DE60221894T2 - Totalsynthese von Galanthamin, von dessen Analoga und von dessen Derivaten - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Galanthamin, von dessen Analoga und von dessen Derivaten wie auch die entsprechenden Synthesezwischenstufen. (–)-Galanthamin der Formel (A)
    Figure 00010001
    ist ein Alkaloid, das aus der Familie der Amaryllidaceae isoliert worden ist, welches als ein kompetitiver, selektiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase wirkt (Harvey, A. L. (1995), Pharmac. Ther., 68, 113).
  • Es ist seit mehreren Jahren bei der Behandlung von Myasthenie und bei bestimmten neurologischen Erkrankungen, wie Poliomyelitis, als Antikurare-Mittel und als Parasympathomimetikum eingesetzt worden.
  • Vor allem erhöht diese Verbindung die kognitiven Funktionen von erkrankten Personen, die von der Alzheimer'-Krankheit befallen sind, einer Erkrankung, die durch Schädigungen im Bereich der cholinergen Neurotransmission gekennzeichnet ist (Weinstock, M. (1999), CNS Drugs, 12, 307). Gegenwärtig wird Galanthamin für diese Indikation in Österreich und in Schweden vertrieben und müsste dies in Kürze in den anderen Ländern Europas und in den Vereinigten Staaten werden.
  • (–)-Galanthamin kann aus verschiedenen pflanzlichen Quellen extrahiert werden, insbesondere aus Galanthus nivalis, G. narcissus, G. leucojum oder G. crinium, aber in sehr geringen Mengen, die für eine kommerzielle Verwendung nicht ausreichend sind.
  • Die Synthese von Galanthamin erfolgte erstmals durch Barton, D. H. R., et al. (J. Chem. Soc. (1962), 806), wobei der Schlüsselschritt dieses Verfahrens die oxidative Cyclisierung von Phenol, deren Ausbeute nur 0,5% beträgt, war. Zahlreiche Gruppen haben danach gestrebt, die Ausbeuten dieses Syntheseverfahrens zu verbessern, um seine Verwendung in industriellem Maßstab zu erlauben; so erzielten Czollner, L., et al. (Tetrahedron Letters (1998), 39, 2087) eine Ausbeute von 45 bis 50% und Krikorian et al. (Synthetic Communications (2000), 30 (16), 2833) Ausbeuten von 60%. Gleichwohl bleiben trotz der Erhöhung von diesen Ausbeuten diese Verfahren in industriellem Maßstab schwierig auszuführen.
  • Auch haben mehrere Gruppen versucht, Syntheseverfahren für Galanthamin, dessen Analoga und Derivate durch nicht-biomimetische Wege zu entwickeln.
  • So beschreibt die Gruppe von Ishisaki, M., et al. (J. Org. Chem. (1993), 58, 3877) eine Synthese von Lycoramin, einem Alkaloid aus der Familie des Galanthamins, durch radikalische Reaktion. Infolge einer retrosynthetischen Analyse von Lycoramin (1,2-Dihydrogalanthamin) zeigen die Autoren, dass die Verbindung der Struktur (B)
    Figure 00020001
    lediglich zur Totalsynthese von Lycoramin in drei Schritten mit einer Gesamtausbeute von 13% führen kann. Diese Zwischenstufe erlaubt folglich nicht, zu Galanthamin zu gelangen.
  • Galanthamin und seine Derivate, wie Lycoramin, sind gekennzeichnet durch das Vorhandensein eines quartären Spiran-Kohlenstoffatoms, dessen Erzeugung sich als der limitierende Schritt bei der Totalsynthese erweist.
  • Die Erfinder waren die ersten, die eine neue Strategie, um dieses kritische quartäre Kohlenstoffatom von Lycoramin zu bilden, unter Verwendung einer intramolekularen Heck-Reaktion beschrieben haben (Gras, E., et al., Tetrahedron Letters (1999), 40, 9243); sie haben die Zwischenstufe der Formel (C)
    Figure 00020002
    synthetisiert, ausgehend von welcher sie Lycoramin durch Einführung einer Amingruppe, Pictet-Spengler-Cyclisierung und Reduktion durch LiAlH4 in Tetrahydrofuran gemäß der von Ishisaki, M., beschriebenen Methode (Referenz bereits zitiert) hergestellt haben.
  • Vor kürzerer Zeit haben Trost, B. M., et al. (J. Am. Chem. Soc. (2000), 122 (45), 11262) die erste vollständige enantioselektive Synthese von (–)-Galanthamin, die keine oxidative Kopp lung von Phenol einsetzt, beschrieben: sie führen eine Cyclisierung durch eine intramolekulare Heck-Reaktion in Gegenwart eines zweizähnigen Alkylphosphin-Liganden und eines Palladium enthaltenden Katalysators aus.
  • Gleichwohl umfasst diese Synthese 15 Schritte und die Gesamtausbeute beträgt 1%.
  • Pilger, C., et al. (Synlett (2000), 8, 1163) und Parsons, P. J., et al. (Tetrahedron Letters, (2001), 42, 2209) haben gleichfalls neue Wege für die Synthese des Gerüsts von 3-Desoxygalanthamin unter Verwendung einer selektiven intramolekularen Heck-Reaktion als Schlüsselschritt beschrieben. Dieser Ansatz erlaubt die Erzeugung der für die biologische Aktivität essentiellen Allylfunktion nicht.
  • Unter Berücksichtigung der Marktbedeutung von Galanthamin, von dessen Derivaten und von dessen Analoga ist es absolut unerlässlich, eine Synthese zu entwickeln, die leicht, schnell und wirtschaftlich durchführbar ist.
  • Nun haben die Erfinder überraschend herausgefunden, dass sie unter Verwendung eines mit einem Träger vermischten Oxidationsmittels ausgehend von der Verbindung der Formel (C) oder von einem Analog Galanthamin oder dessen Derivate unter Bedingungen, die mit einer industriellen Verwendung verträglich sind, erhielten.
