DD299303A5 - Indolobenzoquinolinderivate, deren herstellung und verwendung als antiarrhythmische medikamente - Google Patents

Abstract

Optisch aktive Verbindungen der Formel * in der R1 Wasserstoff oder Alkyl ist; Xb und Yb sind Wasserstoff oder Hydroxy; und Z ist NRaRb, worin Ra und Rb Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl sind, oder eine cyclische Amino-Gruppe; und pharmazeutisch vertraegliche Salze davon haben erhoehte antiarrhythmische Aktivitaet und koennen durch ein stereospezifisches Syntheseverfahren dargestellt werden. Formel (I){optisch aktive Indolbenzochinon-Derivate und ihre pharmazeutisch vertraeglichen Salze; mit erhoehter antiarrhythmischer Aktivitaet; Darstellung durch stereospezifisches Syntheseverfahren}

Description

(A)

antiarrhythmische und ähnliche Wirkungen besitzen, und sie wurden als geeignet für therapeutische Zwecke befunden (siehe

zum Beispiel das US-Patent Nr.4716162).

Aus dieser Formel ist ersichtlich, daß diese Verbindungen in Form mehrerer optischer Isomeren existieren können; In der Praxis

wurden sie jedoch immer als Racemate dargestellt.

Wir haben nun entdeckt, daß die Aktivitäten der Isomeren nicht gleich &>r.d und daß ein Isomer wesentlich aktiver als das andere

ist und, dementsprechend, wesentlich wirksamer als das racemische Gemisch Ist. Dementsprechend wäre es wünschenswert, die optischen Isomeren zu trennen, um die optischen Isomeren mit der größeren biologischen Wirksamkeit zu erhalten. Die optlscheTrennungdieserVerblndungen ist noch nicht erreicht worden. Ein andererWeg wäre, ein stereospezifisches Verfahren zur Darstellung dieser optischen Isomeren in einer Form zu entwickeln, das eine hohe optische Reinheit In hoher Ausbeute hat,

und mit Hilfe einer einfachen Operation.

Wir haben nun gefunden, daß die optisch aktive Form dieser kondensierten heterocyclischen Ringverbindungen in einer Form

mit hoher optischer Reinheit und in hoher Ausbeute aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial erhalten werden kann. Das

Verfahren ist einfach, und die Verbindungen können in hoher optischer Reinheit und in hohen Ausbeuten erhalten werden. Kurzo Zusammenfassung der Erfindung Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine Reihe neuer, optisch aktiver Verbindungen zu liefern, die eine

hervorragende antiarrhythmische Wirkung haben.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung Ist es, ein stereospezifisches Verfahren zur Darstellung optisch aktiver

kondensierter heterocycllscher Ringverbindungen zu liefern.

Weitere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in der nachstehenden Beschreibung offenbar. In Übereinstimmung der vorliegenden Erfindung werden optisch aktive Verbindungen der Formel (I) geliefert:

(I)

in denen

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt; X^b und Υ* werden unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus dem Wasserstoffatom und der Hydroxy-Gruppe,

ausgewählt;

Z repräsentiert eine Gruppe der Formel -NR'R^b, in der R' und R^b unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe,

bestehend aus Wasserstoffatom, Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit mindestens einer

Hydroxy-Gruppe und 1-4 Kohlenstoffatomen, oder eine cyclische Amino-Gruppe mit 3-6 Ringatomen, von denen 1 oder

2 Stickstoffatome sind, 0 oder 1 ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, der Rest sind jeweils Kohlenstoffatome; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe der Arrhythmie, die eine

antiarrhythmische Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, wobei die antiarrhythmische Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe der optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglicher Salze davon.

Die Erfindung liefert weiterhin eine Methode zur Behandlung oder Prophylaxe der Arrhythmie bei einem Säugetier, das ein Mensch sein kann, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer antiarrhythmischen Verbindung, in der die

antiarrhythmische Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht.

Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Darstellung der optisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wobei

das Verfahren folgende Stufen umfaßt:

(a) Reaktion einer Indol-Verbindung der Formel (II)

(II)

(in der R² eine Carboxy-schützende Gruppe darstellt und X* und Y" unabhängig voneinander aus dar Gruppe ausgewählt werden, die aus dem Wasserstoffatom und geschützten Hydroxy-Gruppen besteht) oder eines reaktiven Derivates davon mit einer optisch aktiven Cyclohexenylessigsäure der Formel (III)

(in der R¹ wie oben define ist) oder mit einem reaktiven Derivat der genannten Säure, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten,

(IV)

(in der R', R², X^§ und Y¹ wie oben definiert sind);

(b) Erhitzen der Verbindung der Formel (IV), um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten,

(V)

(in der R¹, R², X* und Y* wie oben definiert sind);

(c) Isomerisieren der Verbindung der Formel (V) und Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe, um elno Verbindung der

Formel (Vl) zu erhalten,

(Vl)

(In der R¹, X* und Y* wie oben definiert sind);

(d) Azidieren und Erhitzen der Verbindung der Formel (Vl) und anschließende Reaktion mit einer alkoholischen Verbindung der Formel (IX),

(IX)

(In der R³ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen repräsentiert), um eine Carbamidsäureester-Verbindung der Formel (VH) zu erhalten,

IIHCÖoR³

(VIl)

(in der R¹, R³, Χ· und Y¹ wie oben definiert sind);

(e) Eliminieren der Gruppe der Formel -COOR³ zur Darstellung der entsprechenden Amlngverblndung;

(f) Reaktion der genannten Aminoverbindung mit einer Verbindung der Formeln (X) oder (Xl),

oder

R⁴-Q Q-A-Q'

(X) (Xl)

(in der R⁴ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Hydroxy-Gruppe darstellt; A repräsentiert eine Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, deren

Kohlenstoffkette durch 0 oder 1 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist; und Q und Q' sind gleich oder

verschieden, und jedes stellt ein Halogenatom dar); und

(g) Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe;

(h) und, wenn gewünscht, Salzbildung aus dem Produkt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Figur 1 zeigt den Verlauf von Ischemia-Induzierten Arrhythmien In männlichen Hunden mit dem Zeitverlauf «ich Behandlung mit einer optisch aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung; und Figur 2 zeigt ähnliche Ergebnisse, in denen die verwendete Verbindung jedoch ein Racemat der Verbindung der Erfindung war, wobei die höhere Aktivität der optisch aktiven Verbindung der Erfindung gegenüber dem Racemat demonstriert wird.

Detallierte Beschreibung der Erfindung Zur Vermeidung von Irrtümern wird das hier verwendete periphere Nummerierungssystem bei der Benennung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an Hand der folgenden Formel (B) gezeigt.

(B)

In den Verbindungen der Erfindung, in denen R¹ eine Alkylgruppe repräsentiert, hat diese 1-4 Kohlenstoffatome und kann gerad- oder verzweigtkettig sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyi, Butyl, Isobutyi, sec-Butyl, tert-Butyl, von denen Methyl und Ethyl bevorzugte Gruppen sind. Ähnlich haben, wo R'und/oder R^bAlkylgruppen repräsentieren, diese 1-4 Kohlenstoffatome, und sie können gerad- oder verzweigtkettig sein. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyi, Butyl, Isobutyi, sec-Butyl und tert-Butyl, von denen Methyl und Ethyl bevorzugt sind. Beispiele für Hydroxyalkylgruppen umfassen Hydroxymethyl, 2-Hydroxy-ethyl, 3-Hydroxypropyl und 2-Hydroxy-propyl, von denen die 2-Hydroxy-ethyl-Gruppe bevorzugt ist. In der durch Z repräsentierten Gruppe können die beiden Gruppen R' und R^b gleich oder Verschieden sein. Vorzugsweise sind beides Wasserstoffatome, beides Alkylgruppen, eine ist eine Alkylgruppe und die In Wasseretoffatom oder beides sind Hydroxyalkylgruppen. Beispiele für Gruppen, die durch Z repräsentiert werden können, umfassen Amino, Methylamine, Ethylamino, Propylamine, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, Dimethylaminq, Methylethyiamino, Diethylamino, Methylpropylamino, Methylbutylamino und Bls(2-hydroxy-ethyl)amino, von denen wir die

Ethylamino-, die Dimethylamine-, die Diethylamino- oder die Bis(2-hydroxy-ethyl)amino-Gruppe bevorzugen, Wo Z eine cyclische Arnlnogruppe repräsentiert, hat sie mindestens ein Stickstoffatom, über das die Gruppe an den Rest des Moleküle gebunden ist. Zusätzlich kann sie wahlweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Schwefelatom im heterocyclischen Ring haben; Beispiele solcher cyclischen Aminogruppen sind Aziridinyl, Azetidlnyl, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino und Thiomorpholino, von denen wir die Pyrrolidino- oder die Piperidinogruppe bevorzugen.

Weiterhin ist die Konfiguration der durch Z repräsentierten Gruppe die R-(ß-)-Konflguration.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein basisches Stickstoffatom und können mit geeigneten Säuren . Säureadditionssalze bilden. Im Prinzip gibt es keine Grenzen für die Art der zur Salzbildung benutzten Säuren. Wo jedoch das resultierende Salz zur therapeutischen Verwendung vorgesehen Ist, ist es notwendig, daß das Salz pharmazeutisch verträglich ist, wie den Fachleuten bekannt ist, es bedeutet, daß es keine verringerte Aktivität (oder unakzeptierbar verringerte Aktivität) oder erhöhte Toxizität (oder unakzeptierbar erhöhte Toxizität) im Vergleich zur freien Base hat. Wo jedoch das Salz für andere Zwecke verwendet werden soll, zum Beispiel als Zwischenprodukt bei der Herstellung einer anderen, möglicherweise aktiveren Verbindung, wird diese Beschränkung nicht wirksam. Beispiele für geeignete Säuren sind: Anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Asparaginsäure und Benzoesäure; und organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzensulfonsäure und p-Toluensulfonsäure.

Die bevorzugten Verbindungsklassen der Formel (I) sind:

(A) jene Verbindungen, in denen R' ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe repräsentiert (insbesondere ein Wasserstoffatom);

(B) jene Verbindungen, in denen eines von X^b und Y⁶ eine Hydroxy-Gruppe und das andere ein Wasserstoffatom repräsentiert;

(C) jene Verbindungen, in den Z eine Amino-, Ethylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Gruppe (insbesondere eine Amino-, Ethylamino- oder Dimethylamino-Gruppe) repräsentiert; und

(D) jene Verbindungen, in denen X^b eine Hydroxy-Gruppe in 6- oder 7-Stellung (insbesondere in 6-Stellung) und Y^b ein Wasserstoffatom repräsentieren.

Spezielle Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), in denen R¹, X^b, Y^b und Z die in der folgenden Tabelle 1 angezeigten Bedeutungen haben. In der Tabelle bedeutet die Abkürzung „Pyrd" die Pyrrolidinogruppe.

Tabelle 1

Verb.-Nr.	R1	Xb	Yb	Z
1-1	H	6-OH	H	-NH2
1-2	CH3	6-OH	H	-NH2
1-3	C2H6	6-OH	H	-NH2
1-4	H	7-OH	H	-NH2
1-5	H	7-OH	8-OH	-NH2
1-6	H	6-OH	H	-N(CHa)2
1-7	H	6-OH	H	-NHC2H6
1-8	H	6-OH	H	Pyrd
1-9	H	6-OH	H	-N(CH2CH2OH)2
1-10	H	6-OH	H	-N(C2H6J2
1-11	H	6-OH	H	-NHCH3
1-12	H	6-OH	H	-NH(CH2CH2OH)
1-13	CH3	6-OH	H	-N(CH3J2
1-14	CH3	6-OH	H	-NHC2H6
1-15	CH3	6-OH	H	-N(CH2CH2OH)2
1-16	C2H6	6-OH	H	-N(CH3),
1-17	C2H5	6-OH	H	-NHC2H6
1-18	C2H6	6-OH	H	-N(CH2CH2OH)2

Die bevorzugtesten Verbindungen davon sind die Verbindungen Nr.:

1. (3aR,4R,12aR,2bS)-4-Amino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-hydroxy-indolo[3,iM -iJ]benzo[de]chinol!n-1WH)-on;

2. (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Amino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-hydroxy-12 a-methyl-indolo(3,2,1 -ijlbenzofdelchinolin-i 1 (1 H)-on;

3. (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Amlno-12a-ethyl-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-hydroxy-indolo(3,2,1-ij)benzo[de]chinolin-

6. (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Dimethylamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-hydroxy-indolo(3,2,1-ij]benzo[de]chinolin-11(1 H)-on;

7. (3aR,4R,12aR_/12bS)-4-Ethylamino-2,3,3a,4,5,12_/12a,12b-octahydro-6-hydroxy-indolo[3,2,1-ij]benzo[de]chinolin-11 (1 H)-on;

8. (3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-Octahydro-6-hydroxy-4-pyrrolidino-indolo(3,2,1-ij]benzo[de]chinolin-11 (1H)-on; und

9. (3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12_/12a,12b-Octahydro-e-hydroxy-4-bis(2-hydroxy-ethyl)amino-indolo [^,i-ijlbenzoldelchinolin-H (1 H)-on.

