PT95142B

PT95142B - Processo para a preparacao de derivados indolobenzoquinolinicos com accao anti-arritmica

Info

Publication number: PT95142B
Application number: PT95142A
Authority: PT
Inventors: Toshihiko Hashimoto; Tetsuya Fukazawa; Hidekazu Mazuko; Yasuo Shimoji; Hiroyuki Koike; Hiroshi Mizuno
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1989-08-30
Filing date: 1990-08-29
Publication date: 1997-05-28
Also published as: CA2024252A1; KR910004624A; RU2045528C1; HU905707D0; CN1050386A; HU208012B; EP0674008A1; HUT55016A; DD299303A5; PT95142A; JPH03163078A; EP0415776A2; EP0415776A3; IE903127A1

Description

Processo para a preparação de derivados indolobenzoquinolínicos com acção anti-arrítmica

Antecedentes da Invenção

A presente invenção diz respeito a uma série de derivados indolobenzoquinolínicos opticamente activos que exibem excelente acção anti-arrítmica? a presente invenção proporciona também um processo estereoespecífico para a preparação destes compostos, bem como métodos que utilizam e composições farmacêuticas que os contêm.

Sabe-se hã muito que certos compostos heterocíclicos com núcleos condensados, como, por exemplo, compostos de formula geral

QH

exibem actividade anti-arrítmica similar tendo-se observado que eram úteis em terapêutica (consultar, por exemplo, a patente de invenção norte-americana n? 4 716 162).

Ê evidente que os compostos incluídos nesta fórmula podem existir sob a forma de diferentes isómeros ópticos; contudo, na prática obtiveram-se sempre sob a forma de racematos.

Descobriu-se agora que os isómeros não têm actividades iguais, sendo um deles substancialrnente mais activo do que o outro e consequentemente substancialrnente mais activo do que a mistura racémica. Deste modo, seria conveniente separar os isómeros opticamente activos de modo a obter o isómero óptico com maior actividade biológica, o. que ainda não foi conseguido. Uma via alternativa seria desenvolver um processo estereoespecífico para preparar este isómero óptico num estado de pureza óptico elevado mediante uma operação simples e altamente rentável.

Descobrimos agora que é possível obter a forma opticamente activa destes compostos heterocíclicos com núcleos condensados com uma elevada pureza óptica e com um rendimento muito elevado, a partir de um composto inicial opticamente activo. Esta técnica ê simples e permite obter os compostos com elevada pureza óptica e com elevado rendimento.

Breve Sumário da Invenção

De acordo com o que se referiu antes, um dos objectivos da presente invenção, consiste em proporcionar uma serie

- 3 ,'·» de novos compostos opticamente activos que exibem uma excelente acção anti-arrítmica.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um processo estereoespecífico para a preparação de compostos heterocíclicos com núcleos condensados opticamente activos.

Outros objectivos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes ao longo da memória descritiva.

De acordo com a presente invenção proporcionam-se compostos opticamente activos de fórmula geral

na qual

R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^Cl-4^; e Y^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e Z representa um grupo de fórmula geral -NR^R^ na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou hidroxi-alquilo com, pelo menos, um grupo hidroxi e com 1 a 4 ãtomos de carbono; ou um grupo amino cíclico com 3 a 6 ãtomos no núcleo, dos quais 1 ou 2 são ãtomos de azoto, zero ou 1 são ãtomos de oxigénio ou de enxofre e os restantes são ãtomos de carbono, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas para o tratamento e profilaxia da arritmia que contêm um composto anti-arrítmico em associação com um diluente ou veículo aceitãvel sob o ponto de vsita farmacêutico, sendo o composto anti-arrítmico escolhido entre um grupo constituído por compostos de fórmula geral I opticamente activos ou pelos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção proporciona ainda um método para o tratamento ou prolifaxia da arritmia no homem ou em outros mamíferos, que consiste em administrar ao doente uma quantidade eficaz de um composto anti-arrítmico escolhido entre compostos de formula geral I opticamente activos ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção proporciona também um processo para a preparação dos compostos opticamente activos de acordo com a mesma invenção que consiste em:

(a) fazer reagir um composto indõlico de fórmula geral

na qual

R₂ representa um grupo protector do radical carboxilo, e .X e Y , representam, cada um, independentemente um átomo 3. a de hidrogénio ou um grupo hidroxi protegido, ou um seu derivado reactivo, com um ãcido ciclo-hexenilacêtico opticamente aetivo de fórmula geral

na qual

R^ tem o significado definido antes, ou com um derivado reactivo do ãcido citado antes para se obter um composto de fórmula geral

' R., R_o, X e Y têm os significados definidos antes;

Λ. £ cl a (b)aquecer o composto resultante de formula geral IV para se obter um composto de fórmula geral

na qual

R-, , R_o, X e Y têm os significados definidos antes;

-L Z 3. â (c) isomerizar o composto resultante de fórmula geral V e remover o grupo protector do radical carboxilo, para se obter um composto de fórmula geral

Ί ί*

na qual

R-ι , X_ e Y têm os significados definidos antes;

(d) introduzir no composto resultante de fórmula geral VI um radical azida e aquecer esse composto e fazê-lo reagir, depois com um composto alcoólico de fórmula geral

R₃OH na qual representa um grupo alquilo C·^ alcenilo C^_g ou aralquilo para se obter um éster do ãcido carbâmico de fórmula geral

X

Y_a têm os significados definidos antes;

e

R-, z R8 (e) eliminar o grupo de fórmula geral -CC^R^ para se obter o composto amínico correspondente;

(f) fazer reagir o referido composto amínico, com um composto de fórmula geral

R₄-Q ou Q-A-Q' (X) (XI) em que representa um grupo alquilo C^_₄ comportando, eventualmente, como substituinte, pelo menos, um grupo hidroxi;

A representa um grupo alquileno com 1 a 5 ãtomos de carbono cuja cadeia carbonada ê interrompida, eventual mente, com 1 ãtomo de azoto, oxigénio ou de enxofre; e

Q e Q', iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de halogêneo;

e (g) remover os grupos protectores do radical hidroxi;

e (h) em transformar, eventualmente, o composto resultante em um sal.

Breve Descrição dos Gráficos

A Figura 1 mostra a evolução das arritmias induzidas por esquêmia em caês beagle machos com o decorrer do tempo apõ tf ϊ

tratamento com um composto opticamente activo de acordo com a presente invenção; e

A Figura 2 mostra resultados similares, mas tendo-se utilizado um racemato de um composto de acordo com a presente invenção, demonstrando a maior actividade do composto opticamente activo de acordo com a presente invenção relativamente a esse racemato.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Para evitar qualquer dúvida,, o sistema de numeração periférica utilizada na presente descrição para designar os compostos de acordo com apresente invenção ê o que se pode observar na fórmula de estrutural seguinte:

Nos compostos de acordo com a presente invenção em que R^ representa um grupo alquilo, este tem 1 a 4 átomos de carbono e pode apresentar-se sob a forma de uma cadeia linear ou ramificada. Exemplos destes grupos são os grupos metilo,

etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo, dos quais se preferem os grupos metiloe etilo.

De um modo similar quando R_& e/ou R_fa representa(m) um grupo alquilo este pode ter 1 a 4 ãtomos de.carbono e apresentar-se sob a forma de uma cadeia linear ou ramificada.

Exemplos destes grupos são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo, dos quais se preferem os grupos metilo e etilo. Exemplos de grupos hidroxialquilo são os grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo e 2-hidroxipropilo, dos quais o grupo preferido é o 2-hidroxietilo. No grupo representado pelo símbolo Z, os dois grupos representados pelos símbolos R e R, podem ser iguais

d. D ou diferentes. De preferência, são ambos ãtomos de hidrogénio ou ambos grupos alquilo ou um símbolo representa um grupo alquilo e o outro representa um ãtomo de hidrogénio ou ambos representam grupos hidroxialquilo. Grupos representados pelo símbolo Z são, por exemplo, os grupos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, dimetilamino, metiletilamino e bis(2-hidroxietil)-amino dos quais os grupos preferidos são os grupos etilamino, dimetilamino, dietilamino e bis(2-hidroxietil)-amino.

Quando Z representa um grupo amino cíclico, este contem, pelo menos, um ãtomo de azoto através do qual o grupo t

se liga â parte restante da molécula. Adicionalmente, pode conter mais um ãtomo de azoto ou de oxigénio ou de enxofre,.de preferência um-ãtcmo de oxigénio ou de enxofre'noinúcleo heterocíclico . 'Exêmplós: destes grupos àmirio-cíclicos incluem' os-grupos, aziridinilo/ azètidinilo',' pirrolidilo

- 11/piperidilo, piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, dos quais se prefere o grupo pirrolidilo ou piperidilo.

Além disso, a configuração preferida do grupo representado pelo símbolo Z ê a configuração R- (β-).

Os compostos de acordo com a presente invenção contêm um ãtomo de azoto bãsico e podem, consequentemente, formar sais de adição?de'ácido com ácidos apropriados. Em princípio, não existe qualquer restrição relativamente à natureza dos ácidos utilizados para formar estes sais. Contudo, quando o sal resultante se destina a utilização terapêutica, é necessário que o mesmo seja aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, o que como se sabe em tecnologia farmacêutica, significa que não deve exibir actividade reduzida (ou actividade reduzida inaceitável) ou toxicidade elevada (ou toxicidade aumentada de um modo inaceitável) quando comparado com a base livre. Se, contudo, o sal se destina a outra utilização como, por exemplo, ser utilizado como composto intermédio na preparação de um outro composto, possivelmente mais activo, a restriçãõcitada antes não se aplica. Exemplos de ácidos apropriados incluem: ácidos inorgânicos, tais como o ãcido clorídrico, o ãcido bromídrico, o ãcido iodídrico, o ãcido sulfúrico, ou ãcido azõtico ou o ãcido fosfórico; ácidos carboxilicos orgânicos, tais como o ãcido fõrmico, o ãcidç acético, o ãcido- oxãlico, o ãcido malónico, o ãcido maleico, o ãcido fumãrico, o ãcido succinico, o ãcido cítrico, o ãcido tartárico, o ãcido láctico, o ãcido aspãrtico e o ãcido benzõico; e ácidos sulfónicos orgânicos, tais como o ãcido metanossulfónico, o ãcido etanossulfónico,

Ζ

É *7 ο ãcido benzenossulfónico ou o ãcido p-toluenossulfõnico.

Os compostos preferidos de fórmula geral I sãó:

(A) aqueles em que representa um ãtomo de hidrogenio ou um grupo metilo ou etilo, espeeialmente um ãtomo de hidrogénio;

(B) aqueles em que um dos símbolos e Y^ representa um grupo hidroxi e o outroí. representa um ãtomo de, hidrogénio;

(C) aqueles em que Z representa um grupo amino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidilo ou piperidilo (especialmente um grupo amino, etilamino ou dimetilamino; e (D) aqueles em que X^ representa um grupo hidroxi na posição 6 ou 7 (espeeialmente na posição 6) e Y^ representa um ãtomo de hidrogénio.

Os exemplos específicos dos compostos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral I na qual R^, X^, Y^ e Z têm os significados que se definem segui- . damente no Quadro 1. Neste Quadro a abreviatura Pird significa um grupo pirrolidinilo.

-/ 13

Quadro 1

Comp. No.	^R1	^xb	^Yb	Z
1-1	H	6-OH	H	-nh₂
1-2	ch₃	6-OH	H	-nh₂
1-3	^C2^H5	6-OH	H	-nh₂
1-4	H	7-OH	H	-nh₂
1-5	H	7-OH	8-QH	-nh₂
1-6	H	6-OH	H	-n(ch₃)₂
1-7	H	6-OH	H	-NHC₂H₅
1-8	H	6-OH	H	Pird
1-9	H	6-OH	H	-N(CH₂CH₂OH)₂
1-10	H	6-OH	H	-N(C₂ ^H5)₂ '
1-11	H	6-OH	H	-NHCH₃
1-12	H	6-OH	H	-NH(CH₂CH₂OH)
1-13	ch₃	6-OH	H	-n(ch₃)₂
1-14	ch₃	6-OH	H	-NHC₂H₅
1-15	ch₃	6-OH	H	-N(CH₂CH₂OH)₂
1-16	^C2^H5	6-OH	H	-n(ch₃)₂
1-17	^C2^H5	6-OH	H	-NHC₂H₅
1-18	C₂ ^H5	6-OH	H	-N(CH₂CH₂OH) ₂

Destes compostos, aqueles a que se dã maior preferência são os Compostos N9s:

1. (3aR, 4R, 12aR, labS)-4-amino-2,3,3a,4,5,12,12a,12bζ

-octa-hidro-6-hidroxiindolo/' 3,2,1,-ij _/benz/ de/quinolin-11(1H)-ona;

2. (3aR, 4R, 12aR, 12bS_) -4-amino-2,3,3a, 4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-12a-metilindolo/' 3,2,1,-ij _/benz/f de Jguinolin-11(1H)-ona;

3. (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-12a-etil-2,3,3a,4,5,12, 12a,12b-octa-hidro-6-ftidroxiindolo-/ 3,2,1,-ij ybenz/'deJ quinolinll(1H)-ona;

6. (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-(dimetilamino)-2,3,3a,4,5,12,

12a,12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo-/^r 3,2,1,-ij _/benz^ de J quinolin-11(1H)-ona;

7. (3aR, 4R, 12aR, 12b£[)-4-etilamino-2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo-/ 3,2,1,-ij ybenz/ de _7quinolin-ll (1H)-ona;

8. (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-pirrolidin-l-ilindolo-/ 3,2,1-ij ybenz/“ de Jquinolin-11(1H)-ona; e

9. (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-bis(2-hidroxietil)aminoindolo/ 3,2,1-ij Jbenz/ de/quinolin-ll (1H) -ona.