  • Daher hat die Erfindung ihrerseits ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (1)
    Figure 00030001
    in welcher
    entweder R1 für ein Wasserstoffatom steht und R2 für eine Hydroxygruppe steht oder R1 und R2 zusammen =O bilden,
    R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C12)-Alkoxygruppe stehen,
    R6 für ein Wasserstoffatom, eine (C1-C12)-Alkylgruppe, eine Gruppe -(CH2)nNR7R8 oder eine Gruppe -(CH2)nN+R7R8R9, worin n = 1 bis 12, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Cyanrest, (C1-C4)-Alkyl stehen und R9 für ein Wasserstoffatom, einen Cyanrest, (C1-C4)-Alkyl steht, steht,
    Z entweder für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht und
    X entweder für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom oder eine Gruppe -SO oder eine Gruppe -SO2 oder eine Gruppe -NR6, worin R6 wie zuvor definiert ist, steht oder für eine Amin-Schutzgruppe steht, zum Gegenstand,
    welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es einen Schritt umfasst, in welchem man die Oxidation eines α,β-ethylenischen Ketons der Formel (10)
    Figure 00040001
    zu einem Spirodienon der Formel (11)
    Figure 00040002
    ausführt.
  • In einer vorteilhaften Ausführungsweise des Verfahrens ist der Träger eine Mischung von Siliciumdioxid und von Aluminiumoxid.
  • In einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise ist die Mischung von Siliciumdioxid und von Aluminiumoxid eine 50/50-Mischung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsweise wird die Oxidation in Gegenwart von Phenylselensäureanhydrid, welches mit einem vorzugsweise anorganischen Träger gemischt ist, ausgeführt. Als Beispiel kann man insbesondere die Molekularsiebe, deren Größe vorzugsweise zwischen 3 und 5 Å eingeschlossen liegt, und die Mischungen von Siliciumdioxid und Aluminiumoxid aufführen.
  • Die Verbindungen der Formel (1) sind Analoga und Derivate von Galanthamin, insbesondere die basischen Analoga von Galanthamin, in welchen das Stickstoffatom des D-Rings verseifbar ist, und die Analoga, welche eine Iminiumfunktion in dem D-Ring umfassen, wie jene, die in der Internationalen Anmeldung WO 97/03987 und in der Veröffentlichung von Mary, A., et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry (1998), 6, 1835) beschrieben worden sind. Diese Ver bindungen weisen 3 asymmetrische Kohlenstoffatome auf und können folglich in Form von reinen Stereoisomeren oder in Form von Mischungen vorliegen. Das Kohlenstoffatom 3 befindet sich vorzugsweise wie in dem natürlichen Galanthamin in der α-Konfiguration.
  • In einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens lässt man ein Derivat der Formel (6)
    Figure 00050001
    in welcher Hal für ein unter den Brom- und Iodatomen ausgewähltes Halogenatom steht, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und R10 für eine Amingruppe oder eine Hydroxygruppe steht, mit (1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-essigsäure der Formel (7)
    Figure 00050002
    reagieren, erhält man eine Verbindung der Formel (8)
    Figure 00050003
    die man durch eine intramolekulare Heck-Reaktion cyclisiert, um eine Verbindung der Formel (9)
    Figure 00060001
    zu erhalten; die Cyclisierungsreaktion wird unter klassischen Bedingungen, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, ausgeführt, insbesondere in Gegenwart eines Katalysators mit Palladium oder eines Katalysators mit einer Vorstufe von Palladium 0, wie beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium, und von zweizähnigen Alkylphosphin-Liganden, wie beispielsweise 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE) oder 1,2-Bis(dicyclohexylphosphino)ethan (DCPE) und in einer Mischung von Thalliumacetat und Acetonitril oder Dimethylacetamid; dann spaltet man die Schutzgruppe von der Dioxolanfunktion der Verbindung der Formel (9) ab, beispielsweise in Gegenwart eines Hydrid-Akzeptors, wie beispielsweise Triphenylcarbeniumtetrafluorborat oder Triphenylcarbeniumhexafluorphosphat, um das α,β-ethylenische Keton der Formel (10)
    Figure 00060002
    zu erhalten, das man in Gegenwart von Phenylselensäureanhydrid, zugesetzt zu einer Mischung von Siliciumdioxid und von Aluminiumoxid, vorzugsweise im Verhältnis 50/50, oxidiert, um eine Verbindung der Formel (11) zu erhalten
    Figure 00070001
    in welcher R3, R4 und R5 und X wie zuvor definiert sind; in diese Verbindung der Formel (11) führt man dann die Amingruppe ein durch Öffnung des Lactons mit einem Amin der Formel NHR6, worin R6 wie zuvor definiert ist; diese Reaktion wird begleitet von einer spontanen Additionsreaktion vom Michael-Typ des als Zwischenstufe erzeugten Phenols an das Dienon, um mit einer quantitativen Ausbeute das entsprechende Amid der Formel (12) zu bilden
    Figure 00070002
    in welchem R3, R4, R6 und X wie zuvor definiert sind.
  • Dann cyclisiert man das Amid der Formel (12), beispielsweise durch eine Reaktion vom Pictet-Spengler-Typ; diese Reaktion kann in Gegenwart von Paraformaldehyd und Trifluoressigsäure ausgeführt werden; man erhält dann eine Verbindung der Formel (1a)
    Figure 00070003
    deren diastereoselektive Reduktion, beispielsweise durch L-Sélectride®, zu dem entsprechenden Derivat der Formel (1b) führt
    Figure 00080001
    welches seinerseits unter klassischen Bedingungen reduziert wird, um die endgültige Verbindung, welche der Formel (1c) entspricht,
    Figure 00080002
    zu erhalten.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsweise der Erfindung unterwirft man in dem Falle, wo man die optisch aktiven Verbindungen der Formel (1a) bis (1c) erhalten möchte, dann die Verbindung (12) oder (1a) einer Enantiomerentrennung unter klassischen Bedingungen, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, und man verfährt gemäß den zuvor beschriebenen Schritten.
  • In einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise der Erfindung erlaubt das Verfahren, das Galanthamin in Form eines Racemats oder von dessen optisch reinen Isomeren zu erhalten.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt, Galanthamin, dessen Analoga und dessen Derivate in einer Anzahl von angemessenen, mit einem industriellen Verfahren verträglichen Schritten zu erhalten.
  • Die Erfindung hat gleichfalls Verbindungen der Formel (11) und (12)
    Figure 00090001
    in welchen R3, R4, R5, R6 und X wie zuvor definiert sind, die als Synthesezwischenstufen nützlich sind, zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat auch Verbindungen der Formel (8) und (9)
    Figure 00090002
    in welchen Hal, R3, R4 und R5 wie zuvor definiert sind und X für ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, eine Gruppe -SO, eine Gruppe -SO2, eine Gruppe -NR6, worin R6 wie zuvor definiert ist oder für eine Amin-Schutzgruppe steht, steht, zum Gegenstand.
