FI64138B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64138B FI64138B FI751010A FI751010A FI64138B FI 64138 B FI64138 B FI 64138B FI 751010 A FI751010 A FI 751010A FI 751010 A FI751010 A FI 751010A FI 64138 B FI64138 B FI 64138B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzo
- diene
- bicyclo
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 claims 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 83
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 11
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical class C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
U,-·»--1 ri , KUULUTUSJULKAISU ΖΑΛΤΆ (11) UTLÄGGNINGSSKRI FT 641 60 C <45) Γ.. ; ' K 3 (51) Kv.ik3/Int.ci3 C 0? C 87Λ58, C 07 D 295/04- SUOMI—FINLAND W Patanttlhakemui — Patenttnsbknlng 751010 (22) H»k*ml*pälvä— Ansttkningsdag 04.OU.75 (23) Alkupäivä— Glltlghatadag 04.04.75 (41) Tullut Julklsakal — Bllvlt offantllj Q£. , jjj
Patentti- ja rekisterihallitus .... ....... ... . , ' (44) Nähtäväksi panon ja kuuLjulkalaun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Anadkan utlagd och utl.ikrlfMn publicarad 30.06.83 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkeua—Begärd prlorltat 08.04.74
Englanti-England(GB) 15558 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Amhem, Hollanti-Holland(NL) | (72) Colin Leslie Hewett, Glasgov, Scotland, David Samuel Savage,
Glasgow, Scotland, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien uusien bentsobisyklononeeni-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya bensobicyklononenderivat
Tämä keksintö koskee uusien, biologisesti aktiivisten trisyklisten yhdisteiden vaLrristusmenetelmäA. Tarkemmin sanottuna keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien uusien bentsobisyklononeenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
N I
Y
jossa R^ ja merkitsevät vetyä, ^-alkyyliä, asyyliryhmää, joka on johdettu Cj_^-alkaanihaposta tai Cy ^Q-fenyylialkaanihaposta, tai fenyylialkyyliryhmää, jossa on C^_^-alkyyliryhmä ja mahdollisesti hydroksi-, halogeeni- tai Cj^-alkoksi-substituoitu fenyyliryhmä, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidino- tai morfolinoryhmän, X ja Y merkitsevät vetyä, hydroksia, 2 641 38 halogeenia, Cj^-alkyyliä, C^^-alkoksia tai nitroa, ja niiden suolojen valmistamiseksi .
FX-patenttijulkaisussa 53 967 on kuvattu mm. bentsobisyklononeeneja, jotka kuitenkin eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä, sillä a) niiden bentso i_bj bisyklononeenimolekyylin 3(^)-asemassa ei ole kaksoissidosta, b) niiden asemassa 1 on aina substituentti (alkyyli- tai fenyylialkyyli), c) bentsobisyklononeenin bentseenirenkaassa mahdollisesti oleva substituentti on aina 9-asemassa.
Rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä on kuvattu myös julkaisussa CA 72 111 156 m (Chem. Pharm. Bull. 18,75, 1970). Tämän artikkelin lähtökohtana ovat samat tutkimukset kuin edellä mainitussa FI-patentissa 53 967- Tässä artikkelissa korostetaan, että molekyylin 1-asemassa olevaa substituenttia on pidettävä välttämättömänä yhdisteen analgeettisen aktiivisuuden kannalta. Yhdisteiden biologinen aktiviteetti on siis erilainen kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä niiden ollessa analgeetteja ja tulehdusta estäviä aineita, kun sen sijaan suoritetuissa kokeissa on todettu, että kaavan I mukaisten yhdisteiden bentsobisyklononeenin 3(l+)-asemassa oleva kaksoissidos on merkitsevä ruokahalua vähentävän terapeuttisen ominaisuuden kannalta.
Seuraavassa taulukossa on tulokset rotilla suoritetuista kokeista, joissa verrattiin julkaisusta CA 72,111 156 m tunnettujen yhdisteiden 3(l+)-kak-soissidos puuttuu) ja vastaavien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ruokahalua vähentävää vaikutusta. Kokeiden suoritustapa oli sama kuin jäljempänä esitettyjen taulukon I ja II kokeissa.
Ruokahalua Vastaavan yhdisteen vähentävä ruokahalua vähentävä vaikutus vaikutus 3(l+)-kaksois- sidoksen puuttuessa
Koe 11-amino- X ^ ^1 ^2 Am103» vaikutus, Annos, Vaikutus, no ryhmän mg/kg % mg/kg % asema * 1 11-anti H H CH3 H 10 i.p. -1+6 30 i.p. -23 2 11-anti H H CH3 CH^ 30 i.p. -50 30 i.p. -2k 3 11-syn H H H H 10 i.p. -57 10 i.p. +13 k 11-syn H H CH3 H 10 i.p. -1+6 10 i.p. +19 30 i.p. -61+ 5 11-anti H 8-0CH3 H H 30 i.p. -79 30 i.p. -13 6 11-syn H 8-0H H H 30 i.p. -1+7 30 i.p. -20 li 3 64138
Ruokahalua vähentävän vaikutuksen kannalta erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R^ ja ovat vety tai metyyli ja/tai, joissa bentseenirengas on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla (Cl tai Br).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että
a) bentsohisyklononadienonjohdannainen, jolla on kaava II
Y
jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formamidin, N-alkyyliformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai kaavan III
\ ** } 111 \r· / mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R'^ ja R'^ merkitsevät samaa kuin R ja R^» mutta eivät kuitenkaan asyylia, pelkistysaineen läsnäollessa, minkä jälkeen sellainen yhdiste, jossa R^ on formyyli, hydrolysoidaan vastaavasti yhdisteeksi, jossa R^ on vety, tai pelkistetään yhdisteeksi, jossa R^ on metyyli, tai
b) kaavan IV
Y
mukaisessa bentsobisyklononadieeni-imiinijohdannaisessa tai sen suolassa, jossa kaavassa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään imiiniryhmä, ja menetelmällä a) tai b) saatu yhdiste, jossa yksi symboleista R ja Rg on vety, haluttaessa alkyloidaan, asyloidaan tai asyloidaan ja N-asyyliryhmä pelkistetään, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa vedyn tilalla on alkyyli-, fenyylialkyyli-tai asyyliryhmä, ja/tai saatu yhdiste jossa X ja Y ovat metoksiryhmiä, haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X ja/tai Y on hydroksi, ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin saatu yhdiste joko ennen edellä kuvattua reäktiosarjaa tai sen jälkeen jaetaan erillisiksi dia-stereoisomeereiksi ja/tai enantiomeereiksi.
u 64138
Kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan tavallisella tavalla lähtemällä valinnaisesti substituoidusta (X ja/tai Y) "’-tetralonista. Kun kyseistä tetralonia, jota on saatavissa kaupallisena tuotteena tai jota voidaan valmistaa tunnetulla tavalla kaupallisesti saatavissa olevista lähtöaineista, käsitellään pyrrolidii-nillä, saadaan vastaava 2-pyrrolidinoenamiini. Sitten enamiini muutetaan akrole-iinin kanssa alhaisessa lämpötilassa vastaavaksi H-hydroksi-bentso[bJbisyklo 3,3,1] nonen-ll-oniksi. Vaihtoehtoisesti kyseinen tetraloni saatetaan suoraan reaktioon akroleiinin kanssa korotetussa lämpötilassa tertiäärisen amiinin kuten trietyy-liamiinin tai trimetyyliamiinin läsnäollessa, jolloin saadaan suoraan vastaava U-hydroksi-bentso ^bjbisyklo ;3,3,lj nonen-ll-oni. Kaavan II mukainen yhdiste saadaan siten, että tosyloidaan ^-hydroksyyliryhmä ja poistetaan normaaliin tapaan näin syntynyt tosyylioksiryhmä, jolloin molekyyliin tulee kaksoissidos asemaan 3.
2-tetralonienamiinin kondensointi akroleiinin kanssa suoritetaan sopivasti -60- +25°C:ssa liuottimessa, jolloin edullisesti akroleiini lisätään -50 - U5°C:ssa ja lämpötilan annetaan sopivasti säätämällä nousta 3 tunnin aikana ympäristön lämpötilaan .
Vaihtoehtoisessa menetelmässä substituoitu ^-tetraloni kondensoidaan suoraan akroleiinin kanssa tertiäärisen amiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa noin 30 - 120°C:ssa, edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä.
