JPH01283287A - 新規ヘテロ環式置換５，７‐ジヒドロ‐ピロロ〔３，２‐ｆ〕ベンズオキサゾール‐６‐オン、その製法並びにこれを含有する免疫調節薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規のへテロ環式置換５．７−シヒドローピ
ロロ［３，２−ｆ〕ベベンオキサゾール−６−オン及び
これを含有する免疫６；削節特性を有する医薬品に関す
る。 〔発明の構成〕 本発明は、−殺伐Ｉ： 〔式中Ｒは水素原子又はＣ〕〜６−アルキル基を表わし
Ｒ，は水素原子、Ｃ】〜６−アルキルー１Ｃ２〜６−ア
ルケニル−又はＣ３〜８−シクロアルキル基ヲ表わし、
Ｒ２は水素原子、Ｃ］〜６−アルキル−１Ｃ２〜６−ア
ルケニル−１Ｃ〕〜６−アルキルカルがニル−１Ｃコ〜
６−アルコキシカルボニル−、アミ７カルポニルー又は
ヒドラジノカルボニル基を表わすか又はＲ１とＲ２はこ
れらに結合しているＣ−原子と一緒になってＣ３〜８−
スピロシクロアルキル環を形成する、Ｘは単結合、Ｃ］
〜６−アルキレン基又はビニレン基を表わし、Ｒ３はへ
テロ原子１〜４個を有する芳香性へテロ環式５員環又は
ヘテロ原子１〜５個を有する芳香性へテロ環式６員環を
表わし、ここでヘテロ原子は同−又は異なるものであっ
てよく、酸素、硫黄又は窒素を衆わし、１個以上の窒素
原子には１個の酸素原子を有していてもよく、５員又は
６ｊｊ環は１個以上のＣ〕〜６−アルキル−１Ｃ］〜６
−アルコキシ−１Ｃ］〜６−アルコキシカルボニル−、
カルボキシル−５Ｃ］〜６−アルキルメルカプト−、ヒ
ドロキシ−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシア
ン基で置換されていてよく、フェニル環又はヘテロ原子
１〜４個を有する芳香性５員環又は６員環と縮合して２
環を形成していてもよい〕の新規化合物、その互変異性
体、光学活性形又は無機又は有機酸との生理学的に認容
性の塩及びその製造並びにこの化合物を含有する医薬品
に関する。 一殺伐■の化合物が１個の不蒼原子を有する場合には光
学活性化合物及びラセミ混合物も本発明の目的物である
。光学活性化合物は、ラセミ混合物から公知方法でシア
ステレオマ−塩を介して製造することができる。ラセミ
体分割のためには光学活性の塩又は塩基例えば酒石酸、
リンゴ酸又はカンファスルホン酸を使用することができ
る。 一般式ｆの新規化合物は、重要な薬物学的特性を有する
。殊に、これは免疫疾患例えばりウマチ性関節炎、工型
真性、糖尿病、乾−１紅斑性狼揄等の際の免疫抑制剤と
して、並びに臓器／組織移植（例えば皮膚、骨髄、腎臓
等）の後の拒否反応の治療のために使用することができ
る。 更に、ポリクローナルβ−細胞−活性化／疾病生理学的
、症状及び／又は臨床学的関連の増殖即ち自己免疫病と
並んでＡＲＣ／　ＡＩＤＳ並びに任意の起源のウィルス
感染の場合のすべての疾病の治療に使用することができ
る。 前記化合物は、更に、静細胞／細胞毒作用を有し、従っ
て、殊にＢ−細胞／Ｔ−細胞／血漿一細胞一白血病もし
くは異性組織新生例えば慢性リンパ性白血病、リンパ芽
球性リンパ腫、多発性骨髄症等の治療に好適である。 −殺伐

〔実施例〕

酢酸１００ｍ１中の１，６−シヒドロー３．６−シメチ
ルー６−ヒドロキシー５−ニトロ−２Ｈ−インドール−
２−オン４ｇを１０％Ｐｄ−Ｃ１ｇの存在下で、水素１
．６−ｅを吸収するまで、室温でかつ常圧で水素化した
。濾過し、濾液に４−ピリジンカルボアルデヒド２．１
ｍｌを注ぎ、この際、溶液は帯黄オレンジ色に着色した
。攪拌しながら溶液に空気６ｄ全通し、真空中で濃縮乾
燥し、残分をアンモニア水と水で温浸し、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゾル８００ｒｎｌｙ展開剤ジクロ
ロメタン：メタノール性アンモニア＝２０：１）により
精製した。相応する画分を真空中で濃縮し、結晶性残分
をエタノールで温浸し、吸引濾過した。ベージュ色のＭ
晶４．０ｇが得られ、これを漂白１士で処理しながらエ