  • Die Beispiele, die folgen, veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiel 1: Totalsynthese von Galanthamin
  • 1.1 2-Iod-6-methoxyphenyl-(1',4'-dioxa-spiro[4.5]dec-7'-en-8'-yl)-acetat (8)
    Figure 00090003
  • Zu 500 mg (2,52 mmol; 1,05 Äqu.) (1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-essigsäure (7) in Lösung in 10 ml CH2Cl2 bei 0°C werden nach und nach 970 mg (5,05 mmol; 2,10 Äqu.) EDC in Lösung in 30 ml CH2Cl2, dann 308 mg (2,52 mmol; 1,05 Äqu.) Demethylaminopyridin in Lösung in 10 ml CH2Cl2 zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird 15 min bei 0°C bewegt, dann werden 600 mg (2,4 mmol; 1,00 Äqu.) 2-Iod-6-methoxyphenol 6 in Lösung in 10 ml CH2Cl2 zugesetzt. Nach 5 h Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium hydrolysiert und mit Ethylacetat (AcOEt) extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: Heptan/AcOEt: 7/3) gereinigt, um zu 825 mg (80%) 2-Iod-6-methoxyphenyl-(1',4'-dioxa-spiro[4.5]dec-7'-en-8'-yl)acetat 8 in Form eines farblosen Öls zu gelangen.
    Elementaranalyse: berechnet für C17H19IO5: C, 47,46; H, 4,45; O, 18,59; gemessen: C, 47,34; H, 4,45; O, 18,41.
    I.R. (CMCl3) ν (cm–1): 1764 (C=O); 1586 (C=C); 1468 (Car-C); 1267 (Car-O); 1117 (C-O)
    M.S. (I.E., m/z): 430 (M+.); 250 (M+.-C10H12O3); 180 (M+.-C7H7IO2)
    1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ (ppm): 7,37 (1H, dd, J4-3 = 6,0, J4-5 = 3,0, H4); 6,95–6,90 (2H, m, H3, H5); 5,67 (1H, s large, H7'); 4,00 (4H, s, H2' , H3'); 3,80 (3H, s, OCH3); 3,32 (2H, s, CH2); 2,47–2,33 (4H, m, M6', H9'); 1,85 (2H, t, J = 6,4, H10')
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm) : 168,4 (C=O); 152,2 (C6); 141,7 (C1); 131,3 (C3); 130,1 (C8'); 128,2 (C5); 124,2 (C7'); 112,9 (C6) 107,4 (C5'); 92,4 (C2); 64,8 (C2', C3'); 56,2 (OCH3); 42,3 (CH2); 36,0 (C6'); 31,5 (C10'); 28,4 (C9')
  • 1.2 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-1',4'-dioxaspiro-chromen-2-on-[4,8']-dec-6'-en (9)
    Figure 00100001
  • 39 mg (0,04 mmol; 0,1 Äqu.) Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium und 33 mg (0,08 mmol; 0,2 Äqu.) 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan in Lösung in 10 ml MeCN werden 30 min bei 90°C erwärmt. 117 mg (0,44 mmol; 1,2 Äqu.) Thalliumacetat und 160 mg (0,37 mmol; 1,0 Äqu.) 2-Iod-6-methoxyphenyl-(1',4'-dioxaspiro[4.5]dec-7'-en-8'-yl)acetat (8) werden dann zu dem Reaktionsmedium hinzugegeben. Nach 72 h Bewegung bei 90°C wird das Reaktionsmedium durch Celite filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: Heptan/AcOEt: 7/3) des erhaltenen Rückstands führt zu 12,5 mg (67%) 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-1',4'-dioxaspiro-chromen-2-on-[4,8']-dec-6'-en 9, die in Form eines weißen Pulvers isoliert werden.
    Schmp.: 101°C
    Elementaranalyse: berechnet für C17H18O5: C, 67,54; H, 6,00; O, 26,46; gemessen: C, 67,37; H, 6,05; O, 26,46.
    H.R.M.S. (I.C., m/z): berechnet für C17H19O5 +: 303,11543; gemessen: 303,12277.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 1766 (C=O); 1583 (C=C); 1481 (CAR-C); 1233 (Car-O); 1090 (C-O)
    M.S. (I.C., m/z): 303 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ (ppm): 7,08 (1H, dd, J6-5 = J6-7 8,0, H6); 6,91 (1H, dd, J7-6 = 8,0, J7-5 = 1,5, H7); 6,81 (1H, dd, J5-6 = 8, 0, J5-7 = 1,5, H5); 5,94 (1H, d, J6'-7' 10,0, H6'); 5,68 (1H, d, J7'-6' = 10,0, H7'); 4,05–3,97 (4H, m, H2', H3'); 3,90 (3H, s, OCH3); 2,80 (1H, d, Jgem = 15,4, H3); 5,38 (1H, d, Jgem = 15,4, H3); 1,95–1,76 (4H, m, H9', H10')
    13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm): 166,7 (C2); 148,6 (C8); 140,1 (C8a); 134,8 (C6'); 131,4 (C7'); 128,6 (C4a); 124,1 (C5); 119,9 (C6) 112,4 (C7); 105,8 (C5'); 65,9 (C2', C3'); 60,1 (OCH3); 41,5 (C3); 39,0 (C4); 32,8 (C10'); 30,4 (C9')
  • 1.3 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-spiro-chromen-2-on-[4,4']-cyclohex-2'-en-1'-on (10)
    Figure 00110001
  • Zu 1,10 g (3,68 mmol; 1,0 Äqu.) 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-1',4'-dioxaspiro-chromen-2-on-[4,8']-dec-o'-en (9), solubilisiert in 50 ml wasserfreiem CH2Cl2, werden 1,21 g (3,68 mmol; 1,0 Äqu.) Triphenylcarbeniumtetrafluorborat zugesetzt. Nach 1 h Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium mit Wasser hydrolysiert, dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: Heptan/AcOEt: 8/2, dann 5/5) des erhaltenen Rückstands führt zu 940 mg (100%) 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-spiro-chromen-2-on-[4,4']-cyclohex-2'-en-1'-on (10), die in Form eines weißen Pulvers isoliert werden.