Sao também preferidos os sais, especialmente cloridratos, dos compostos citados antes.

Os compostos de acordo com a presente preparar-se mediante o processo geral descrito seguidamente se mostra mais pormenorizadamente

Reaccional A:

invenção podem antes e que, no Esquema

1.6

Esquema Reaccional:

ESQUEMA A

ESQUEMA A (cont.)

X»,,

Nas fórmulas anteriores,

R. , R~, R_o , X , Y , X, , Y, e Z têm os significados definidos 1 2 3 a a b b antes.

Nao existe nenhuma restrição particular respeitante à natureza do grupo protector do radical carboxilo que pode ser representado pelo símbolo R2, podendo utilizar-se na presente invenção um qualquer dos grupos convencionais utilizados em química orgânica neste tipo de reacção como grupo protector do radical carboxilo. Exemplos são, por exemplo, grupos alquilo alcenilo Cg_g e aralquilo destes preferimos os grupos alquilo e aralquilo

Quando R2 ou R^ representa um grupo alcenilo C^.g/ este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, grupos alcenilo, tais como um grupo alilo, metalilo, 2-buten-l-ilo, 2-penten-l-ilo, ou 2-hexen-l-ilo. Destes os grupos preferidos são os grupos alcenilo C₃_₄Quando R₂ ou R₃ representam um grupo aralquilo C₇__1Q, este ê de preferência um grupo alquilo C_1-4 comportando como substituinte um grupo fenilo. 0 próprio grupo fenilo pode comportar, eventualmente, um substituinte escolhidos entre ãtomos de halogéneo (por exemplo, ãtomos de flúor, cloro, bromo ou de iodo) ou um grupo alquilo C^_₄, alcoxi C^_₄ ou nitro. Exemplos destes grupos aralquilo são os grupos benzilo, fenetilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, p-nitrobenzilo, £-metoxibenzilo, £-clorobenzilo e·£-metilbenzilo, dos quais se prefere um grupo benzilo comportando, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre grupos alcoxi C_1-4 ou nitro .

Não existe qualquer restrição respeitante â natureza do grupo protector do radical hidroxi, o qual pode ser representado pelos símbolos X_& ou Y , podendo utilizar-se na presente invenção qualquer grupo convencional utilizado em química orgânica neste tipo de reacção como grupo protector do radical hidroxi. Como exemplos destes grupos podemos citar grupos alquilo C^_^, alcenilo C^_g ou aralquilo todos eles como os citados antes, dos quais se prefere os grupos alquilo e aralquilo.

As diferentes fases do Esquema Reaccional citado antes podem realizar-se do seguinte modo:

Fase Al:

A primeira fase deste Esquema Reaccional consiste em fazer reagir um composto indõlico de fórmula geral II, ou um seu derivado reactivo, com um ãcido ciclo-hexenilacético opticamente activo de fórmula geral III ou com um seu derivado reactivo para se obter um composto de fórmula geral IV.

Derivados dos compostos de fórmula geral III reactivos apropriados incluem halogenetos de ácidos como, por exemplo, um cloreto de ãcido ou um brometo de ãcido; anidridos de ãcido ou anidridos de ãcido misto derivados dos compostos de fórmula geral III mediante reacção com um outro ãcido carboxilico orgânico (tal como, o ãcido acético, o ãcido propiõnico, o ãcido butírico, o ãcido benzõico ou o ãcido p-metilbenzõico)

ou com um carbonato de monoalquilo em que o grupo alquilo tem 1 a 4 átomos de carbono (como, por exemplo, o carbonato de monometilo, o carbonato de monoetilo e o carbonato de monoisobutilo). Destes compostos, preferimos os halogenetos de ácidos. 0 derivado reactivo pode preparar-se facilmente fazendo reagir um composto de formula geral III com o halogeneto correspondente como,- por exemplo, o. cloreto de tionilo, o brometo de tionilo, um cloreto de ãcido do composto de fórmula geral III, o cloreto de acetilo, o cloreto de benzoilo, o cloreto demetilfornilo, o cloreto de isobutiloformilo ou outros Similares .

Os compostos de fórmula geral II podem utilizar-se tal e qual ou sob a forma de um sal de um metal alcalino, como por exemplo, um sal de sódio ou de potássio. Quando se utiliza o próprio composto de fórmula geral II, a reacção realiza-se, de preferência,, na presença de uma amina orgânica, como, por exemplo, a trietilamina, a piridina ou a dàstil anil ina.

Na generalidade, esta reacção realiza-se, de preferência, na presença de um dissolvente. Não existe qualquer restrição quanto à natureza do dissolvente a utilizar, com a condição de que o mesmo não exerça nenhum efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes nela envolvidos. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, como, por exemplo, o benzeno, o tolueno ou o xileno.,· éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida

-21 ou a dimetilacetamida; e cetonas tais como a acetona ou a metiletilcetona. Destes compostos, preferem-se os éteres e as amidas.

Quando se utiliza um composto de formula geral II na presença de um amina orgânica, os dissolventes preferidos incluem também hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio.

A reacção pode realizar-se a temperaturas compreendidas entre valores muito afastados, não se considerando na presente invenção a temperatura reaccional precisa como um factor crítico. Na generalidade, considera-se conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°C (de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente), embora a temperatura reaccional preferida possa variar de acordo com a natureza dos compostos iniciais. 0 tempo necessário para realizar a reacção varia também entre valores muito afastados, dependendo de muitos factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, se a reacção se realizar nas condições preferidas citadas antes, um período compreendido entre 30 minutos e 15 horas (de preferência entre 1 hora e 10 horas) será, normalmente, suficiente.

Após concluída a reacção, o produto resultante pode separar-se da mistura reaccional mediante métodos convencionais, como, por exemplo, adicionando ãgua ã mistura reaccional, extraindo o produto com um dissolvente orgânico imiscível com a ãgua e eliminando o dissolvente por destilação'. Se necessário, pode purificar-se ainda o produto resultante por métodos convencionais, como, por exemplo, recristalização ou as diferentes técni cas cromatograficas, especialmente por cromatografia em camada fina ou cromatografia em coluna.

composto inicial utilizado nesta fase, isto ê, um composto de fórmula geral II, ou é conhecido ou pode preparar-se facilmente utilizando métodos conhecidos / como, por exemplo, os descritos em Heterocycles, 27, (1988) 1253 J.

Os compostos de fórmula geral III podem preparar-se aquecendo um álcool opticamente activo de fórmula geral

OH

na qual

R^ tem o significado definido antes, a uma temperatura compreendida entre 50°C e 200°C durante 10 a 100 horas, na presença de um ortoacetato de alquilo inferior (como, por exemplo, o ortoacetato de etilo ou o ortoacetato de metilo) e de um catalisador ãcido (por exemplo, um fenol, tal

- 23 como o 2-nitrofenol ou o 2,4-dinitrofenol; ou um ãcido gordo tal como o ãcido propiõnico ou o ãcido butirico) e realizando depois uma hidrólise alcalina.

Fase A2:

Na segunda fase deste Esquema Reaccional, prepara-se um composto de fórmula geral V aquecendo um composto de fórmula geral IV, eventualmente na presença de um dissolvente inerte e também eventualmente na presença de um catalisador.

Os exemplos de catalisadores que se podem utilizar nesta fase incluem ãcidos de Lewis, tais como o cloreto de alumínio, o tetracloreto de estanho, o trifluoreto de boro, o cloreto fêrrico e o tetracloreto de titânio.

Quando se utiliza um dissolvente, não existe nenhuma restrição particular relativamente â natureza do mesmo, desde que esse dissolvente não exerça nenhum efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos na reacção. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hídrocarbonetos, que podem ser hídrocarbonetos alifãticos, aromáticos ou cicloalifãticos, tais como o ciclo-hexano, o benzeno, o tolueno, o xileno, o mesitileno, o tetra-hidronaftaleno e o bifenilo; éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano, o dioxane o êter bifenílico; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida; e hídrocarbonetos halogenados, incluindo hídrocarbonetos alifãticos e aromáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno, o 'f

-24 clorofórmio, o clorobenzeno e diclorobenzenos. Destes, preferem-se os hidrocarbonetos eventualmente halogenados.

A reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados, não sendo na presente invenção essa temperatura reaccional um factor crítico. Na generãlidade, embora a temperatura preferida dependa da natureza dos compostos iniciais, o que observamos é que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 50°C e 250°C, de preferência entre 70°C e 200°C. 0 tempo necessário para realizar a reacção pode também variar entre valores muito afastados dependendo de muitos factores, principalmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período compreendido entre 1 e 48 horas, de preferência entre 10 e 30 horas, será na generalidade, suficiente .

Esta reacção pode realizar-se quer â pressão atmosférica quer a pressões superiores à atmosférica.

Concluída a reacção, pode s<=parar-se o produto resultante utilizando meios convencionais, como, por exemplo, eliminando o dissolvente por destilação ou adicionando água à mistura reaccional, extraindo o produto com um dissolvente orgânico imiscível com a água e eliminando depois o dissolvente por destilação. Se necessário o produto resultante pode ainda purificar-se utilizando técnicas convencionais, como a recristalizaçao ou as diferentes técnicas cromatográficasespecialmente a cromatografia preparativa em camada fina ou a cromato-.,25 grafia em coluna. Nalguns casos, o produto pode utilizar-se na reacção subsequente sem se realizar a operação intermédia de separação.

Esta fase permite preparar estereoselectivamente um ^3 -éster de fórmula geral Va, a partir de um composto de fórmula geral IVa, em que a geometria da ligação dupla na cadeia lateral é trans e permite também preparar estereoselecti vamente um o( -éster de fórmula geral Vb, a partir de um composto de fórmula geral IVb, em que a geometria da ligação dupla na cadeia lateral ê cls, como se pode ver seguidamente:

Era alguns casos, ê possível preparar nesta fase um composto de fórmula geral V', isómero posicionai do composto de fórmula geral V, em que a ligação dupla se encontra localizada na mesma posição da do composto de fórmula geral VI:

Na terceira fase deste Esquema Reaccional, prepara-se um composto de fõrmúla geral VI, eventualmente, por isomerização de um composto de formula geral V e mediante a remoção subsequente do grupo protector do radical carboxilo representado pelo símbolo R₂·

A isomerização pode realizar-se aquecendo um composto de fórmula geral V no seio de um dissolvente inerte e na presença eventual de um catalisador, mas de preferência na presença de um catalisador, para se obter um composto de formula geral V'.

Os catalisadores que se podem utilizar são, por exemplo:

catalisadores metálicos tais como o paladio sobre carvão, a

prata metálica, o paládio metálico, o cloreto de tris (trifenil (trifenilfosfina-ródio, o cloreto de rõdio, o cloreto cuproso, o cloreto de ruténio e o pentacarbonilo de ferro; ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, (ou cloreto de hidrogénio) o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico; ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, o ácido metanossulfónico e o ácido p-toluenossulfónico; e ácidos de Lewis, tais como o cloreto de alumínio. De todos eles preferem-se os ácidos inorgânicos .

Não existe qualquer restrição quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que não exerça qualquer acção adversa sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos na reacção. Os dissolventes apropriados são, por exemplo: hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno, o xileno e o mesitileno; éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida; e álcoois, tais como o metanol, o etanol e o propanol. Destes compostos, preferem-se os éteres e os hidrocarbonetos aromáticos .

Quando as condições reaccionais utilizadas na isomerização são similares às utilizadas na remoção do grupo protector representado pelo símbolo R₂, pode dar-se durante a reacção de isomerização a remoção do grupo protector representado pelo símbolo R₂·

A reacção pode realizar-se a temperaturas compreendidas

-/•29 entre limites muito afastados, não se considerando nesta invenção a temperatura reaccional com um factor crítico. Na generalidade, embora a temperatura reaccional preferida dependa de factores como a natureza do catalisador, verificou-se que, normalmente, é conveniente realizar esta reacção a uma temperatura compreendida entre 40°C e 120°C, de preferância entre 60°C e 100°C. 0 tempo necessário para realizar a reacção varia também entre valores muito afastados, dependendo de diferentes factores,.principalmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 10 minutos a 10 horas, de preferência-de 30 minutos a 5 horas ê, em geral, suficiente.