Ebenfalls bevorzugt sind Salze, insbesondere Hydrochloride, der obigen Verbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die oben ausgeführten allgemeinen Verfahren dargestellt werden;

diese werden detaillierter durch das folgende Reaktionsschema a beschrieben:

In den Formeln sind R¹, R², R³, X·, Y", X^b,Y^b und Z wie oben definiert. „ -

m»to ...ί». , .M-fcM .. ι· ... — ϊ—«i'i.ri»-»

Es gibt keine Degrenzuiig der Art der die Carboxy-Gruppe schützenden Gruppen, die durch R² repräsentiert werden können, und jede Carboxy-Schutzgruppe, die gewöhnlich In der organischen Chemie für diesen Reaktionstyp verwendet wird, kann hier ebenfalls angewendet werden, Beispiele umfassen Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Aralkylgruppen mit 7-10 Kohlenstoffatomen; von diesen bevorzugen wir Alkyigrupen, die 1-4 kohienstoffatome enthalten, und Aralkylgruppen, die 7-10 Kohlenstoff atome enthalten.

Wo R² oder R³ eine Aikenyigruppe mit 3-6 Kohienstöffatomen darstellen, kann dies eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein, und Beispiele solcher Alkenylgruppen umfassen Allyl-, Methallyl-, But-2-en-1 -y I-, Pent-2-en-1 -yl- und Hex-2-en-1 -yj-Gruppe. Von diesen bevorzugen wird die Alkenylgruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.

Reaction Scheme' A

(Π)

(III)

Step A1

COoR'

(IV)

Step A2

Step A3

(VI)

(VII)

Step A5

M)

Wo R² oder R¹ eine Aralkylgrupe mit 7-10 Kohlenstoffatomen repräsentieren, ist sie vorzugsweise eine Alkylgrupe mit

1-4 Kohlenstoffatomen, die durch einen Phenyl-Rest substituiert ist. Die Phenyl-Gruppe selbst kann wahlweise substituiert sein, zum Beispiel mit einer Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einem

Halogenatom, (zum Beispiel einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder lod-Atom) oder einer Nitrogruppe. Beispiele für Aralky!gruppen

umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, 2-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-propyl-, 4-Phenyl-butyl-, p-Nitro-benzyl-, p-Methöxy-benzyl·,

p-Chlor-benzyl- und p-Methyl-benzyl-Gruppe, von denen wir die Benzyl-Gruppe, die unsubstituiert oder mit mindestens einem

Substituenten, ausgewählt aus der Grupe, bestehend aus Alkoxy-Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und der Nitro-Gruppe,

substituiert ist, bevorzugen.

Ee gibt keine besondere Beschränkung der Art der Hydroxy-Schutzgruppe, die durch X* oder Y* repräsentiert werden kann, und

jede Hydroxy-Schutzgruppe, die im allgemeinen in der organischen Chemie verwendet wird, kann für diesen Reaktionstyp hier gleichfalls verwendet werden, Beispiele umfassen die Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel oben

exemplifiziert, die Alkenylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel oben exemplifiziert, und die Aralky!gruppen mit

7-1 ό Kohlenstoffatomen, wie zürn Beispiel oben exemplifiziert, von denen wir die Alkylgruppen und die Aralkylgruppen bevorzugen.

Die verschiedenen Schritte des obigen Reaktionsschemas können wie folgt ausgeführt werden:

SchrittAI:

Der erste Schritt dieses Reaktionsschemas besteht In der Umsetzung einer Indolverblndung der Formel (II) oder eines

reaktionsfähigen Derivates davon mit einer optisch aktiven Cyclohexenyiesslgsäure der Formel (III) oder mit einem

reaktionsfähigen Derivat davon und ergibt eine Verbindung der Formel (IV).

Geeignete.reaktionsfähige Derivate der Verbindung der Formel (IiI) sind Säurehalogenide (zum Beispiel das Säurechlorid oder

Säurebromid), das Säureanhydrid und gemischte Säureanhydride der Formel (III) mit einer anderen organischen Carbonsäure (wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure oder p-Methoxy-benzoesäure) oder mit einem Monoalkylcarbonat, In dem die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome hat (wie Monomethylcarbonat, Monoethylcarbonat und Monoisobutylcarbonat).

Von diesen bevorzugen wir die Säurehalogenide. Das reaktionsfähige Derivat kann leicht durch Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit dem entsprechenden Halogenid (zum Beispiel Thionylchlorid, Thlonylbromid, Säurechlorid der Verbindung der Formel (III), Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Methylformylchlorld, Isobutylformylchlorid oder ähnlichem) dargestellt werden.

Die Verbindung der Formel (II) kann als solche oder in Form eines Alkallmetallsalzes wie Natrium- oder Kalziumsatzes verwendet werden. Wo die Verbindung der Formel (III selbst verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise In Gegenwart eines

organischen Amine wie Triethylamin, Pyrldin oder Dlethylanilin ausgeführt.

Die Reaktion erfolgt normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Es gibt keine Einschränkung hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien. Beispiele für solche geeigneten Lösungsmittel sind: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen und Xylen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dloxan; Amide, speziell Fettsäureamlde wie Dimethylformamid oder Dlmethylacetamid; und Ketone wie Aceton und Methylethylketon. Von diesen bevorzugen wir die Ether und die Amide.

Wenn die Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines organischen Amins verwendet wird, umfassen Beispiele der bevorzugten Lösungsmittel auch halogenlerte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenide aliphatslsche Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform.

Die Reaktion kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches durchgeführt werden, und die präzise Reaktionstemperatur Ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen fanden wir es bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von O⁰C bis 6O⁰C durchzuführen (bevorzugter bei etwa Raumtemperatur), obwohl die bevorzugte Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien variieren kann. Die für die Reaktion erforderliche Zelt kann auch in weiten Grenzen schwanken, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, speziell von Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den oben ausgeführten Bedingungen durchgeführt wurde, war ein Zeitraum von 30 Minuten bis 15 Stunden (vorzugsweise von 1-10 Stunden) gewöhnlich ausreichend.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt durch konventionelle Mittel aus dem Reaktionsgemisch Isoliert werden, zum Beispiel durch Wass&rzugabe zum Reaktionsgemisch, durch Extraktion mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Abdeetillieren des Lösungsmittels. Wenn notwendig, kann das Produkt durch solch konventionelle Mittel wie Umkristallisieren oder die verschiedenen Chromatographie-Techniken, insbesondere Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, welter gereinigt werden.

Das Ausgangsmaterial, die Verbindung der Formel (II), das für diesen Schritt verwendet wird, ist entweder eine bekannte Verbindung oder sie kann leicht nach bekannten Methoden dargestellt werden (zum Beispielen beschrieben in Heterocycles,

27,1253,11988)).

Die Verbindung der Formel (III) kann dargestellt werden durch Erhitzen eines optisch aktiven Alkohols der Formel (VIII)

(VIII)

(In der R¹ wie oben definiert ist) bei einer Temperatur von 50-200"C für einen Zeitraum von 10-100 Stunden In Gegenwart eines niederen Alkyl-orthoacetats (wie Triethylorthoacetat oderTrimethylorthpacetat) und eines sauren Katalysators (zum Beispiel eines Phenols wie 2-Nitro-phenyl oder 2,4-Dinitro-pheriol); oder einer Fettsäure wie Propionsäure oder Buttersäure) und anschließend alkalische Hydrolyse.

SchrittA2: .,.

Im zweiten Schritt diese Reaktionsschemas wird durch Erhitzen derVerblndung der Formel (IV) In Gegenwart oder Abwesenheit eines Inerten Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators eine Verbindung der Formel (V) dargestellt.

Beispiele für Katalysatoren, die In diesem Schritt verwendet werden können, umfasssen Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Bortrifluorld, Elsen(lll)-chlorid und Titantetrachlorid.

Wo ein Lösungsmittel verwendet wird, gibt es keine besondere Beschränkung der Lösungsmittelart, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder die involvierten Reagentien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind:

Kohlenwasserstoffe, wieallphatlsche, aromatische odercycloaliphatlsche Kohlenwasserstoffe wleCyclohexan, Benzen, Toluen, Xylen, Mesltylen, Tetrahydronaphthalen und Blphenyl; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dloxan und Biphenvlether;

einschließlich halogenierter aromatischer und allphatlscher Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzen upd Dichlorbepzene. Davon bevorzugen wir die Kohlenwasserstoffe und die halpgenierton Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch· Im allgemeinen fanden wir es, obwohl die bevorzugte Temperatur von derNaturdee Ausgangsmaterials abhängt, bequem, die Reaktion bei einer Temperatür von 50-200⁰C (bevorzugter von 70-200'C) auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere vonder Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien. Vorausgesetzt, daß die Reaktion unter den oben ausgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Zeitraum von 1-48 Stunden (bevorzugter von 10-30 Stunden) gewöhnlich ausreichend.· Die Reaktion kann entweder bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt durch konventionelle Methoden, zum Beispiel durch Abdestillieren des Lösungsmitteis oder durch Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und anschließendes Abdestillieren des organischen Lösungsmittels, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Wenn nötig, kann das Produkt durch solch konventionelle Methoden wie Umkristallisieren oder die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere präpäratlve Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden. In bestimmten Fällen kann das Produkt in der nachfolgenden Reaktion ohne Isolie/ung verwendet werden. Dieser Schritt gestattet es, aus der Verbindung der Formel (IVa), In der die Geomtrie der Doppelbindung in der Seltenkette trans ist, und aus der Verbindung der Formel (IVb), in der die Geomtrie der Doppelbindung In der Seitenkette eis Ist, die ß-Ester-Verbindung der Formel (Va) bzw. den α-Ester der Formel (Vb) stereoselektiv darzustellen^ wie nachstehend gezeigt wird.

«

In einigen Fällen ist es in diesem Schritt möglich, das Stellungsisomere der Formel (V), in dem die Doppelbindung an der gleichen Stelle wie in der Formel (Vl) lokalisiert ist, darzustellen:

(V)

Schritt A3:

Im dritten Schritt diejes Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (Vl), wenn nötig, durch Isomerisierung der Verbindung der Formel (V) und anschließende Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe R² dargestellt. Die Isomerisierung kann durch Erhitzen der Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators (vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators) erfolgen, um die Verbindung der Formel (V)

darzustellen.

Beispiele für Katalysatoren, die verwendet werden können, sind: Metallkatalysatoren wie Palladium-auf-Kohle, metallisches Silber, metallisches Palladium, TrisUriphenylphosphinlrhodiurnchlorid, Kupfer(l)-chlor!d, Rutheniumchlorid und

&L - .· .!..·· · ·

* " Es gibt keine besondere Beschränkung der Lösungsmittelart, die verwendet werden kann, vorausgesetzt, es hat keinen

hindernden Einfluß auf die Reaktion oder auf die involvlerten Reagentien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind; Aromatische

Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, Xylen und Mesityien; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Djoxan; Amide,

besonders Fettsäurearplde wie Dimethylformamid und Dlmetnylacetamid; und Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol.

Von diesen bevorzugen wir die Ether und die aromatischen Kohlenwasserstoffe. Wo die angewendeten Reaktionsbedingungui für die isomerisierung ähnlich jenen sind, unter denen die Schutzgruppe R²

entfernt werden kann, kann das zur Entfernung der Schützgruppe R² im Verlaufe der Durchführung der Isomerisierung genutzt

werden. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, und die präzise Reaktionstemperatur ist nicht kritisch

für die Erfindung. Im allgemeinen finden wir es, obwohl die bevorzugte Reaktionstemperatur von solchen Faktoren wie

Katalysatorart abhängt, bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von 40-12O⁰C (bevorzugter bei einer Temperatur von

60-100⁰C) auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in weiten Grenzen schwanken, in Abhängigkeit von

vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien. Vorausgesetzt, die Reaktion wird unter den oben ausgeführten bevorzugten Bedingungen ausgeführt, Ist jedoch ein Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden (bevorzugter von 30 Minuten bis 6 Stunden) ausreichend.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt durch konventionelle Methoden, zum Beispiel durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch, Extrahieren mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und AbdestÜlleren dieses Lösungsmittels, aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Wenn notwendig, kann

das Produkt durch solche konventionellen Methoden wie Umkristallisieren oder die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere präparatlve Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie weiter gereinigt werden. Das Produkt

kann jedoch in der anschließenden Reaktion auch ohne Reinigung verwendet werden.