    Schmp.: 130°C
    Elementaranalyse: berechnet für C15H14O4: C, 69,76; H, 5,46; O, 24,78; gemessen: C, 69,53; H, 5,61; O, 24,76.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 1770 (C=O); 1680 (O-C=O); 1585 (Car-C); 1480 (Car-C); 1248 (Car-O)
    M.S. (I.C., m/z): 259 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,13 (1H, dd, J6-5 = J6-7 = 8,0, H6); 6,98 (1H, dd, J7-6 = 8,0, J7-5 = 1,3, H7); 6,75 (1H, dd, J5-6 = 8,0, J5-7 = 1,3, H5); 6,70 (1H, d, J3'-2' = 10,1, H3'); 6,30 (1H, d, J2'-3' = 10,1, H2'); 3,92 (3H, s, OCH3); 2,93 (1H, d, Jgem = 15,5, H3); 2,86 (1H, d, Jgem = 15,5, H3); 2,44 (2H, dd, J5'-6' = 6,0, Jgem = 12, H5'); 2,19 (2H, dd, J6'-5' = 6,0, H6')
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm): 198,7 (C1'); 165,4 (C2); 150,1 (C3'); 148,9 (C8); 140,0 (C8a); 132,5 (C2'); 127,5 (C4a); 125,1 (C5) 118,3 (C6); 112,7 (C7); 56,3 (OCH3); 40,4 (C3); 39,2 (C4); 34,7 (C6'); 33,5 (C5')
  • 1.4 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-spiro-chromen-2-on-[4,4']-cyclohex-2',5'-dien-1'-on (11)
    Figure 00120001
  • Zu 125 mg (0,48 mmol; 1,0 Äqu.) 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-spiro-chromen-2-on-[4,4']-cyclohex-2'-en-1'-on (10) in Lösung in 12 ml wasserfreiem Chlorbenzol, enthaltend 400 mg Siliciumdioxid und 400 mg Aluminiumoxid, werden 691 mg (1,92 mmol; 4,0 Äqu.) Phenylselensäureanhydrid zugesetzt. Nach 24 h Bewegung unter Rückfluss wird das Reaktionsmedium durch eine Fritte filtriert, mit MeOH gespült und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in CH2Cl2 wieder aufgenommen, dann mit einer gesättigten wässrigen Natrium chloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: Heptan, dann Heptan/AcOEt: 5/5) des erhaltenen Rückstands führt zu 62 mg (50%) 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-spiro-chromen-2-on-[4,4']-cyclohex-2',5'-dien-1'-on (11), die in Form eines gelben Pulvers isoliert werden.
    Schmp.: 176–178°C
    H.R.M.S. (I.C., m/z): berechnet für C15H13O4 +: 257,08139; gemessen: 257,08132.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 1776 (C=O Keton); 1671 (C=O Lacton); 1631 (C=C); 1281 (Car-O); 1179 (C-O)
    M.S. (I.C., m/z): 257 (MH+); 238 (MH+-H2O); 229 (MH+-CO)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 7,08 (1H, dd, J6-5 = J6-7 8,1, H6); 6,96 (1R, d, J7-6 = 8,1, H7); 6,89 (2H, d, J3'-2' = J5'-6' = 10,3, H3', H5'); 6,54 (1H, d, J5-6 = 8,1, H5); 6,39 (2H, d, J2'-3' = J6'-5' = 10,3, H2', H6'); 3,90 (3H, s, OCH3); 2,90 (2H, s, H3)
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm): 184,5 (C1'); 164,6 (C2); 148,4 (C8); 148,1 (C3', C5'); 140,8 (C8a); 130,0 (C2', C6'); 125,4 (C6); 123,1 (C4a); 117,6 (C5); 113,0 (C7); 56,3 (OCH3); 42,8 (C4); 38,5 (C3)
  • 1.5 4a,9b-Dihydro-6-methoxy-9b-{[N-methylamino)carbonyl]methyl}-dibenzofuran-3-on (12)
    Figure 00130001
  • Zu 122 mg (0,43 mmol; 1,0 Äqu.) 8-Methoxy-3,4,4a,8a-tetrahydro-spiro-chromen-2-on-[4,4']-cyclohex-2',5'-dien-1'-on (11) in Lösung in 15 ml Tetrahydrofuran werden 0,13 ml (1,51 mmol; 3,5 Äqu.) Methylamin in Lösung (40%) in Wasser zugegeben. Nach 20 min Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: CH2Cl2/MeOH: 95/5) des erhaltenen Rückstands führt zu 137 mg (100%) 4a,9b-Dihydro-6-methoxy-9b-{[N-methylamino)carbonyl]methyl}-dibenzofuran-3-on (12), die in Form einer gelben Paste isoliert werden.
    H.R.M.S. (I.C., m/z): berechnet für C16H18NO4 +: 288,12359; gemessen: 288,12350.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 3461 (N-H); 1680 (C=O Keton) (C=O Amid); 1620 (C=C); 1282 (Car-O)
    M.S. (I.E., m/z): 287 (M+.); 214 (M+.-C3H6NO)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 6,87 (3H, m, H7, H8, H9); 6,61 (1H, dd, J1-4a = 1,8, J1-2 = 10,0, H1); 6,05 (1H, s breit, NH); 5,98 (1H, d, J2-1 = 10,0, H2); 5,14 (1H, s breit, H4a); 3,85 (3H, s, OCH3); 3,16 (1H, dd, J4-4a = 4,5, Jgem = 17,5, H4); 3,06 (1H, dd, J4-4a = 2,5, Jgem = 17,5, 1H); 2,91 (2H, d, Jgem = 15,0, CH2); 2,78 (3H, s, NCH3); 2,76 (3H, s, NCH3)
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm): 195,8 (C3); 169,4 (C=O); 147,3 (C1); 146,8 (C6); 145,0 (C9a); 131,8 (C5a); 127,0 (C2); 122,4 (Car); 115,0 (Car); 112,5 (Car); 86,2 (C4a); 56,0 (OCH3); 47,7 (C9b); 43,4 (CH2); 38,7 (C4); 26,4 (NCH3)
  • 1.6 (±)-11-Oxonarwedin oder (±)-6-Methoxy-10-methyl-galantham-1-en-3,11-dion (1a)
    Figure 00140001
  • Zu 90 mg (0,31 mmol; 1,0 Äqu.) 4a,9b-Dihydro-6-methoxy-9b-{[N-methylamino)carbonyl]methyl}-dibenzofuran-3-on (12) in Lösung in 10 ml 1,2-Dichlorethan werden 38 mg (1,26 mmol; 4,0 Äqu.) Paraformaldehyd und 0,3 ml (3,93 mmol; 12,5 Äqu.) Trifluoressigsäure hinzugegeben. Nach 20 h Bewegung bei 60°C wird das Reaktionsmedium mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: CH2Cl2/MeOH: 95/5) des erhaltenen Rückstands führt zu 59 mg (63%) (±)-11-Oxonarwedin (13), die in Form einer farblosen Paste isoliert werden.