タノールから再結晶させた。表題化合物２．５ｙが、融
点６６６〜６６８°Ｃを有する無色結晶として得られた
（収率４９％）。 前駆物質を次のように製造した： １．６−シヒドロー６．６−シメチルー６−２−オン １．６−シヒドロー６．６−シメチルー６−ヒドロキシ
ー２Ｈ−インドール−２−オン４．５ｇを、氷／食塩混
合物で冷却した６５％ＨＮＯ３３５ｒｎｌ中へ、強力に
攪拌しながら少しづつ装入した。冷却しながらなお１０
分間、後攪拌し、氷／水で１５０　ｍｌに希釈し、結晶
性沈殿物を吸引濾過し、水で後洗浄した。表題化合物４
．１ｇ（７３％）が、融点２４４〜２４７°Ｃを有する
黄色結晶として得られた。 例　　２ ｆ〕ベベンオキサゾール−６−オン ５−アミノ−１，６−シヒドロー３．６−シメチルー６
−ヒドロキシー２Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩４
．５２１　ｈよび４−ピリジル酢酸５．６５　、！ｉ’
を、ポリリン酸２０ｇ中で１７０℃で６０分間加熱し、
引き続き氷上へ注いだ。 濃アンモニア水を−が１０になるまで添加し、沈殿物を
吸引濾過し、水、メタノールおよびエーテルで順次に洗
浄し、一定重量になるまで乾燥させた。融点２０８〜２
１１℃を有する表題化合物３．２０ｇ（５５％）が得ら
れた。 前駆物質を次のようＫｆｆ造した： １．６−シヒドロー６．６−シメチルー６−ヒドロキシ
ー５−二トロー２Ｈ−インドール−２−オン２２．２　
ｇをメタノール５００ｍ１中で炭素上の１０チのＰｄ　
５　ｇの存在下で水素化した。 ２．５時間後にＨＰ　６．５　Ａを吸収し、濾過し、濾
液を蒸発乾燥させ、残分をエーテルで洗浄し、一定重量
になるまで乾燥させた。融点〉２５０℃を有する表題化
合物が収率９８％で得られた。 例　　６ ル）−７、７−シメチルー５，７−シヒドローーオン ポリリン酸１０／中のＮ−（１，３−ジヒドロ−３，６
−ジメチル−６−ヒドロキシ−２（２Ｈ）−オキソ−イ
ンドール−５−イル）−１，２，３−チアジアゾール−
４−カルボキシアミド１．５ｇを１６０°゛Ｃで１０分
間加熱し、氷上に注ぎ、濃アンモニア水を、ＰＨが８〜
９になるまで添加し、沈殿物を吸引濾過し、水、メタノ
ールおよびエーテルで順次に洗浄し、一定重量になるま
で乾燥させた。融点〉２５０６Ｃを有する表題化合物１
ｇ（７１％）が得られた。 前駆物質を次のように製造した： ジクロロメタン３０ｍｌ中の５−アミノ−１゜３−ジヒ
ドロ−３，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−２Ｈ−イン
ドール−６−オン・塩酸塩１．４ｇおよびトリエチルア
ミン１．６ｍｌ！に、０°Ｃでジクロロメタン７　ｍｌ
中の１．２．３−チアジアゾール−４−カルボン酸０．
８ｇを滴加した。 室温で１時間攪拌した後に沈殿物を吸引濾過し、水で洗
浄し、一定重量になるまで乾燥させた。 表題化合物１．５ｇ（収率９２％）が得られた。 質量分析：　ｍ／ｅ　＝　３７６　（ＴＭＳ　・誘導体
のＭ＋）。 例　４ ２−（２−メトキシ−６−メチル−６−ビリーピロロ［
３，２−ｆ〕ベベンオキサゾール−６−オン 例１と同様に、シリカゲル（酢酸エステル／ヘプタン−
１：１）のクロマトグラフィーの後に、２−メトキシ−
５−メチル−ピリジニル−６−アルデヒドと反応させる
ことＫよ）、収率５４％で、融点２６６〜２６８℃を有
する表題化合物が得られた。 例　　５ ズオキサゾール−６−オン 例１と同様に、エタノールから再結晶させた後に、２−
チオフェンアルデヒドと反応させることにより、収率６
５％で、融点２７６〜２８００Ｃを有する表題化合物が
得られた。 例　６ 例１と同様に、エタノールから再結晶させた後に、フル
メチルと反応させることにより、収率２５％で、融点２
４０〜２４５°Ｃを有する表題化合物が得られた。 例　７ ２−（２−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニヒドロービ
ロロ［３，２−ｆ〕ベベンオキサゾール−６−オン 例２と同様に、２−（２−イミダゾ〔１，２−ａ）−ピ