Selbstverständlich ist dieser Isomerlsierungsschritt A2 unnötig, wenn das Produkt dieses Schrittes A2 eine Verbindung der Formel (V) ist. ' Die Entfernung der durch R² repräsentierten Carboxy-Schutzgruppe kann gewöhnlich durch Hydrolyse erfolgen. Diese Hydrolyse

kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die herkömmlicherweise für die Hydrolyse von Verbindungen dieses Typs angewendet werden, und es gibt keine besondere Einschränkung. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Alkali durchgeführt, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natlrumcarbonat oder Kaliumcarbonat (am bevorzugtesten

Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) in einem inorten Lösungsmittel wie einem Alkohol (zum Beispiel Methanol oder Ethanol)

oder einem wäßrigen Alkohol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 8O⁰C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden.

Wo R² eine Aralkylgruppe repräsentiert, kann die Verbindung der Formel (Vl) auch durch katalytische Reduktion der

entsprechenden Verbindung der Formel (V) in Gegenwart von Wasserstoff dargestellt werden. Der bei der Reaktion angewendete Wasserstoffdruck kann von Normaldruck bis zum fünffachen Atmosphärendruck reichen.

Beispiele von Katalysatoren, die verwendet werden können, sind zum Beispiel Palladium-auf-Kohle,'Platinoxid und Raney- Nickel, vorzugsweise Palladium-auf-Kohle. Es gibt keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen

negativen Einfluß auf die Reaktion oder die involvlerten Reagentien.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind: Alkohole wie Methanol und Ethanol; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dloxan; und Amide, speziell Fettsäureamlde wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Von diesen bevorzugen wir die Ether und Alkohole. Die Reaktion kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches erfolgen, und die präzise Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von 0-5O⁰C (bevorzugter bei

etwa Raumtemperatur) durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls in weiten Grenzen variieren, in

Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien. Vorausgesetzt, die Reaktion wird unter den oben ausgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt, ist ein Zeitraum von 1-15 Stunden

gewöhnlich ausreichend.

Wo R² eine p-Methoxy-benzyl-üruppe repräsentiert, kann die Schutzgruppe in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln

mit einer Säure (zum Beispiel einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bis 10 Stunden entfernt werden.

Wo R² eine QHVAIkenyl-Gruppe repräsentiert, kann die Verbindung der Formel (Vl) durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (V) mit einem Protonendonor in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-Komplexes

dargestellt werden. Beispiel der verwendeten Palladium-Komplexe sind 0-wertlges Palladium, zum Beispiel Komplexe, die durch

Koordination mit organischen Phosphorverbindungen dargestellt wurden wie Triphennylphosphin, Tributylphosphin und Triethylphosphit; bevorzugt Tetrakls(trlphenylphosphin)palladlum(0). Beispiele von Protonendonor-Verbindungen, die verwendet werden können, sind zum Beispiel: Organische Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Benzoesäure; Phenole wie Phenol und Kresol; und aktive Methylenverbindungen wie Malonsäurediethylester und Acetessigsäureethylester. Von diesen bevorzugen wir die organischen Carbonsäuren. Es gibt keine besonderen Einschränkungen hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat

keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder die involvlerten Reagentien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind;

Kohlenwasserstoffe wie Hexan und Benzen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatlsche Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dloxan; Alkohole wie Methanol, Ethanol urjd tert. Butanol; Ketone wie Aceton und Methylethylketon; Ester wie Essigsäuremethylester und EssigsBureethylester; Amide, speziell Fettsäureamide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; und Sulfoxide wie . Dimethylsulfoxid. Von diesen bevorzugen wir die halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ee kann sowohl ein einzelnes von diesen Lösungsmitteln verwendet werden wie auch alternativ ein Gemisch aus zwei öder mehreren. Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ablaufen, und die präzise Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von 0-40⁰C auszuführen. Die

für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls innerhalb weiter Grenzen variieren, In Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien. Vorausgesetzt jedoch, die Reaktion wird unter den oben

ausgeführten bevorzugten Bedingungen ausgeführt, Ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden ausreichend. Die Reaktion

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt durch konventionelle Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, zum Beispiel durch Abkühlen des Reaktionsgemisches und Sammeln der ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren oder, wo unlösliches Material existiert, durch Filtrieren, Zugabe von Wasser, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Ansäuern derwäßrigen Schicht, Extrahliareri mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdestillieren dee Lösungsmittels. Wenn notwendig, kann das Produkt durch konventionelle Techniken wie · Umkristallisieren oder die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere präparatlve Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.

Im vierten Schritt des Reaktionsschemas wird die Verbindung der Formel (VII) durch Reaktion einer Verbindung dargestellt, die durch Erhitzen eines Azld-Derivates der Verbindung der Formel (Vl) mit einer Verbindung der Formel (IX) erhalten wurde:

R'-OH (IX)

worin R³ wie oben definiert ist (nämlich durch Ausführung einer Curtius-Umlagerung).

Dia Azidierungsreaktion kann durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung der Formel (Vl) mit einem Alkalimetallazid wie Lithiumazid, Natriumazid oder Kaliumazid in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Beispiele reaktionsfähiger Derivate der Verbindung der Formel (Vl) sind zum Beispiel Säurehalogenide, wie Säurechlorid oder Säurebromid der entsprechenden Verbindung; gemischte Säureanhydride der entsprechenden Säure mit einer organischen Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure; und gemischte Säureanhydride der entsprechenden Säure mit einem niederen (zum Beispiel C)-C₄) Alkylcarbonat wie Monomethylcarbonat, Monoethylcarbonat oder Monolsobutylcarbonat. • Von diesen bevorzugen wir die Säurehalogenide und die gemischten Säureanhydride mit einem Monoalkylcarbonat. Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungemittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder die involvterten Reagenzien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen und Xylen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dloxan; Amide, speziell Fettsäureamlde, wie Dimethylformamid und Dlmethylacetamid; Ketone wie Aceton und Methylethylketon; Ester wie Essigsäuremethylester und Essigsäureethylester; halogeniert Kohlenwasserstoffe, speziell halogeniert allphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform; und Gemische von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel. Von diesen bevorzugen wir Ketone, wäßrige Ketone Und Ether.

Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ausgeführt werden/und die präzise Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir, obwohl die bevorzugte Reaktionstemperatur von der Art des Ausgangsmaterials und andere Faktoren abhängt, es normalerweise bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von -1O⁰C bis 60⁰C (bevorzugter von O⁰C bis Raumtemperatur) auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zelt kann ebenfalls in weiten Grenzen Variieren, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, speziell von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, die Reaktion wird unter den oben ausgeführten bevorzugten Bedingungen ausgeführt, Ist ein Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden (bevorzugter von 30 Minuten bis 3 Stunden) gewöhnlich ausreichend. Die gewünschte Verbindung kann auch durch Umsetzen der Verbindung der Formel (Vl) mit einem Phosphorsäureazid wie Diphenylphosphorsäureazid dargestellt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung durch konventionelle Methoden, zum Beispiel Wasserzugabe, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und Abdestillieren desselben, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Wenn nötig, kann das Produkt durch solch konventionelle Techniken wie Umkristallisieren oder die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere Säulenchrorhatographle, Weiter gereinigt werden. Die erforderliche Reaktion zur Darstellung der Verbindung der Formel (VII) aus der Azid-Verbindung, dargestellt wie oben beschrieben, kann durch eine Curtius-Umlagerung durch Erhitzen der Azid-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, gefolgt von der Umsetzung des Produktes mit der Verbindung der Formel (IX) ausgeführt Werden. Es gibt keine besondere Einschränkung der Art des zu verwendende^ Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder auf die Involvierten Reagenzien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, Xylen und Mesitylen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, speziell Fettsäureamide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; halogenlerte Kohlenwasserstoffe, speziell halogeniert aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und 1,2-Dichlor-ethan; und Ketone wie Aceton und Methylethylketon. Von diesen bevorzugen wir die aromatischen Kohlenwasserstoffe.

Obwohl die für die Curtius-Umlagerung und für die Reaktion mit der Verbindung der Formel (IX) erforderliche Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Natur des verwendeten Ausgangsmaterials variiert, bevorzugen wir es Im allgemeinen, die Reaktion bei einer Temperatur von 60-200°C (bevorzugter von 70-15O⁰C) durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann gleichfalls in weiten Grenzen schwanken, abhängig von der Reaktionstemperatur und anderen Faktoren, aber vorausgesetzt, die Reaktion erfolgt unter den oben beschriebenen bevorzugten Bedingungen, ist ein Zeitraum von 16 Minuten bis 6 Stunden (bevorzugter von 30 Minuten bis 3 Stunden) normalerweise ausreichend für die Curtius-Umlagerung und von 30 Minuten bis 16 Stunden (bevorzugter von 2-10 Stunden) normalerweise ausreichend für die Reaktion mit der Verbindung der Formel (IX). , . '..."

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt durch konventionelle Methoden, zum Beispiel Abdestillieren des Lösungsmittels oder Wasserzugabe, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdestillieren desselben aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Wenn nötig, kann das Produkt durch solch konventionelle Techniken wie Umkristallisieren oder die verschiedenen Chromatographietechniken, insbespndere präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie weiter gereinigt werden.

Insbesondere kann die gewünschte Verbindung aus der Mutterlauge In hoher optischer Reinheit durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat erhalten werden.

Im fünften Schritt dieses Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (I) dargestellt durch: Entfernen der Schutzgruppe, Wo die Hydroxy-Schutzgruppe eine Alkyigruppe ist, kann sie durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel (VII)

mit einer Säure In einem Inerten Lösungsmittel. , , .-,...

Geeignete Sauren zur Verwendung In dieser Reaktion sind zum Beispiel: Lewis-Säuren wie Bortrlfluorid^ortrlchlorid und Aluminiumchlorid; und Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäüre, lodwassersto/fsäure und Schwefelsaure. Von diesen

bevorzugen Wir die Levvis-SäurenvyleBortrlbromld, _; .... ,

Es gibt keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder auf die involvlerten Reagenzien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind: kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen und Xyten; halogeniert? Kohlenwasserstoffe, speziell halogeniert« aliphatische . Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-bichior-ethah; und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dloxan. Von diesen bevorzugen wir die halogenierten Kohlenwasserstoffe.

Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches erfolgen, und die präzise Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von 0-80⁰C (bevorzugter bei 0-60⁰C) auszuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren In Abhängigkeit von vielen Faktoren, besonders der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, die Reaktion wird unter den o^!jen ausgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt, Ist eine Zeit von 1-24 Stunden (bevorzugter von 3-20 Stunden) gewöhnlich ausreichend.

Das gewünschte Produkt kann durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Extrahieren des Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, Waschen mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Wenn nötig, kann das Produkt durch solche konventionellen Methoden wie Umkristallisieren oder durch die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.

Wo die Hydroxy-Schutzgruppe eine Aralkylgruppe Ist, kann sie durch katalytische Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (VII) entfernt werden. Die Reaktion kann in ähnlicher Welse ausgeführt werden wie die Deprotektionierungsreaktion im dritten Schritt, worin R² eine Aralkylgruppe repräsentiert.

Wo die Hydroxy-Schutzgruppe eine Alkeny!gruppe Ist, kann sie durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (VIj) mit einer proton-donierenden Verbindung in Gegenwärt eines Palladium-Komplexes entfernt werden. Diese Reaktion kann In einer Weise ähnlich der Im dritten Schritt durchgeführt werden, in dem R² eine Alkenylgruppe repräsentiert. Die Entfernung der Gruppe der Formel -COOR³ kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie oben für die Deprotektionierung von R² beschrieben. Wo die Reaktionsbedingungen für die Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe ähnlich denen für die Entfernung der Gruppe der Formel -COOR³ sind, können die Hydroxy-Schutzgruppe und die Gruppe der Formel -COOR³ gleichzeitig entfernt werden.

Die Konversion der Amino-Gruppe zu einer Alkylamlno-Gruppe oder cyclischen Amino-Gruppe kann durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der Z die genannte Gruppe der Formel -NR'R^b und R* und R^b jeweils Wasserstoff repräsentieren, mit einer Verbindung der Formel (X) oder (Xl) erfolgen:

R*-Q (X)

oder Q-A-Q' (Xl)

(worin R⁴, A, Q und Q' wie oben definiert sind).

