O-R30或-CR23R24R25。
10.根据实施例9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4连接以形成任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。
11.根据实施例9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4连接以形成5元或6元杂芳基，优选地，吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其任选地被一个或两个(优选地一个)独立地选自以下的取代基取代：F；Cl；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷基，优选地甲基、乙基、正丙基、异丙基或-CF3；任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，优选地甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或-OCF3；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷氧基；任选地被1-3个独立地选自氟和甲基的取代基取代的C3-6环烷基，优选地环丙基或环丁基；以及-CN。
12.根据实施例9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4连接以形成任选地含有一个或两个(优选地一个)选自O或N的环杂原子的5元或6元饱和环系统，所述饱和环系统任选地被一个或两个独立地选自F和C1-4烷基的取代基取代，其中所述C1-4烷基任选地被1-3个氟取代。
13.根据实施例1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-O-CH3、-CH2-O-C2H5、-CH2-O-正丙基、-CH2-O-异丙基、-C2H4-环丙基、-C2H4-环丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、-O-CH2-CF3、-O-CF3、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-C2H4-环丙基或-O-C2H4-环丁基。
14.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J1为N。
15.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J1为CR22，并且R22为氢、F、Cl、CN或C1-4烷基(优选地甲基)。
16.根据实施例1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J2为N。
17.根据实施例1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J2为CR22。
18.根据实施例17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J2为CR22，并且R22为氢、F、Cl、CN或甲基。
19.根据实施例1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J3为N。
20.根据实施例1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中J3为CH。
21.根据实施例1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
22.根据实施例1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
23.根据实施例1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2。
24.根据实施例1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为3。
25.根据实施例1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X的至少一个实例为CR20R21，其中R20和R21独立地为氢或C1-4烷基，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成C3-6环烷基(优选地环丙基、环丁基或环戊基)或氧杂环丁烷基环。
26.根据实施例1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X的一个实例为O。
27.根据实施例1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X的一个实例为NR10，其中R10为氢或C1-4烷基。
28.根据实施例1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自以下：
其中R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。
29.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自以下：
其中：
R10独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)；
R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。
30.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自以下：
其中：
R10独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)；
R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。
31.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自以下：
其中：
R10独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)；
R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。
32.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自以下：
其中：
X1和X2独立地为O、NR10或CH2，条件是X1和X2中的至少一者为CH2；
R10为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)；
R20和R21独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基等)，或者R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或氧杂环丁烷基环。
33.根据实施例1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
所述式中的(X)n包含1-3个CR20R21单元，其中对于至少一个CR20R21单元，
R20和R21均为甲基；
R20和R21中的一者为甲基，并且R20和R21中的另一者为乙基或甲氧基；或者
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基环。
34.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I中的选自以下：
35.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I中的选自以下：
36.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I中的选自以下：
37.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I中的为
38.根据实施例1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I中的选自以下：
39.一种式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
W为-N(R1)-C(O)-、-N(R1)-S(O)-或-N(R1)-S(O)2-；