リジニル−酢酸と反応させることにより、収率６７％で
融点２０５〜２０８°Ｃを有する表題化合物が得られた
。 例　　８ ７．７−シメチルー５．７−シヒドローピロロ（３，２
−ｆ〕ベベンオキサゾール−６一オン例２と同様に、３
−（４−ピリジル）アクリル酸と反応させることにより
、収率６０％で融点〉２５０°Ｃを有する表題化合物が
得られた。 例　　９ 例２と同様に、３−（４−ピリジニル）プロパン酸と反
応させることによシ、収率５４％で融点１９２〜１９５
℃を有する表題化合物が得られた。 例１０ ２−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−７，７−
シメチルー５，７−シヒドローーロロ［３，２−ｆ）ベ
ンズオキサゾール−６−オン 例２と同様に、２−メチルオキサゾール−４−カルボン
酸と反応させることによう６％の収率で、融点〉２５０
°Ｃを有する表題化合物が得られた。 例１１ ２−（４−ピリダジニル）−７，７−ジメチペンズオキ
サゾールー６−オン 例２と同様に、４−ｆｌＪｌシダカルボン酸と反応させ
ることによシ、３９％の収率で、融点〉２５０°Ｃを有
する表題化合物が得られた。 例１２ ２−（２−ピラジニル）−７，７−シメチルー５，７−
シヒドローピロロ［３，２−ｆ）ぺンズオキサゾールー
６−オン 例２と同様に、２−ピラジンカルボン酸と反応させるこ
とによシ、４８％の収率で融点＞　２５０　′Ｏを有す
る表題化合物が得られた。 例１６ 例１と同様にエタノールから再結晶させた後に、６−ピ
リジノアルデヒドと反応させるＣとによシ１０％の収率
で融点２８５〜２８７°Ｃを有する表題化合物が得られ
た。 例１４ 例１と同様に、エタノールから再結晶させた後に、２−
ピリジンアルデヒドと反応させることによシ、１０％の
収率で、融点２７２〜２７５°Ｃを有する表題化合物が
得られた。 例１５ ンズオキサゾールー６−オン 例１と同様に、エタノールから再結晶させた後に、４−
キノリンアルデヒドと反応させることによシ、収率１６
％で、融点〉３００℃を有する表題化合物が得られた。 例１６ 酢酸ｆ３　［］　１ｎｌ中の２−（４−ビ′リジニル）
−７゜７−シメチルー５，７−シヒドローピロロ〔６゜
２−ｆ〕ベベンオキサゾール−６−オン４．０ｇに３０
俤のＨ２Ｏ２１２ｍｌを添加した。室温で一週間攪拌し
、水を添加し、濃アンモニア水でＰＨが６してなるまで
中和した。沈殿した生成物を吸収濾過し、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル６０、ジクロロメタン／メタ
ノール＝２０二ゝ　　１）ＶＣより精製した。純粋画分
を蒸発させ、残分をエタノール／水から再結晶させた。 表題化合物１．４ｇが融点３４０〜６４１℃を有する淡
黄色結晶として得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子又はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基を
   表わし、Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル
   −、Ｃ＿２＿〜＿６−アルケニル−又はＣ＿３＿〜＿８
   −シクロアルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿
   １＿〜＿６−アルキル−、Ｃ＿２＿〜＿６−アルケニル
   −、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルカルボニル−、Ｃ＿１＿
   〜＿６−アルコキシカルボニル−、アミノカルボニル−
   又はヒドラジノカルボニル基を表わすか、又はＲ＿１と
   Ｒ＿２はこれらに結合しているＣ−原子と一緒になつて Ｃ＿３＿〜＿８−スピロシクロアルキル環を形成し、Ｘ
   は単結合、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキレン基又はビニレン