    H.R.M.S. (I.C., m/z): berechnet für C17H17NO4 +: 300,12359; gemessen: 300,12366.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 1723 (C=O Keton); 1680 (C=O Amid); 1641 (C=C); 1509 (Car-C); 1285 (Car-O)
    M.S. (I.C., m/z): 300 (MH+)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 6,75 (2H, s, H7, H8); 6,39 (1H, dd, J1-4a = 2,7, J1-2 = 10,2, H1); 6,06 (1H, d, J2-1 = 10,2, H2); 4,85 (1H, d, J4a-4 = 2,7, H4a); 4,51 (1H, d, Jgem = 16,2, H9); 4,41 (1H, d, Jgem = 16,2, H9); 3,86 (3H, s, OCH3); 3,17 (1H, dd, J4-4a = 2,7, Jgem = 17,7, H4); 3,06 (3H, s, NCH3); 3,03 (1H, d, Jgem = 13,8, H12); 2,96 (1H, d, Jgem = 13,8, H12); 2,83 (1H, dd, J4-4a = 2,7, Jgem = 17,7, H4)
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm); 193,7 (C3); 170,1 (C11); 147,6 (C6); 144,8 (C1, C5a); 129,8 (C12b); 127,7 (C2); 124,9 (C8a); 120,3 (Car); 112,7 (Car); 87,1 (C4a); 56,3 (OCH3); 51,9 (C9); 43,8 (C12a); 40,5 (C12); 36,4 (C4); 36,0 (NCH3)
  • 1.7 (±)-11-Oxo-galanthamin oder (±)-6-Methoxy-10-methyl-galantham-1-en-3α-ol-11-on (1b)
    Figure 00150001
  • Zu 20 mg (0,07 mmol; 1,0 Äqu.) (±)-Oxo-narwedin 13 in Lösung in 2 ml THF werden 0,10 ml (0,10 mmol; 1,5 Äqu.) L-Sélectride® in Lösung (1 M) in THF zugesetzt. Nach 1 h Bewegung bei –78°C wird das Reaktionsmedium mit Methanol „gequencht", dann unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit AcOEt wieder aufgenommen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung mittels einer präparativen Platte (Elution: CH2Cl2/MeOH: 95/5) des erhaltenen Rückstands führt zu 18,5 mg (93%) (±)-10-Oxo-galanthamin (14), die in Form eines weißen Pulvers isoliert werden.
    Schmp.: 191–192°C
    H.R.M.S. (I.C., m/z): berechnet für C17H20NO4 +: 302,13924; gemessen: 302,13923.
    I.R.. (CHCl3) ν (cm–1): 3557 (O-H); 1641 (C=O) (C=C); 1509 (Car-C); 1284 (Car-O)
    M.S. (I.C., m/z): 302 (MH+); 284 (M+-OH); 258 (M+-C2H5N)
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 6,72 (2H, s, H7, H8); 6,04 (1H, dd, J2-3 = 5,4, J2-1 = 10,2, H2); 5,51 (1H, d, J1-2 = 10,2, H1); 4,76 (1H, t breit, J4a-4 = 1,8, H4a); 4,46 (1H, d, Jgem = 15,9, H9); 4,34 (1H, d, Jgem = 15,9, H9); 4,17 (1H, t breit, J3-2 = 5,4, H3); 3,87 (3H, s, OCH3); 3,04 (3H, s, NCH3); 2,81 (1H, d, Jgem = 14,1, H12) 2,74 (1H, d, Jgem = 14,1, H12); 2,68 (1H, dd, J4-3 = 3,6, Jgem = 15,9, H4); 2,40 (1H, s breit, OH); 2,11 (1H, ddd, J4-4a = 1
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm): 171,0 (C11); 146,7 (C6); 144,9 (C5a); 132,2 (C12b); 128,4 (C1, C2); 125,2 (C8a); 120,2 (Car); 112,1 (Car); 112,1 (Car); 88,4 (C4a); 61,6 (C3); 56,2 (OCH3); 52,1 (C9); 43,4 (C12a); 41,6 (C12); 36,0 (NCH3); 29,3 (C4)
  • 1.8 (±)-Galanthamin (1c)
    Figure 00160001
  • Zu 6 mg (0,15 mmol; 5,5 Äqu.) Lithiumaluminiumhydrid in Suspension in 5 ml DME werden tropfenweise bei 0°C 9 mg (0,06 mmol; 1,0 Äqu.) (±)-11-Oxo-galanthamin (1c), solubilisiert in 5 ml DME, zugegeben. Nach 12 h Bewegung bei 50°C wird das Reaktionsmedium durch eine 10%-ige Natriumdithionitlösung „gequencht", dann durch Celite filtriert (Elution: Chloroform). Das erhaltene Filtrat wird mit einer 10%-igen wässrigen Natriumdithionitlösung gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung mittels einer präparativen Platte (Elution: CH2Cl2/MeOH: 90/10) des erhaltenen Rückstands führt zu 7 mg (80%) (±)-Galanthamin (1c), die in Form eines weißen Pulvers isoliert werden.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 3562 (O-H); 1626 (C=C); 1599 (Car-C); 1508 (Car-C); 1280 (Car-O)
    M.S. (I.C., m/z): 287 (M+.); 270 (M+.-OH); 244 (M+.-C2H5N); 230 (M+.-C3H7N); 216 (M+.-C4H9N)
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ (ppm): 6,67 (1H, d, J1-2 = 8,3, Har); 6,63 (1H, d, J1-2 = 8,3, Har); 6,07 (1H, dd, J1-3 1,0, J1-2 = 10,3, H1); 6,01 (1H, dd, J2-3 = 4,3, J2-1 = 10,3, H2); 4,62 (1H, s breit, H4a); 4,14 (1H, t breit, J = 5,0, H3); 4,11 (1H, d, Jgem = 15,3, H9); 3,84 (3H, S, OCH3); 3,70 (1H, d, Jgem = 15,3, H9); 3,30 (1H, td, J11-12 = 1,5, Jgem = 14,3, H11); 3,07 (1H, dt, J11-12 = 3,5, Jgem = 14,3, H11); 2,69 (1H, dt, J4-4a = 2,0, Jgem = 15,8, H4); 2,48 (1H, s breit, OH); 2,41 (3H, s, NCH3); 2,12 (1H, dd, J12-11 = 3,5, Jgem = 13,5, H12); 2,01 (1H, ddd, J4-4a = 2,0, J4-3 = 5,0, Jgem = 15,8, H4); 1,59 (1H, ddd, J12-11 = 1,5, J12-11 = 3,5, Jgem = 13,5, H9)