Concluída a reacção, pode separar-se o produto resultante da mistura reaccional, utilizando métodos convencionais como, por exemplo, eliminando o dissolvente por destilação ou adicionando ãgua à mistura reaccional e extraindo o produto com um dissolvente orgânico imiscível com a ãgua, eliminando, depois, este dissolvente por destilação. Quando necessário puri fica-se o produto por métodos convencionais, tais como recristalização ou as diferentes técnicas cromatogrãficas, de preferência a cromatografia preparativa em camada fina ou a cromatograf ia em coluna. Contudo, pode utilizar-se o produto na reacção subsequente sem prévia separação.

É evidente que se o produto preparado na fase 2 for um composto de fórmula geral V, esta fase de isomerização não ê necessária.

A remoção do grupo protector do radical carboxilo representado pelo símbolo R₂ pode realizar-se, em geral, por hidrólise. Esta hidrólise pode realizar-se em condiçoes convencionais utilizadas na hidrólise de compostos deste tipo e não se conhece qualquer limitação especial. A reacção realiza-se, de preferência, na presença de um alcali, tal como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio, de preferência o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, um álcool, (como o metanol ou o etanol) ou de uma solução aquosa de um álcool, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 80°C durante 30 minutos a 24 horas.

Quando R₂ representa um grupo aralquilo, o composto de fórmula geral VI pode preparar-se também por redução catalítica do composto correspondente de fórmula geral V na presença de hidrogénio. A pressão de hidrogénio utilizada na reacção pode estar compreendida entre a pressão atmosférica e 5 vezes a pressão atmosférica.

Catalisadores que se podem utilizar são, por exemplo, o paládio sobre carvão, o óxido de platina e o níquel de Raney, de preferência o paládio sobre carvão.

Não existe qulquer restrição respeitante â natureza do dissolvente a utilizar, desde que não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos.

- '31 Exemplos de dissolventes apropriados são: álcoois, tais como o metanol e o etanol; éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano; e amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida ou a dimetilacetamida. Destes compostos, preferem-se os éteres e os álcoois.

A reacção realiza-se a uma- temperatura compreendida entre valores muito afastados, não se considerando para esta invenção a temperatura reaccional como um factor crítico. Na generalidade, verificou-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 tempo necessário para realizar a reacção pode variar também entre valores muito afastados, o que depende de muitos factores, principalmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 1 a 15 horas será, geralmente, suficiente.

Quando o símbolo representa um grupo p-metoxibenzilo o grupo protector pode remover-se no seio de um dissolvente inerte mediante tratamento com um ãcido (por exemplo um ácido mineral, tal como o ácido clorídrico, o ãcido bromídrico ou o -acido sulfúrico, ou um ãcido carboxílico orgânico, tal como o ãcido formico, o ãcido acético ou o ãcido trifluoroacético), a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C durante 30 minutos a 10 horas.

Quando Rg representa um grupo alcenilo Cg-Cg, podem / 32 preparar-se compostos de fórmula geral VI fazendo reagir o composto correspondente de fórmula geral V com um composto dador de protões, no seio de um dissolvente inerte e na presença de um complexo de paládio. Os exemplos de complexos de paládio utilizados incluem o paládio de valência 0, por exemplo, complexos preparados mediante coordenação de compostos de fósforo orgânicos, tais como a trifenilfosfina, a tributilfosfina e o fosfito de trietilo; de preferência o tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0).

São exemplos de compostos dadores de protões que se podem utilizar: ácidos carboxilicos orgânicos, tais como o ãcido fórmico, o ãcido acético e o ãcido benzõico; fenõis, tais como o fenol e o cresol; e compostos metiléricos activos, tais como o malonato de dietilo e o acetoacetato de etilo.

Destes, preferem-se os ácidos carboxílicos orgânicos.

Não existe qualquer restrição particular quanto à natureza do dissolvente a utilizar, desde que não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos na mesma. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como o hexano ou o benzeno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio; éteres tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano, álcoois, tais como o metanol, o etanol ou o t-butanol; cetonas, tais como a acetona ou a metiletilcetona; ésteres, tais como o acetato de metilo ou o acetato de etilo; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos_z

- 33 tais como a dimetilformamida ou a dimetilacetamida; e sulfõxidos, tais omo o dimetilsulfóxido. Destes dissolventes, preferem-se os hidrocarbonetos halogenados. Os /..dissolventes·/-'podem···' lr¹.

utilizar-se individualmente ou, alternativamente, em mistura de dois ou mais dissolventes.

A reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados, não sendo para a presente invenção a temperatura reaccional um factor crítico. Na generalidade, consideramos que ê conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 40°C. 0 tempo necessário para realizar a reacção pode também variar entre valores muito afastados, dependendo de inúmeros factores, como a.temperatura reaccional e a natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 30 minutos a 24 horas é,em geral, suficiente. A reacção realiza-se, de preferência, sob atmosfera de azoto, com agitação ou deixando a mistura em repouso.

Concluída a reacção, o produto resultante pode separar-se da mistura reaccional mediante métodos convencionais, como por exemplo, arrefecendo a mistura reaccional e separando por filtração os cristais precipitados ou, quando hã produtos insolúveis, mediante filtração, adição de ãgua, extracção com um dissolvente orgânico imiscível com a ãgua, acidificação da fase aquosa, extracção com um dissolvente orgânico imiscível com a ãgua e eliminação do dissolvente por destilação. Quando necessário, o produto resultante pode purificar-se ainda por técnicas convencionais, como a recristalização ou as diferentes técnicas cromatogrãficas, especialmente a cromatografia preparativa em camada fina ou a cromatografia em coluna.

Fase A4:

Nesta quarta fase do Esquema Reaccional prepara-se um composto de formula geral VII fazendo reagir um composto preparado por aquecimento de um derivado azídico de um composto de formula geral VI com um composto de fórmula geral

R₃OH na qual tem o significado definido antes, designadamente, efectuando um rearranjo de Curtius.

A reacção de introdução de radicais azida pode realizar-se fazendo reagir um derivado reactivo de um composto de fórmula geral VI com umaazida de um metal alcalino, como por exemplo aazida de lítio, a azida de sódio ou a azida de po.tãssio, no seio de um dissolvente inerte.

São exemplos de derivados reactivos de compostos de fórmula geral VI: halogenetos de ãcidos, tais como cloretos ácidos ou brometos ãcidos derivados do composto correspondente; anidridos de ãcido mistos derivados do ãcido correspondente e de um ãcido carboxílico orgânico, tal como o ãcido acético, o ãcido propiónico ou o ãcido benzõico; ou anidridos de ãcidos mistos derivados do ãcido correspondente e de um carbonato alquilo inferior, (isto é, C^_^), como, por exemplo, o carbonato r

- 35 de monoetilõ) ό carbonato , de'ou-o carbonato dé mórioisobútiló .·Oestes compostos, preferem-se os halogenetos de ácido ou os anidridos de ácido mistos derivados de um carbonato monoalquilico.

Não existe qualquer restrição quanto â natureza do dissolvente a utilizar, desde que não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos na mesma. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbõnetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno ou o

J xileno; éteres tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida ou a dimetilacetamida; cetonas, tais como a acetona ou a metiletilcetona; ésteres, tais como o acetato de metilo ou o acetato de etilo; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio; e misturas de água e de um dissolvente orgânico. Destes dissolventes, preferem-se as cetonas, as misturas de água e cetonas e os éteres.

J

A reacçao pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados, não se considerando na presente invenção a temperatura reaccional como um factor crítico. Na generalidade, embora a temperatura reaccional preferida dependa da natureza dos compostos iniciais e de outros factores, observou-se que, normalmente, é conveniente realizar esta reacção a uma temperatura compreendida entre -10°C e 50°C, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 tempo necessário para realizar a reaccão

-,/36 estã compreendido entre limites também muito afastados, dependendo de inúmeros factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde gue a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período compreendido entre 10 minutos e 10 horas, de preferência, entre 3Q minutos e 3 horas, será, em geral, suficiente.

O composto pretendido também se pode preparar fazendo reagir um composto de fórmula geral VI com uma azida de um ãcido fosfórico como, por exemplo, a azida do ãcido difenilfosfõrico.

Concluída a reacção pode separar-se o composto resultante da mistura reaccional utilizando métodos convencionais, como, por exemplo, adicionando ãgua, extraindo com um dissolvente orgânico e eliminando o dissolvente por destilação. Se necessário, pode purificar-se ainda o produto resultante utilizando técnicas convencionais, tais como a recristalização ou as diferentes técnicas cromatograficas, especialmente a cromatografia em coluna.

A reacçao necessária para preparar compostos de fõírmula geral VII, a partir de compostos az:ídicos preparados como se descreveu antes, pode realizar-se mediante um rearranjo de Curtius aquecendo o composto azídico no seio de um dissolvente inerte e fazendo reagir depois o produto com um composto de fórmula geral IX.

Não existe qualquer restrição respeitante ã natureza do dissolvente a utilizar, desde que não exerça qualquer efeito averso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos nessa reacção. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno, o xileno e mesitileno; éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano; amidas, espeeialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida; hidrocarbonetos halogenados, espeeialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o clorofórmio e o 1,2-dicloroetano; e cetonas, tais como a acetona e a metiletilcetona. Destes compostos preferem-se os hidrocarbonetos aromáticos.

Embora a temperatura reaccional necessária para o rearranjo de Curtius e para a reacçao com o composto de fórmula geral IX dependa da natureza dos compostos iniciais utilizados, em geral, prefere-se que a reacção se realize a uma temperatura compreendida entre 50°C e 200°C, de preferência entre 70°C e 150°C. 0 tempo necessário para a realização da reacção pode igualmente variar entre valores muito afastados, dependendo da temperatura reaccional e de. outros factores mas, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 15 minutos a 6 horas, de preferência de 30 minutos a 3 horas, será, geralmente, suficiente para realizar o rearranjo de Curtius e de 30 minutos a 15 horas, de preferência de 2 horas a 10 horas, será, geralmente, suficiente para realizar a reacçao com o compostos de fórmula geral

IX.

Concluída a reacção, pode separar-se o produto pretendido da mistura reaccional, utilizando métodos convencinais como, por exemplo, destilação do dissolvente ou adição de ãgua, extracção com um dissolvente orgânico imiscível com a água e eliminação do dissolvente por destilação. Se necessário pode ainda purificar-se o produto resultante por técnicas convencionais, tais como a recristalização ou as diferentes técni cas cromatogrãficas, especialmente a cromatografia preparativa em camada fina ou a cromatografia em coluna.

composto pretendido pode obter-se, especialmente, a partir da solução-mãe em uma forma \\ com uma pureza óptica elevada por recristalização em uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo.

Fase A5:

Na quinta fase deste Esquema Reaccional prepara-se um composto de fórmula geral I removendo o grupo protector do radical hidroxi, quando existe, dos grupos representados pelos símbolos X e Y ; removendo o grupo de fórmula geral -CO2R2 3° gmpo amino em posição 4; e convertendo o grupo amino em um grupo alquilamino ou amino cíclico. Estas reacções podem realizar-se por uma qualquer ordem apropriada.

Quando o grupo protector do radical hidroxi é um grupo alquilo pode remover-se fazendo reagir o composto corres pondente de fórmula geral VII com um ãcido no seio de um dissolvente inerte.

Os ácidos apropriados para utilização nesta reacção incluem, por exemplo, ácidos de Lewis, tal como o tribrometo

-/39 de boro, o tricloreto de boro ou o cloreto de alumínio; e ácidos minerais tais como o ácido bromídrico, o ácido iodídrico ou o ácido sulfúrico. Destes compostos preferem-se os ácidos de Lewis como, por exemplo, o tribrometo de boro.

Nao existe qualquer restrição especial quanto ã natureza do dissolvente a utilizar, desde que este não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes nela envolvidos. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos tais como o benzeno, o tolueno e o xilen; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como o cloreto de metileno, o clorofórmio e 1,2-dicloroetano; e éteres, tais como o éter etílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano. Destes compostos preferem-se os hidrocarbonetos halogenados.

A reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados não sendo, na presente invenção, a temperatura considerada um factor crítico. Na generalidade, observou-se que é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 80°C (de preferência entre 0°C e 50°C). 0 tempo necessário para realizar a reacção pode variar também entre valores muito afastados, dependendo de muitos factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 1 a 24 horas, de preferência de 3 a 20 horas, será, geralmente, suficiente.

O produto pretendido pode separar-se da mistura reaccio

nal por destilação do dissolvente ou mediante extracção com um dissolvente imisclvel na ãgua, lavagem do composto com- ãgua, secagem sobre sulfato de magnésio anidro e eliminação do dissolvente por destilação. Se necessário, pode ainda purificar-se o produto utilizando meios convencionais como.recristalização ou diferentes técnicas de cromatografia, designadamente a cromatografia em coluna.

Quando o grupo protector do radical hidroxi é um grupo aralquilo pode remover-se esse.grupo protector por redução catalítica do correspondente composto de fórmula geral VII Esta reacção pode realizar-se utilizando uma técnica similar à descrita para a reacçao de desprotecção realizada na terceira fase, em que R₂ representa um grupo aralquilo.