Menetelmävaihtoehdossa a) käytetään pelkistimenä muurahaishappoa tai muurahaishapon johdannaista kuten muurahaishapon suolaa yhdessä kaavan III mukaisen amiinin kanssa. Jälkimmäisessä tapauksessa erillisesti lisättävää amiinia III käytetään edullisesti ylimäärin. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, kuten lämpötila-alueella 80 - 150°C, edullisimmin reaktioseoksen kiehumispisteessä.
Muita sopivia tässä reaktiossa käytettäviä pelkistimiä ovat metallihydri-dit, varsinkin kompleksiset metallihydridit, kuten litiumaluminiumhydridi, nat-riumboorihydridi, natriumtrimetoksiboorihydridi ja di-isobutyylialumiiniumhydridi tai aikaiimetalli, sopivimmin natrium, alkoholissa kuten etanolissa tai isopropa-nolissa ja lisäksi sellaisissa olosuhteissa, jotka eivät lainkaan vaikuta tai vaikuttavat vain hyvin vähän erillään olevaan kaksoissidokseen. Tämä saavutetaan suorittamalla reaktio mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa ja lisäämällä metalli-hydridin (tai natriumin) liuos tai suspensio reaktioseokseen vähin erin ja hyvin hitaasti sen sijaan, että ftäytettäisiin tavanomaista menettelyä, jossa reaktio-seos lisätään metallihydridin liuokseen tai suspensioon.
Menetelmävaihtoehdossa b) pelkistetään yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen imino-osa.
Imiinin IV pelkistys suoritetaan miedoissa reaktio-olosuhteissa käyttäen niitä menetelmiä, joita imino-osan pelkistämisessä yleensä käytetään. Pelkistys suoritetaan esimerkiksi sopivan katalyytin, kuten Raney-nikkeli, Pt tai Pt0o, lä3nä-
II
5 641 38 ollessa hydraamalla metallihydridillä, varsinkin aluminiumia tai booria sisältävillä kompleksisilla metallihydridillä kuten litiumaluminiumhydridillä, sopivan nesteen kuten eetterin liuoksessa tai suspensiossa, alkalimetallilla, sopivammin natriumilla, sopivassa liuottimessa kuten eetterissä, bentseenissä tai alkoholissa tai natriumamalgaamalla tai sinkkipölyllä esimerkiksi natriumhydrok-sidissa. On selvää, että reaktio pitää suorittaa mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa, jotta vältettäisiin erillään olevan kaksoissidoksen pelkistyminen.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla ketoni II reaktioon kaavan III mukaisen primäärisen amiinin kanssa tai hydroksyyliamiinin tai hydrok-syyiiamiinialkyylieetterin kanssa tavalliseen tapaan.
Edellä kuvatuilla primäärisillä reaktioilla valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä I; lisäksi voidaan suorittaa sellaisia reaktioita, joilla kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan funktionaaliseksi johdannaisekseen, kuten suolaksi, tai toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Niinpä on mahdollista modifioida fenyyliryhmän substituentti toiseksi subs-tituentiksi, kunhan X:n ja/tai Y:n merkitykset pysyvät edellä määriteltyinä. Esimerkiksi metoksiryhmä muutetaan hydroksyyliryhmäksi esim. käsittelemällä sulalla pyridiini-HCl:11a ilman liuotinta tai hydrolysoimalla HBr:llä; hydroksyyliryhmä muutetaan alkoksiryhmäksi, halogeeniksi tai asyylioksiryhmäksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Kaavan I mukaiset amiinit, joiden typpiatomi on substituoimaton tai mono-substituoitu (R ja/tai on vety), (ar) alkyloidaan tavallisella tavalla esim. saattamalla yhdiste reaktioon (ar) alkyylihalogenidin kanssa tai asyloimalla yhdiste ja sen jälkeen pelkistämällä karbonyyliryhmä.
Jos halutaan liittää metyyliryhmiä typpiatomiin, on sopivinta käyttää tunnettua Eschveiler-Clarke-menetelmää (reaktio formaldehydi-muurahaishapposeoksen kanssa) tai reaktiota formaldehydin tai halogeenimuurahaishapon estereiden kanssa, mitä seuraa pelkistys esim. natriumsyanoboorihydridin avulla.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden asyylijohdannainen, jossa vähintään toinen R^rstä tai R^-'sta on vety, voidaan valmistaa asyloimalla yhdiste tavalliseen tapaan, mieluiten käyttämällä anhydridiä tai happohaloidia.
Kun jossakin edellä mainituista primäärisistä reaktioista saadaan yhdisteen I N-formyylijohdannainen, niin kyseinen amidi hydrolysoidaan primääriseksi amiiniksi I esim. kalium- tai natriumhydroksidin avulla. Esimerkiksi pelkistävä aminointi, jossa ketoni II saatetaan reaktioon formamidin kanssa muurahaishapon läsnäollessa (Leuckart-Wallach-reaktio), tuottaa ensin N-formyylijohdannaisen I, joka johdannainen hydrolysoidaan primääriseksi amiiniksi I tai pelkistetään vastaavaksi N-me-tyyliyhdisteeksi I.
Kaikki menetelmät, joilla nämä lisäreaktiot suoritetaan edellä kuvattujen primääristen reaktioiden jälkeen, ovat tavanomaisia ja hyvin tunnettuja.
6 64138
Mikäli näiden lisämuunnosten yhteydessä on mainittu joitakin spesifisiä reagensseja, on kuitenkin ymmärrettävää, että nämä reagenssit voidaan korvata muilla orgaanisessa kemiassa hyvin tunnetuilla reagensseilla, joilla on samanlainen vaikutus kuin mainituilla spesifisillä reagensseilla.
Kun valmistetaan ketonia II, jota käytetään lähtöaineena kaavan I mukaisen yhdisteen synteesissä, syntyy raseeminen seos, joka sisältää kaksi kaavan II mukaista enantiomeeria. Tämä raseeminen seos II muutetaan kaavan I mukaiseksi ra-seemiseksi seokseksi, tai raseeminen seos II jaetaan tavanomaisella tavalla erillisiksi enantiomeereiksi II, jonka jälkeen erotetut enantiomeerit muutetaan halutuiksi optisesti aktiivisiksi, kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi.
Kun kaavan II mukaisen ketonin asemassa 11 oleva oksiryhmä korvataan amino-ryhmällä, saadaan toinen asymmetrinen keskus, joka aiheuttaa kahden kaavan I mukaisen diastereoisomeerin seoksen, joissa diastereoisomeereissa aminoryhmä on syn-tai anti-asemassa bentseenirenkaan suhteen. Diastereoisomeeriset muodot eristetään seoksesta tavalliseen tapaan käyttämällä esimerkiksi pylväskromatografiaa, pre-paratiivista ohutkerroskromatografiaa ja/tai fraktiokiteytystä.
Kuten aiemmin mainittiin, on yksi keksinnön mukaisten yhdisteiden pääval-mistusmenetelmä sellainen, että ketonin II oksiryhmä, pelkistetään ensin hydrok-syyliksi. Tämä pelkistys johtaa sellaisten diastereoisomeerien seokseen, joissa hydroksyyliryhmä on syn- tai antiasemassa. Tämä seos muutetaan kaavan I mukaisten syn-amino- ja anti-aminoyhdisteiden seokseksi, tai jaetaan erillisiksi diastereo-isomeereiksi, jotka muutetaan kaavan I mukaisiksi syn- tai antiaminoyhdisteiksi.
Kun hydroksyyliryhmä, joka on esimerkiksi syn-asemassa, muunnetaan aminoryhmäksi edellä kuvatulla tavalla, tapahtuu yleensä konfiguraation täydellinen inversio. Toisin sanoen syn-hydroksyyliyhdiste muuttuu yleensä antiaminoyhdisteeksi I.
Reaktio-olosuhteista riippuen kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään reak-tioseoksesta emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja saadaan myös käsittelemällä vapaata emästä I orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla kuten suolahapolla, bromivedyllä, jodivedyllä, rikkihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, propionihapolla, hydroksietikkaha-polla, maleiinihapolla, malonihapolla, meripihkahapolla, viinihapolla, sitruuna-hapolla , bentsoehapolla, askorbiinihapolla jne.
Yleisimmin kaavan I ryhmien X,Y,R^ ja määritelmissä alkyylillä tarkoitetaan tyydyttynyttä, haarautunutta tai haarautumatonta hiiliyetyryhmää (syklohiili-vedyt mukaanluettuina) kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, n-butyylia, syklo-propyyliä, metyylisyklopropyyliä, syklobutyyliä, metyylisyklobutyyliä, isojiropyy-liä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, n-pentyyliä, isopentyyliä, syklopentyyliä ja heksyyliä. Sama koskee alkyylirybmää, joka sisältyy X:n ja Y:n määritelmässä esiintyvään termiin "alkoksi”.