Wenn nötig, kann vor dieser Reaktion jede durch X^b und/oder Y^b repräsentierte Hydroxy-Gruppe geschützt werden. Beispiele für das Halogenatom, das durch Q und Q' repräsentiert werden kann, sind Chlor, Brom und Iod. Die Natur der Verbindung der Formel (X) und (Xl) hängt natürlich von der Natur der Gruppe Z ab, die gebildet werden soll. . Beispiele für Verbindungen der Formeln (X) oder (Xl) sind jedoch Ethylbromid, Propylbromid, Butylbromid, Methyliodid, Ethyliodid, Butyliodid, 2-Chlor-ethanol, 2-lod-ethanol, 3-lod-propanol, 4-lod-butanol, 1,2-Dliod-ethan, 1,3-Diiod-propan,

1,4-Diiod-butan, 1,4-Dichlor-butan, 1,5-Diiod-pentan, 1,6-Dichlor-pentan, 2-Chlor-ethylether, 2-Chlor-ethylthloether,

2-lod-ethylether, 2-lod-ethylthioether und N-Benzyloxycarbonyl-bls(2-chlor-ethyl)amin. j

Die zum Schutz der durch X^b und/oder Y^b repräsentierten Hydroxygruppen verwendete Reaktion kann jede konventionelle Hydroxy-Schutzreaktion sein, zum Beispiel durch Umsetzung der Hydroxy-Verbindung mit einem Halogenid wie Methyliodid, Allylchlorid, Allylbromid, Benzylchlorid oder Benzylbromid, in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Natriumhydrid. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Die Natur der Base, die bei der Reaktion verwendet wird, ist

nicht besonders kritisch, und jede Base vom Typ, der gewöhnlich in dieser Art von Reaktionen verwendet wird, kann hier ebenfalls verwendet werden, vorausgesetzt, sie hat keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die Reagenzien.

Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallcarbonate und-hydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und organische Amine wie Triethylamin, Pyridin und Diethylanilin. Von diesen bevorzugen wir die Alkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate. Es gibt keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat

keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder auf die involvierten Reagenzien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen und Xylen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dloxan; Amide,

speziell Fettsäureamide wie DimethylfoVmamid und Dimethylacetamid; Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, speziell halogenide aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlor-ethan; und Ester wie Methylacetat und Ethylacetat. Von diesen bevorzugen wir die aromatischen

Kohlenwasserstoffe, β- ..:.' Die Reaktion kann Innerhalb eines großen Temperaturbereiches stattfinden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es, obwohl die bevorzugte Temperatur von verschiedenen Faktoren abhängt,

bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200⁰C (bevorzugter von 50-15O⁰C) durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark variieren, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere von der

Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, die Reaktion wird unter den oben ausgeführten

bevorzugten Bedingungen ausgeführt, ist gewöhnlich eine Zelt von 30 Minuten bis 48 Stunden (bevorzugter 3-20 Stunden) ausreichend.

Wo Z eine Dlmethylamino-Gruppe repräsentiert, kann das gewünschte Produkt durch solche konventionellen Methoden .

I -17- 2&303

dargestellt Werden Wie Behandeln der entsprechenden Amlno-Verblndung mit Formalin-Ameleensäure oder Formalin·

Natrlumborhydrld. _; ,

.Wo Z eine Plperazlnyl-Oruppe repräsentiert, kann eine Amino-Schutzgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-Gruppe durch katalytlsche Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Palladlum-auf-Kohle als Katalysator entfernt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt durch konventionelle Methoden, zum Beispiel durch Abdestiilibren

des Lösungsmittels oder durch Wässerzugabe, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel

und Abdestlllleren desselben aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Wenn nötig, kann es weiter durch solche

konventionellen Methodenwie Umkristallisieren oder durch die verschiedenen Chromatographletechnlken, Insbesondere,

Dünnschichtchromatographie oder Säulenchrornatugraphle, gereinigt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formol (VIII), in der R¹ ein Wasserstoffatom repräsentiert, zum Beispiel eine Verbindung der Formel (VIII'), durch Verwendung der Im folgenden Reaklonsschema B Illustrierten Methoden dargestellt werden: Reaction Scheme; θ

Step Bi

(XXI)

(XXII) or

(RN-CQ)₂O (XXIII) .

(XXIV)

Step BA

(XXVI)

(viii!) '

OH

In den obigen Formeln: . _; ,, ,, . . _: ,

R" repräsentiert eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine unsubstltulerte Phenyl-Gruppe oder eine substituierte Phenyl-Gruppe mit mindestens einem Substltuenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C,-C₄-Alkylgruppen, Ct-C^AIkoxy-GrüpijenundHalogenatomen;, _:. ..... ..,.

R¹² repräsentiert eine Alykjgruppe mit M Kohlenstoffatomen, eine unsubstltulerte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenyl-Gruppe mit mindestens einem Substltuenten, auegewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ct-CrAlkylgruppen, Ci-C^AIkoxy-Gruppen, Halogenatomen und Nltro-Gruppe; und R'³ repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine Ci-CVÄikylgruppe. ° - ♦

Schritt BI:

In diesem Schritt des Reaktionsschemas wird eine dl-trans-Cyclohexanol-Verblndung der Formel (XXI) mit einer Carbonsäurevinylester-Verblndüng der Formel (XXIl) oder mit eine Carbonsäureanhydrid-Verbindung der Formel (XXIII) in Gegenwart einer Lipase umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (XXIV) zu erhalten, Beispiele der Lipase, die in diesem Schritt verwendet wird, sind Pseudomonas-LlpasejSchwelnepankreas-Llpase^efe-Llpase^sperglllus-LlpasejCandlda-Upase, Rhlzopus-Upasu oder Schimmel-Llpase, vorzugsweise Pseudomonas-Lipase.

Bevorzugte Beispiele der Verbindung der Formel (XXII), die in diesem Schritt verwendet wird, sind Isopropenylacetat, Vinylacetat, Isopropenylproplonat, Vinylpropionat und Isopropenylbenzoät. Bevorzugte Beispiele der Verbindung der Formel (XXIII), die In diesem Schritt eingesetzt Werden können, sind Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid und Benzoesäureanhydrid. *

Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder auf die involvierten Reagenzien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind allphatlsche Kohlenwasserstoffe wie Pentan und Hexan; cylcische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen und Xylen; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Amide, speziell Fettsäureamide wie Dimethylformamid und Dimethylactamid; Ketone wie Aceton und Methylethylketon; Nitrile wie Acetonitril; und halogeniert Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Von diesen bevorzugen wir Ether, allphatlsche Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ketone und Nitrile, und besonders bevorzugen wir Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone und Nitrile.

Die Reaktion kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches ausgeführt werden, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von 0-S0^eC (bevorzuger bei • etwa Raumtemperatur) durchzuführen, obwohl die bevorzugte Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Art des Ausgangsmaterials schwanken kann. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls stark schwanken, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, Insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, die Reaktion wird unter den oben ausgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt, Ist eine Zeit von 1-48 Stunden (bevorzugter von 5-30 Stunden) gewöhnlich ausreichend.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt durch konventionelle Methoden, zum Beispiel Abfiltrieren der Lipase und Abdestlllieren des Lösungsmittels oder durch Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Abdestlllieren desselben und Reinigen des Rückstandes durch solche konventionellen Methoden wie die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, aus dem Reaktionsgemisch Isoliert werden.

Dieser Schritt ist sehr geeignet, eine optisch aktive Verbindung der Formel (XXIV) zu erhalten, da Ausbeute und Selektivität der Reaktion hervorragend sind und die Trennung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (XXIV) von nicht umgesetztem , Reagens der Formel (ΧΧΓ) sehr leicht Ist.

OH

S-R«

(XXI')

Schritt B2:

In diesem Schritt des Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (XXV) durch Oxydation der Verbindung der Formel (XXIV) dargestellt.

Beispiele für Oxydationsmittel, die in diesem Schritt verwendet werden können, sind Alkallmetallperhatogenate wie Natriumperchlorat, Natriumperiodat und Kallumperlodat; Wasserstoffperoxid; und Percarbonsäuren und Salze davon; wie Peressigsäure, m-Chlor-perbenzoesäure und Magnesiummonoperoxyphthalat. Von diesen bevorzugen wir die

Alkalimetallperhalogenate am meisten. .'...·,.

Die Reaktion wird normalerweise und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es gibt keine besonderen.

Einschränkungen hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf

die Reaktion oder auf die involvierten Reagenzien. Wo ein Älkalimetallperhalogehat verwendet wird, sind Beispiele für geeignete Lösungsmittel Alkohole wie Methanol oder Ethanol; Wasser; und wäßrige Alkohole. Wo Wasserstoffperoxid oder eine Peoxycarbonsäure oder ein Salz davon verwendet wird, sind Beispiele geeigneter Lösungsmittel halogenierte Kohlenwasserstoffe, speziell halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und

Tetrachlorkohlenstoff. " ;.'..

Die Reaktion kann innerhalb eines großen Temperaturbereiches erfolgen, und die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es normalerweise bequem, obwohl die bevorzugte Temperatur von der Art

des Ausgangsmaterials abhängt, die Reaktion bei einer Temperatür von 0-5O⁰C (bevorzugter bei etwa Raumtemperatur)

durchzuführen. .-.,....,

Die für die Reaktion erforderliche Zelt kann ebenfalls stark schwanken, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere von

der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, die bevorzugten Bedingungen ausgeführt, ist eine Zelt von 30 Minuten bis 48 Stunden (bevorzugter von 1-24 Stunden)

normalerweise ausreichend. . . ,

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt durch konventionelle Methoden, zum Beispiel Abdampfen dee Lösungsmittels,

wenn nötig Wasserzugabe zum Rückstand, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmlttel.und

Abdestlllieren desselben, aus dem Reaktionsgemisch Isoliert werden. Wenn nötig, kann das Produkt durch solche

konventionellen Methoden wie Umkristallisieren oder die verschiedenen Chromatographietechniken, insbesondere

Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographle weiter gereinigt werden. In bestimmten Fällen kann das Produkt

auch ohne vorherige Isolierung für den anschließenden Reaktionsschritt verwendet werden.

Schritt B 3:

In diesem Schritt des Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (XXVI) durch Erhitzen der Verbindung der Formel (XXV) unter Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck (zum Beispiel von etwa 10-IOOmmHg, 1333-13330Pa)

in Gegenwart oder Abwesenheit eines Sulfensäure-Abfangreagens dargestellt. Es gibt keine besonderen Einschränkungen hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder auf die involvierten Reagenzien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen,

Xylen und und Mesitylen; Amide, speziell Fettsäureamlde wie Dimethylformamid und Dimethylacetamld; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Von diesen bevorzugen wir die aromatischen Kohlenwasserstoffe und die halogenieren Kohlenwasserstoffe. Beispiele für das Abfangreagens für die Sulfensäure, das in diesem Schritt verwendet wird, sind Erdalkallmetallcarbonate wie Calciumcarbonat und Bariumcarbonat, und Cycloalkene wie Cyclohexen. Die Reaktion kann Innerhalb eines großen Temperaturbereiches ausgeführt werden; wir finden es jedoch normalerweise

bequem, die Reaktion bei einer Temperatur von 50-250°C (bevorzugter bei 100-200°C) durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls innerhalb weiter Grenzen schwanken, abhängig von vielen Faktoren, insbesondere der

Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, die Reaktion Wird unter den oben ausgeführten

bevorzugten Bedingungen ausgeführt, ist eine Zeitvon.1-24 Stunden (bevorzugter von 2-10 Stunden), gewöhnlich ausreichend.