Quando o grupo protector do radical hidroxi ê um grupo alcenilo, pode eliminar-se fazendo reagir o composto correspondente de fórmula geral VII com um composto capaz de ceder um protão na presença de um complexo de palãdio. Esta reacção pode realizar-se utilizando uma. técnica similar ã descrita para a reacção de desprotecção na terceira fase em que R₂ representa um grupo alcenilo.

A eliminação do grupo de fórmula geral -CO₂R₃ pode realizar-se utilizando uma técnica similar à descrita antes para a desprotecção dos grupos representados pelo símbolo R₂Quando as condiçSes reaccionais para a remoção do grupo protec tor do radical hidroxi são similares às da remoção do grupo de fórmula geral -CO₂R₃, os dois grupos podem ser removidos simultaneamente.

Α 41 r₄-q ou (X) pelos iodo.

Α conversão do grupo amino em um grupo alquilamino ou amino cíclico pode realizar-se fazendo reagir o composto correspondente de formula geral I na qual Z representa o grupo citado antes de fórmula geral -NR^R^ e R_& e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral

Q-A-Q' (XI) em que

R₄, A Q e Q’ têm os significados definidos antes.

Se necessário, pode proteger-se antes desta reacção qualquer grupo hidroxi representado pelos símbolos X^ e/ou

Os exemplos de ãtomos de halogêneo representados símbolos Q e Q’ incluem átomos de cloro, bromo ou de

A natureza dos compostos de fórmula geral X ou XI dependerá, evidentemente, da natureza do grupo representado pelo símbolo Z que ê o grupo que se pretende formar. Contudo, os exemplos de compostos de fórmula geral X ou XI incluem: o brometo de etilo, o brometo de propilo, o brometo de butilo o iodeto de metilo, o iodeto de etilo, o iodeto de butilo, o 2-cloroetanol, o 2-iodoetanol, o 3-iodopropanol, o 4-iod.obutanol, o 1,2-diiodoetano, o 1,3-diiodopropano, o 1,4-diiodo ^kb

- ,42 butano, o 1,4-diclorobutano, ο 1,5-diiodopentano, ο 1,5-dicloropentano, ο éter 2-cloroetílico, ο tioéter 2-cloroetílico, o éter 2-iodoetílico, o tioéter 2-iodoetílico e a N-benziloxicarbonil-bis(2-cloroetil)-amina.

A reacção utilizada para proteger os grupos hidroxi representados pelos símbolos X^ e /ou pode ser uma qualquer reacção convencional para protecção do grupo hidroxi como, por exemplo, a reacção do composto hidroxi com um halogeneto, tal como o iodeto de metilo, o cloreto de alilo, o brometo de alilo, o cloreto de benzilo ou o brometo de benzilo, na presença de uma base como, por exemplo, o hidreto de sódio.

Esta reacção ^crealizáAs-e^p ·=- · de preferência, na presença de uma base. A natureza da base utilizada na reacção não é especialmente importante, podendo utilizar-se qualquer base do tipo geralmente utilizado nesta espécie de reacção, desde que não actue desfavoravelmente sobre a reacção ou sobre os reagentes. Os exemplos destas bases incluem: hidrogeno carbonatos. > e carbonatos de metais alcalinos, como, por exemplo, o hidrogenocarbonato de sódio, o hidrogenocarbonato de potássio, o carbonato de sódio e o carbonato de potássio; ou aminas orgânicas como, por exemplo, a trietilamina, a piridina e a dietilanilina. Dos compostos citados, preferem-se os carbonatos de metais alcalinos e os hidrogenocarbonatos de metais alcalinos.

Não existe qualquer restrição especial respeitante à natureza do dissolvente a utilizar desde que o mesmo não *43 exerça qualquer efeito adverso sobre a reacçao ou sobre os dissolventes nela utilizados. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: hídrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno e o xileno; éteres, tais como o êter etílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano; amidas, especialmente amidas de ãcidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida; ãlcoois tais como o metanol, o etanol e o propanoi; hídrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifãticos halogenados, tais como o cloreto de metileno, o clorofórmio e o 1,2-dicloroetano; e ésteres, tais como o acetato de metilo e o acetato de etilo. Destes compostos, preferem-se os hídrocarbonetos aromáticos.

Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados, não sendo na presente invenção a temperatura reaccional considerada um factor crítico. Na generalidade, embora a temperatura preferida dependa de vãrios factores, tais como a natureza dos compostos iniciais, verifica-se que, normalmente, ê conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 200°C, de preferência entre 50°C e 150°C.

tempo necessário para a reacção pode também variar entre valores muito afastados, dependendo de muitos factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um perído de 30 minutos a 48 horas, de preferência de 3 a 20 horas, serã, em geral, suficiente.

Quando Z representa um grupo dimetilamino, o produto

-,/44 í

pretendido pode preparar-se utilizando meios convencionais, como, por exemplo, tratando o correspondente composto amínico com formalina/ãcido fórmico ou formalina/boro-hidreto de sódio.

Quando Z representa um grupo piperazinilo, pode remover-se um grupo protector do radical amino como, por exemplo, um grupo benziloxicarbonilo mediante hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, palãdio.sobre carvão como catalisador.

Concluída a reacção, pode separar-se o produto pretendido da mistura reaccional utilizando métodos convencionais como, por exemplo, eliminando o dissolvente por destilação ou adicionando ãgua, extraindo com um dissolvente orgânico imiscível na ãgua e eliminando esse dissolvente por destilação. Se necessário, pode ainda purificar-se o composto utilizando métodos convencionais como a recristalização ou as diferentes técnicas de cromatografia, especialmente a cromatografia em camada fina ou a cromatografia em coluna.

Alternativamente, pode preparar-se utilizando um composto de fórmula geral VIII na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio, isto ê, um composto de fórmula geral VIII', utilizando o método representado no seguinte Esquema Reaccional

B:

ESQUEMA REACCIONAL B ·Ι>

Esquema Reaccional :8

Fase 8

S-R ¹¹ // ^sir^c_0H\ (XXI (XXIII ^l13 ou (R]_]_~CO) 2 0 tXXÍÍÍ ]

Fase 82

(XXV)

Fase 83

II ,QC-R

Fase 84 (XXV!

(VIII¹)

Nas fórmulas citadas antes:

Rll representa um grupo alquilo C-^ fenilo insubstituído ou fenilo substituído comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre ãtomos de halogéneo e grupos alquilo C^_₄ e alcoxi C₁_₄;

R^2 representa um grupo alquilo fenilo insubstituído comportando, pelo menos, um substituinte escolhido entre ãtomos de halogéneo ou grupo alquilo C-^^, alcoxi C^_₄e nitro; e

R-^y representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄.

Fase B 1:

Nesta fase do Esquema Reaccional faz-se reagir um dl-trans-ciclo-hexanol de fórmula geral XXI com um carboxilato de vinilo de fórmula geral XXII ou com um anidrido carboxílico de fórmula geral XXIII, na presença de uma lipase, para se obter um composto de fórmula geral XXIV. Os exemplos de lipases que se podem utilizar nesta fase são, por exemplo, lipase de Pseudomonas, lipase Pancreãtica porcina, lipase de Levedura, lip.as de Aspergillus, lipase de Candida, lipase de Rhizopus e lipase de mucos, de preferência lipase de Pseudomonas.

Os exemplos preferidos dos compostos de fórmula geral XXII que se podem utilizar nesta fase incluem: o acetato de isopropenilo, o acetato de vinilo, o proplonato de isopropenilo, o propionato de vinilo ou o benzoato de isopropenilo.

Os exemplos preferidos de compostos de fórmula geral XXIII

7- 47 que se podem utilizar nesta fase são, por exemplo, o anidrido acético, o anidrido propiõnico e o anidrido benzóico.

Na generalidada, e de preferência, esta reacção realiza-se na presença de um dissolvente orgânico. Não existe qualquer restrição especial quanto à natureza do. dissolvente a utilizar, desde que não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes nela utilizados. Os exemplos de dissolventes apropriados são, por exemplo, hidrocarbonatos:. alifáticos, tais como o pentano e o hexano; hidrocarbonetos cíclicos, tais como o ciclo-hexano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno e o xileno; éteres tais como o éter etílico, o éter diisopropílico, o tetra-hidrofurano e o dioxano; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetil acetamida; cetonas, tais como a acetona e a metiletilcetona; nitrilos, tais como o acetonitrilo; e hidrocarbonetos halogenados, tais como o cloreto de metileno, o dicloroetano, o clorofórmio e o tetracloreto de carbono. Destes compostos preferem-se os éteres, os hidrocarbonetos alifáticos, os hidrocarbonetos aromáticos, as cetonas e os nitrilos, de preferência os éteres, os hidrocarbonetos alifáticos, as cetonas e os nitrilos.

Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados, não sendo na presente invenção a temperatura reaccional um factor crítico. Na generalidade, observou-se que ê conveniente realizar esta reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C, de preferência (- 48 a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, embora a temperatura reaccional preferida possa estar dependente da natureza dos compostos iniciais. 0 tempo necessário para a reacção pode também variar entre valores muito afastados, dependendo de muitos factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde gue a reacção se realize nas condições preferidas designadas antes, um período 1 a 48 horas, de preferência de 5 a 30 horas será, na generalidade, suficiente.

Concluída a reacção, pode separar-se o produto da mistura reaccional por métodos convencionais como, por exemplo, separando por filtração a lipase e eliminando o dissolvente por destilação ou adicionando -água â mistura reaccional, extraindo o produto com um dissolvente orgânico imiscível com a ãgua, eliminando o dissolvente por destilação e purificando o resíduo por métodos convencionais como, por exemplo, as diversas técnicas cromatograficas, especialmente a cromatografia em camada fina ou a cromatografia em coluna.

Esta fase é muito útil para obter um composto opticamente activo de fórmula geral XXIV, uma vez que, o rendimento

e.i a selectividade da reacção são excelentes, permitindo uma separação muito fãcil de um composto ópticamente activo de fórmula geral XXIV ou do reagente de fórmula geral XXI' que não reagiu.

OH

Fase B2 :

Nesta fase do Esquema Reaccional prepara-se um

I composto de formula geral XXV oxidando um composto de fórmula geral XXIV.

Os exemplos de agentes de oxidação que se podem utilizar nesta fase, são, por exemplo, os per-halogenatos de metais alcalinos, tais como o perclorato de sódio, o periodato de sódio e o periodato de potássio; o peróxido de hidrogénio; e os ácidos percarboxilicos e os seus sais, tais como o ãcido paracêtico, o ãcido m-cloroperbenzõico ou o monoperoxiftalato de magnésio. Destes compostos preferem-se os per-halogenetos de metais alcalinos.

Esta reacção realiza-se, na generalidade, e de preferência, na presença de um dissolvente. Não existe qualquer restrição especial quanto â natureza do dissolvente a utilizar, desde que o mesmo não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes nela envolvidos. Quando se utiliza um per-halogenato de um metal alcalino, os dissolventes apropriados são, por exemplo, álcoois, tais como o metanol e o etanol; ãgua; e álcoois em solução aquosa; quando se utiliza peróxido de hidrogénio ou um ácido percarboxílico ou um seu sal, os dissolventes apropriados são, por exemplo,

hidrocarbonetos halogenados, espeeialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, o clorofórmio e o tetracloreto de carbono.

Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados, não sendo a presente invenção a temperatura reaccional considerada um factor crítico. Na generalidade, embora a temperatura preferida dependa da natureza dos compostos iniciais observou-se que, normalmente, ê conveniente realizar esta reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.

tempo necessário para a reacção pode também variar entre valores muito afastados, dependendo de muitos facto res, espeeialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, uma vez que a reacção se realiza nas condições preferidas citadas antes um período de 30 minutos a 48 horas, de preferência entre 1 e 24 horas, serã, geralmente, suficiente.

Concluída a reacção, pode separar-se o produto resultante da mistura reaccional utilizando métodos convencionais como, por exemplo, evaporando o dissolvente, adicionando ãgua ao resíduo, se necessário, extraindo o mesmo com um dissolvente orgânico imiscível com a ãgua e eliminando depois o dissolvente por destilação. O produto resultante pode ainda, eventualmente, purificar-se por técnicas convencionais, tais como a recristalização ou as diferentes técnicas de armatografia, espeeialmente a cromatografia ί

preparativa em camada fina ou a cromatografia em coluna.

Em certos;- casos, o produto pode utilizar-se na reacção seguinte sem separação prévia.

Fase B3:

Nesta fase do Esquema Reaccional, prepara-se um composto de fórmula-geral XXVI aquecendo e ^rum-..com- o posto de fórmula geral XXV sob pressão atmosférica ou sob pressão reduzida (por exemplo entre aproximadamente 10 mmHg e 100 mmHg, entre 1 333 Pa e 13 330 Pa), eventualmente na presença de um dissolvente inerte e eventualmente na presença de um agente capaz de reter o acido sulfênico, para se obter um composto de fórmula geral XXVI.

Não existe qualquer restrição especial quanto â natureza do dissolvente que se pode utilizar, desde que não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes nela envolvidos. Os exemplos de dissolventes apropriados são, os hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, o tolueno, o xileno ou o mesitileno; amidas, especialmente amidas de ácidos gordos, tais como a dimetilformamida e a dimetilacetamida; e hidrocarbonetos halogenados tais como o clorofórmio e o tetracloreto de carbono. Destes compostos, preferem-se os hidrocarbonetos aromáticos e os hidrocarbonetos halogenados.