I! 7 64138 R^rn ja Rgin määritelmässä mainittu fenyylialkyyliryhmä voi olla esim. bentsyyli, fenyyli etyyli, fenyylipropyyli, fenyylibutyyli, 1-metyyli-l-fenyyli-etyyli, o-, m- tai p-anisyyli, o-, m- tai p-klooribentsyyli, veratryyli, o-, m-tai p-metyylifenyylit, o-, m- tai p-hydroksifenetyyli jne.
R^n ja Rgin määritelmässä mainittu "asyyliryhmä" tarkoittaa ryhmää, joka on johdettu esimerkiksi etikkahaposta, propionihaposta, voihaposta, iso-voihaposta, bentsoehaposta o-, m- tai p-tolueenihaposta tai fenyylietikkahaposta.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on, kuten jo aiemmin mainittiin, hyö-dyllinen ruokahalua vähentävä vaikutus. Esimerkiksi 8-kloori-ll-amino-bentso (b J-bisyklo /*3,3, lj nona-3, 6a(l0a)dieeni-HCl:llä on voimakas ruokahalua vähentävä vaikutus moniin eläinlajeihin. Päinvastoin kuin tunnetut ruokahaluttomuutta aiheuttavat yhdisteet ei tämän yhdisteen pitkäaikainen suun kautta nauttiminen aiheuta ruokahaluttomuusvaikutuksen heikkenemistä.
Lisäksi kaikkien keksinnön yhdisteiden farmakologinen profiili osoitti masennusta poistavaa vaikutusta.
Seuraavissa taulukoissa on rotilla tehtyjen kokeiden tuloksia, jotka osoittavat keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ruokahalua vähentävää vaikutusta. Rotille annettiin kokeiltavaa yhdistettä intraperitoneaalisesti 30 minuuttia ennen ruokintaa. Ruokana oli maito. Rottia oli etukäteen valmistettu sopivasti koeolosuhteisiin ja niiden normaalisti nauttima esikokeissa määritetty ruokamäärä oli kontrollina.
8 641 Tift
H
>1 a: u >1 a "i . OOO oo o OOO oo o 3 r1 _. ro ro ro ro ro ro
3 S O * III II I
3» in ft OOOOO O OO OOO
-i j Q : OOOOO O OO OOO
CiHm*h *-h »-· ro vh γ*") «h I m *h ro m
A
c §3 s 3 0 \ · U n O' ft a· cn o ro cn σ' t— co ro '^2 *·“* ro m cn <n *-< n m ro
£ § O I I I I I I II I I I
(0 4-1 C 4-1 C ID <D (A 4-1 m P M ____ .. ...
4-> a «—I --- 3 «0 M C -n •<4 «0 (β «0 C > M 0 «0 C O'
Dig < 4-) (0 0) O' .
2 -¾ a a 32 :2 — · r'oj^ <M cno σ. r~ o Ο ·γ4 τί O Ti m ro CN Γ0 in in Ti
*-< I III I II III
' 1 i ' —
+J
S *H
—I tM s ·§ M 1 05 « -H 0) g \ / f 3 a a 2 " ti ro Ό z\ P1 Jj* "H H Ή ·—I —I l-ι BO 1 \ S Ϊ VV o u u m u o \ Φ 3 II I I I I I - iilMffi i ft 4-) EC S3 EÖ 00 00 00 CO CO oococo 4h f^vJk \ 8
//* \ / «N I
/ \ o
2\i ιΓ bT bT U
\\ υ υ S
\\ Ij tC 03 EC S3 S3 EC S3 '- o O 00
CN
----—EC-- 0 04 _ * « υ
K I
h EtT
0 ro ro o 9 xxi
S u U CN
1 ! \/ ? b" 3 : ro ro ro ' / I ro
ί KECBSSCJsOBC
^ bc υ o aj o o i « u as ________________ I! 9 64138 f—λ >1 λ; μ £? -Η Ο Ο Ο ο ο Ρ Μ Ο Ο Ο Ο Ο Ρ >ι ro m ro mm
3 >1 Ο · III II
3 Dl m a ΟΟΟΟΟΟΟ Λ! -HQ· ΟΟΟΟΟΟΟ
rtj I—I Ή '—ι τ—I *—I ro ro *ρ *—I
Φ C Οι
3 C
I Ρ Φ H
Ρ Ρ Φ •η β Λ Cn •Ρ -Ρ r—ι χ in in ο mr r- 3 ·ρ 'Φ \ «ρ cm cm r'· cm mr Φ S ·η Ο ι ι ι ι ι ι ι e e c c 10 m3 O ro
3 ·Φ C
P O c-- 3 «0 (0 · ϋ «3 1) Οι "S § ä > a; >φ o h tn •h 3 a: t'- vo <m r" ro o eo
P O fi \ tn Φ· ro no Φ* CM
p -h tn ι ι ι ι ι ι ι
3 C S S
3 3
3 O O
<C P ro m
I -H
•H -H p
P PO
ID 0 0 S .O O i-l e 3 ra a; >i ω as ·ρ en ι -po
= -Ρ -P ro Ό I
rp P fp fp ffi ι o >i p u u ö en ή S e lii»'
C Φ B B 00 CO 00 00 CO
φ 3
! Pli P
m CM
K « *\l/-- ! 2 / mmm
/ CM B S3 SQ
/ « b o b u ö b b / V-- en co ή «
M
H
O
S
3 ro ro s m
3 B E B U O B B
<
H
« ' - · - - " ' " ' “ Γ π"“'Τ " ** “ —— 10 641 38
Keksinnön yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti vuorokausiannoksen ollessa 0,005 - 50 mg, mieluimmin 0,01 - 10 mg, ruumiinpainon kiloa kohti.
Sopiviin apuaineisiin sekoittamalla voidaan yhdisteet I puristaa kiinteiksi annosyksiköiksi kuten pillereiksi, tableteiksi ja päällystetyiksi tableteiksi tai valmistan, kapseleiksi.
Sopivien liuosten avulla yhdisteitä I voidaan myös käyttää injektiovalmis-teina liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa.
Lähtöaineet
Bentso£57bisyklo/3>3,j7nona-3,6a(10a)-dien-11-onin valmistus esitetään lähtemällä /0-tetralonista. Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan samalla tavalla.
A. ^-tetralonipyrrolidiinienamiini
Seosta, jossa oli 500 g /9-tetralonia, 3 1 bentseeniä ja ^00 ml pyrroli-diinia, refluksoitiin 2 h typpi-ilmakehässä käyttäen Dean-Sterk-vedenerotinta, johon syntynyt vesi kerättiin. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa siten, että tislauksen loppuvaiheessa tuuletettiin typellä. Kun jäännös kiteytettiin pet-rolieetteristä, saatiin P-tetralonipyrrolidiinienamiinia (680 g 87 %), sp. 80 - 83°C.
B. U-hydroksi-bentso/b7bi syklo/3,3.l7nonen-11-oni B.1. ye-tetralonipyrrolidiinienamiinin (100 g) natriumilla kuivattuun eetteriin (700 ml) tehty liuos jäähdytettiin typpi-ilmakehässä lämpötilaan -7 - 2°C, ja siihen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana akroleiinin (50 ml) kuivaan eetteriin (50 ml) tehty liuos samalla sekoittaen ja antaen lämpötilan nousta U5 minuutin aikana arvoon 0-2°.
Akroleiinia lisättiin vielä (25 ml, 15 ml ja 10 ml) yhtä suurissa eetterimää-rissä tunnin välein, joista kukin lisäys kesti 20 minuuttia, ja lämpötila pidettiin koko ajan arvossa 0 - 2°. 5 tunnin kuluttua lisättiin tipoittain 200 ml vettä, ja lämpötila pidettiin 0 - 5°C:ssa. Puolen tunnin kuluttua lisättiin tipoittain 5 N
suolahappoa (100 ml) niin, että pH laski arvoon 3 - 6, ja lämpötila pidettiin koko +0 .. .....
ajan 5 ~ 2 C:ssa. Tuote uutettiin metyleenikloridiin (2 x 250 ml), ja uute pestiin vedellä pH-arvoon 7, kuivattiin ja suodatettiin silikageelin läpi.
Kun kiteytettiin metyleenikloridi-eetteriseoksesta, saatiin 50 g U-hydroksi-bentso/b7bisyklo/3»3,i7nonen-11-onia U-ekso- ja endo-hydroksyyliepimeerien seoksena.