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm): 146,0 (C6); 144,3 (C5a); 133,2 (C12b); 129,2 (C8a); 127,8 (C1); 127,0 (C2); 122,3 (C8); 111,4 (C7); 88,9 (C4a); 62,2 (C3); 60,6 (C9); 56,1 (OCH3); 53,9 (C11); 48,3 (C12a); 42,0. (NCH3); 33,8 (C12); 30,1 (C4)
  • Beispiel 2: Totalsynthese von Azagalanthamin
  • 2.1 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-N-(2'-iod-6'-methoxyphenyl)-acetamid (16)
    Figure 00170001
  • Zu einer Lösung von (1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-essigsäure (567 mg; 2,86 mmol; 1 Äqu.) (7) und 2-Iod-6-methoxyanilin (1 g; 2,86 mmol; 1 Äqu.) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) werden 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (1,46 g; 5,73 mmol; 2 Äqu.) und Triethylamin (3,98 ml; 28,65 mmol; 10 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird 20 h bis zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen und Ansäuern mit einer 1 N HCl-Lösung bis auf pH = 5–6 wird die Mi schung mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 4/6) führt zu 1,10 g 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-N-(2'-iod-6'-methoxyphenyl)-acetamid (16) in Form eines gelben Schaums (Ausbeute: 90%).
    Elementaranalyse, berechnet für C17H20INO4 (MG.: 429,25) C: 47,57; H: 4,70; N: 3,26; O: 14,91; gemessen: C: 47,39; H: 4,59; N: 3,01; O: 15,16.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1); 3382 (N-H); 1687 (C=O).
    M.S. (E.S.) m/z : 429,8 [M + H]+.
    1H-NMR (CDCl3; 300 MHz) δ (ppm) 7,43 (dd, J = 8,0, J = 1,2; 1H; H3'); 7,18 (sb; 1H; NH); 6,98 (t, J = 8,0; 1H; H4'); 6,91 (dd, J = 8,0, J = 1,2; 1H; H5'); 5,72 (sb; 1H; H4); 3,99 (s; 4H; H Dioxolan); 3,80 (s; 3H; OCH3); 3,15 (s; 2H; H2); 2,45 (sb; 1H; H8); 2,37 (sb; 1H; H5); 2,37 (sb; 2H; H6); 1,85 (t, J = 6,4; 2H; H7).
    13C-NMR (CDCl3; 62,9 MHz) δ (ppm): 169,2 (C(O)NH); 155,5 (C6'); 132,9 (C1'); 130,8 (C3'); 129,6 (C4'); 128,1 (C8); 124,9 (C7); 111,7 (C5'); 107,7 (C5); 99,8 (C2'); 64,8 C Dioxolan); 56,1 (OCH3); 45,7 (C2); 35,9 (C6); 38,2 (C4); 35,0 (C3).
  • 2.2 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-N-(2'-iod-o'-methoxyphenyl)-N-methyl-acetamid (17)
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung von 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-N-(2'-iod-o'-methoxyphenyl)-acetamid (16) (1,88 g; 4,39 mmol; 1 Äqu.) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise bei 0°C eine Suspension von NaH (263 mg; 10,98 mmol; 2,5 Äqu.) in wasserfreiem THF (120 ml) zugegeben. Nach 15 min lässt man das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur kommen und es wird Dimethylsulfat (1,04 ml; 0,2 mmol; 2,5 Äqu.) zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird bei Umgebungstemperatur 2 h fortwährend bewegt, dann wird die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gestoppt. Nach Extraktion mit Ether werden die organischen Phasen durch eine gesättigte wässrige Natrium chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 4/6) des erhaltenen Rückstands erlaubt, 26,9 mg des Produkts 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-N-(2'-iod-o'-methoxyphenyl)-N-methyl-acetamid (17) in Form eines farblosen Öls (Ausbeute: 86%) zu erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum enthüllt, dass es sich um eine Mischung von zwei Rotameren in einem Verhältnis von etwa 1:4 handelt.
    Elementaranalyse, berechnet für C18H22INO4 (MG.: 443,28) C: 48,77; H: 5,00; gemessen: C: 48,98; H: 4,88.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 1652 (C=O); 1602 (C=C).
    M.S. (E.S.) m/z: 443,9 [M + H]+.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) für das hauptsächliche Rotamer: 7,44 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H; H3'); 7,01 (t, J = 8,0; 1H; H4'); 6,90 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H; H5'); 5,06 (sb; 1H, H7); 3,94 (s, 4H; H Dioxolan); 3,81 (s, 3H; OCH3); 3,08 (s; 3H; NCH3); 2,73–2,65 (System AB; Jab = 15,0; 2H, H2a und H2b); 2,21 (sb; 2H; H3); 2,19 (sb; 2H, H6); 1,78 (m; 2H, H4).
    13C-NMR (CDCl3; 75,4 MHz) δ (ppm) für das hauptsächliche Rotamer: 171,3 (C(O)NMe); 156,3 (C6'); 134,8 (C1'); 131,1 (C8); 131,0 (C3'); 130,7 (C4'); 122,5 (C7); 111,7 (C5'); 107,9 (C5); 101,7 (C2'); 64,3 (C Dioxolan); 55,9 (OCH3); 42,2 (C2); 35,8 (C6); 34,5 (NCH3); 31,0 (C4); 27,5 (C3).