Os exemplos de agentes que se podem utilizar nesta fase capazes de reter o ácido sulfênico são os cart 52 bonatos de metais alcalino-terrosos, tais como o carbonato de cálcio e o carbonato de bário, e os cicloalcenos, tais como o ciclo-hexeno.

Esta- reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados. Contudo, observou-se que, em geral, é conveniente realizá-la a uma temperatura compreendida entre 50°C e 250°C, de preferência a uma temperatura compreendida entre 100°C e 200°C.

I .

tempo necessário·para a reacçao pode também variar entre valores muito afastados, dependendo de inúmeros factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 1 a 24 horas, de. preferência de 2 a 10 horas será, normalmente, suficiente.

Fase B4:

J

Nesta fase do Esquema Reaccional, prepara-se um composto de fórmula geral VIII', hidrolisando um composto de fórmula geral XXVI na presença de uma base.

Os exemplos de bases que se podem utilizar nesta fase incluem: hidróxidos de metais alcalinos, tais como o hidróxido de sõdio e o hidróxido de potássio; carbonatos de metais alacalinos, tais como o carbonato de sõdio e o carbonato de potássio; e alcõxidos de metais alcalinos, tais como o metôxido de sõdio, o etóxido de sõdio e o t-butóxido

- 53/( de potássio. Destes compostos, preferem-se os hidróxidos metais alcalinos.

Esta reacção realiza-se, em geral e de preferência, na presença de um dissolvente. Não existe qualquer restrição quanto â natureza dõ dissolvente a utilizar, desde que não exerça qualquer efeito adverso sobre a reacção ou sobre c „ o os reagentes nela envolvidos. Os exemplos de dissolventes apropriados incluem: álcoois, tais como o metanol e o etanol; ãgua; e álcoois em solução aquosa.

Esta reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre valores muito afastados, não sendo na presente invenção a temperatura reaccional considerada um factor crítico. Em geral, embora a temperatura preferida dependa da natureza dos compostos iniciais, observou-se que, normalmente, é conveniente realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 80°C, de preferência a uma temperatura próxima da temperatura ambiente. 0 tempo necessário para a reacção pode também variar entre valores muito afastados, dependendo de muitos factores, especialmente da temperatura reaccional e da natureza dos reagentes. Contudo, desde que a reacção se realize nas condições preferidas citadas antes, um período de 1 a 48 horas, de preferência de 3 a 24 horas será, normalmente, suficiente.

Concluída a reacção, pode separar-se o produto resultante da mistura reaccional utilizando métodos convencionais, como, por exemplo, evaporando o dissolvente, adicionando ãgua, se necessário, extraindo-a com um dissolvente orgânico imiscível com a água e eliminando depois o dissolvente por destilação. 0 produto resultante pode ainda purifi car-se, caso seja necessário, utilizando métodos convencionais, como as diferentes técnicas cromatograficas, especialmente a cromatografia preparativa em camada fina e a cromatografia em coluna. Quando realizado de acordo com as condições preferidas citadas antes, o processo de acordo com a presente invenção permite a obtenção de compostos de fórmula geral I opticamente activos que exibem excelente acção anti-arrltmica, com rendimentos e graus de pureza muito elevados, utilizando um composto de fórmula geral III opticamente activo como composto inicial e recorrendo a técnicas simples.

Actividade Biológica

Os compostos de acordo com a presente invenção exibem acção anti-arrítmica substancial e significativamente maior do que os compostos racémicos da técnica anterior. 0 que acabamos de afirmar demonstra-se através do ensaio seguinte que compara os efeitos do sesqui-hidrato do cloridrato de (3aR, 4R, 12aRj 12bS)-4-amino-2, 3, 3a, 4,

5, 12, 12a, 12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo/'3, 2, 1, -ij J⁷benz/ de ./quinolin-11-(1H)-ona, (o composto preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1), com os do racemato do mesmo composto sobre arritmias provocadas por isquémia do miocãrdio em caês.

Anestesiaram-se cães Beagle machos, pesando entre 8 e 12 kg, com 30 mg/kg de pentobarbital de sódio mediante injecção endovenosa. Colocaram-se os animais em posição supina e isolou-se a artéria carõtida esquerda dos tecidos adjacentes. Introduziu-se depois uma cânula metálica a partir da artéria carõtida esquerda, tendo-se colocado a extremidade da mesma no orifício coronário. Injectou-se uma pérola de vidro com um diâmetro de 1,7 mm através da cânula metálica na artéria coronária esquerda. A injecção da pérola de vidro produziu uma elevação do segmento ST seguida por arritmias ventriculares devidas a enfarte de miocárdio.

Estes animais utilizararrtse conscientes durante 24 horas após o desenvolvimento da isquémia miocãrdióa: quando a relação arrítmica excedeu 70%. Calculou-se a relação arrítmica dividindo o número de arritmias pelos batimentos totais do coração em 1 minuto.

As Figuras 1 e 2 anexas mostram a evolução das arritmias com o tempo após uma única administração endovenosa do composto preparado no Exemplo 1 e do seu racemato, respectivamente. Ambos os compostos diminuíram o número de arritmias por minuto. Contudo, o composto preparado no Exemplo 1, quando administrado por via endovenosa em doses de 2,5 mg/kg, foi quase comparável ao seu racemato, quando administrado também por via endovenosa em doses de 5,0 mg/kg, na supressão das arritmias. Estes dados sugerem que o composto preparado no Exemplo 1 é aproximadamente 2 vezes mais potente do que o seu racemato quando actuam como agentes anti-arrítmicos.

Qs compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados para utilização terapêutica, sob a forma de diferentes composições convencionais, dependendo a escolhada fórmula galénica da via de administração. Por exemplo, para administração oral, os compostos podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, capsulas, põs ou xaropes. Para administração parental podem formular-se sob a forma de injecções subcutâneas ou endovenosas. Podem também apresentar-se sob a forma de supositórios. De preferência, misturam-se os compostos de acordo com a presente invenção com diferentes veículos e diluentes convencionais, como, por exemplo, agentes solubilizantes, agentes suspensores, excipientes, agentes aglutinantes, agentes desagregantes e, eventualmente, outros compostos activos sob o ponto de vista terapêutico. A posologia dependera dos sintomas, idade e. peso do doente, bem como da natureza e gravidade da perturbação e da via de administração, embora uma dose apropriada para um adulto esteja compreendida entre 20 e 200 mg por dia, e. se possa administrar com uma dose única ou em doses múltiplas, por exemplo, 2 ou 3 doses.

A presente invenção e ainda ilustrada pelos Exemplos seguintes, que descrevem a preparação de vários dos compostos de acordo com a mesma invenção. A preparação de certos compostos iniciais utilizados nestes Exemplos estã também

-57descrita nas Preparações subsequentes.

Exemplo 1

Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-2,3,3a,4,5,

12,12a, 12b, -octa-hidro-6-hidroxiindolo/' 3,2,1,-ij _/benz „ £ de _7quinolin-ll(lK)-ona sequi-hidratado / 1(^a) (5)-3-/^- 1-(2-clclo-hexen-l-il )-acetil-4-metoxi-lH-indol-3-il y-propenoato de_(R)benzilo

Com arrefecimento em banho de gelo, adicionaram-se 2,18 g de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a 55% em peso em õleo mineral) a uma solução de 27,7 g de (E)-3-(4-metoxi-lH-indol-3-il)-propenoato de benzilo em 180 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Decorrido este período, adicionou-se à mistura uma solução de 14,42 g de cloreto de (R)-2-ciclo-hexenilacetilo preparado conforme se descreve na Preparação 2, em 7,7 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 1 hora, com arrefecimento em banho de gelo. Concluído este tempo, verteu-se a mistura reaccional sobre 900 ml de uma solução aquosa diluída de ãcido clorídrico e extraiu-se depois diversas vezes com cloreto de metileno. Pela ordem indicada, lavaram-se os extractos reunidos com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se depois o dissol-

vente por destilação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em 200 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se depois 400 ml de éter diisopropílico â solução resultante. Secou-se o precipitado resultante obtendo-se 34,13 g do composto do título. P.F. 122°-123°C.

Espectro de Massa (m/e): 429 (M⁺).

Anãlise elementar para C27H27NO

Calculado : C, 75,50%; K, 6,34%;N, 3,26%;

Encontrado: C, 75,43%; H, 6,28%; N, 3,27%.

Rotação específica: f = -55,6° (c = 1,01, CHCip .

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) <S ppm:

1,0 -	2,3	(6K, múltiplo);
2,6 -	3,0	(3H, múltiplo);
3,93	(3K,	singuleto);
5,25	(2H,	singuleto);
5,6	- 5,9	(2H, múltiplo);
6,50	(IH,	dupleto, J = 17 Hz)
6,77	(IH,	dupleto, J = 8 Hz) ;
7,1 -	7,6	(6H, multipleto);
7,70	(IH,	singuleto);
8,12	(IH,	dupleto, J - 8 Hz) ;
8,33	(IH,	dupleto, J = 17· Hz) .

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr)\) cm 1704.

(b) ãcido (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-1,2,3,3a,4,5,11,12,

12a,12b,-deca-hidro-6-metoxi-ll-oxoindolo/' 3,2,1,-ij 7benz£ de 7-quinolina-4-carboxilico

Em 140 ml de mesitileno suspenderam-se 32,2 g de (E)-3-/*1-(2-ciclo-hexen-l-il)-acetil-4-metoxi-lH-indol-3-il y-propenoato de (R) benzilo, preparado de acordo com a técnica descrita na fase (a) citada antes, e aqueceu-se a suspensão sob refluxo durante 24 horas. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a suspensão até ã temperatura de 60°C e adicionaram-se depois 8,5 ml de uma solução 4N de ãcido clorídrico em dioxano. Agitou-se depois a mistura durante 1 hora â temperatura de 85°C e eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (3:1, v/v), tendo-se obtido 36,7 g de um éster sob a forma de um óleo. Dissolveu-se todo este óleo em 320 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a solução energicamente à temperatura ambiente durante 8 horas, na presença de 1,70 g de palãdio sobre carvão a 10% (p/p), sob atmosfera de hidrogénio. Adicionaram-se, depois, â mistura reaccional 250 ml de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 1 hora ã temperatura de 60°C depois do que se filtrou para eliminar o catalisador. Removeu-se o dissolvente do filtrado por destilação sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo cristalino com acetato de etilo. Secou-se o resíduo, tendo-se obtido 21,4 g do composto do título. P.F. 288°-292°C.

Rotação específica: £&-2^ = +104,9° (c = 1,02, dimetilformamida).

Espectro de massa (m/e): 339 (M⁺).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfoxido hexadenterado) â ppm:

0,6 - 1,7 (6H, multipleto);

2,10 - 2,25 (1H, multipleto);

2,40 - 2,55 (2H, multipleto);

2,8 - 2,9 (2H, multipleto);

3,05 - 4,35 (3H, multipleto);

3,86 (3H, singuleto);

6,78 (1H, dupleto, J = 8 Hz);

7,16 (-1H, tripleto, 8 Hz);

7,83 (1H, dupleto, J = 8 Hz).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) λ) cm

3100, 1736, 1671.

(c) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-benziloxicarbonilamino-2,3,3a,4,5 ,

12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxindolo/' 3,2,1-ij ybenzZ de Jquinolin-11(1H)-ona

Com arrefecimento com gelo, adicionaram-se 5,4 ml

V de trietilamina e 4,6 ml de cloroformato de etilo a uma suspensão de 11,05 g de ãcido (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-l,2,

3,3a, 4,5,11,1-2,12a, 12b-deca-hidro-6-metoxi-ll-oxoindolo/'‘ 3 , 2,1-ij _7benz/' de yquinolin-4-carboxílico ( preparado de acordo com a técnica descrita na fase (b) citada antes) em 38 ml de acetona. Agitou-se depois a mistura durante 30 minutos e, seguidamente, adicionaram-se 3,14 g de azida de sódio em 19 ml de ãgua. Agitou-se depois a mistura durante 1 hora, com arrefecimento com gelo e verteu-se, seguidamente, sobre ãgua e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos com ãgua e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida, obtendo-se 16,4 g de uma azida de ãcido sob a forma de cristais incolores. Suspendeu-se toda esta azida em 100 ml de tolueno e aqueceu-se a suspensão sob refluxo durante 90 minutos. Decorrido este tempo, adicionaram-se 8,8 ml de álcool benzílico ã suspensão e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 horas. Eliminou-se depois o dissolvente da mistura reaccional por destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, através de gel de sílica, utilizando com eluente uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (3:1 em volume). Precipitou-se novamente o produto bruto resultante em uma mistura de cloreto de metileno e éter diisopropilico, obtendo-se 10,8 g do composto do título. A pureza óptica do produto resultante era aproximadaf mente 70% ee. Após recristalização, em uma mistura de cloreto de metileno e acetato de etilo para remover 2,63 g de um racemato, obtiveram-se a partir da solução-mãe 7,87 g do composto do título com uma pureza ôptica superior a

96% ee. P.F. 222°-224°C.