Schritt B4:

In diesem Schritt des Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel (VIII') durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (XXVI) in Gegenwart einer Base dargestellt. Beispiele für die Basen, die in diesem Schritt verwendet werden können, sind Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-tert-butylat. Von diesen werden die Alkalimetallhydroxide bevorzugt. Die Reaktion wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, es hat keinen negativen Einfluß auf die Reaktion oder auf die involvierten Reagenzien. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol und Ethanol; Wasser und wäßrige Alkohole. Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ausgeführt werden, und die genaue Reaktionstemperatur Ist für

die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir, obwohl die bevorzugte Temperatur von der Art des Ausgangsmaterials abhängt, es bequem, die Reaktion bei einerTemperatur von 0-8O⁰C (bevorzugter bei etwa Raumtemperatur) durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann ebenfalls innerhalb weiter Grenzen schwanken, in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagenzien. Vorausgesetzt jedoch, die Reaktion wird unter den oben ausgeführten bevorzugten Bedingungen durchgeführt, ist gewöhnlich ein Zeitraum von 1-48 Stunden (bevorzugter

von 3-24 Stunden) ausreichend. '

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch mit konventionellen Methoden gewonnen werden,

z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, wenn nötig Zugabe von Wasser, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels. Wenn erforderlich, kann das Produkt durch solche konventionellen Techniken wie die verschiedenen Chromatograhietechniken, insbesondere präparative

Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden. Wenn in Übereinstimmung mit den bevorzugten Bedingungen ausgeführt, produziert das Verfahren der vorliegenden Erfindung

optisch aktive Verbindungen der Formel (I), die hervorragende antiarrhythmische Aktivität haben, in bemerkenswert hohen

Ausbeuten und von hoher Reinheit durch Verwendung der optisch aktiven Verbindung der Formel (III) als Ausgangsmaterial und

durch Ausführung einfacher Verfahren.

Biologische Aktivität . Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine antiarrhythmische Aktivität, die wesentlich und signifikant höher ist

als die der vorher verwendeten racemischen Verbindungen. Dies wird durch den folgenden Test demonstriert, der die Wirkungen von(3aR,4R, 12aR, 12bS)-4-Amino-2,3,3a,4,5,12,12a,^b-cotahydro-e-hydroxy-lndotolSAI-ijjbenzIdelchinolin-IIOH)-On- · hydrochlorid-sesquihydrat (die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung) mit der des Racemats dieser Verbindung auf durch myocardiale Ischemie in Hunden bewirkte Arrhythmien vergleicht.

Männliche Hunde (Beagles) mit 8-12 kg Gewicht wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.V.) anästhetisiert. Die Tiere

wurden in Rückenlage gebracht, und die linke Carotidarterie wurde aus dem umgebenden Gewebe isoliert. Eine Metallkanüle wurde In die linke Carotidarterie eingeführt, ihre Spitze wurde an der Coronaröffnung plaziert. Eine Glaskugel mit einem

Durchmesser von 1,7 mm wurde durch die Metallkanüle In die linke Coronararterle injiziert. Die Glaskugelinjektion rief eine Erhebung im ST-Segment hervor, gefolgt von ventrikularer Arrhythmie wegen Myocardinfarkt. Der Hund wurde für 24 Stunden nach Entwicklung der Myocardischemie, wenn das arrhythmischa Verhältnis 70% überstieg, bei

vollem Bewußtsein verwendet. Das arrhythmische Verhältnis wurde berechnet durch Dividieren der Anzahl der Arrhythmien durch die.Gesamtzähl der Herzschläge in einer Minute.

Die Figuren 1 und 2 der beigegebenen Zeichnungen zeigen den Verlauf der Arrhythmien mit der Zeit nach einer einzelnen Intravenösen Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1 bzw. von deren Racemat. Beide Agenzien senkten die Zahl der Arrhythmien pro Minute. Die Verbindung von Beispiel 1 mit 2,6 mg/kg war bei der Unterdrückung der Arrhythmien fest mit ihrem Racemat mit 5,0mg/kg

vergleichbar. Diese Daten zeigen, daß die Verbindung von Beispiel 1 etwa doppelt so wirksam ist wie ihr Racemat hinsichtlich

ihrer anti-arrhythrriischen Wirkung. ·

Die Verbindungen der Erfindung können für therapeutische Zwecke in verschiedene konventionelle Formulierungen eingebracht

werden, wobei die genaue Formulierung, die gewählt wird, vom Verabreichungsweg abhängt. Zum Beispiel kann für orale

Verabreichung die Verbindung zu Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirups formuliert werden. Für parenteral Verabreichung

können die Verbindungen mit Injizierbaren Medien für subcutane oder Intravenöse Injektionen formuliert werden. Sie können auch als Suppositorien formuliert werden. Die Verbindungen werden normalerweise und vorzugsweise mit verschiedenen konventionellen Trägern und Verdünnern gemischt, zum Beispiel Solublllslerungs- und Suependierungsmitteln, Exclpientien,

Bindemitteln, Auflösungsmitteln und wahlweise anderen therapeutisch wirksamen Mitteln. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von Symptomen, Alter und Körpergewicht des Patienten wie auch von der Art und der Stärke der Störung sowie

von Weg und Form der Verabreichung, aber eine geeignete Dosis für einen erwachsenen menschlichen Patienten sollte innerhalb des Bereichs von 20-200 mg pro Tag liegen, die als Einzeldosis oder in mehreren Portionen, zum Beispiel 2 oder 3,

gegeben werden. ·

Die Erfindung wird weiter Illustriert durch die folgenden Beispiele, die die Darstellung verschiedener Verbindungen der

vorliegenden Erfindung illustrieren. Die Darstellung gewisser Ausgangsmaterialien wird durch die nachfolgenden Darstellungen illustriert.

Beispiel 1

(3aR,4R, 12aR, «bSl^-Amino^S.SaAS.^.^a.^b-octahydro-e-hydroxy-lndoloP^.Mjlbenztdelchlnolln-Hd Η)·οη-hydrochlorid-sesqulhydrat

llaKRl-Benzyl-IEI-a-ti-fcyclohex^-enYDacetyl^-methoxy-IH-lndol-a-yUpropenoat 2,18g Natriumhydrid (als Suspension von 65Gew.-% in Mineralöl) wurden zu einer.Lösung von 27,7 g (E)-3-(4-Methoxy-1 H-indol-3-yl)acrylsäurebenzylester in 180ml Tetrahydrofuran gegeben, unier Eiskühlung, und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt.AmEndedieserZeitwurdeeIneLösungvon14,42g(R)-Cyclohex-2-enyl-acetylchlorid(wleinDafstellung2beschrieben synthetisiert) in 7,7 ml Tetrahydrofuran zu diesem Gemisch gegeben, dann wurde unter Eiskühlung für 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 900ml verdünnter wäßriger Salzsäure gegossen und dann mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser

Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum

abdestiliert. Der resultierende Rückstand wurde In 200ml Methylenchlorid gelöst und dann mit 400ml Diisopropylether versetzt.

Der sich absetzende Niederschlag wurde getrocknet und ergab 34,13g der Titelverbindung. F. 122-123⁰C. Massenspektrum

(m/e): 429 (M⁺).

Elementaranalyse: Berechnet für C_nH₂₇NO₄: C 75,50%; H 6,34%; N 3,26%. Gefunden: C 75,43%; H 6,28%; N 3,27%. Spezifische Drehung: [αΐδ⁰ =-55,6°C(c = 1,01; CDCI₃). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CHCI₃) δ ppm: 1,0-2,3 (6H, Multiple«); 2,6-3,0 (3H, Multiple«); 3,93 (3 H, Singulett); 5,25

(2H, Singulett); 5,6-5,9 (2H, Multiple«); 6,60 (1H, Duple«, J = 17Hz); 6,77 (1H, Duple«, J = 8Hz); 7,1-7,6 (6H, Multiple«); 7,7 (1H, Singulett);.8,12 (1H, Duple«, J = 8Hz); 8,33 (1H, Duple«, J « 17Hz).

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) v_mix cm"¹:1704.

1(b)(3aR,4R,12aR,12bS)-1,2,3,3a,4,5,11,12,12a,12b-Dacahydro-6-methoxy-11.oxo-lndolo[3,2,1-lj]benz[de]chino!ln-4-carbonsäure

32,2g (Rl-Benzyl-IEl-S-H-lcyclohex-'i-enyDacetyl^-methoxy-i H-indol-3-yl]propenoat (dargestellt wie im oben beschriebenen

Schritt [a]) wurden in 140ml Mesitylen suspendiert, das Ganze dann für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung

dieser Zeit wurde auf 6O⁰C abgekühlt und dann mit 8,5mleiner4n Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde dann für 1 Stunde bei 85⁰C gerührt, danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der resultierende

Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 36,7g einer Ester-Verbindung als gelbes Öl aus

den Fraktionen erhalten wurden, die mit einem Gemisch (3:1 Vol.) Cyclohexan und Ethylacetat eluiert wurden. Dieses ganze ölige Produkt wurde in 320ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wurde für 8 Stunden In Gegenwart von 1,70g 10%iger

Palladium-Kohle (Gew.-%) und in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. 250 ml Dimethylformamid wurden

dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 60°C gerührt und dann zur Entfernung des

Katalysators filtriert. Das Lösungsmittel.wurde durch Destillation unter Vakuum aus dem Filtrat entfernt, der kristalline Rückstand

wurde mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen des Rückstandes wurden 21,4g der Titelverbindung erhalten. F. 288-292⁰C.

Spezifische Drehung: (a]J⁴ + 104,9^cC (c = 1,02; Dimethylformamid). Massenspektrum (m/e): 339 (M⁺). Nuclearmagnetisches Resonanzspektrum (Hexadeuterio-dimethylsulfoxid) δ ppm: 0,6-1,7 (6H, Multiple«); 2,10-2,25 (1H, Multiple«); 2,40-2,55 (2H, Multiple«); 2,8-2,9 (2H, Multiple«); 3,05-4,35 (3H, Multiple«); 3,86 (3 H, Singulett); 6,78 (1H, Düble«, J = 8Hz); 7,16(1 H, Triplett, βΗζ); 7,83(1 H, Düble«, J = 8Hz). Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V_011xCm"¹:3100,1736,1671.

1(c)(3aR,4R,12aR,12bS)-4-Benzyloxycarbonylamino-2,3,3a,4,5_/12,12a,12b-octahydro-6-methoxy-lndolo[3,2,1· iJ]benz[de]chlnolin'11(1H)-on

5,4ml Triethylamin und 4,6ml Chlorameisensäureethylester wurden zu einer Suspension von 11,05g (3aR,4R,12aR,12bS)- !^^^^,!!,^,^a.^b-Decahydro-e-methoxy-H-oxo-indolotS^.I-ljlbenzldel-chinolin^-carbonsäure (dargestellt wie oben inSchritt (b) beschrieben) In 88 ml AcetonunterEiskühlunggegeben.DasGemischwurdedannfürSO Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 3,14g Natriumazid in 19ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dann für eine Stunde unter Eiskühlung

geröhrt; darauf (n Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter f wäßriger Salzlösung gewaschen und über wasserfreien! Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel im

abdestilliert, woboi 16,4g eines Säureazlds In Form farbloser Kristalle erhalten wurden. Das ganze Söureazld wurde in 100 ml

Toluen suspendiert, die Suspension für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 8,8ml Benzylalkohol zu der ; Suspension gegeben, das Gemisch würde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde darin durch

/; Destillation Im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Sllicagel unter

Verwendung von Cyclohexan und Ethylacetat (3:1 Volumengemisch) als Eluenz gereinigt. Das resultierende Rohprodukt wurde

aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Dlisopropylether zu 10,8g der Titelverbindung umkristallisiert. Die optische .

Reinheit des resultierenden Produktes betrug etwa 70%ee. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methyjenchlorid und Ethylacetat zur Entfernung von 2,63 g eines Racemates würden 7,87g der Titelverblndung, F. 222-224 C, optische Reinheit mehr

als 96%'ee, aus der Mutterlauge erhalten.

Spezifische Drehung; [a]S⁴ - +88,6 (c = 1,00; CHCI₃). Massespektrum, (m/e): 444 (M⁺). Elementaranalyse: BerechnetfurCnrWMV C72,95%; H6,35%; N6,30%. Gefunden: C 72,87%; H 6,27%; H 6,32%. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V_011xCm"¹:3370,1721,1711. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) S ppm: 0,8-1,7 (6H, Multiple«); 2,1-2,4 (2H, Multiplen); 2,67 (1H, Dublett von Dubletten, J = 2 & 17Hz); 2,9-3,2 (4H, Multiple«); 3,87 (3 H, Slngulett); 4,05-4,15 (1H, Multiplen); 5,0-5,2 (3 H, Multiplen); 6,69

(1H, Dublett, 8Hz); 7,?'j (1H, Triplett, J = 8Hz); 7,3-7,4 (5H, Multiple«); 7,99 (2H, Dublett, J = 8Hz).