L为-(CRA1RB1)t1-Q1-Q2-Q3-(CRA2RB2)t2-，其中：
Q1和Q3独立地为空、O或NR2；
Q2为空、-C(O)-、-C(＝Z)-、-S(O)-或-S(O)2-；
t1为0、1、2或3；
t2为0、1、2或3；并且
RA1、RB1、RA2和RB2在每次出现时独立地为氢、C1-4烷基(例如，甲基)或氟，或者
两个相邻的CRA1RB1或两个相邻的CRA2RB2可以形成-C(RA1)＝C(RB1)-、-C(RA2)＝C(RB2)-或其中RA1、RB1、RA2和RB2在每次出现时独立地为氢、C1-4烷基(例如，甲基)或氟；
X在每次出现时独立地选自O、NR10和CR20R21，条件是至多一个X选自O和NR10；
n为1、2、3或4；
J1、J2和J3各自独立地选自CR22或N，优选地J1、J2和J3中的至少一者不为N；
R1和R2在每次出现时各自独立地为氢、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)或氮保护基团；
R3和R4连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；
R5为氢、-NR11R12、-CR23R24R25或-OR30；
R3、R4和R5连接以形成任选地经取代的双环或多环系统，其中所述环系统为芳基、杂芳基、碳环或杂环系统；
或者当Q2为-C(＝Z)-时，R5和Z连接以形成任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的碳环(例如，C3-8碳环)或任选地经取代的杂环(例如，3-8元杂环)；
式II中的指示在化合价允许的情况下，键为芳香族键、双键或单键，并且在化合价允许的情况下，当为单键时，形成键的两个碳可以任选地进一步被取代；
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；
R20和R21在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OR31、-NR13R14、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；或者
R10与R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的4-8元杂环或任选地经取代的5元或6元杂芳基环，其中R20和R21中的另一者在上文中定义；
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成-C(O)-、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；或者
一个CR20R21中的R20和R21中的一者与不同的CR20R21中的R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环，其中R20和R21中的其它者在上文中定义；
R22在每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基或-OR31；或者两个相邻的R22连接以形成任选地经取代的环结构，如任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的4-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环；
R11和R12中的一者为氢或氮保护基团，并且R11和R12中的另一者为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；
R23、R24和R25中的一者为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的5-10元杂芳基、-OR31或-NR13R14，并且R23、R24和R25中的另外两者独立地选自氢、氟或甲基，优选地-CR23R24R25不为-CH3；
R30为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；并且
其中：
R13和R14中的每一者在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂环5-10元杂芳基；或者R13和R14连接以形成3-8元任选地经取代的杂环或5-10元任选地经取代的杂芳基；并且
R31在每次出现时为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基。
40.根据实施例39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-NH-C(O)-或-NH-S(O)2-。
41.根据实施例39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-(CRA1RB1)t1-N(R2)-，其中t1为1或2。
42.根据实施例39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-(CRA1RB1)t1-，其中t1为1或2。
43.根据实施例39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-(CRA1RB1)t1-N(R2)-C(O)-，其中t1为1或2。
44.根据实施例39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-N(R2)-C(O)-(CRA2RB2)t2-，其中t2为1或2。
45.根据实施例39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-(CRA1RB1)t1-N(R2)-C(O)-(CRA2RB2)t2-，其中t1和t2独立地为0、1或2。
46.一种式III化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X在每次出现时独立地选自O、NR10和CR20R21，条件是至多一个X选自O和NR10；
n为1、2、3或4；
J1、J2和J3各自独立地选自CR22或N，优选地J1、J2和J3中的至少一者不为N；
R1为氢、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)或氮保护基团；
L为NH、O或选自：
G1为任选地经取代的苯基、任选地经取代的杂芳基(例如，5元或6元杂芳基或8-10元双环杂芳基)或任选地经取代的杂环基，
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；
R20和R21在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OR31、-NR13R14、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基；或者
R10与R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的4-8元杂环或任选地经取代的5元或6元杂芳基环，其中R20和R21中的另一者在上文中定义；
R20和R21与其两者所连接的碳一起形成-C(O)-、任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；或者
一个CR20R21中的R20和R21中的一者与不同的CR20R21中的R20和R21中的一者连接以形成键、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环，其中R20和R21中的其它者在上文中定义；
R22在每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、-CN、-S(O)-烷基(例如，-S(O)-C1-6烷基)、-S(O)2-烷基(例如，-S(O)2-C1-6烷基)或-OR31；或者两个相邻的R22连接以形成任选地经取代的环结构，如任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的4-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环；
其中：
R13和R14中的每一者在每次出现时独立地为氢、氮保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的杂环5-10元杂芳基；或者R13和R14连接以形成3-8元任选地经取代的杂环或5-10元任选地经取代的杂芳基；并且