Il 11 64138
Yhdiste B voidaan valmistaa myös seuraavasti: B. 2. ^-tetralcnipyrrolidiinienamiinia (100 g) lisättiin -55 —60°C:ssa sekoitettuun, juuri valmistettuun liuokseen, jossa oli 55 ml akroleiinia metyleeni-kloridiaa (1 1). Sekoitettiin 30 minuuttia -60°C:ssa, ja sen jälkeen lämpötilan annettiin 30 minuutin aikana nousta -12 - 2°C:een. Puolen tunnin kuluttua lämpötilan annettiin nousta -12 - 2°C: een. Puolen tunnin kuluttua länpötilan annettiin nousta -5°C:een puolen tunnin aikana (kokonaisreaktioaika 2 h) ja lisättiin 100 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin IN suolahapolla (3 x 250 ml) ja vedellä ( 2 x 250 ml) pH-arvoon 7 ja kuivattiin.
Kun kuivatut uutteet väkevöitiin, väkevöityyn liuokseen lisättiin eetteriä, ja saostunut tuote (76 g) uudelleenkiteytettiin metanolista, saatiin 4-ekso-hydroksi-bentso/b/bisyklo/3,3,1/nonen-11-onia (54 g), sp. 149-152°C.
C. bentso/b7bisyklo/5,3, l7nona-3,6a (1 Oa) -dien-11 -omi
Liuos, jossa oli 4-ekso- ja 4-endo-hydroksi-bentso/b7bisyklo/3,3, ncnen-11-onia (100 g B) pyridiinissä (250 ml), jäähdytettiin sekoittaen 5 - 2°C:een ja lisättiin tipoittaan 78 ml metaanisulfanyylikloridia länpötilan pysyessä 10°C:een alapuolella. Sekoitusta jatkettiin 5-10°C:ssa vielä puoli tuntia, ja sen jälkeen reaktioseos jätettiin seisomaan 72 tunniksi tähän lämpötilaan.
Seos kaadettiin jäähän (8 1) ja jätettiin 18 tunniksi seisomaan huoneen lämpötilaan. Mesylaatti suodatettiin ja liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml). Vesiylimäärä erotettiin, liuos kuivattiin ja hauhdutettiin kuiviin (140 g). Kun uudelleenkiteytettiin netyleeniklor id in ja eetterin seoksesta, saatiin mesylaatti prismoina (120 g), sp. 106-107°C.
Tämä mesylaatti (120 g) liuotettiin kollidiiniin (350 ml), ja seosta tislattiin kunnes länpötila nousi 165-170°C:een. Tämän jälkeen refluksoitiin vielä 5 g, jonka jälkeen jäähdytetty liuos kaadettiin seokseen, jossa oli 5 1 jäätä ja 300 ml 5N suolahappoa. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin ja liuotettiin eetteriin (250 ml). Liuos pestiin vedellä neutraaliksi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
Kun jäännös tislattiin alipaineessa, saatiin bentso/b^isyklo/3,3, l7ncna-3,6a-(10a)-dien-11-onia, kp. 144°/166 Pa.
D. bentso/hTbisyklo/3,3,T7nona-3,6a (10a) -dien-11-oni (tosyylioksitietä)
Tblueenisulfonyylikloridia (175 g) lisättiin pienissä erissä 5 - 2°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-ekso- ja 4-endohydroksi-bentso/b/bisyklo /3,3,l7nona-3,6a(10a)-dien-11-onia (150 g B) kuivassa pyridiinissä (300 ml). Puolen tunnin kuluttua länpötilan annettiin nousta, ja reaktiota jatkettiin huoneenlämpötilassa 3 vuorokautta. Liuos kaadettiin veteen, ja tuote suoda- 12 641 38 tettiin talteen, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin ensin IN suolahapolla sitten vedellä pH 7Jään, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin (260 g). Kun kiteytettiin metyleenikloridi-eetteriseoksesta, saatiin puhdasta tosy-laattia. 260 g litiumkarbonaattia ja 55 g litiumbromidia lisättiin liuokseen, jossa oli 260 g tosylaattia dimetyyliasetamidissa (2,5 l), ja seosta tislattiin hitaasti 2 tuntia niin, että kertyi 2 litraa tislettä. Jäähdyttyään jäännös kaadettiin jäähän ja jätettiin yön ajaksi seisomaan. Kiinteä aine suodatettiin talteen, uutettiin eetterillä ja epäorgaaninen jäännös poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin vedellä pH 7Jään, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
Kun jäännös tislattiin alipaineessa, saatiin bentso[b]bisyklo[3,3,l] nona-5,6a(lOa)-dien-ll-onia, kp. 130 - 140°C/l33 Pa (105 g).
Esimerkki 1 ll-formamido-bentsofblbisyklof 3.5.l]nona-3.6a(lOa)-dieeni
Formamidin (400 ml) ja muurahaishapon (200 ml) seokseen tehtyä bentso [b]bi8yklo[3,3,l]nona-3,6a(lOa)-dien-ll-oniliuosta (102 g) refluksoidaan 1 1/2 tunsia, ja sen jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on jäätä ja kalium-hydroksidiliuosta. Kun seoksen annetaan seisoa 18 h, kiinteä aine suodatetaan talteen, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja kro-matografoidaan, saadaan ll-syn-formamido-bentso[b]bisyklo[3,3,l]nona~3,6a (lOa)-dieeniä (22,5 S) neulasina, joiden sp. on 182 - 183°C, ja 11-anti-formamido-bentso[b]bisyklo[3,3,l]nona-3,6a(lOa)-dieeniä (27,6 g), jonka sp. on 173 - 178°C.
Esimerkki 2 11-ainino-bentsoi blblsykloF 5.5.1 lnona-5.6a(lOa)-dieeni.HCl
Etanolin (60 ml) ja 10 M kaliumhydroksidiliuoksen (6 ml) seokseen tehtyä 11-syn-formamido-bentso[b]bisyklo[3,3»l]nona-3,6a(lOa)-dieeniliuosta (6,0 g) refluksoitiin 4,5 h, väkevöitiin ja amiini seostettiin lisäämällä vettä ylimäärin. Kun uutetaan eetterillä, saadaan ll-syn-amino-bentso[b] bisyklo[3,3,l]nona-3,6a(lOa)-dieeniä (6,5 g) öljynä, joka liuotetaan Petteriin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteciliuc3ta.
Kun kiteytetään metanolista, saadaan puhdasta ll-syn-amino-bentso[b]bisyklo [3,3,l]nona 3,6a (lOa)-dieenihydrokloridia (5,0 g), sp.280°C.
Samalla tavalla valmistetaan ll-anti-amino-bentso[b]bisyklo[3,3»l] nona-3,6a(lOa)-dieenihydrokloridia (sublimoitumiBpiste 265°C) lähtemällä vastaavasta 11-anti-formamidoyhdisteestä.
Il 13 641 38
Esimerkki 3 8-metoksi-11 -fonnamido-bentso/b7bisyklo/5,3,17nona-3,6a(1 Oa) -dieeni
Kun liuosta, jossa ai 8-matoksi-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nana-3,6a (10a) -dien-11-onia (45 g) muurahaishapon (90 ml) ja formamidin (270 ml) seokseen, refluk-soidaan 1 3/4 h, jäähdytetään ja kaadetaan seokseen, jossa an jäätä ja 10N kalium-hydroksidiliuosta, saadaan 43 g seosta, jossa on 11-syn- ja 11-anti-formamido-8-metoksi-bentso/b/bisyklo/3,3, l7nona-3,6a (10a) -dieeniä (noin 45:55).
Kun tuote liuotetaan tolueeniin, suodatetaan alumiiniumoksidin läpi ja kromatografoidaan huolellisesti, saadaan 11-epimeerit erilleen toisistaan. Kun yhdistetyt jakeet kiteytettiin metyleenikloridi-eetteriseoksesta, saadaan 8-metoksi- 11-anti-formamidobentso/l37bisyklo£3,3,l7noia-3,6a(10a)-dieeniä (15 g), sp. 153-155° ja 8-metoksi-11-syn formamido-bentso/S/bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeniä (14,5 g), sp. 125-126°C.