Kd)(3aR,4R,12eR,12bS)-4.Amlno-2,3,3a,4_/5,12_/12a,i2b-octahydro-6-hydroxy-lndolo[3,2,1.|j]benz[de]chlnolln-11(1H)-on· hydrochlorli'sesqulhydrat

35 ml einer 1 -m-Lösung von Bort rlbromid In Methylenchlorid wurden zu einer Suspension von 4,52 g (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Benzyloxycarbonylamino-2,3,3a,4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxy-indolol3,2,1-lj|benz[de]chlnolin-11 (1 H)-on (dargestellt wie oben In Schritt [c] beschrieben) in 35ml Methylenchlorid unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde in 180ml einer gesättigten wäßrigen Natrlumhydrogencarbonat-

Lösung gegossen und anschließend für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert,

mit Wasser gewaschen und dann in 35 ml Methanol suspendiert. Dann wurden 3,5ml einer 4-n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxaη zugesetzt und die resultierende Mischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 70ml Diisopropylether zugegeben, das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert, wohel 3,32 g der Titelverbindung erhalten wurden. F. 260-265⁰C (unter Zersetzung).

Spezifische Drehung: (ajg⁴ = +65,8⁰C (c = 0,501, Methanol)

Massespektrum (m/e): 296 (M⁺).

Elementaranalyse:

ΒθΓβοΙιηβί«ΐΓθ,βΗ_ΜΝ₂0₂·Ηα·3/2Η₂0: C 60,08%; H 6,72%; N 7,78%; Cl 9,85%.

Gefunden: C59,94%; H6,62%; N7,79%; CI9,87%. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) V_011xCm"¹:3340,1714. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Hexadeuterio-dimethylsulfoxid) δ ppm: 0,7-1,7 (6H, Multiplett); 2,1-2,4 (2H, Multiple«);

2,57 (1H, Dublett von Dubletten, J = 2 & 17Hz); 3,0-3,3 (5 H, Multiplett); 6,68 (1H, Dublett, J = 8Hz); 7,04 (1H, Triplett, J = 8Hz); 7,71 (1H,Dublett,J = 8Hz); 8,30(3H,Singulett); 9,81 (1H, Singulett).

Beispiel 2

dn-H |1Η)·οη-

hydrochlorid-sesqulhydrat ,

Dieses Beispiel illustriert die Darstellung der gleichen Verbindung wie in Beispiel 1 (d), aber auf einem anderen Weg.

2(a) (Rl-p-Methoxy-benzyMEl-S-W-benzyloxy-i-fcyclohex^-enyll-acetyl-IH-lndol-a-yllpropenoat

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 (a) wurde wiederholt, ausgenommen, daß 4,73g p-Methoxy-benzyl-(E)-3-(4-benzyloxy-

1 H-lndol-3-yl)propenoat mit 1,84g (R)-Cyclohex-2-enylacetylchlorid umgesetzt wurde, um 5,2g der Titelverbindung zu erhalten, F.155-167^eC.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,3-1,8 (6 H, Multiplen); 1,9-2,1 (3 H, Multiplen); 3,81 (3 H, Singulett); 5,15

(2H, Singulett); 5,25 (3H, Singulett); 5,6-5,8 (2H, Multiplen); 6,44 (1H, Dublett, J « 16Hz); 6,83 (1H, Dublett, J = 8Hz); 6,87 (1H,

Dublett, J = 8Hz); 7,2-7,4 (6H, Multiplett); 7,60(1 H, Dublett, J = 8Hz); 7,69(1 H, Singulett); 8,11(1 H, Dublett, J= 8Hz); 8,35(1 H,

Dublett, 16Hz).

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) Vm_1xCm^-1:1710,1697.

2(b)(3aR,4R,12aR,12bS)-6-Benzyloxy-1,2,3,3a,4,5,11,12,12a,12b-decahydro-11-oxo-lndolo[3,2,1-lj]benz[de]chlnolln-4-carbonsäure

3,50g (R)-p-Methoxy-benzyl-(E)-3-(4-benzyloxy-1-(cyclohex-2-enyl)acetyl-1 H-lndol-3-yllpropenoat (dargestellt wie oben In

Schritt (a) beschrieber)} wurden in 35ml Mesitylen suspendiert, die Suspension wurde auf einem Ölbad für 25 Stunden auf 17O⁰C

erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt und mit 8,2 ml einer 4-n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan Versetzt. Das

Gemisch wurde dann auf einem ölbad für 4 Stunden auf 85⁰C erhitzt, danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur

stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und ergaben 2,02 g der

Titelverbindung. F. 269-271⁰C (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethanol und Chloroform). Spezifische Drehung: (a]&³ = +89,4⁰C (c = 0,507; Dimethylsulfoxid). Massenspektrum (m/e): 415 (M⁺). Elementaranalyse: Berechnet für C_MH_ÄNO₄: C 75,16%; H 6,07%; N 3,37%. Gefunden; C 75,20%; H 6,02%: N 3,55%. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) v_mixcm"': 1732,1700,1673.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Hexadeuterlo-dlmethylsulfoxld) 6 ppm: 0,6-1,7 (6H, Multlplett); 2,1-2,3 (1H, Multiplen); 2,4-2,6 (2Ή, Multlplett); 2,7-2,9 (2H, Multlplett); 3,0-3,4 (3H, MuItIpIeH); 5,20 (2H, Slngulett); 6,91 (1H, Dublett, J = SHt); 7,16 (1H, Triplett, J - 8Hz); 7,3-7,6 (5H, Multlplett); '/,84 (1H, Dublett, J = 8Hz); 12,4 {1H, breites Slngulett).

2(o)(3aR,4R,12aR,12bS)-e-Benzyloxy-4-benzyloxycarbonvlamlno-2,3,3a,4/5,12,129,12b-ootahydro-lndolo[3,2_/1· i|]benz[de]chlnolln-11( IHI-on

Einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 1 (c) beschriebenen folgend wurden 402 mg der Titelverbindung aus 830mg

(3aR,4R,12aR,12bS)-6-Benzyloxy-1,2,3,3a,4,6,11,12,12a,12b-Decahydro-11-oxolndolo-|3,2,1 -ljlbenz[de]chlnolin-4-carbonsäure (dargestellt wie oben in Schritt (b) beschrieben) erhalten.

Spezifische Drehung: [a]J³ = 9O₁O⁰C (c - 1,00; CHCI₃). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) fippm: 0,8-1,8 (6H, Multlplett); 2,1-2,4 (2H, Multlplett); 2,67 (1H, Dublett von Dubletten, J = 2 & 17 Hz); 2,9-3,0 (2 H, Multiple»); 3,1-3,26 (2 H, Multiplen); 4,0-4,1 (1H, Multlplett); 5,0-5,2 (2 H, Multiplen); 5,15

(2H, Singulett); 6,78 (1H, Dublett, J = 8Hz); 7,20 (1H, Triplett, J =» 8Hz); 7,2-7,5 (10H, Multlplett); 8,02 (1H, Dublett, J = 8Hz).

2(d)3aR,4R,12aR12bS)-4-Amlno-2,3,3a,4,5,12₍12a,12b-octahydro-6-hydroxy-lndolo[3,2_/1-IJ]benz[de]chlnolln-11(1H)-onhydrochlortd-sesqulhydrat

402 mg (3aR,4R,12aR,12bS)-6-Benzyloxy-4-benzyloxycarbonylamlno-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-lndolo[3,2,1 ij]benz[de)chlnolin-11(1 Η)·οη (dargestellt wie oben in Schritt (c) beschrieben) wurden in einem Gemisch aus 10ml Ethanol und 10ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde in Gegenwart von 0,25ml konz. Salzsäure und 10%lger (Gewicht) Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 Stunden stark gerührt. Danach wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat im Vakuum abdestilliert, Behandlung mit einer geringen Menge Ethanol ergab Kristalle, die abfiltriert und mit Ethanol gewaschen wurden und 262 mg der Titelverbindung ergaben. Die Eigenschaften dieses Produktes waren identisch mit denen des Produktes von Beispiel 1 (d), und dieses Produkt kann in Beispiel 6 an Stelle des Produktes von Beispiel 1 (d) verwendet werden.

Beispiel 3

(3aR,4R_/12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-Octahydro-6-hydroxy-4-pyrrolldino-lndolo[3,2,1-l]]benz[de]chlnolin-11(1H)-onhydrochlorid.

3(a)(3aR,4R,12aR,12bS)-4-Amlno-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-methoxy-lndolo[3,2,1-lj]benztde]chlnolln-11(1H)-on· monohydrat

9,60g (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Benzyloxycarbonylamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-methoxy-indolo(3,2_/1 ij]benz[de]chinolin-11 (1 H)-on (dargestellt wie in Beispiel 1 (c) beschrieben) wurden in 200ml Tetrahydrofuran gelöst und dann in

Gegenwart von 2,5g 10%iger (Gewicht) Palladium-Kohle unter einer Wtisserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 7 Stunden

gerührt. Danach wurde Methanol zugesetzt, um die ausgefallenen Kristalle aufzulösen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das

Lösungsmittel aus dem Filtrat im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol behandelt, die resultierenden Kristalle

wurden abfiltriert und ergaben 5,33 g der Titelverbindung als Kristalle. Fp. 77-79⁰C.

Massespektrum (m/e): 310 (M⁺). Elementaranalyse: BerechnetfurC_ieH„N2O2-H₂O: C 69,49%; H 7,37%; N 8,53%. Gefunden: C 69,24%; H 7,30%; N 8,35%. Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) v_m(X cm"': 3350,1704. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Hexadeuterio-dimethylsulfoxid) δ ppm: 0,6-1,6(5H, Multiplen); 1,8-2,2 (2H, Multiplen);

2,51 (1H, Dublett von Dubletten, J = 2 & 17Hz); 2,69(1 H, J = 18Hz); 2,81 (1H, Dublett von Tripletten, J => 4 & 17Hz); 3,11 (1H,

Dublett von Dubletten, J = 5& 17 Hz); 3,1-3,4 (2 H, Multiplen); 6,78(1 H, Dublett, J = 8Hz); 7,14(1 H, Triplett, J = ή Hz); 7,84(1 H, Dublett,J = 8Hz).

3(b)(3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12_/12a,12b-Octahydro-6-methoxy-4-pyrrolldlno-lndolo[3,2_/1-ij]benztde]chinolln-11(1H)-on 403mg Natriumhydrogencarbonat wutden zu einer Lösung von 500mg (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Amino-2,3,3a,4,5-12,12a,12boctahydro-e-methoxy-indoloß^i-ijlbenzi.delchinolin-IKIHI-on (dargestellt wie oben in Schritt (a) beschrieben] und 1,48 g 1,4-Diiod-butan in 30ml Benzen gegeben, das Gemisch wurde für 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchlorid-Lösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid-Ethanol-wäßrigem Ammoniak (100:10:1 Volumina) als Eluens gereinigt, er ergab 343 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen, die bei 184-187⁰C schmelzen. Massespektrum (m/e): 364 (M⁺)

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)V_1111xCm^-1:1702.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,9-1,9 (1OH, Multiplen); 2,1-2,4 (2H, Multiplen); 2,4-2,5 (1H, Multiple»); 2,62 (1H, Dublett von Dubletten, J = 2 & 17 Hz); 2,6-2,8 (4H, Multiple»); 2,81 (1H, Dublett von Tripletten, J = 4 & 19 Hz); 2,95 (1H, Dublett von Dubletten, J = 5 & 17 Hz); 3,26 (1H, Dublett, J = 19 Hz); 3,25-3,35 (1H, Multiplen); 3,88 (3 H, Singulett); 6,68 (1H, Dublett,J = 8Hz);7,15(1 H,Triplett,J = 8Hz);7,98(1 H,Dublett,J ~8Hz).