  • 2.3. 8-Methoxy-1-methyl-3,9',10'-dihydro-1H-1',4'-dioxaspiro-chinolin-2-on-[4.8']-dec-6'-en (18)
    Figure 00190001
  • Eine Lösung von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (36,8 mg; 0,04 mmol; 0,05 Äqu.) und von 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (32,1 mg; 0,08 mmol; 0,1 Äqu.) in wasserfreiem Dimethylacetamid (10 ml) wird bei Umgebungstemperatur 15 min fortwährend bewegt. Eine Lösung von 2-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-N-(2'-iod-o'-methoxyphenyl)-N-methylacetamid (17) (357 mg; 0,81 mmol; 1 Äqu.) und 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin (582 μl; 3,22 mmol; 4 Äqu.) in wasserfreiem Dimethylacetamid (30 ml) wird dann tropfenweise zugegeben und das Reaktionsmedium wird 23 h auf 110°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur, Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Extraktion mit Ethylacetat werden die organischen Phasen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 4/6) werden 15,0 mg des Produkts 8-Methoxy-1-methyl-3,9',10'-dihydro-1H-1',4'-dioxaspiro-chinolin-2-on-[4.8']-dec-6'-en (18) in Form eines blassgelben Öls erhalten (Ausbeute: 80%).
    H.R.M.S. (I.C., m/z): berechnet für C18H21NO4 +: 315,15; gemessen: 315,14794.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1) : 1659 (C=O Lactam).
    M.S. (E.S.) m/z : 316,2 [M + H]+; 338,2 [M + Na]+
    1H-NMR (CDCl3; 300 MHz) δ (ppm): 7,04 (t, J = 8,0; 1H; H6); 6,88 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H; H5); 6,82 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H; H7); 5,88 (d, J = 10,0; 1H; H6') 5,62 (d, J = 10,0; 1H; H7'); 4,03–3,90 (m; 4H; H Dioxolan); 3,85 (s; 3H; OCH3); 3,39 (s; 3H; NCH3); 2,58–2,48 (System AB, Jab = 15,0; 2H; H3a und H3b); 1,85–1,73 (m; 4H; H9' und H10').
    13C-NMR (CDCl3; 75,4 MHz) δ (ppm): 170,1 (C(O)NMe); 150,4 (C8); 136,2 (C7'); 135,0 (C8a); 130,5 (C6'); 130,2 (C4a); 124,8 (C6); 119,4 (C5); 112,4 (C7); 105,3 (C5'); 64,8 und 64,6 C Dioxolan); 56,2 (OCH3); 44,0 (C3); 39,2 (C4); 34,7 (NCH3); 30,4 et 30,0 (C9' und C10').
  • 2.4 8-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on-[4.4']-cyclohex-5'-en-1'-on (19)
    Figure 00200001
  • Zu 1,10 g (3,49 mmol; 1,0 Äqu.) 8-Methoxy-1-methyl-3,9',10'-dihydro-1H-1',4'-dioxaspiro-chinolin-2-on-[4.8']-dec-o'-en (18), solubilisiert in 60 ml wasserfreiem CH2Cl2, werden 1,15 g (3,49 mmol; 1,0 Äqu.) Triphenylcarbeniumtetrafluorborat zugegeben. Nach 1 h Bewegung bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium mit Wasser hydrolysiert, dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: Heptan/AcOEt: 4/6) des erhaltenen Rückstands führt zu 898,5 mg 8-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on-[4.4']-cyclohex-5'-en-1'-on (19), die in Form eines gelben Schaums isoliert werden (Ausbeute: 95%).
    H.R.M.S. (I.C., m/z): berechnet für C16H17NO3 +: 271,12; gemessen: 271,12114.
    I.R. (CHCl3) ν (cm–1): 3000 (C-H); 1677 (C=O Amid; C=O Enon); 1370 (C=C); 1262 (C-OMe); 1086 (C-H.Ar).
    M.S. (I.E.) m/z: 271 [M+·]
    1H-NMR (CDCl3; 250 MHz) δ (ppm): 7,08 (q; J = 8,4; J = 7,6; 1H; H6); 6,96 (q; J = 8,4; J = 1,4; 1H; H5); 6,77 (q; J = 7,6; J = 1,4; 1H; H7); 6,63 (d; J = 10,2; 1H; H5'); 3,88 (s; 3H; OCH3); 3,42 (s; 3H; NCH3); 2,68 (System AB; 2H, H3a und H3b; Jab = 15,1); 2,43 (m; 2H; H3'); 2,10 (t; J = 6,9; 2H; H2').
    13C-NMR (CDCl3; 75,4 MHz) δ (ppm): 198,8 (C1'); 169,0 (C2); 152,4 (C5'); 150,6 (C8); 132,6 (C8a); 131,1 (C6'); 130,1 (C4a); 125,1 (C6); 118,5 (C7); 112,8 (C5); 56,1 (OCH3); 43,0 (C3); 39,8 (C4); 34,7 (NCH3); 33,8 (C2'); 31,5 (C3').
  • 2.5 8-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on-[4.4']-cyclohex-2',5'-dien-1'-on (20)
    Figure 00210001
  • Zu 120 mg (0,44 mmol; 1,0 Äqu.) 8-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on-[4.4']-cyclohex-5'-en-1'-on 19 in Lösung in 10 ml Chlorbenzol, enthaltend 400 mg Aluminiumoxid und 400 mg Siliciumdioxid, werden 637 mg (1,77 mmol; 4,0 Äqu.) Phenylselensäureanhydrid zugesetzt. Nach 24 h Bewegung unter Rückfluss wird das Reaktionsmedium durch eine Fritte filtriert, mit MeOH gewaschen und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird wieder aufgenommen und mit CH2Cl2 extrahiert, wobei die wässrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt ist. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Siliciumdioxidgel (Elution: Heptan/Ethylacetat: 3,5/6,5) des erhaltenen Rückstands führt zu 73 mg 8-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on-[4.4']-cyclohex-2'-5'-dien-1'-on (20), die in Form eines gelben Schaums isoliert werden (Ausbeute: 61%).
    Elementaranalyse, berechnet für C16H15NO3 (MG: 269) C: 71,36; H: 5,61; N: 5,20; O: 17,82; gemessen: C: 69,33; H: 5,58; N: 5,91; O: 17,38.