~ 94

Rotação específica; = +88,6 (c = 1/00, CHCl^)

Espectro de massa (m/e): 444 (M )

Anãlise elementar para: ^C27^H28^N2	°4 *
Calculado ; C,	72,95%; H, 6,35%;	N,	6,30%;
encontrado: C,	72,87%; H, 6,27%;	N,	6,32%

Espectro de absorção no infraveremelho (KBr)'^J,max^cm 3370, 1721, 1711

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) S ppm; 0,9 - 1,7 (6H, multipleto);

2,1 - 2,4 (2H, multipleto);

2,67 (ÍH, dupleto de dupletos, J = 2 e 17 Hz); 2,9 - 3,2 (4H, multipleto);

3,87 (3H, singuleto);

4,05 - 4,15 (1H, multipleto);

5,0 - 5,2 (3H, multipleto);

6,69 (ÍH, dupleto, 8 Hz);

7,20 (ÍH, tripleto, J = 8 Hz);

7,3 - 7,4 (5Η, multipleto); 7,99 (2H, dupleto, J = 8 Hz).

(d) Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-2,3,3a,

4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo/' 3,2,1,-ij /benz7 de yquinolin-11(1HQ-ona-sesqui-hidratado .

Com arrefecimento com gelo, adicionaram-se 35 ml de uma solução lM de tribrometo de boro em cloreto de metileno a uma suspensão de 4,52 g de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4benziloxicarbonilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo/' 3,2,1-ij ./benz/ de_7quinolin-ll(lH-ona (preparada de acordo com a técnica descrita na fase (c) citada antes) em 35 ml de cloreto de metileno, e agitou-se a mistura resultante durante 16 horas à temperatura ambiente Decorrido este tempo, verteu-se a mistura sobre 180 ml de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agitou-se a mistura durante 30 minutos ã temperatura ambiente. Separaram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com agua e suspenderam-se depois em 35 ml de metanol. Adicionaram-se depois à suspensão 3,5 ml de uma solução 4N de acido clorídrico em dioxano e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura ambiente. Decorrido este tempo, adicionaram-se 70 ml de éter isopropílico e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Separaram-se depois os cristais precipitados por filtração e recristalizaram-se em uma mistura de metanol e acetato de etilo, obten do-se 3,32 g do composto do título. P.F. 260°-265°C (com decomposição).

Rotação específica: / ~ +65,8° (c = 0,501, metanol)

-jEspectro de massa (m/e): 296(M ) .

Analise elementar para ^C18^H20^N2°2-^HC1'^{3/2 H}2°^:

Calculado : C, 60,08%; H, 6,72%; N, 7,78%; Cl, 9,85%; encontrado: C, 59,94%; H, 6,62%; N, 7,79%; Cl, 9,87%

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) ί) cm max

3340, 1714

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfoxido hexadeuterado) £ ppm:

0,7 -	1,7	(6H, multipleto);
2,1 -	2,4	(2H, multipleto);
2,57	(1H,	dupleto de dupletos,
3,0 -	3,3	(5H, multipleto);
6,68	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
7,04	(1H,	tripleto, J = 8 Hz);
7,71	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
8,30	(3H,	singuleto);
9,81	(1H,	singuleto).

-/65 Λ

Η

Exemplo 2

Cloridrato de(3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-2,3,3a,4,5,

12,12a,12b-octa-hidro-6-hldroxiindolo/' 3,2,1-1j 7benz£ de yquinolin-11(1H)-ona sesqui-hidratado .

Este Exemplo descreve a preparação do composto preparado no Exemplo 1 (d), mas por uma via diferente.

2(a) (B}-3-£ 4-benziloxi-l-(2-ciclo-hexen-l-il)-acetil-lH-indol-3-il _7-propenoato de (R) p-metoxi-benzilo

Repetiu-se uma técnica similar à descrita no Exemplo l(a), excepto que se fizeram reagir 4,73 g de (E)-3-(4-benziloxi-lH-indol-3-il)-propenoato de p-metoxibenzilo com 1,84 g de cloreto de (R)—2-ciclo-hexenilacetilo, obtendo-se 5,2 g do composto do título. P.F. 155°-157°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^)

S ppm:

1,3 -	1,8	(6H, multipleto);
1,9 -	2,1	(3H, multipleto);
3,81	(3H,	singuleto);
5,15	(2K,	singuleto);
5,25	(3H,	singuleto);
5,6 -	5,8	(2H, multipleto);
6,44	(1H,	dupleto, J = 16 Hz) ;
6,83	(1H,	dupleto, J - 8 Hz);

-- 66 -w.

6,87	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
7,2 -	7,4	(6H, multipleto);
7,50	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
7,69	(1H,	singuleto);
8,11	(1H,	dupleto, J = 8 Hz) ;
8,35	(1H,	dupleto, J = 16 Hz).

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr)\) _max ^{cm :}

1710, 1697.

2(b) ãcido (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-6-benziloxi-l,2,3,3a,

4,5,ll,12,12a,12b-deca-hidro-ll-oxoindolo/' 3,2,1-ij ybenz£ de J^yquinolin-4-carboxílico

Suspenderam-se em 35 ml de mesitileno, 3,50 g de (E)-3-/* 4-benziloxi-l-(2-ciclo-hexen-l-il)-acetil-lH-indol-3-il J7-propenoato de (R) p-metoxibenzilo (preparado de acordo com a técnica descrita na fase (a) citada antes), e aqueceu-se a suspensão em um banho de õleo mantido durante 25 horas à temperatura de 170°C. Decorrido este tempo, arrefeceu-se a mistura e adicionou-se ã mistura reaccional 8,2 ml de uma solução 4N de ãcido clorídrico em dioxano. Aqueceu-se depois a mistura em um banho de óleo à temperatura de 85°C durante 4 horas,depois do que se deixou em repouso durante toda a noite. Separaram-se os cristais resultantes por filtração e lavaram-se com éter etílico, obtendo-se 2,02 g

--6.7do composto em título. P.F. 269°-271°C (após recristalização em uma mistura de etanol e clorofórmio).

ng r\

Rotação específica: /C(= +89,4 (c = 0,507, dimetilsulfóxido)

Espectro de massa (m/e): 415 (M⁺)

Analise elementar para

Calculado : C, 75,16%;

encontrado: C, 75,20%;

C₂₆ ^h25N°₄:

H, 6,07%; N, 3,37%;

H, 6,02%; N, 3,55%

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr)ύ _max ^cm

1732, 1700, 1673.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado) S ppm:

0,6 - 1,7	(6H,	multipleto);
2,1 - 2,3	(1H,	multipleto);
2,4 - 2,^	(2H,	multipleto);
2,7 - 2,9	(2H,	multipleto);
3,0 - 3,4	(3H,	multipleto);
5,20 (2H,	singuleto);
6,91 (1H,	dupleto, J = 8 Hz) ;
7,16 (1H,	tripleto, J = 8 Hz);
7,3 - 7,6	(5H,	multipleto);

-/ 68 7,84 (1Η, dupleto, J = 8 Hz);

12,4 (1H, singuleto largo)

2(c) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-6-benziloxi-4-benziloxi-carbonilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidrolndolo/* 3,2,1-ij /benz/“ de /quinolin-ll (1H) -ona

Realizando uma técnica similar à descrita no Exemplo 1 (c), obtiveram-se 402 mg do composto do título a partir de 830 mg de ácido (3aR, 4R, 12aR, 12tbS) -6-benziloxi -1,2,3,3a,4,5,11,12,12a,12b-deca-hidro-ll-oxoindolO2T 3,2,1-ij _/benz/“ de J⁷'quinolina-4-carboxôlico (preparado de acordo com a técnica descrita na fase (b) citada antes).

Rotação específica: - 90,0° (c = 1,00, CHCl^) :

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDClg) ppm:

0,8 - 1,8 (6H, multipleto);

2.1 - 2,4 (2H, multipleto);

2,57 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 e 17 Hz);

2,9 - 3,0 (2H, multipleto);

3.1 - 3,25 (2H, multipleto);

4,0 -	4,1	(1H, multipleto);
5,0 -	5,2	(2H, multipleto);
5,15	(2H,	singuleto);
6,78	(1H,	dupleto, J = 8 Hz) ;
7,20	(1H,	tripleto, J = 8 Hz);

7,2 - 7,5 (10Η, multipleto);

8,02 (1H, dupleto, J = 8 Hz) (d) Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-2,3 ,Sa-,--45,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo/' 3,2,1-1j ^benz£ de ^quinolin-ll(lH)-ona sesqui-hidratado ,

Suspenderam-se em uma mistura de 10 ml de etanol e 10 ml de água, 402 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-6-benziloxi-4-benziloxicarbonilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidroindolo/ 3,2,1-ij ybenz/' de /quinolín-ll(1H)-ona, (preparada de acordo com a técnica descrita na fase (c) citada antes). Durante 2 horas agitou-se energicamente a suspensão à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio e na presença de 0,25 ml de uma solução concentrada de ácido clorídrico e 400 mg de paládio sobre carvão a 10% (p/p). Decorrido este tempo, removeu-se o catalisador por filtração, eliminou-se o dissolvente do filtrado mediante destilação sob pressão reduzida e triturou-se o'resíduo ccm'uma pequéria quantidade de etanol, para se obterem cristais. Separaram-se estes cristais por filtração e lavaram-se com etanol, obtendo-se 252 g do composto do título.

Verificou-se que as propriedades deste produto eram idênticas às do produto preparado no Exemplo 1 (d), e utilizou-se este produto no Exemplo 6 em vez do produto preparado no Exemplo 1 (d) .

Exemplo 3

Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-(pirrolidin-l-il)-indolo/ 3,2,1-ij ./benz/~ de /quinolina-ll (lH)-ona

3(a) (3aR, 4R_Z 12aR, 12bS)-4-amlno-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo₂Γ 3 _z 2,1-i j /benz/* de ^guinolin-ll(lH)ona monohidratada .

Em 200 ml de tetra-hidrofurano suspenderam-se 9,60 g de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-benziloxi-carbonilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo-/ 3,2,1-ij ybenz/ de ,/quinolin-ll (lH) -ona (preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 (c). Agitou-se depois a solução ã temperatura ambiente e sob atmosfera de hidrogénio, na presença de 2,5 g de paladio sobre carvão a 10% (p/p), durante 7 horas. Decorrido este tempo, adicionou-se metanol para dissolver os cristais que precipitaram. Removeu-se o catalisador por filtração e o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com etanol e separaram-se os cristais resultantes por filtração obtendo-se 5,33 g do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 77°-79°C.

Espectro de massa (m/e): 310 (M⁺)

Análise elementar para ^C2_9^22^N2°2 ’ Calculado : C, 69,49%; H, 7,37%; N, encontrado: C, 69,24%; H, 7,30%; N,

H₂O:

8,53%;

8,35%

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr)^) ^cm^-^:

3350, 1704.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfõxido hexadeuterado) & ppm:

0,6 -	1,6	(6H, multipleto);
1,8 -	2,2	(2H, multipleto);
2,51	(1H,	dupleto de dupletos, J = 2 e 17 Hz);
2,69	(1H,	dupleto, J = 18 Hz);
2,81	(1H,	dupleto de tripletos, J = 4 e 17 Hz);
3,11	(1H,	dupleto de dupletos, J = 5 e 17 Hz);
3,1 -	3,4	(2H, multipleto);
6,78	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
7,14	(1H,	tripleto, J = 8 Hz);
7,84	(1H/	dupleto, J = 8 Hz)

3(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxi-4-(pirrolidin-l-il)indolo/ 3,2,1-ij 7benz/ de yquinolin-11 (1H)-ona

Adicionaram-se 403 mg de hidrogenocarbonato de sódio a uma solução de 500 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo/ 3,2,1

- 72 •P /

-ί

-ij ./benz/ de ./quinolin-11 (IH)-ona, (preparada de acordo com a técnica descrita na fase (a) citada antes) e 1,48 g de 1,4-diiodobutano em 30 ml de benzeno e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 19 horas. Decorrido este tempo, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, pela ordem citada. Eliminou-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida e purificou-se depois o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica e utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno, etanol e solução aquosa de amoníaco (100:10:1, v/v). Obtiveram-se 343 mg do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 184°-187°C.

Espectro de massa (m/e): 364 (M⁺)

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) _maxcm

1702

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDClg) à ppm:

0,9 - 1,9 (10H, multipleto);

2,1 - 2,4 (2H, multipleto);

2,4 -2,5 (IH, multipleto);

2,62 (IH, dupleto de dupletos, J = 2 e 17 Hz);

2,6 - 2,8 (4H, multipleto);

2,81 (IH, dupleto de tripletos, J = 4 e 19 Hz); 2,95 (IH, dupleto de dupletos, J = 5 e 17 Hz);

-,73 3,26 (1Η, dupleto, J = 19 Hz);

3,25 - 3,35 (1H, multipleto);

3,88 (3H, singuleto);

6,68 (1H, dupleto, J = 8 Hz);

7,15 (1H, tripleto, J = 8 Hz);

7,98 (1H, dupleto, J = 8 Hz)..