Esimerkki 4 8-kloori-11-fonramido-bentso/b7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeni 8-kloori-bentso/b/bisyklo/3,3, l/nona-3,6a(10a)-dien-11-oni (33 g) liuotetaan seokseen, jossa on muurahaishappoa (98 %, 198 ml) ja formamidia (330 ml), ja liuosta refluksoidaan 3,5 h, jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja tehdään alka-liseksi 5 % natriumkarbanaattiliuoksella. Kun seos uutetaan metyleenikloridillä, uutteet pestään neutraaleiksi vedellä, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 37 g öljymäistä seosta, jossa on 11-anti- ja 11-syn-formamido-8-kloori-bentso/£7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeniä, jota seosta käytetään edelleen jatkoreaktioihin (katso esim. 6).
Esimerkki 5 11 -formamido-substituoitu bentso/b/blsyklo/3,3, l7nona-3, 6a (10a) -dieeni
Kun lähdetään halutusta bentso/b7bisyklo/3,3,l7nana-3,6a(10a)dien-11-onista, jonka fenyylirenkaassa on substituenttina 8,10-dikloori-, 8-brani-, 8,9-dikloori-, metyyli-, saadaan seuraavat 11-formamidoyhdisteet esimerkissä 1 esitetyllä tavalla: 8,10-dikloori-11-formamido-bentso/£7bisyklo/3,3,l7nona-3,6-a(10a)-dieeni, sp. anti-yhdiste 214-220°C, syn-yhdiste 170-172°C, 8-brani-11-fQrmamido-bentso/67bisyklo/3,3,l7ncaia-3,6a(10a)-dieeni, sp. anti-yhdiste 147-149°C, syn-yhdiste 155-159°C,
8,9-dxkloori-11-fonrmiido-bentso/lä7kisyklo/3,3,l7nana-3,6a(10a)-dieeni, sp. anti-yhdiste 128-131°C, syn-yhdiste 185-187°C
8-metyyli-11-fonramido-bentso/S7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a) -dieeni, sp. anti-yhdiste 174-179°C, syn-yhdiste 146-148°C.
14 641 38
Esimerkki 6 8Hcloori-11 -amira>-bentsOy4ä7blsyklo/3,3, l7rkna-3,6-a (1 Oa) -dleenl ja vastaava N-asetyylijohdannainen
Esimerkin 4 11 -f ormamidoyhdisteiclen seos (37 g) liuotetaan etanoliin (370 ml) ja lisätään 10 N kaliumhydroksidin vesiliuosta (37 ml). Liuosta refluk-soidaan 4 h, jäähdytetään laimennetaan vedellä ja epäpuhdas tuote eristetään eetterin avulla. Kun epimeeriseos käsitellään kloorivedyllä eetterissä ja hydrokloridit kranatografoidaan ja fraktio kiteytetään metanolista, saadaan 6,7 g 8-kloori-11-anti-amino-bentso/b/bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 235°, ja 5,2 g 8-kloori-11-syn-aminoHDentso^7bisyklo/3,3,j7nona-3,6a(10a)dieenihydrokloridia, sp. 250°, sekä 9,0 g epimeeriseosta emäliuoksista.
Kun 11-anti-aminoyhdiste saatetaan reaktioon asetyylikloridin (1 ekvivalentti) kanssa, saadaan vastaava 8-kloori-11-anti-asetyyliamino-bentso/^Tbisyklo-^3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni, sp. 198-205°C.
Samalla tavalla valmistetaan yhdiste, jossa ase tyylin sijasta on bentso-yyli sp. 145-150°C.
Esimerkki 7
Seuraavat yhdisteet valmistetaan seuraamalla esimerkin 6 menettelyä: 8,9-dikloori-11 -syn-amino-bentso^/l>isyklo^5,3, l7nona-3,6a (10a) -dieeni. HC1, sp. 292-312°C, 8,9-dikloori-11-anti-amino-bentso/B7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 247-252°C,
8- brami-11-anti-amino-bentso^b7bisyklo^3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl, sp. 305-312°C
9- kloori-11-syn-amincHDentsoJ^isyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni, HCl, sp. 270°C (subl.), 9-kloori-11-anti-amino-bentsoJ^isyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl sp. 230°C (subl.),
8-metyyli-11-anti-amino-bentso/b7it)isyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl sp. 230-245°C
8-metyyli-11-syn-araino-bentso^7bisyklo^3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieaii. HCl, sp. 240-244°C (subl.), 8-hydroksi-11-syn-aminoHDentso^b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl, sp. 255°C (haj.), 8-hydroksi-11-anti-amino-bentso/b7kisyklo£3,3,l7ncna-3,6a(10a)-dieeni, HCl, sp. 260°C (haj.), 8-nitro-9-kloori-11-amino-bentso/b7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a (10a) -dieeni, maleaatti-suolan sp. 165-172°C, li 15 6413 8
Esimerkki 8 11-metyyliamino-bentso/h7bisykloZ3,3 , j?nona-3,6a( 1 Oa)-dieeni
Suspensio, jossa on litiumalumiiniumhydridiä (9,2k g)kuivassa tetrahydrofuraanissa (210 ml), lisätään varovaisesti tipoittain liuokseen, jossa on 11-syn-formamido-bentso/k7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeniä (35,0 g) 25 mlrssa diok-saania, ja syntynyttä seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 5 tuntia. Lisätään vettä (10 ml), U N natriumhydroksidia (9 ml) ja vettä (25 ml) ja suodatetaan epäorgaaninen kiinteä aine pois. Kun suodos väkevöidään, laimennetaan vedellä ja lopputuote uutetaan eetteriin, saadaan 35 g epäpuhdasta 11-syn-metyyliamino-bentso-/h7bisyklo/3,3,Πηοη&~3,6a(10a)-dieeniä öljynä. Sitten öljymäinen aine kromatografoi-daan silikageelipylvään läpi. Kun lisätään kloorivedyn kyllästettyä eetteriliuosta kromatografoidun tuotteen eetteriliuokseen, saadaan 11-syn-metyyliamino-bentso£h/-bisyklo/3,3,j7nona-3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridi sakkana, joka puhdistetaan kiteyttämällä muutamaan kertaan metanoli-eetteriseoksesta. Sulamispiste on 260°C (haj.).
Samalla tavalla valmistetaan 11-anti-metyleeniaminosuola (HCl) (sublimoitumis-piste 2T0°C) lähtemällä 11-anti-formamido-bentsoi/b7bisyklo/3»3,J7nona-3,6a( 10a)-dieenistä.
Sama tuote voidaan valmistaa käyttämällä natriumsyanoboorihydridiä LiAlH^:n tilalla.
Esimerkki 9 11-dimetyyliamino-bent3QJ/^7bisyklo^,3,l7nona-3>6a( 10a)-dieeni . HCl A. Kun liuosta, jossa on 11-syn-metyyliamino-bentso^a7bisyklo/3»3,l7nona-3,6a(10a) dieeniä (6,0 g) muurahaishapon (7,0 ml) ja formaliinin (6,5 ml) seoksessa, kuumennetaan 90 - 100°C:ssa 1 h, laimennetaan vedellä ja pienellä ylimäärällä kaliumhydroksidiliuosta ja tuote uutetaan eetteriin, saadaan 6,0 g öljymäistä 11-syn-dimetyyliamino-bentso7b7bisyklo^,3,i7nona3,6a( 10a)-dieeniä. Kun käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksella ja kiteytetään metanoli-eetteriseoksesta, saadaan t,8 g 11-syn-dimetyyli-amino-bentso/^7-bisykloZ3,3,^nona-3,6a(10a)-dieenihydroklori-dia, sp. 230°C (subl.).
Samalla tavalla valmistetaan vastaavan 11-anti-dimetyyliaminoyhdisteen HC1-suola, sp. 255°C (sublimoituu).
B. Näiden 11-syn- ja 11-anti-dimetyyliaminoyhdisteiden seos voidaan valmistaa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, kun saatetaan bentso^>7bisyklo/3»3,]7nona-3,6a(10a)-dien~11-oni reaktioon muurahaishapon ja dimetyyliformamidin kanssa (formamidin sijasta). Kun seos kromatografoidaan, saadaan isomeerit erilleen öljyrriäisinä yhdisteinä. Kun käsitellään suolahapolla, saadaan HCl-suolat.
Esimerkki 1Q
11-3yn-diinetyyliamino-bentsoZb7bisykloZ3.3.17nona-3.6a( I0a)dieeni ♦ HCl ja optisten enantiomeerien erottaminen
Kun liuosta, jossa on 11-syn-amino-bentso^Ji/bisyklo/3,3,i7nona~3, 6a (10a)-dieemä (2,1 g) muurahaishapon (2,1+ ml) ja formaliinin (1,7 ml)seoksessa, kuu- ie 64138 mennetaan 90 -100 C:ssa 1 h, laimennetaan vedellä ja pienellä ylimäärällä kalium-hydroksidiliuosta ja tuote uutetaan eetteriin, saadaan 2,1 g öljymäistä 11-syn-dimetyyliamino-bentsoZVtisyklo^,3, T7nona~3,6a( 10a )-dieeniä.