R31在每次出现时为氢、氧保护基团、任选地经取代的烷基(例如，任选地经取代的C1-6烷基)、任选地经取代的烯基(例如，任选地经取代的C2-6烯基)、任选地经取代的炔基(例如，任选地经取代的C2-6炔基)、任选地经取代的C3-8碳环、任选地经取代的3-8元杂环、任选地经取代的苯基或任选地经取代的5-10元杂芳基。
47.根据实施例46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于具有式III-1或III-2：
48.根据实施例46或47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式III中的选自以下：
49.根据实施例46或47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式III中的选自以下：
50.根据实施例46或47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式III中的为
51.根据实施例46至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1选自：
其中每一者任选地例如被一个或两个独立地选自Cl、甲基和羟基的取代基取代。
52.根据实施例46至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1选自：
53.一种选自第139-202号化合物中任一种的化合物或其药学上可接受的盐。
54.一种药物组合物，其包括根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选地药学上可接受的赋形剂或载剂。
55.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
56.一种治疗有需要的受试者的转移性癌症或化学抗性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
57.一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
58.一种使有需要的受试者的癌症对化学疗法敏感的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
59.根据实施例55至58中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的第二抗癌疗法，如化学治疗剂、受体酪氨酸激酶抑制剂或治疗性抗体。
60.根据实施例55至59中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
61.一种治疗或预防有需要的受试者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
62.一种治疗或预防有需要的受试者的代谢性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
63.一种抑制有需要的受试者的醛脱氢酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
64.一种治疗有需要的受试者的与醛脱氢酶相关的疾病或病症，优选地与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或1a2(ALDH1a2)相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
65.根据实施例64所述的方法，其中所述疾病或病症是增殖性疾病或病症或代谢性疾病或病症。
66.一种治疗有需要的受试者的内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症，如肺动脉高压或新生内膜增生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
67.一种拮抗有需要的受试者的类视黄醇途径的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
68.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物与免疫疗法组合。
69.根据实施例68所述的方法，其中所述免疫疗法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
70.根据实施例68或69所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
71.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症对一种或多种免疫疗法无应答或者所述受试者已经对一种或多种免疫疗法产生抗性，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物；以及任选地向所述受试者施用免疫疗法。
72.根据实施例71所述的方法，其中所述癌症对使用抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗无应答。
73.根据实施例71所述的方法，其中所述受试者已经对基于抗PD-1或抗PDL1抗体的治疗产生抗性。
74.根据实施例71至73中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
75.根据实施例71至74中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
76.一种治疗有需要的受试者的与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
77.根据实施例76所述的方法，其中所述疾病或病症与免疫耐受、Treg细胞和/或M2巨噬细胞的诱导和/或效应T细胞抑制相关。
78.根据实施例77或78所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
79.根据实施例78所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
80.根据实施例76至79中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用免疫疗法(例如，免疫检查点抑制剂)。
81.根据实施例80所述的方法，其中施用所述免疫疗法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
82.一种有需要的受试者的男性避孕的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
83.一种抑制有需要的受试者的Treg细胞和/或M2巨噬细胞形成的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其药用盐或根据实施例54所述的药物组合物。
84.根据实施例83所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有对一种或多种免疫疗法无应答的癌症，或者所述受试者已经对一种或多种免疫疗法产生抗性。
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Claims (83)

1.一种式(IV)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
环A为杂环或杂芳基；
L为-NH-、-C(O)-NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-S(O)-或-S(O)2-；
R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基；
R22'为H、卤代、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基；或者
R22和R22'连接以形成杂芳基、碳环基或杂环基，所述杂芳基、碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代；
R32和R33连接以形成杂环基并且被氧代取代；并且其中所述杂环可进一步任选地被一个或多个R101取代；
p为0、1或2；
每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；并且