3(c)(3aR,4R,12aR_/12bS)-2^,3a,4,5,12,12a,12b-Octahydro-e-hydroxy-4-pyrrolidino-lndolo[3,2,M]]benz[de]chinolln-11(1H)-on· hydrochlorid

470mg (3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12_/12a,12b-Octahydro-6-methoxy-4-pyrrolidir.o-indolo(3,2_/1-ij]benz[de]chinolin-11(1H)-on-hydrochlorid (dargestellt wie oben in Schritt (b) beschrieben) wurden in 10 ml einer 4-n-Lösung von Chlorwasserstoff in Dloxan gelöst und die Lösung wurde kurz gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, wobei das Hydrochlorid gebildet wurde. 4ml einer 1 m Lösung von Bortribromld in Methylenchlorid wurden unter Eiskühlung zu dem Hydrochlorid gegeben, das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugesetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit

Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethanol behandelt und ergab 162,ng der Titelverbindung als Kristalle, die bei 235-240'C schmelzen

Massespektrum (m/e): 350(M⁺)

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) v_m(X cm"¹:3460,1696.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Hexadeuterio-dimethylsulfoxid) δ ppm: 0,7-1,6(6H, Multiple»); 1,8-2,1 (4H,Multlplett); 2,2-2,4 (1H, Multiple«); 2,5-2,6 (2 H, Multiple«); 3,02 (1H, Dublett von Dubletten, J =» 5 & 17 Hz); 3,1-3,4 (5 H, Multiple«); 3,6-3,8 (3H, Multiple«); 6,69 (1H, Dublett, J = 8Hz); 7,05 (1H, Triplett, J = 8Hz); 7,71 (1H, Dublett, J =» 8Hz); 9,80 (1H, Slngulett);9,22 (1H, Singule«),

Beispiel 4

(3aR,4R,i2aR,12bS)-2,3,3a,4,B,12,12a,12b-Octahydro-6-hydroxy-4-bls(2<hydroxy-ethyl)amlno-lndolo(3,2,1-lj]benz[de]chlnolln-11(1H)-on-hydrochlorld

4(a) (3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12,12e,12b-Octahydro-4-bls(2-hydroxy-ethyl)amlno-6-methoxy-lndolo[3,2,1-l|]benz[de]chlnolln-11(1H)-on

Entsprechend einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3(b) beschriebenen, aber unter Verwendung von 500mg

(3aR,4R,12aR,12b)-4-Amino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-methoxy-indolo[3,2,1 -ijjbenz[de]chinolin-11 (1 H)-on (dargestellt wie in Beispiel 3(a) beschrieben) und 1,25ml 2-lod-ethanol, wurden 400mg der Titelverbindung als Kristalle erhalten, die bei 184-188⁰C schmelzen.

Massespektrum (m/e): 398 (M⁺). Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) γ_πιχ cm"¹:3410,1700. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,8-1,8 (6H, Multiple«); 2,1-2,3 (2H, Multiple«); 2,3-2,7 (2 H, breites Singulett); 2,65 (1H, Dublott von Dubletten, J = 2 & 17Hz); 2,84 (4H₁ Triplett, J = 5,5Hz); 2,97 (1H, Dublett von Dubletten, J = F,&17Hz);3,01-3,15(3H,Muii._H!ett);3,25-3,35{1H,Multiplett);3,59(4H,Triplett,J = 5,5Hz);3,89(3H,Singulett);6,71 (1H, Duhlett.J = 8Hz); 7,20(1 H, Triplett, J = 8Hz); 8,02(1 H, Dublett, J = 8Hz).

4(b) (3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-Octahydro-e-hydroxy-4-bls(2-hydroxy-ethyl)amlno-lndolo[3,2,1-illbenztdeJchlnolln-HdHl-on-hydrochlorid

Analog einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3(c) beschriebenen, aber unter Verwendung von 383 mg (3aR,4R,12aR,12bS)·

2,3,3a ,4,5,12,12a,12b-Octahydro-4-bis(2-hydroxy-ethyl)amino-6-methoxy-lndolo[3,2,1 -ijlbenz(de]chlnolin-11 (1 H)-on (dargestellt wie in Schritt (a) oben beschrieben), wurden 184 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen erhalten, die bei 140-145⁰C (Zersetzung) schmelzen.

Massespektrum (m/e): 384 (M⁺-HCI). Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) Y_mtx cm"¹:3230,1703. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Hexadeuterio-dimethylsulfoxid) δ ppm: 0,6-1,7 (6H, Multiple«); 2,20-2,35 (1H, Multiplen); 2,5-2,6 (1H, Multiple«); 2,7-2,8 (1H, Multiple«); 3,07 (1H, Dublett von Dubletten, J = 5 & 17Hz); 3,30-3,95 (12H, Multiple«); 5,3-5,5 (2H, Multiple«); 6,68(1 H, Dublett, J = 8Hz); 7,05(1 H, Triplett, J = 8Hz); 7,71(1 H, Dublett, J = 8Hz);9,30(1 H,

breites Singulett); 9,81 (1H, Singulett).

Beispiel 5

(3aR,4R,12aR.12bS)-4-Dlmethylamlno-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-e-hydroxy-lndolo(3,2,1-lj)benz[de]chlnolln-11(1H)-on· hydrochlorld

Ein Gemisch aus 500mg (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Amino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-methoxy-indolo[3,2«1-ij]benz[de]chinolin-11(1 H)-on (dargestellt wie in Beispiel 3(a) beschrieben), 653mg Formalin (37%lges wäßriges Formaldehyd) und 0,298 ml Ameisensäure wurde auf einem ölbad für 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch In eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Vakuumdestillation entfernt, der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Methylenchlorid !Ethanol wäßrigem Ammoniak (100:10:1) gereinigt, es ergaben sich 227mg der Titelverbindung als amorphe Substanz

Massespektrum (m/e): 338 (M⁺)

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) Y_m,_x cm"': 1703.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,8-1,8 (6H, Multiple»); 2,1-2,5 (3H, Multiple«); 2,40 (6H, Singulett); 2,62 (1H, Dublett von Dubletten, J = 2 & 17 Hz); 2,77 (1H, Dublett von Dubletten, J = 4 & 19 Hz); 2,95 (1H, Düble« von Dubletten, J = 5& 17Hz); 3,2-3,3 (1H, Multiple«); 3,32 (1H, Dublett, J = 19Hz); 3,89 (3H, Singulett); 6,68 (1H, Dublett, J = 8Hz); 7,16(1 H, Triplett, J = 8Hz); 7,98 (1H, Dublett, J = 8Hz).

5(b) (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Dlmethylamlno-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-hydroxy-lndolo[3,2,Mj]benz[de]chlnolln· 11(1H)-on-hydrochlorid

Ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 (c) beschriebenen wurde wiederholt, ausgenommen, daß 220 mg (3aR,4R,12aR,12bS)-4- Dimethylamino-2,3,3a,4,5,12,12a, 12b-octahydro-6-methoxy-indolo(3,2,1-ij]benz[de]chinolin-11 (1 H)-on (dargestellt wie oben in Schritt (a) beschrieben) und 4 ml einer 1 m Lösung von Bortribromld in Methylenchlorid verwendet wurden, um 163 mg der Titelverbindung in Form von Kristallen zu erhalten, die bei 215-217°C schmelzen. Massespektrum (m/e): 324 (M⁺-HCI). Infrarot-Absorptionsspektrum (KSr) y_mtx cm'¹:32C0,1897. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD₃OD) δ ppm: 0,8-1,8 (6H, Multiple«); 2,3-2,4 (1H, Multiple«); 2,63 (1H, Düble« von Dubletten, J = 2 & 17Hz); 2,6-2,8 (1H, Multiple«); 3,03 (6H, Slngulott); 3,09 (1H, Düble« von Dubletten, J = 5 & 17Hz); 3,2-3,4

(2H, Multiple«); 3,5-3,7 (2H, Multiple«); 6,65(1 H, Dublett, J = 8Hz); 7,08(1 H, Triplett, J = 8Hz); 7,79(1 H, Dublett, J = 8Hz).

Beispiel 6

(3aR_>4R,12aR,12bS)-4-Ethylemino-e-hydroxy2,3,3a,4,5,12_>12a,12b-octahydro-lndolo[3,2,1-l]]benz[de]chinolln-11(1H)-on· hydrochlorld

31 mg Natriumhydrid (als 55gew.-%ige Suspension in Mineralöl) und 191 mg Benzylchlorid wurden unter einer

Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 323mg OaR^R.^aR.^bSl^-Amino^.a.aaAS.^.^a.^b-octahydr

indolo[3,2,1-ij]benz[de)ch!nolin-11(1 H)-on (dargestellt wie in Beispiel 1 (d) beschrieben) in Dimethylformamid (3ml) gegeben, das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit

Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,

danach wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an

Silicagel unter Elution mit Methanol gereinigt und ergab 120 mg der Titelverbindung. Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) v_max cm"¹:1700,3 380. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,6-3,5 (16H,Multiplett); 5,09 (2H,Singulett); 6,71(1 H, Dublett, J = 8Hz);

7,13 (1H, Triplett, J = 8Hz); 7,2-7,6 (5 H, Multiplett); 8,02 (1H, Dublett, J = 8Hz).

6(b) (3aR,4R,12aR,12bS)-6-Benzyloxy-4-ethylamlno-2,3,3a,4,5_<12,12a,12b-octahydro-lndolo[3,2,MJ]benz[do]chlnolln-11(1H)-on

Einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3(b) beschriebenen folgend wurden 320mg der Titelverbindung in Form einer amorphen Substanz aus 450mg (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Amino-6-benzyloxy-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-indolo[3,2,1 ij]bQnz[de]chinolin-11(1H)-on (dargestellt wie oben in Schritt (a) beschrieben) und 0,4ml Ethyliodid erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,7-3,3 (15H, Multiplett); 1,10 (3H, Triplett, J = 7Hz); 2,73 (2H, Quartett, J = 7Hz);5,11 (2H,Singulett);6,71 (1H,Dublett,J = 8 Hz); 7,12(1 H, Triplett, J = 8Hz); 7,2-7,6 (5H, Multiplett); 8,00(1 H, Dublett, J = 8Hz).

6(c) (3aR,4R,11aR,12bS)-4-Ethylamlno-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-lndolo[3,2,1-l]]benz[de]chlnolln-11(1H)-onhydrochlorid

0,25ml konzentrierter Salzsäure und 300mg 10gew,-%iger Palladium-Kohle wurden zu einer Suspension von 320mg (3aR,4R,12aR,12bS)-6-Benzyloxy-4-ethylamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-indolo-(3,2,1 -ij]benz[de]chinolin-11 -(1 H)-on (dargestellt wie oben in Schritt (b) beschrieben) in 10ml Ethanol und 10ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoff atmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Ethanol gelöst und durch Zugabe von Diisopropylether wieder ausgefällt, es wurden 205mg der Titelverbindung erhalten, die unter Zersetzung bei 255-260°C schmolz.

Massespektrum (m/e): 324 (M⁺-HCI). Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr)Ym_1xCm'¹:1704. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Hexadeuterio-dimethylsulfoxid) δ ppm: 0,6-1,7 (6H, Multiplett); 1,26 (3H, Triplett, J = 7Hz); 2,1-2,3 (1H, Multiplett); 2,4-2,6 (2H, Multiplett); 2,9-3,3 (6H, Multiplett); 3,5-3,6 (1H, Multiplett); 6,69 (1H, Dublett, J = 8Hz); 7,05 (1H, Triplett, J = 8Hz); 7,70 (1H, Dublett, J = 8Hz); 8,80 <2H, breit); 9,81 (1H, Singulett). Darstellung 1

(R)-Cyclohex-2-eny!esslgsäure

806mg o-Nitro-phenol wurden zu einem Gemisch von 19,0g (R)-Cyclohex-2-en-1 -öl der optischen Reinheit 79% ee (dargestellt durch ein Verfahren ähnlich dem in Chemistry Letters, [1984], 829 beschriebenen) und 100ml Orthoessigsäuretriethylester

gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf einem Ölbad für 9 Stunden auf 170°C erhitzt, wobei der sich bildende

Ethylalkohol durch Destillation entfernt wurde. Nach Entfernen des überschüssigen Orthoessigsäuretriethylesters durch Eindampfen im Vakuum wurden 22,9 g (R)-Cyclohex-2-enylessigsäureethylester durch fraktionierte Destillation erhalten, der bei

50-52°C/0,4mm Hg (53Pa) siedet. »

200ml einer Lösung von 11,2g Natriumhydroxid in einer 4:1-Mischung (Volumen) von Methanol und Wasser wurden zu dem

ganzen Ester gegeben, und das Gemisch wurde auf einem Ölbad für 3 Stunden auf 85⁰C erhitzt. Danach wurde das Gemisch durch Vakuumdestillation konzentriert, um den Methanol zu entfernen. Der Rückwand wurde mit 100ml Wasser vermischt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe 10%iger wäßriger Salzsäure (Vol.-%) auf pH 2 gebracht und dann mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. 15,4g der Titelverbindung wurden durch fraktionierte Destillation erhalten. Siedepunkt 89-91 °C/0,6 mm Hg (80Pa).