Kun käsitellään kloorivedyllä ja tuote kiteytetään metanolieetteriseok-sesta, saadaan 1,6 g 11-syn-dimetyyliamino-bentso^b7bisyklo/3,3, i7nona~3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 230°C (subl.).
Esimerkki 11 8-metoksi-11-metyyliamino-bentso/)b7bisykloZ3,3,i7nona-3,6a(10a)dieeni.
HC1
Kun esimerkissä 3 saatu 8-metoksi-11-syn-formamido-bentso/ia7bisykloZ3,3,\j nona-3,6a(10a)-dieeni (5,0 g) pelkistetään litiumalumiiniumhydridillä esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, saadaan 8-metoksi-11-syn-metyyliamino-bentso/^7bisyklo/3,3,l7 nona-3,6a(10a)-dieeniä (l+,5 g), joka muunnetaan hydrokloridiksi (1,2 g), sp. 250 -o 252 C, kloorivedyllä kyllästetyllä eetteriliuoksella.
Samalla tavalla valmistetaan 11-anti-metyyliaminoyhdisteen HCl-suola, sp.
260°C.
Esimerkki 12 8-metoksi-11-amino-bentsoib7bisyklo/3,3,i7nona-3,6a(10a)dieeni.HCl Kun 8-metoksi-11-syn-formamido-bentso£b.7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a( 10a)-dieeni(l,0 g) hydrolysoidaan kaliumhydroksidiliuoksella esimerkissä 2 kuvatulla tavalla ja emäs käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksella, saadaan 3,0 g 8-metoksi-11-syn-aminobentsq/bJbisyklo^3,3,j7nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 255-261°C.
Samalla tavalla valmistetaan vastaava anti-aminoyhdiste (HCl-suolan sp. 2l+0°C) 8-metoksi-11-antiformamidoyhdisteestä.
Esimerkki 13 8-metoksi-11-dimetyyliamino-bentsoA7bisyklo/3.3,l7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1 8-metoksi-11-syn-amino-bentso/BTbisyklo^,3, j7nona-3,6a(10a)dieenihydroklo-ridi (2,0 g) käsitellään natriumhydroksidiliuoksella, vapaa amiini eristetään ja käsitellään muurahaishapolla ja formaldehydilla esimerkissä 10 kuvatulla tavalla.
Kun eristetty tuote käsitellään kloorivedyn kyllästetyllä eetteriliuoksella, saadaan 1,7 g 8-metoksi-11 -syn-dimetyyliamino-bent so^ij/bi syklo/§,3, l7nona~3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridia, sp.^2050 (hajoaa).
Samalla tavalla valmistetaan 11-anti-dimetyyliaminoyhdisteen hydrokloridi, sp. 260-261°C.
Esimerkki 1¾.
ö-kloori-11-metyyliamino-bent8o/fr/bisyklo/3,3.l/nona-3.6a(10a)dieeni. HC1 Kun 8-kloori-11-syn- ja -11-anti-formamido-bentso/ii7bisyklo^,3,l7nona-3,6a(10a)-dieenin (3,5 g) dioksaaniliuos käsitellään litiumalumiiniumhydridillä esimerkissä 8 kuvatulla tavalla ja epimeerit erotetaan hydroklorideina käyttämällä fraktionaalista kiteytystä, saadaan 1,1 g 8-kloori-1l-syn-metyyliamino-bentso/b/- it 64138 bisyklo ,3,j7nona-3>6a(1Oa)-dieenihydrokloridia, sp. 225°, ja 1,0 g 8-kloori-11-anti-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,I7nona-3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridia, sp. 220°C.
Esimerkki 1$ 8-kloori-11-dimetyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3 J7nona~3,6a(10a)-dieeni ja suolat 8-kloori-11 -syn-metyyliamino-bent so^/i^bi syklo £3, 3,1/ nona-3,6a( 10a )-dieenihyd-rokloridin (0,5 g) liuos käsitellään alkalilla ja vapaa emäs saatetaan reaktioon muurahaishapon ja formaldehydin kanssa esimerkissä 9 kuvatulla tavalla. Kun vapaa emäs käsitellään suolahapolla, saadaan 0,U g 8-kloori-11-syn-dimetyyliaminobentso /^/bisyklo/3,3,f7 nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 200°C.
Samalla tavalla valmistetaan anti-dimetyyliaminoyhdiste, jonka HCl-suolan sp. on 193 ~ 19Ö°C, lähtemällä vastaavasta 8-kloori-11-anti-metyyliaminoyhdistees-tä.
Esimerkki 16
Analogisesti esimerkeissä 8, 9 ja 10 kuvattujen menetelmien kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8.9- dikloori-11-syn-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3»3, l7nona-3,6a(10a)-dieeni.
HC1, sp. 2i+6-252°C, 8.9- dikloori-11-anti-metyyliamino-bentsoZjb7bisyklo£3,3 jJnona-3,6a(10a)-dieeni.
HC1, sp. 270-280°C, 8.9- dikloori-11 -syn-dimetyyliamino-bentso/[b/bisyklo/3,3,j7nona-3,6a( 1 Oa )-dieeni.
HC1, sp. 225-229°C, 8-bromi-11-anti-metyyliamino-bentso/ij7bisykloZ3,3,17nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp. 265-270°C (haj.), 8-metyyli-11-anti-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni, HC1, sp. 2U0-2l*5°C (haj . ), 8-metyyli-11-syn-metyyliaxnino-bentso/T)7bisyklo/3,3, T7nona-3,6a( 10a)-dieeni . HC1, sp. 237-238°C (subl.), 8-metyyli-11-anti-dimetyyliamino-bentsoZb7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 205-209OC (subl.), 8-metyyli-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 218-222°C (subl.), 8.10- dikloori-11-anti-metyyliamino-bentso/^bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 228-235°C.
Esimerkki 17 S-metoksi-n-pyrrolidino-bentsoZUbisykloZ^S, T7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1 8-metoksi-bentso/b7bisyklo/3,3,I7nona-3,6a(lOa)-däen-11-oni (10 g) käsitellään muurahaishapolla (20 ml) ja pyrrolidiinillä (Uo ml) samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Kun epäpuhdas tuote kromalogrnfoiduun oilikageed in läpi ja jakeet käsitellään suolahapolla kyllästetyllä eetterillä, saadaan 3,5 g 8-metoksi-11-antipyrro- 641 38 18 lidino-bentso/^7bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HCl:a, sp. 205°C (hajoaa), ja 1,2 g vastaavaa 11-synpyrrolidinoyhdistettä, sp. > 195°C (hajoaa).
Kun käytetään amiineja pyrrolidiinin tilalla, voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet samalla tavalla: 8-metoksi-11-syn-morfolino-bent soZiJbi syklo/3,3,i?nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 200-206°C, 8-metoksi-11-anti-morfolino-bentso/h7bisyklo£3,3,l7nonu-3,£a(10a)-dieeni. HC1, sp. 205-212°C,
8-metoksi-11-anti-dimetyyliamino-bentso/Vbisyklo/3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 260-26l°C
8-metoksi-11-syn-metyyliamino-bentso/l7bisyklo/5,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 170°C (subl.), 8-metoksi-11-fenyylietyyliamino-bentso/b/bisyklo^3,3,l7nona-3,6a( 10a)-dieer.i (öljy).
Esimerkki 18
Samoin kuin esimerkissä 17, jossa valmistettiin 8-mstoksi-substituoituja bentsobisyklononeeneja, voidaan myös valmistaa erilaisia substituoimattomia bent-sobisyklononeeneja siten, että saatetaan bentso^b7bisyklo£3j3*(7nona-3,6a(10a)-dien-11-oni (10 g) reaktioon muurahaishapon ja halutun, kaavan III mukaisen amiinin kanssa. Näin saatu syn- ja anti-aminoyhdisteseos kromatografoidaan haluttaessa si-likageelin läpi ja erilliset jakeet käsitellään orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kyllästetyllä eetteri- tai alkoholiliuoksella.
Tällä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: 11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisykloZ3»3,j7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 230°C (subl.), 11-anti-dimetyyliamino-bentso/b7bisyklo^5,3,1^nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp.
255°C (subl.), 11-syn-metyyliamino-bentso/b/bisyklo£},3,l7nona-3,6a(I0a)-dieeni. HC1, sp.