每个R101独立地为氢、卤代或-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-A)
或其药学上可接受的盐，其中：
L1不存在或为-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A为5元或6元杂芳基、5,6-双环杂芳基、5,6-双环杂环基、6,6-双环杂环基、6,6-双环杂芳基或3-8元杂环基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中环A为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基或吗啉基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A-(R100)p为：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中环A-(R100)p为：
7.根据权利要求6所述的化合物，其中环A-(R100)p为：
8.根据权利要求2至7中任一项所述的化合物，其中L1为-C(O)-。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-B)
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地为CH或N，并且Z1、Z2、
Z3和Z4中的至少一者为N。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的1者或2者为-N，并且其余为-CH。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
Z2为N，并且Z1、Z3和Z4为CH；
Z1和Z2为N，并且Z3和Z4为CH；
Z2和Z4为N，并且Z1和Z3为CH；
Z1和Z3为N，并且Z2和Z4为CH；或者
Z2和Z3为N，并且Z1和Z4为CH。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
Z2为N，并且Z1、Z3和Z4为CH；或者
Z1和Z2为N，并且Z3和Z4为CH。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R32和R33连接以形成在环中含有至少一个N原子并且被氧代取代的杂环。
14.一种式(IV-C)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
R20、R21、R20'、R21'各自独立地为氢、卤代或-C1-4烷基；或者
R20和R21中的一者与R20'和R21'中的一者连接以形成任选地经取代的C3-8碳环或任选地经取代的3-8元杂环；
R22为卤代、-CN、-C1-6烷基、-C1-6烷基-CN、-C1-6卤代烷基或碳环基；
R22'为H、卤代、-C1-6烷基或-C1-6卤代烷基；或者R22和R22'一起形成杂芳基、碳环基或杂环基，所述杂芳基、碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代；
p为0、1或2；并且
每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基、-C1-6亚烷基-杂环基或-C1-6卤代烷基；或者
当p为2时，两个相邻的R100能连接以形成碳环基或杂环基，所述碳环基或杂环基中的每一者能被一个或多个卤代取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中：
R20和R21独立地为-H、C1-4烷基或卤代；并且R20'和R21'为氢；或者
R20与R20'连接以形成环丙基环或5-6元杂环；并且R21和R21'为-H。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中R20和R21独立地为-H、甲基或氟；并且R20'和R21'为氢。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中R20与R20'连接以形成环丙基环、含有一个或两个独立地选自N和O的杂原子的5-6元杂环基；并且R21和R21'为-H。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV-D)
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R22为卤代、-CN、-C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R22为卤代或-C1-4烷基。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R22-Cl、-F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CN、-CF3、-CH2CF3或环丙基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R22为-Cl、-F、-CN、-CH3或-CH2CH3。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R22为-Cl、-F、-CH3或-CH2CH3。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中R22为-Cl、-F或-CH3。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R22为-Cl。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中R22为-F。
27.根据权利要求24所述的化合物，其中R22为-CH3。
28.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R22和R22'一起形成：
(i)含有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
(ii)任选地被一个或多个氟取代的5元碳环基；或者
(iii)任选地被一个或多个氟取代的含有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的6元杂环基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R22和R22'一起形成含有1个氮原子的6元杂芳基。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R22'为-H、-F、-CH3或-CF3。
31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R22'为-H或卤代或-C1-6烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R22'为-H、-F或-CH3。
33.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R22'为-H或卤代。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R22'为-H或-F。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R22'为-H。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中每个R100独立地为卤代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基或-C1-6卤代烷基。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中每个R100独立地为-CH2CH3、-CH3、-CH2-环丙基、-Cl、-CH2-CF3、-CH2-环丁基、-CH2-氧杂环丁烷基、-CF2CH3，或者两个相邻的R100能连接以形成C5-6碳环基或含有N或O杂原子的5元杂环基；并且其中所述碳环基任选地被一个或多个氟取代。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中每个R100独立地为-CH2CH3、-CH3、-CH2-环丙基、-Cl、-CH2-CF3、-CH2-环丁基或-CH2-氧杂环丁烷基。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中每个R100独立地为-CH2CH3、-CH3、-CH2-环丙基、-Cl或-CH2-CF3。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中p为1或2。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中p为1，并且R100为-C2-6烷基、-C1-6亚烷基-碳环基或-C1-6卤代烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R100为-CH2CH3、-CH2-环丙基或-CH2-CF3。