   基を表わし、Ｒ＿３はヘテロ原子１〜４個を有する芳香
   性ヘテロ環式５員環又はヘテロ原子１〜５個を有する芳
   香性ヘテロ環式６員環を表わし、ここでヘテロ原子は同
   一又は異なるものであつてよく、酸素、硫黄又は窒素を
   表わし、１個以上の窒素原子には１個の酸素原子を有し
   ていてもよく、５員又は６員環は１個以上のＣ＿１＿〜
   ＿６−アルキル−、Ｃ＿１＿〜＿６−アルコキシ−、Ｃ
   ＿１＿〜＿６−アルコキシカルボニル−、カルボキシル
   −、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルメルカプト−、ヒドロキ
   シ−、ニトロ−、アミノ−、ハロゲン−又はシアノ基で
   置換されていてよく、フェニル環又はヘテロ原子１〜４
   個を有する芳香性５員環又は６員環と縮合して２環を形
   成していてもよい〕の化合物、その互変異性体、光学活
   性形又は無機又は有機酸との生理学的に認容性の塩。 ２、式中のＲは水素原子であり、Ｒ＿１は水素原子又は
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原
   子又はＣ＿１＿〜＿４−アルキル基を表わすか又はＲ＿
   １とＲ＿２はそれらに結合している炭素原子と一緒にな
   つてＣ＿５＿〜＿６−スピロシクロアルキル環を形成し
   ており、Ｘは単結合、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキレン−又
   はビニレン基を表わし、Ｒ＿３はピロリル−、フラニル
   −、チエニル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、イソ
   チアゾリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、トリア
   ゾリル−、テトラゾリル−、チアジアゾリル−、イソキ
   サゾリル−、オキサジアゾリル−、ピリジニル−、Ｎ−
   オキシ−ピリジニル−、ピラジニル−、Ｎ，Ｎ′−ジオ
   キシピラジニル−、ピリミジニル−、Ｎ，Ｎ′−ジオキ
   シピリミジニル−、ピリダジニル−、オキサジニル−、
   チアジニル−、トリアジニル−又はテトラジニル基並び
   にそれらのＣ＿１＿〜＿４−アルキル−、Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルコキシ−、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルメルカプ
   ト−及びハロゲン−置換誘導体を表わすか又はＲ＿３は
   インドリル−、インダゾリル−、キノリニル−、イソキ
   ノリニル−又はイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル基を
   表わす、請求項１記載の I 式の化合物。 ３、式中のＲ＿１とＲ＿２は、同じものであり、Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル基を表わす、請求項１又は７記載の
   I 式の化合物。 ４、式中のＲ＿３は、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル−又は
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ基で置換されていてよいピ
   リジニル−、Ｎ−オキシ−ピリジニル−、チアジアゾリ
   ル−、チエニル−、フリル−、オキサゾリル−、ピリダ
   ジニル−又はピラジニル基を表わすか又はＲはイミダゾ
   ピリジニル−又はキノリニル基を表わす、請求項１又は
   ２記載の I 式の化合物。 ５、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物少
   なくとも１種並びに薬物学的担持剤及び助剤を含有する
   、免疫調節薬。