    I.R. (CHCl3) ν cm–1): 2962 (C-H); 1669 (C=OAmid; C=ODionon); 1600 (C=C); 1370 (C-u); 1261 (C-OCH3); 1097 (C-H.Ar).
    S.M. (I.E.) m/z: 269 [M+·].
    1H-NMR (CDCl3; 300 MHz) δ (ppm): 7,06 (q; J = 7,9; J = 8,1; 1H; H6); 6,95 (q; J = 8,3; J = 1,3; 1H; H7); 6,89 (d; J = 9,8; 2H; H3' und H5'); 6,65 (q; J = 1,0; J = 7,6; 1H; H5); 6,37 (d; J = 9,8; 2H; H2' und H6'); 3,88 (s; 3H; OCH3); 3,47 (s; 3H; NCH3); 2,70 (s; 2H; H3).
    13C-NMR (CDCl3; 75,4 MHz) δ (ppm): 185,0 (C1'); 168,2 (C2'); 150,4 (C8); 149,0 (C3'/C5'); 130,4 (C4a); 129,8 (C2'/C6'); 129,3 (C8a); 125,5 (C6); 118,2 (C5); 113,3 (C7); 56,0 (OCH3); 43,5 (C3); 34,7 (NCH3).
  • 2.6 (±)-11-Oxo-azanarwedin (21)
  • Diese Verbindung wird ausgehend von 8-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on-[4.4']-cyclohex-2',5'-dien-1'-on (20) gemäß der in den Schritten 1.5 und 1.6 des Beispiels 1 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
  • 2.7 (±)-Azagalanthamin (22)
  • Diese Verbindung wird ausgehend von (21) gemäß der in den Schritten 1.7 und 1.8 des Beispiels 1 beschriebenen Vorgehensweise erhalten.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (I),
    Figure 00230001
    in welcher entweder R1 für ein Wasserstoffatom steht und R2 für eine Hydroxygruppe steht oder R1 und R2 zusammen =O bilden, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine (C1-C12)-Alkoxygruppe stehen, R6 für ein Wasserstoffatom, eine (C1-C12)-Alkylgruppe, eine Gruppe -(CH2)nNR7R8 oder eine Gruppe -(CH2)nN+R7R8R9, worin n = 1 bis 12, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen Cyanrest, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl stehen und R9 für ein Wasserstoffatom, einen Cyanrest, (C1-C4)-Alkyl steht, steht, Z entweder für zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht und X entweder für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom oder eine Gruppe -SO oder eine Gruppe -SO2 oder eine Gruppe -NR6, worin R6 wie zuvor definiert ist, steht oder für eine Amin-Schutzgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Schritt umfasst, in welchem man die Oxidation eines α,β-ethylenischen Ketons der Formel (10)
    Figure 00230002
    zu einem Spirodienon oder Formel (11)
    Figure 00240001
    ausführt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation in Gegenwart von Phenylselensäureanhydrid, welches mit einem vorzugsweise anorganischen Träger gemischt ist, ausgeführt wird.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ausgewählt wird in der die Molekularsiebe und die Mischungen von Siliciumdioxid und Aluminiumoxid umfassenden Gruppe.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung von Siliciumdioxid und Aluminiumoxid eine 50/50-Mischung ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel (6)
    Figure 00240002
    in welcher Hal für ein unter den Brom- und Iodatomen ausgewähltes Halogenatom steht, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und R10 für eine Amingruppe oder eine Hydroxygruppe steht, mit (1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-essigsäure der Formel (7)
    Figure 00240003
    reagieren lässt und man eine Verbindung der Formel (8)
    Figure 00250001
    erhält, die man durch eine intramolekulare Heck-Reaktion cyclisiert, um eine Verbindung der Formel (9)
    Figure 00250002
    zu erhalten, in Gegenwart eines Katalysators mit Palladium oder einer Vorstufe von Palladium 0 und von zweizähnigen Alkylphosphin-Liganden in einem Lösemittel, man dann die Schutzgruppe von der Dioxolanfunktion der Verbindung der Formel (9) abspaltet, um das α,β-ethylenische Keton der Formel (10)
    Figure 00250003
    zu erhalten, das man in Gegenwart von Phenylselensäureanhydrid, zugesetzt zu einer 50/50-Mischung von Siliciumdioxid und Aluminiumoxid, oxidiert, und man eine Verbindung der Formel (11) erhält
    Figure 00250004
    mit der man ein Amin der Formel NHR6, worin R6 wie in Anspruch 1 definiert ist, reagieren lässt, und man durch Öffnung des Lactons das entsprechende Amid der Formel (12) erhält
    Figure 00260001
    das man cyclisiert, um eine Verbindung der Formel (1a)
    Figure 00260002
    zu erhalten, die man gegebenenfalls einer diastereoselektiven Reduktion unterzieht, um das entsprechende Derivat der Formel (1b)
    Figure 00260003
    zu erhalten, von welchem man gleichfalls die Amidfunktion reduzieren kann, wenn man dies wünscht, um eine Verbindung der Formel (1c)
    Figure 00260004
    zu erhalten.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Enantiomerentrennung der Verbindung der Formel (12) ausführt, man dann die Synthese fortsetzt und man die Verbindungen der Formel (1a) bis (1c) in deren optisch aktiven Formen erhält.
  7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Enantiomerentrennung der Verbindung der Formel (1a) ausführt, man dann die Synthese fortsetzt und man die Verbindungen der Formel (1b) bis (1c) in deren optisch aktiven Formen erhält.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das Galanthamin in Form eines Racemats oder von dessen optisch reinen Isomeren herstellt.
  9. Verbindungen der Formeln (11) und (12)
    Figure 00270001
    in welchen R3, R4, R5, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, die als Synthese-Zwischenstufen in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 nützlich sind.
  10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R3 = OCH3, R4 = R5 = H und X = O, NH oder N-CH3.
  11. Verbindungen der Formeln (8) und (9)
    Figure 00270002
    in welchen Hal, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und X entweder für ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom oder eine Gruppe -SO oder eine Gruppe -SO2 oder eine Gruppe -NR6, worin R6 wie in Anspruch 1 definiert ist oder für eine Amin-Schutzgruppe steht, steht
  12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Hal = I, R3 = OCH3, R4 = R5 = H und X = NH oder N-CH3.
  13. Verbindungen der Formeln (8) und (9)
    Figure 00280001
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