Spezifische Drehung: (a]£⁶ = -51,1° (c = 0,52; Methanol). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,0-2,9 (9H, Multiplett); 5,4-5,9 (2H, Multiplett); 11,75 (1H, Singulett). Darstellung 2

(R)-Cyclohex-2-enylacetylchlorld

11,97ml Thionylchlorid wurden zu einer Lösung aus 15,3g (R)-Cyclohex-2-enylessigsäure (dargestellt wie in Darstellung 1

beschrieben) in 45ml Benzen gegeben, das Gemisch wurde auf einem Ölbad für 1,5 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Danach wurden überschüssiges Thionylchlorid und Benzen im Vakuum abdestilliert, und durch fraktionierte Destillation wurden 16,3g der

Titelverbindung als farblose, ölige Flüssigkeit erhalten, die bei 69-71 °C/3,0 mm Hg (400 Pa) siedet. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,1-2,2 (6H, Multiplett); 2,4-3,1 (3H, Multiplett); 5,3-6,0 (2 H, Multiplett). Darstellung 3

(1R,2R)-2-Phenylthlo-cyclohexvl-acetat

4,4ml Essigsäureisopropenylester und 10g Lipase PS (Amano Pharmaceutical Industry) wurde zu einer Lösung aus 4,17 g trans^-Phenylthio-cyclohexanol (Racemat) in 50ml Dlisopropylether gegeben, das Gemisch wurde für 15 Stunden auf einem Wasserbad auf 23⁰C erhitzt. Danach wurde die Lipase durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluleren mit einem 50:1 (Volumen)-Gemlsch aus Cyclohexan und Ethylacetat gereinigt, wobei zwei ölige Substanzen erhalten wurden.

Destillation der weniger polaren Substanz ergab 2,33g der Titelverbindung als farbloses Öl, das bei 153°C/1,8mm Hg (240Pa) siedet.

Spezifische Drehung: [aß³ = +6,88" (c = 1,25; CHCI₃).

Massespektrum (m/e): 250 (M⁺).

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCI₃) Y_m„ cm'¹:1730.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,2-2,2 (8H, Multiplen); 3,1-3,2 (1H, Multiplen); 4,25-4,35 (1H, Multiple«); 7,2-7,5 (5H, Multiplen); 1,92 (3H, Singulett).

Destillation der starker polaren Substanz ergab 1,88g (1S,2S)-2-Phenylthio-cyclohexanol als farbloses Öl, das bei 137°C/1,5mm Hg (200Pa) siedet.

Massespektrum (m/e): 208 (M⁺).

Spezifische Drehung: (aß³ = +71,9° (c = 1,21; (CHCI₃).

Infrarot-Absorptionsspektrum (CHCI₃)Y_n)U₁Cm^-1:3540.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,2-2,2 (8H, Multiplen); 2,7-2,85 (1H, Multiplen); 3,25-3,4 (1H, Multiplen); 7,25-7,5 (5 H, Multiplen).

Die optische Reinheit der beiden obigen Verbindungen wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Säule:

Chiralcel OD, Daiseru Chemical, Lösungsmittel: Ein 97:3 (Volumen)-Gemisch von Hexan und Isopropanol, Fließgeschwindigkeit des Lösungsmittels: 1 ml/min); die optischen Reinheiten lagen bei über 99% ee.

Darstellungen 4 bis 10

(IR^Rl^-Phenylthio-cyclohexyl-acetat

Die gleichen Reaktionen wie in Darstellung 3 beschrieben wurden in verschiedenen Lösungsmitteln, wie in der folgenden Tabelle 2 aufgelistet, ausgeführt, ausgenommen, daß das Rühren 24 Stunden dauerte; die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Tabelle 2

Darst.	Lösungsmittel	Umwandlung von 2-Phenylthio-cyclo-
Nr.		hexanol (Racemat) (%)*
4	Diisopropylether	50
5	Hexan	50
6	Acetonitril	49
7	Aceton	50
8	Tetrahydrofuran	50
9	Dioxan	45
10	Benzen	38

* Nur nicht umgesetztes 2-Phenylthio-cyclohexanol und die Titelverbindung wurden entdeckt.

Die optische Reinheit der Titelverbindung in diesen Darstellungen lag jeweils bei über 99% ee.

Darstellung 11

(IR^Rl^-Phenylthlo-cyclohexyl-acetat

Ein Verfahren ähnlich dem in Darstellung 3 beschriebenen wurde wiederholt, ausgenommen, daß Acetanhydrid an Stelle von Essigsäureisopropenylester verwendet wurde und daß das Reaktionsgemisch für 24 Stunden gerührt wurde. Die Umwandlung des Reagenz betrug 49,8% und die optische Reinheit der Titelverbindung betrug 99% ee.

Darstellung 12

(R)-Cyclohex-2-enyl-acetat

2,19g Natriumperiodat wurden zu einer Mischung von 2,33g (1 R^RJ^-Phenylthio-cyclohexyl-acetat (dargestellt wie in Darstellung 3 beschrieben) in 46ml 50%igen (Volumen) wäßrigen Methanols gegeben, das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde zur Entfernung unlösiiuhon Materials filtriert, das Methanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, anschließend wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum

entfernt, zu dem Rückstand wurden 1,3g Calciumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde dann auf einem Ölbad unter vermindertem Druck (20mm Hg = 2666Pa) für 3,5 Stunden erhitzt und das Produkt abdestilliert. Die weitere Destillation des Produktes ergab 0,953g der Titelverbindung, die bei 77°C/20mm Hg (2666Pa) siedet.

Spezifische Drehung: [α]i³ = +205,47" (c =1,61; CHCI₃).

Massespektrum (m/e): 140 (M⁺).

Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) Y_m« cm"¹:1725.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,5-2,2 (6H, Multiplen); 2,05 (3H, Singulett); 5,2-5,3 (1H, Multiplen); 6,15-5,25 (1H, Multiplen); 6,9-6,0 (1H, Multiplen).

Darstellung 13

(R)-Cyclohex-2-en-1 -öl

Ein Gemisch aus 0,920g (R)-Cyclohex-2-enyl-acetat (dargestellt wie in Darstellung 12 beschrieben) und 0,476g Kaliumhydroxid in 20ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Methanol durch Abdampfen im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das Ganze mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer

gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das

Lösungsmittel wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt, der resultierende Rückstand ergab nach Destillation 0,42g der

Titelverbindung als farbloses Öl, das bei 83°C/35mm Hg (4666Pa) siedet.

Spezifische Drehung: IaJg³ = +130,58^eC(c =1,21; CHCI₃).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃) δ ppm: 1,4-2,4 (7H, Multiple«); 4,0-4,3 (1H, Multiplen); 5,5-6,0 (2 H, Multiple«),

Claims (14)

1. Patentansprüche:

   R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt;

   X^b und Y^b sind gleich oder verschieden und jedes repräsentiert ein Wasserstoff atom oder eine

   Hydroxygruppe; und

   Z repräsentiert eine Gruppe der Formel-NR^aR^b, in der R^a und R^bgleich oderverschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit mindestens einer Hydroxygruppe und 1-4 Kohlenstoffatomen,

   repräsentieren;

   oder eine cyclische Aminogruppe mit 3-6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Stickstoffatome sind, 0 oder 1 ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und der Rest ist Kohlenstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei der Prozeß folgende Schritte umfaßt:

   (a) Erhitzen einer Verbindung der Formel (IV):

   (IV)

   (worin R¹ wie oben definiert ist; R² repräsentiert eine Carboxy-Schutzgruppe; und X" und Y^a sind gleich oder verschieden und repräsentieren jeweils ein Waserstoffatom oder eine geschützte Hydroxygruppe), um eine Verbindung der Formel (V) zu erhalten:

   (V)

   (worin R¹, R², X^a und Y" wie oben definiert sind);

   (b> Isqmerisieren der Verbindung der Formel (V) und Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe, um

   eine Verbindung der Formel (Vl) zu erhalten:

   (Vl)

   (worin R¹, X" und Y^a wie oben definiert sind);

   (c) Azidierung und Erhitzen der Verbindung der Formel (Vl) und ihre Umsetzung mit einer

   alkoholischen Verbindung der Formel (IX):

   R³-OH

   (IX)

   (worin R³ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-10 Kohlenstoffatomen darstellt), um eine

   Carbamidsäureester-Verbindung der Formel (VII) zu erhalten:

   (VII)

   (worin R¹, R³, X^a und Y^a wie oben definiert sind);

   (d) Eliminieren der Gruppe der Formel -COOR³, um die entsprechende Amino-Verbindung zu erhalten;

   (e) Umsetzen der genannten Amino-Verbindung mit einer Verbindung der Formel (X) oder (Xl):

   R⁴-Q

   Q-A-Q'

   (X) (Xl)

   (worin R⁴ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxy-Substituenten darstellt; A repräsentiert eine Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, deren Kohlenstoffkette durch 0 oder 1 Stickstoff·;, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist; und Q und Q' sind gleich oder verschieden und repräsentieren ein Halogenatom); und

   (f) Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe;

   (g) und, wenn erwünscht, Salzbildung des Produktes.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die genannte Verbindung der Formel (IV) dargestellt wird durch:
   Umsetzen einer Indol-Verbindung der Formel (II):

   (in der R², X^s und Y^a wie in Anspruch 1 definiert sind) oder eines reaktionsfähigen Derivates davon mit einer optisch aktiven Cyclohexenylesslgsäure der Formel (III):

   (III)

   (worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist) oder mit einem reaktionsfähigen Derivat der genannten Säure, um die genannte Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt wird, in denen die durch Z repräsentierte Gruppe R-Konfiguration hat.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt wird, in denen R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Ethyl-Gruppe repräsentiert.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt wird, in denen R¹ ein Wasserstoffatom repräsentiert.
6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt wird, in denen eines von X^b und Y^b eine Hydroxy-Gruppe und das andere ein Wasserstoffatom repräsentiert.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt werden, in denen Z eine AminovEthylamino-, Dimethylamine-, Diethylamino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Gruppe repräsentiert. ,
8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagentien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt werden, in denen Z eine Amino-, Ethylamino- oder Dimethylamino-Gruppe repräsentiert.
9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt wird, in denen X^b eine Hydroxy-Gruppe in 6- oder 7-Stellung und Y^b ein Wasserstoffatom repräsentiert.
10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt werden, in denen X^b eine Hydroxy-Gruppe in 6-Stellung ist.
11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt werden, in dem: R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethyl-Gruppe darstellt;

    eines von X^b und Y^b repräsentiert eine Hydroxy-Grüppe und das andere ein Wasserstoffatom; und Z repräsentiert eine Amino-, Ethylamino-, Dimethylamine-, Diethylamino-, Pyrrolidino-oder Piperidino-Gruppe.
12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt werden, in denen: R¹ ein Wasserstoffatom repräsentiert;

    eines von X^b und Y^b eine Hydroxy-Gruppe und das andere ein Wasserstoffatom repräsentiert; und Z repräsentiert eine Amino-, Ethylamino- oder Dimethylamino-Gruppe.
13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß eine Verbindung der Formel (!) oder ein Salz davon, dargestellt werden, in denen X^b eineHydroxV-Grüppe in 6-Stel|ung darstellt.
14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Reagenzien und Reaktionsbedingungen so gewählt Werden, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon dargestellt werden, in denen die genahnte Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:

    (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Amino-2,3,3 a,4,5,12,12 a,12 b-octahydro-e-hydroxy-indoloO^,! -

    l)]benz[de]chinolin-11(1 H)-On;

    (3aFt,4R,12aR,12bS)-4-Amino-2,3,3 a,4,5,12,12 a,12 b-octahydro-6-hydroxy-i 2 a-methyl-

    indolo[3,2,i-ij]benz[de]chinolln-11(1 H)-on;

    (3 aR,4R,12aR, 12bS)-4-Amlno«12 a-methyl-2,3,3 a,4,5,12,12 a,12 b-octahydro-6-hydroxy-

    indolo[3,2,1-ij]benz[de]chinolin-11(1 H)-on;

    (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Dimethylamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-hydroxy-indolo[3,2,1-

    ijlbenz[de]chinolin-11(1 H)-on;

    (3aR,4R,12aR,12bS)-4-Ethylamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octahydro-6-hydroxy-indolo[3,2,1-

    ijlbenz(de]chinolin-11(1 H)-on;

    (3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-Octahydro-6-hydroxy-4-pyrrolidino-indolo[3,2,1-

    ij)benz[de]chinolin-11(1 H)-on; und

    (3aR,4R,12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-Octahydro-6-hydroxy-4-bls(2-hydroxy-ethyl)amlno-

    indolo[3,2,1-ij]benz[de]chinolin-11(1 H)-on;

    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

    Hierzu 1 Seite Zeichnungen

    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe optisch aktiver Indolbenzochinon-Derivate, die hervorragende antiarrhythmische Wirkung haben; die Erfindung liefert auch ein stereospezifisches Verfahrenzur Darstellung der Verbindungen , wie auch Methoden und Zusammensetzungen ihrer Verwendung.

    Es ist seit langem bekannt, daß betlmmte kondensierte heterocyclische Ringverbindungen, zum Beispiel die Verbindung mit der folgenden Formel (A)

    OH