265°C (subl.), 11-anti-metyyliamino-bentso/!b7hisyklo/3,3,i7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp.
270°C (subl.), 11-anti-p-hydroksi-fenyylietyyliamino-bentso/^7bisyklo/3,3,i7nona-3,6a(lOa)-dieeni. HC1, sp. 250°C (subl.), 11-syn-p-metoksifenyyli etyy1iamino-bent so/b/bi syklo/3,3,77nona_3»6a(10a)-dieeni.
HC1, sp. 180°C (haj.), 11-anti-N-p-metoksifenyylietyyli-N-metyyliamino-bentso^b7bisyklo/3,3, V7nona-3,6a(10a)- dieeni, HC1, sp. 185_189°C.
Esimerkki 19
Toimimalla aamulla tavalla kuin esimerkissä 17 muunnetaan riubsti tuoidut b<.ntso/h7bisyklo£3« 3, l7nona-3,6l (lOa)-dien-l 1 -on i-johdannaiset seuraaviksi yhdisteiksi käyttämällä reagensseina muurahaishappoa ja amiinia: 8-kioori-11-syn-metyyliamino-bentso^7bisyklo^,3,l7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp. 225°C (haj.),
Il 19 641 38 8-kloori-11-anti-metyyliamino-bentso,/b7bisyklo£3,3» f/nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 260°C (haj.), 8-kloori-11-syn-dimetyyliamino-bentso^8/bisyklo/3,3> 1^nona-3,6a(1Oa)-dieeni.
HC1, sp. 200°C (haj.), 8-kloori-11-ant i-dimetyyliamino-bent so 7b7bi syklo £3»3, nona_ 3,6a(1Oa)-di een i.
HC1, sp. 205°C (haj.), 8-hydroksi-11-syn-dimetyyliamino-bentsoZb7bisyklo,/3,3,t7nona-3»6a(1Oa)-dieeni.
HC1, sp. 220-223°C (haj.) 8,9~dikloori-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisyklo£3,3,J7nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 223-228°C, 8-bromi-11-anti-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,T7nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 265-270°C, 8,10-dikloori-11- syn-dimetyyliamino-bentso/b/bisyklo/*3 »3 ,l7nona-3,6a(l0a)-dieeni , sp. 233-2U'1°C, 8-kloori-11-anti-etyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,j7nona-3,6a(I0a)-dieeni, HC1, sp. 255°C (subl.), 8-kloori-11-anti-isopropyyliamino-bentso/b/bisyklo/3»3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 2UU°C (subl.), 8-kloori-11-ant i-syklopentyyliamino-bentso/B/bi syklo/3,3, l7nona-3,6a(10a)-di eeni.
HC1, sp. 201+-212°C (subl.),
Esimerkki 20 11-amino-bentsoZb7bisyklo/3,3,17nona~3,6a(10a)-dieeni. HC1
Seosta, jossa on 0,6 g bentso/^7bisyklo/3,3,17nona-3,6a(10a)-dien-11-onia, 1,5 g hydroksyyliamiinihydrokloridia, 18 ml natriumhydroksidia (5 %) ja 6 ml etanolia, refluksoidaan 1+ tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Öljymäinen faasi erotetaan vesifaasista, ja öljymäinen faasi pestään kahdesti vedellä.
Öljymäinen aine (oksiimi) liuotetaan isopropanoliin, ja sen jälkeen lisätään varovaisesti, pienissä erissä 2 g natriumia. Seosta sekoitetaan kunnes natrium on liuennut kokonaan ja sen jälkeen vielä yksi tunti. Reaktioseos kaadetaan veteen (300 ml) ja uutetaan eetterillä. Kun eetteriuutteet kerätään yhteen ja kuivataan, ja eetteri haihdutetaan, saadaan öljymäinen aine, joka sisältää syn- ja anti-amino-yhdisteseoksen. Öljymäinen aine puhdistetaan tyhjötislauksella.
Kun näin saatu puhdistettu öljy liuotetaan eetteriin ja käsitellään suolahapolla kyllästetyllä eetterillä, saadaan seikka, joka eristetään suodattamalla. Kun näin saatu HCl-suola erotetaan suorittamalla huolellinen fraktionaalikiteytys, saadaan puhtaat 11-anti- ja 11-syn-aminodiastereoisomeerien HC1-suolat, joiden sulamispisteet ovat 265°C (sublimoituu) ja > 280°C, tässä järjestyksessä.
Toimimalla aikaisemmissa esimerkeissä kuvatuilla tavoilla voidaan valmistetut 11 -aminoyhdisteet alkyloida, jolloin saadaan vastaavat 11-metyyl.iamino-ja 11-dimetyyliaminoyhdisteet.
20 641 38
Samalla tavalla valmistetaan: 8-metoksi-11-syn-amino-bentso£b/bisyklo^,3, j7non&~3,6a( 1 0a)-dieeni . HC1, sp. 255-260°C, 8-metoksi-11-anti-amino-bentso^bJbisyklo/3,3, ]7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 2U0°C (haj.), 8-kloori-11-syn-amino-bentso/V/bisyklo/3,3 , ]7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 250°C (haj.), 8-kloori-1 1-anti-amino-bentso£B7bisyklo/5,3,Jl7nona-3,6a( 10a)-dieeni . HC1, sp. 260°C (subl.), 8-metyyli-11-syn-amino-bentso£fc7-bisyklo£j,3, f7nona-3,6a( 1 0a)-dieeni. HC1, sp. 2U0-2l^OC (subl.), 8-metyyli-11-anti-amino-bentso/b7bisyklo/3,3, f7nona-3,6a(10a)-dieeni . HC1, sp. 230°C (haj.).
Esimerkki 21 11-syn-N-syklopropyylimetyyliamino-b entsoZb7bisyklo^,3,1?nona~3,6a( 10a)-dieeni. HC1
Seosta, jossa on 11-syn-amino-bentso£ii7Disyklo/3,3,l/nona-3,6a( 10a)-di-eeniä (6,85 g) tolueenissa (35 ml), käsitellään natriumbikarbonaatilla (7,8 g) ja sen jälkeen liuoksella, jossa on syklopropaanikarboksyylihappokloridia (U,0 ml) tolueenissa (35 ml), ja seosta sekoitetaan 6 h. Kun seos kaadetaan veteen, jätetään tunniksi seisomaan ja uutetaan metyleenikloridilla, saadaan 7,2 g 11-syn- syklopropaanikarboksiamid0-bentso/k7bisyklo£5,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeniä.
Suspensio, jossa on LiAlH^ (1,6 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml), lisätään tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa on 7,2 g äsken saatua tuotetta liuotettuna 60 ml:aan lämmintä tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 20 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 6 ml vettä, 6 ml U N natriumhydroksidiliuosta ja 18 ml vettä. Seos suodatetaan, suodos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetteriin. Eetteri haihdutetaan ja jäännös liuotetaan ja kromatografoidaan silikageelin avulla. Kun jäännös liuottimen poiston jälkeen käsitellään kloorivedyllä kyllästetyllä eetterillä, saadaan 11-syn-N-syklo- propyylimetyyliamino-bentsofb7bisyklo/5,3,l7nona-3,6a(1Oa)-dieeni-hydrokloridia, sp.> 230°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 8-kloori-11-anti-N-syklopropyylimetyyliamino-bentso/Vbisyklo£3» 3, l7nona-3,6a( 10a)-dieeni. HC1, sp. 22k°C (haj.), 8-kloori-11-anti-N-etyyliamino-bentso^7bisyklo/3,3, lJnona-3,6a( 10a)-dieeni hydrokloridi, sp. 255°C (subl.), I; 64138 11-syn-N-p-metoksifenetyyliamino-bentsoZb/bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(I0a)-dieeni. HC1, sp. 180-200°C (haj.), 11-anti-N-p-hydroksifenetyyliamino-bentso/b7bisykloZ3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni .
HC1, sp. 250-260°C (haj.), 8-kloori-11-anti-N-p-raetoksifenetyyliamino-bentso/^/bisyklo/S,3,l7nona-3,6a(1Oa)- dieeni. HC1, sp. 200-225°C (haj.), 11-anti-N-syklopropyylimetyyli-N-metyyliamino-bentso/5>7bisyklc>/(3,3, l7nona~3,6a(1Ca)- dieeni hydrokloridi, 11-syn-N-3yklopropyylimetyyli-N-metyyliamino-bentso£b7bisyklo/3,3, l7nona-3,6a(1Oa)- dieeni sitraatti, ja vastaava HCl-suola, 11-ant i-N-p-metoksifenetyyli-N-metyyliamino-bentso/V7bisyklo/3,3, f7nona-3,6a(1 Ca)- dieeni. HC1, sp. 182-189°C, 11-anti-N-p-hydroksifenetyyli-N-metyyliajnino-bentso^7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a( 10a)- dieeni. HC1, sp. 26o°C (haj.), 11-anti-N-p-kloorifenetyyli-N-metyyliamino-bentso/b/bisyklo<0,3, lJnona-3,6a(10a)- dieeni. HC1, sp. 180-185°C.