3(c) Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-(pirrolidin-l-il)-indolo/ 3,2,1-ij J^benz/f* de J^-quinolin-ll (1H)-ona.

Dissolveram-se 10 ml de uma solução 4N de ãcido clorídrico em dioxano, 470 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxi-4-(pirrolidin-1-il) -indolo/ 3,2,1-ij _7benz/* de ./quinolin-11 (1H)-ona, (preparada de acordo com a técnica descrita na fase (b) citada antes) e agitou-se durante mais algum tempo a solução. Eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida, obtendo-se um cloridrato. Adicionaram-se a esse cloridrato 4 ml de uma solução IN de tribrometo de boro em cloreto de metileno, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante toda a noite ã temperatura ambiente. Decorrido este tempo adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se a mistura com cloreto de metileno. Lavou-se o extracto com ãgua e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida.

Triturou-se o resíduo com etanol, obtendo-se 162 mg do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 235°-240°C φ

Espectro de massa (m/e) : 350 ,.(M )

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) ^:

3460, 1695.

- .74 V

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado) ppm:

0,7 -	' 1,6	(6H, multipleto) ;
1,8 -	2,1	(4H, multipleto);
2,2 -	2,4	(1H, multipleto);
2,5 -	2,6	(2H, multipleto);
3,02	(1H,	dupleto de dupletos
3,1 -	3,4	(5H, multipleto);
3,6 -	3,8	(3H, multipleto);
6,69	(1H,	dupleto, J = 8 Hz) ;
7,05	(1H,	tripleto, J = 8 Hz)
7,71	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
9,80	(1H,	singuleto);
9,22	(1H,	singuleto)

Exemplo 4

Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-bis(2-hidroxietil)-aminoindolo/' 3,2,1-ij ybenz/' de /qulnolln-ll-(1H)-ona

4(a) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-4-bls(2-hidroxietil)-amino-6-metoxiindolO/f 3,2,1-ij y^rbenz/' de .Jquinolin-ll (1H)-ona

Utilizando uma técnica similar â descrita no Exemplo 3 (b) , mas utilizando 500 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS_)4-amino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo/' 3,2,1 -ij _/benz/* de /quinolin-ll(lH)-ona, preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 3(a) e 1,25 ml de 2-iodoetanol, obtiveram-se 400 mg do composto do titulo sob a forma de cristais. P.F. 184°-188°C.

Espectro de massa (m/e): 393 (M⁺)

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr)_max ^cm :

3410, 1700.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDClg) è ppm:

0,8 - 1,8 (6H, multipleto);

2,1 - 2,3 (2H, multipleto);

2,3 - 2,7 (2H, singuleto largo);

2,65 (ÍH, dupleto de dupletos, J = 2 e 17 Hz); 2,84 (4H, tripleto, J = 5,5 Hz);

2,97 (ÍH, dupleto de dupletos, J = 5 e 17 Hz); 3,01 - 3,15 (3H, multipleto);

3,25 - 3,35 (1H, multipleto);

3,59 (4H, tripleto, J = 5,5 Hz);

3,89 (3H, singuleto);

6,71 (ÍH, dupleto, J = 8 Hz);

7,20 (ÍH, tripleto, J = 8 Hz);

8,02 (ÍH, dupleto, J = 8 Hz)

4(b) Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a,4,5,12,

12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-bis(2-hidroxietil)-aminoindolo/^- 3,2,1-ij J^benz/* de ^quinolin-ll(1H)-ona

Mediante uma técnica similar à descrita no Exemplo 3 (c), mas utilizando 383 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-2,3,3a 4,5,12,12a,12b-octa-hidro-4-bis(2-hidroxietil)-amino-6-metoxiindolo/^-3,2,1-ij _/benz/* de _/quinolin-ll (ÍH) -ona, (preparada de acordo com a técnica descrita na fase (a) citada antes), obtiveram-se 184 mg do composto do título sob a forma de cristais. P.F. 140°-145°C (com decomposição)

Espectro de massa (m/e): 384 (M⁺-HC1)

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr) cm

3230, 1703

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfõxido hexadeuterado) 3 ppm:

0,6 - 1,7 (6H, multipleto);

2,20 - 2,35 (IH, multipleto);

2,5 - 2,6 (IH, multipleto);

2,7 - 2,8 (IH, multipleto);

3,07 (IH, dupleto de dupletos, J = 5 e 17 Hz);

3,30 -3,95 (12H, multipleto);

5,3 -	5,5	(2H, multipleto);
6,68	(IH,	dupleto, J = 8 Hz);
7,05	(IH,	tripleto, J = 8 Hz);
7,71	(1K,	dupleto, J = 8 Hz);
9,30	(IH,	singuleto largo);
9,81	(IH,	singuleto)
		Exemplo 5
Cloridrato de	(3aR,	4R, 12aR, 12bS)-4-dimetilaminO’

4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo/' 3,2,1-ij Ybenz£ de 7quinolin-ll(lH)-ona

5(a) 3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-dimetilamino-2,3,3a,4,5,12,

12a,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo/~ 3,2,1-ij J^benz/ de quinolin-11(IH)-ona

Em um banho de óleo aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 2 horas uma mistura de 500 mg de (3aR, 4R, /78 12aR, 12bS)-4-amino-2,3,33,4,5,12,123,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo/' 3,2,1-ij J benz/“ de /quinolin-ll (1H) -ona (preparacfe.de acordo com a técnica descrita no Exemplo 3(a)) , 653 mg de formalina (uma solução aquosa a 37% de formaldeído) e 0,298 g de ãcido fórmico. Decorrido este tempo verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sõdio e água, pela ordem citada antes, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se depois o dissolvente por destilação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno, etanole de uma solução aquosa de amoníaco (100:10:1, v/v) . Obtiveram-se 227 mg do composto do título sob a forma de uma substância amorfa.

Espectro de massa (m/e): 338 (M⁺)

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr)_max ^cm

1703

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ppm:

0,8 - 1,8 (6H, multipleto);

2,1 - 2,5 (3H, multipleto);

2,40 (6H, singuleto);

2,62 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 e 17 Hz);

- Ί9 2,77 (1H, dupleto de tripletos, J - 4 e 19 Hz);

2,95 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 e 17 Hz);

3,2 - 3,3 (1H, multipleto);

3,32 (1H, dupleto, J = 19 H.z);

3,89 (3H, singuleto);

6,68 (1H, dupleto, J = 8 Hz);

7,16 (1H, tripleto, J = 8 Hz);

7,98 (1H, dupleto, J = 8 Hz)

5(b) Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-dimetilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo/^- 3,2,1-ij /benz/” de ,/quinolin-ll (1H) -ona

Repetiu-se uma técnica similar à do Exemplo 3(c) excepto que se utilizaram 220 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-dimetilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-metoxiindolo/ 3,2,1-ij J^benz/' deç/quinolin-11(1H)-ona (preparada de acordo com a técnica descrita na fase (a) citada antes), e 4 ml de uma solução IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno. Obtiveram-se 163 mg do composto em título sob a forma de cristais. P.F. 215°-217°C.

4Espectro de massa (m/e): 324 (M -HC1)

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr)V_max ^{cm 1}:

3200, 1697 ( - 80 ,4'

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CD^OD) S ppm: 0,8 - 1,8 (6H, multipleto);

2,3 - 2,4 (1H, multipleto);

2,63 (1H, dupleto de dupletos, J = 2 e 17 Hz);

2,6 - 2,8 (1H, multipleto);

3,03 (6H, singuleto);

3,09 (1H, dupleto de dupletos, J = 5 e 17 Hz); 3,2 - 3,4 (2H, multipleto);

3,5 - 3,7 (2H, multipleto);

6,65 (1H, dupleto, J = 8 Hz);

7,08 (1H, tripleto, J = 8 Hz);

7,79 (1H, dupleto, J = 8 Hz)

Exemplo 6

Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-etilamino-6-hidroxi-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidroindalo/ 3,2,1-ij ^benz/* de yquinollna-11-(lH)-ona

6(a) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-6-benziloxi-2,3,3a,4,5,12,12a, 12b-octa-hidroindolo/'’3,2,1-i j _7benz/ de /quinolln-11(1H)-ona

Sob atmosfera de azoto adicionaram-se 31 mg de hidreto de sódio (sob a forma de uma suspensão a 55% em peso em õleo mineral) e 191 mg de cloreto de benzilo a uma solução de 323 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-2,3,3a,4,5, £'^!

12,12a, 12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo/3 ·, 2,1-ij ybenz/* de Jquinolin-11 (lH)~ona, preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1(d) em 3 ml- dimetilformamida e agitou-se a mistura A temperatura ambiente durante toda a noite. Verteu-se depois a mistura reaccional sobre ãgua e extraiu-se com cloreto de-metileno. Lavou-se o extracto com ãgua e secou-se depois sobre sulfato de magnésio anidro, depois do que se eliminou o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, através de gel de sílica e utilizando como eluente metanol. Obtiveram-se 120 mg do composto do título.

Espectro de Absorção no Infravermelho (película líquida) ϋ cm¹: 1700, 3380.

v max '

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCip $ ppm:

0,6 -	3,5	(16H, multipleto);
5,09	(2H,	singuleto);
6,71	(IH,	dupleto, J = 8 Hz) ;
7,13	(IH,	tripleto, J = 8 Hz);
7,2 -	7,6	(5H, multipleto);
8,02	(IH,	dupleto, J - 8 Hz);

6(b)_(3aR, 4R, 12aR, 12bS)-6-benziloxi-4-etilamino-2,3,3a,

4,5,12,12a,12b-octa-hidroindolo/ 3,2,1-ij ybenz/ d_e y^uinolln-11(IH)-ona

Mediante uma técnica similar ã descrita no Exemplo (b) , obtiveram-se 320 mg do composto do título, sob a forma de uma substância amorfa, a partir de 450 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-amino-6-benziloxi-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidroindolo/’ 3,2,1-ij _/benz/ de· yquinolin-11-

(1H)-ona	(preparada de acordo com a técnica descrita
fase (a)	citada antes e 0,4 ml de iodeto de etilo.
Espectro	de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1₃) <fpp: 0,7 - 3,3 (15H, multipleto); 1.10 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 2,73 (2H, qurteto, J - 7 Hz); 5.11 (2H, singuleto); 6,71 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7.12 (1H, tripleto, J = 8 Hz); 7,2 - 7,6 (5H, multipleto); 8,00 (1H, dupleto, J = 8 Hz)

y 6(°) Cloridrato de (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-etilamino-6-hidroxi-2,3,3a, 4,5,12,12a, ^b-octa-hidroindoloZ* 3,2,1-ij J benz/^- de yquinolin-11 (1H)-ona

A uma suspensão de 320 mg de (3aR, 4R, 12aR, 12bS_) -6-benziloxi-4-etilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidroindolo/ 3,2,1-ij ./benz/’ de 7quinolin-ll (1H) -ona (preparada de acordo com a técnica descrita na fase (b) citada antes) em 10 ml de etanol e 10 ml de ãgua, adicionaram-se 0,25 ml ••i

Λ

F

Λ de ácido clorídrico concentrado e 300 mg de paládio sobre carvão a 10% (p/p), e agitou-se a mistura durante 3 horas â temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio. Decorrido este tempo, eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em etanol e reprecipitou-se mediante adição de éter diisopropílico, obtendo-se 205 mg do composto do título. P.F. 255°-260°C (com decomposição).

Espectro de massa (m/e): 324 (M⁺-HC1)

Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr'} _max ^cm 1704

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado) Sppm:

0,6 - 1,7 (6H, multipleto);

1,26 (3H, tripleto, J = 7 Hz);
2,1 -	2,3	(1H, multipleto);
2,4 -	2,6	(2H, multipleto);
2,9 -	3,3	(6H, multipleto) ;
3,5 -	3,6	(1H, multipleto);
6,69	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
7,05	(1H,	tripleto, J = 8 Hz) ;
7,70	(1H,	dupleto, J = 8 Hz);
8,80	(2H,	largo);
9,81	(1H,	singuleto)

Preparação 1

Ácido (R)-2-clclo-hexen-l-ilacético

Adicionaram-se 806 mg de o-nitrofenol a uma mistura de 19,0 g de (R)-2-ciclo-hexen-l-ol de pureza õptica 79% ee (preparado utilizando uma técnica similar à descrita em Chemistry Letters, (1984) 829 e 100 ml de ortoacetato de etilo. Aqueceu-se a mistura resultante em um banho de óleo durante 9 horas à temperatura de 170°C e eliminou-se por destilação o etanol formado no decorrer da reacção. Após eliminação do ortoacetato de etilo em excesso, por evaporação sob pressão reduzida, obtiveram-se 22,9 g de (R)-2-ciclo-hexenilacetato de etilo por destilação fraccionada. p.e. 50°-52°C 0,4 mmHg (53 PA).