43.根据权利要求14至42中任一项所述的化合物，其中p为1，并且R100在吡啶的间位处取代。
44.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中p为2，并且R100独立地为卤代和-C2-6烷基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中p为2，并且R100为-CH2CH3和-Cl。
46.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中p为2，并且两个R100能连接以形成C5-6碳环基或含有N或O杂原子的5元杂环基；并且其中所述碳环基任选地被一个或多个氟取代。
47.根据权利要求14至40或44至46中任一项所述的化合物，其中p为2，并且R100在吡啶的间位和邻位处取代。
48.一种式(V)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z1和Z2独立地为-CH-或-N-；
R22为-H或-C1-6烷基；并且
R32和R33连接以形成在环中含有至少一个N原子并且被氧代取代的杂环；并且其中所述杂环可进一步任选地被一个或多个R101取代；并且
R101独立地为氢、卤代或C1-6烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-A)
或其药学上可接受的盐，其中：
R20'为卤代或-C1-6烷基；并且
R21'为卤代或-C1-6烷基。
50.一种式(V-B)化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
Z1和Z2独立地为-CH-或-N-；
R22为H或-C1-6烷基；
R20为卤代或-C1-6烷基；
R21为卤代或-C1-6烷基。
51.一种化合物，其选自：
52.根据权利要求51所述的化合物，其选自：
53.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载剂。
54.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
55.一种治疗有需要的受试者的转移性癌症或化学抗性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
56.一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
57.一种使有需要的受试者的癌症对化学疗法敏感的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
58.根据权利要求54至57中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的第二抗癌疗法，如化学治疗剂、受体酪氨酸激酶抑制剂或治疗性抗体。
59.根据权利要求54至58中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
60.一种治疗或预防有需要的受试者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
61.一种治疗或预防有需要的受试者的代谢性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
62.一种抑制有需要的受试者的醛脱氢酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
63.一种治疗有需要的受试者的与醛脱氢酶相关的疾病或病症，优选地与醛脱氢酶同种型1a3(ALDH1a3)和/或(ALDH1a2)相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病症是增殖性疾病或病症或代谢性疾病或病症。
65.一种治疗有需要的受试者的内皮细胞或平滑肌细胞疾病或病症，如肺动脉高压或新生内膜增生的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
66.一种拮抗有需要的受试者的类视黄醇途径的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
67.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物与免疫疗法组合。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述免疫疗法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
69.根据权利要求67或68所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
70.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述癌症对一种或多种免疫疗法无应答或者所述受试者已经对一种或多种免疫疗法产生抗性，所述方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物；以及任选地向所述受试者施用免疫疗法。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述癌症对使用抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗无应答。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述受试者已经对基于抗PD-1或抗PD-L1抗体的治疗产生抗性。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
74.根据权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
75.一种治疗有需要的受试者的与类视黄醇途径激活相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述疾病或病症与免疫耐受、Treg细胞和/或M2巨噬细胞的诱导和/或效应T细胞抑制相关。
77.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、睾丸癌、宫颈癌、鼻咽癌、食道癌、胆管癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、血癌、脑癌、肝癌、间皮瘤、黑色素瘤、血液癌、肉瘤、胃肠道间质瘤、外周神经鞘瘤、骨髓瘤和/或子宫内膜癌。
79.根据权利要求75至78中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用免疫疗法(例如，免疫检查点抑制剂)。
80.根据权利要求79所述的方法，其中施用所述免疫疗法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗LAG-3、抗TIGIT、IL-2、自体T细胞疗法、双特异性抗体疗法、抗TGFβ抗体、JAK/STAT抑制剂或其任何组合。
81.一种有需要的受试者的男性避孕的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
82.一种抑制有需要的受试者的Treg细胞和/或M2巨噬细胞形成的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药用盐或根据权利要求53所述的药物组合物。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有对一种或多种免疫疗法无应答的癌症，或者所述受试者已经对一种或多种免疫疗法产生抗性。
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