Ã totalidade deste éster adicionaram-se 200 ml de uma solução de 11,2 g de hidróxido de sódio em uma mistura de metanol e água (4:1, v/v) e aqueceu-se a mistura em um banho de óleo durante 3 horas à temperatura de 85°C. Decorrido este tempo, concentrou-se a mistura por destilação sob pressão reduzida para eliminar o metanol. Misturou-se o resíduo com 100 ml de água e lavou-se com éter etílico. Ajustou-se o pH da camada aquosa atê 2 mediante a adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% (v/v) e extraiu-se depois com éter etílico. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida. Obtiveram-se 15,4 g do com85 posto do título por destilação fraccionada. p.e. 89°-91°C 0,6 mmHg (80 Pa).

Rotação específica: = -51,1° (c = 0,52, metanol)

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^)&ppm:

I, 0 - 2,9 (9H, multipleto);

5,4 - 5,9 (2H, multipleto);

II, 75 (1H, singuleto)

Preparação 2

Cloreto de (R)-2-ciclo-hexen-l-ilacetilo

A uma solução de 15,3 g de ácido (R)-2-ciclo-hexen-l-ilacêtico, (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 1) em 45 ml de benzeno, adicionaram -se 11,97 ml de cloreto de tionilo e aqueceu-se a mistura em banho de óleo durante 90 minutos â temperatura de 90°C.

Decorrido este tempo, eliminou-se por destilação o cloreto de tionilo e o benzeno em excesso sob pressão reduzida, tendo-se obtido 16,3 g do composto do título por destilação fraccionada, sob a forma de um líquido oleo so incolor, p.e. 69°-71°C 3,0 mmHg (400 Pa).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) $ ppm:

1,1 - 2,2 (6H, multipleto);

2,4 - 3,1 (3H, multipleto);

5,3 - 6,0 (2H, multipleto)

Preparação 3

Acetato de (IR, 2R)-2-feniltio-l-ciclo-hexilo

A uma solução de 4,17 g de trans-2-feniItiociclo-hexanol (racemato) em 50 ml de éter isopropilico, adicionaram-se 4,4 ml de acetato de isopropenilo e 10 g de Lipase PS (Amano Pharmaceutical Industry) e agitou-se a mistura em um banho de ãgua durante 15 horas a temperatura de 23°C. Decorrido este tempo, eliminou-se a Lipase por filtração e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, através de gel de sílica e utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50:1, v/v). Obtiveram-se duas substâncias oleosas.

A destilação da substância menos polar deu 2,33 g do composto do título sob a forma de um õleo incolor; p.e. 153°C 1,8 mmHg (240 Pa).

Rotação específica £ cf =

Espectro de massa (m/e): 250 +6,88 (c = 1,25, CHC1₃)

Espectro de Absorção no Infravermelho (CEC1.,) cm

J max

1730

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) 6 ppm:

1,2 - 2,2 (8H, multipleto);

3.1 - 3,2 (ÍH, multipleto);

4,25 - 4,35 (1H, multipleto);.

7.2 - 7,5 (5H, multipleto);

1,92 (3H, singuleto)

A destilação da substância mais polar deu 1,88 g de (IS, 2S)-2-feniltiociclo-hexanol sob a forma de um õleo incolor, p.e. 137°C/1,3 mmHg (200 Pa).

Espectro de massa (m/e): 208 (M )

Rotação específica /*d = +71,9° (c = 1,21, CHC1₃)

Espectro de Absorção no Infravermelho (CHCl^V cm 3540

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) è ppm:

1,2 - 2,2 (8H, multipleto);

2,7 - 2,85 (ÍH, multipleto);

3.25 - 3,4 (1E, multipleto);

7.25 - 7,5 (5H, multipleto)

A pureza óptica dos dois compostos citados antes de88 terminou-se por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC), /coluna: Chiralcel OD, Daiseru Chemical; dissolvente: uma mistura de hexano e isopropanol a (97:3, v/v) e um caudal do dissolvente: 1 ml/min J; a pureza encontrada foi superior a 99% ee.

Preparações 4 a 10

Acetato de (IR, 2R)-2-feniltio-l-ciclo-hexilo

Realizaram-se as reacções descritas na Preparação 3 utilizando diversos dissolventes, como se indica no Quadro 2, que se apresenta seguidamente, considerando-se como única excepção a agitação que se realizou durante 24 horas. Os resultados encontram-se resumidos no Quadro 2.

Quadro 2

Prep Conversão de

No. Dissolvente 2-feniltiociclo-hexanol

*) (racemato)(%)

4	éter diisopropílico	50
5	hexano	50
6	acetonitrilo	49
7	acetona	50
8	tetra-hidrofurano	50
9	dioxano	45
10	benzeno	38

*) Apenas se detectaram o 2-feniltiocilo-hexanol que não reagiu e o composto do título

Α pureza óptica do composto do título nestas preparações foi superior a 99% ee.

Preparação 11

Acetato de (lR, 2R)-2-feniltio-l-ciclo-hexilo

Repetiu-se uma técnica similar à descrita na Prepa ração 3, mas utilizando anidrido acético em vez de acetato de isoprepenilo e agitando a mistura durante 24 horas. A conversão do reagente foi de 49,8% e a pureza óptica do composto do título foi de 99% ee.

Preparação 12

Acetato de (R)-2-ciclo-hexen-l-ilo

Adicionaram-se 2,19 g de periodato de sódio a uma mistura de 2,33 g de acetato de (IR, 2R)-2-feniltio-l-ciclo -hexilo (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 3) em 46 ml de uma solução aquosa a 50% de metanol, em volume e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante toda anoite. Decorrido este tempo, eliminou-se o material insolúvel por filtração, eliminou-se o metanol por evaporação sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquos saturada de hidrogenocarbonato de sõdio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, pela ordem citada, depois do que se secou sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida e adicionaram-se ao resíduo 1,3 g de carbonato de cabio. Aqueceu-se depois a mistura sobre um banho de óleo à temperatura de 150°C sob pressão reduzida (20 mmHg, 2666 Pa), durante 3,5 horas e separou-se o produto por destilação. Uma outra destilação do produto deu 0,953 g do composto do título, p.e. 77°C 20 mmHg (2666 Pa).

Rotação específica £ £= +205,47° (c = 1,61, CHCl^)

Espectro de massa (m/e): 140 (M⁺)

Espectro de Absorção no Infravermelho (película líquida)

V cm¹: 1725. max

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCl^) ,5” ppm:

1,5 - 2,2 (6H, multipleto);

2,05 (3H, singuleto);

5,2 - 5,3 (1H, multipleto);

5,15 - 5,25 (1H, multipleto);

5,9 - 6,0 (1H, multipleto)

Λ- 91 Preparação 13 (R)-2-ciclo-hexen-l-ol

Ã temperatura ambiente agitou-se durante toda a noite uma mistura de 0,920 g de acetato de (R)-2-ciclo-hexen-l-ilo (preparado de acordo com a técnica descrita na Preparação 12) e 0,476 g de hidróxido de potássio em 20 ml de metanol. Decorrido este tempo, eliminou-se o metanol por evaporação sob pressão reduzida, adicionou-se ãgua ao resíduo e extraiu-se a mistura com êter etílico. Lavou-se o. extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Eli minou-se o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida e destilou-se o resíduo resultante, obtendo-se 0,42 g do composto do título sob a forma de um õleo incolor, p.e.

83°C 35 mmHg (4666 Pa).

Rotação específica £ oí J_D - +130,58° (c = 1,21, CHCl^)

Espectro de Ressonância

1.4 - 2,4 (7H,

4,0 - 4,3 (1H,

5.5 - 6,0 (2H,

Magnética Nuclear multipleto); multipleto); multipleto) (CDClg) B ppm

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Processo para a preparação de compostos opticamente activos de fórmula geral na qual representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^c]__4<

s Y- > iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e

-93Z representa um grupo de formula geral -NR R^ na qual

R_a e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou hidroxi-alquilo com, pelo menos, um grupo hidroxi e com 1 a 4 ãtomos de carbono; ou um grupo amino cíclico com

3 a 6 ãtomos no núcleo, dos quais 1 ou 2 são ãtomos de azoto, _zero ou 1 são ãtomos de oxigénio ou de enxofre _ _ e os restantes são ãtomos de carbono, ‘ e dos..seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, .ca racterizado pelo facto

a)_ de se aquecer um composto de fórmula geral na qual

R^ tem os significados definidos antes,

R₂ representa um grupo protector do radical carboxilo, e

X_a e Y , iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi protegido, para se obter um composto de fórmula geral

J na qual

R. , R_ , X e Y têm os significados definidos antes; χ _ z a a

b) de se .isomerizar o composto resultante de formula geral V e de se remover o grupo protector do radical carboxilo para se obter um composto de fórmula geral na qual

R,, X, e Y têm os significados definidos antes,

X 3. ct

c) de se introduzir um radical azida e de se aquecer o composto resultante de fórmula geral VI e de se fazer reagir depois o mesmo composto com um composto alcoólico de fórmula geral

R^OH (ix) na cual

-95representa um grupo alquilo C^_₄, alcenilo ou aralquilo ^c7-in' para se obter um éster do ãcido carbâmico de fórmula geral

.......na qual ___

R., R_, X e Y têm os significados definidos antes,

X 3,- -cl

d) de se eliminar o grupo de fórmula geral -CO^R^ para se obter o composto amínico correspondente;

e) de se fazer reagir o composto amínico resultante com um composto de fórmula geral

R₄-Q ou Q-A-Q’ (X) (XI) em que

R₄ representa um grupo alquilo C^_₄ comportando eventualmente pelo menos um grupo hidroxi como substituinA representa um grupo alquileno com 1 a 5 átomos de carbono e a cadeia carbonada interrompida, eventualmente, com 1 ãtomo de azoto, oxigénio ou enxofre; e Q e Q’, iguais ou diferentes representam, cada um, um atcmc de haicrénec; e

f) de se removerem os grupos protectores do radical hídroxi; e

g) de se transformar, eventualmente, o composto resultante em um sal.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral IV pre. parado fazendo reagir um composto indõlico de fórmula geral (II) na qual

R-, X, e Y têm os significados definidos na reivindicação 1, ou um seu derivado reactivo com um ãcido ciclo-hexenilacêtico opticamente activo de fórmula geral (III) na qual

R₁ tem os significados definidos na reivindicação 1, ou um derivado reactivo deste ácido.

«*

X'

-973. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de formula geral I na qual os grupos representados pelo símbolo Z apresentam-se na configuração R ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini ciais correspondentemente substituídos.

J
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos ‘k ^e k) ^reP^rssen-^a- ^um grupo hidroxi e o outro representa um átomo de hidrogénio ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo ds acordo cor. a reivindicação 1, cara a ore

-98paração de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo amino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidilo ou piperidilo ou dos seus sais,, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1,-para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo amino, etilamino ou dimetilamino ou dos seus sais, caracte rizado pelo facto de se utilizar composto.s iniciais correspondentemente substituídos. _
9. - Proce_sso de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um grupo hidroxi em posição 6 ou 7 e representa um ãtomo de hidro génio ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X^ representa um grupo hidroxi na posição 6 ou dos seus sais, caracterizado pe lo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

oa
11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre .o de compostos de fórmula geral Z na qual representa um

99ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; um dos símbolos ^Xb ^{e Y}b ^reP^resenta grupo hidroxi e o outro representa um ãtomo de hidrogénio; e Z representa um grupo amino, etilamino, dime tilamino, dietilamino, pirrolidilo ou piperidilo ou dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pr£ paração de compostos de formula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio; um dos símbolos X. e Y, representa um 30 30 grupo hidroxi e o outro representa um ãtomo de hidrogénio; e Z representa um grupo,. amino, etilamino ou dimetilamino ou. dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

J
13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de formula geral I na qual X^ representa um grupo hidroxi em posição 6 ou dos seus sais, caracterizado pe lo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prs oaracão de (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-amino-2,3,3a,4,5,12,12a .12b-octa-hidro:xiindolo/ 3,2,1, -i j Zbanz/ce/quinclin-Il 1H', -oca;

-100(3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-amino-2,3,3a,4,5,I2,12a,12b-ccta-hidro-6-hidroxi-12a-metilindolo/3,2 , i, -ii/benz/de/'-quinolin-ii (1Ξ) -ΟΓ.£ (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-amino-12a-etil-2,3,3a, 4,5 ,12,-12a, 12b-octa-hidro-o-hidroxiindolo/3,2,1,-ii/benz/ae/-quinolin-11(1E) —

-ona ;

(3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-(dimetilamino) -2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-octa-hidro-6-hidroxiindoloZ3,2,2., -ij/benz/de/-cuinoiin-ll (1E) -ona ;

(3aR, 4R, 12aR, 12b5) 4-etilamino-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxiindolo/3,2,1,-i j/benz/ae/quinolin-il (IS) -ona;

(3aR, 4R, 12aR, 12bS_) 2,3,3a,4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-Dirrolidin-l-ilindolo-/3,2, 1,-ii/3enz/de/-cuinolin-ll (1E) -ona; e (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 2,3,3a, 4,5,12,12a,12b-octa-hidro-6-hidroxi-4-bis .(2-hidroxietil) amino indo lo /3,2 , i-ij^-benz/de/quinclin-11(1H)-ona;

e dos seus sais aceitáveis sob o ponte de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corrssoondentemente substituídos.