Esimerkki 22 11-syn-N-p-hydroksifenetyyli-N-metyyliamino-bentsoib7bisyklo/1.3.l7-nona-
3,6a(10a)-dieeni. .HCI
U,12 g 11-syn-N-p-metoksifenetyyli-N-metyyliamino-bentso/b7bisyklo/3,3,17 nona-3,6a(1Oa)-dieenihydrokloridia lisättiin sulaan pyridiinihydrokloridiin (25 g) o 170-210 C:ssa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos jäähdytettiin, lisättiin vettä (25 ml) ja sen jälkeen kiinteätä natriumbikarbonaattia (1,1 g). Kun saostunut kiinteä aine suodatettiin talteen, pestiin pienellä vesimäärällä ja uudelleen kiteytettiin metanoli-eetteriseoksesta, saatiin 2,Ul g 11-syn-N-p-hyd-roksifenetyyli-N-metyyliaminobentso/b7bisyklo73»3» f7nona-3»6a(1Oa)-dieenihydroklo-ridia, sp. 260-266°C.
Esimerkki 23 8-hydroksi-1 l-syn-dimetyyliamino-bentsoZbT'bisyklo/i^, l7nona-3,6a( 10a)
dieeni. HCI
8-metoksi-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7bisykloi(3,37nona-3,6a( 10a)-dieenihydrokloridia (11 g) kuumennetaan 15 minuuttia sulan pyridiinihydrokloridin kanssa 170-220 C:ssa, seos jäähdytetään ja lisätään vettä. Kun pH säädetään arvoon 12 lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia, tuote uutetaan metyleenikloridiin ja käsitellään kloorivedyllä kyllästetyllä metyleenikloridilla, saadaan 8-hydroksi-11-syn-dimetyyliamino-bentso<fb7bisyklo/3,3»l7nona-3,6a(10a)-dieenihydrokloridia, sp. 'y2hQ°C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla tavalla: 8-hydroksi-11-syn-amino-bentso/^/bisyklo/3,3,l7nor.a-3,6a(10a)-dieeni hydrokloridi, sp. 255°C (haj.), 641 38
2fL
8-hydroksi-11-ant i-amino-bentso/b/bisyklo/3,3,nona-3,6a(10a)-dieeni hydrokloridi, sp. 260°C (haj.).
Esimerkki 2k 8-kloori-11-dimetyyliamino-bentso/fa7bisykloZ5,3«i7nona-3,6a(lOa)-dieeni. HC1 8-kloori-bentsoZh7bisyklo^3,3,j7nona-3,6a(10a)-dien-11-onin (0,5 g) liuosta dimetyylifomamidin (2 ml) ja muurahaishapon (1 ml) seoksessa keitetään palautus jäähdyttäen 5 tuntia, sitten seos jäähdytetään alle 30°C. Liuokseen lisätään vettä, ja seos uutetaan eetterillä, eetteriuute hyljätään. Vesifaasi tehdään emäksiseksi U-m natriumhydroksidiliuoksella, ja saatu sakka uutetaan eetteriin, jolloin saadaan 11 syn- ja 11-anti-dimetyyliamiinien seosta (0,U3 g). Kromatografoimalla seos saadaan puhtaat epimeerit, joista käsittelemällä HCl-eetteriliuoksella saadaan 8-kloori-11-syn-dimetyyliamino-bentso/b7-bisyklo/3>3,i7nona-3,6a(10a)-dieeni.
HC1, sp. 190-201°, ja 8-kloori-11-anti-dimetyyliamino-bentso/l27bisyklo/.3»3,l/nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1, sp. 19^-197°C.
Esimerkki 25 8-kloori-11-etyyli-amino-bentso/^7bisykloZ3,3,l7nona-3.6a(10a)-dieeni. HC1 8-kloori-bentso/b7bisykloi3,3,j7nona-3,6a(10a)-dien-11-onin liuosta (1 g) 70-$:isessa (paino/paino)etyyliamiinissa (5 ml) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Liuokseen lisätään sitten natriumboorihydridiä (0,7 g) ja seosta sekoitetaan yön yli. Seos kaadetaan varovasti 1-molaariseen (ylimäärin)kloorivetyhappoon ja uutetaan eetterillä. Vesifaasi erotetaan, tehdään emäksiseksi U-m NaOH-liuok-sella, uutetaan eetterillä, ja eetteriuute pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan syn- ja anti-epimeerien seos värittömänä öljynä. Kromatografoimalla öljy aluminiumoksidilla saadaan puhtaat epimeerit, joita käsitellään erikseen eetteriin liuotettuina HCl-eetteriliuoksella, jolloin saadaan 8-kloori-11-anti-etyyli-amino-bentso/^7bisyklo^3,3, f7nona-3,6a(10a)dieeni.
HC1 (sublimoi 250°:sta lähtien) ja 8-kloori-11-syn-etyyli-amino-bentso/t>7bisyklo-Z5»3,i7nona-3,6a(10a)dieeni.HCl, sp. 230°C (haj.).
Esimerkki 26 dl-ll-anti-amino-8-kloori-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dieenin jakaminen optisiksi isomeereiksi
Kuumaan dl-ll-anti-amino-8-kloori-bentso/b7bisyklo/3,3,l7nona-3,6a(lOa)-dieenin (30 g) liuokseen etanolissa (200 ml) lisätään dibentsoyyli-d-viinihapon (51,3 g) kuuma liuos etanolissa (200 ml). Saatua sakkaa keitetään etanolin (2, 5 1) ja tetrahydrofuraanin (2,5 l) seoksessa 30 min, ja sitten liuottimia tislataan pois normaalipaineessa 1,85 1. Liuos jäähdytetään, ja saostunut dibentsoyylitatraatti-suola suodatetaan (33,5 g, erä 1). Qnäliuoksista tislataan pois 1,3 1 liuotinta, ja liuos jäähdytetään, jolloin saadaan dibentsoyylitartraattia (8,3 g, erä 2). Etaäliuoksista tislataan jälleen 1,3 1 liuotinta, liuos jäähdytetään, jolloin saadaan dibentsoyylitartraattisuolaa (22,7 g erä 3).
Edellä saatu erä 1 hydrolysoidaan NaOH-liuoksella vapaaksi emäkseksi ja
II
23 64138 saatu amiini (11,1* g) liuotetaan tetrahydrofuraanin (1+00 ml) ja etanolin (1+00 ml) seokseen. Lämpimään liuokseen lisätään dibentsoyyli-d-viinihapon (19,52 g) lämmin liuos tetrahydrofuraanin (1+00 ml) ja etanolin (1+00 ml) seoksessa, ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Suodattamalla muodostuneet kiteet saadaan dibentsoyylitatraattisuolaa, joka hydrolysoidaan vapaaksi amiiniksi ja muutetaan HCl-suolaksi, jolloin saadaan (l)-11-anti-amino-8-kloori-bentso/h/bisyklo /3,3,l7nona-3,6a(l0a)-dieeni. HC1 (7 g), sp. 255-260°C, DxJ^ -26,1+° (c = o,57, etanoli).
Edellä saatu erä 3 hydrolysoidaan vapaaksi emäkseksi ja muutetaan HCl-suolaksi, joka kiteytetään metanolista, jolloin saadaan pieni määrä raseemista amiini.HCl-suolaa. Emäliuoksia haihdutetaan, jolloin niistä kiteytyy (d)-1i-anti-amino-8-kloori-bentso^b7bisyklo^3,3,JL7nona-3,6a(10a)-dieeni. HC1 (5,6 g), sp. 2b0°C, [°Qp +33,1° (c * 0,51, etanoli).
Claims (1)
- 24 641 38 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien uusien bentsobisyklononeenojoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I _ , k'' I Y ^ jossa Rj ja I?2 merkitsevät vetyä, C^-alkyyliä, asyyliryhmää, joka on johdettu _^-alkaanihaposta tai Q-fenyylialkaanihaposta, tai fenyylialkyyliryhmää»jossa on _^-alkyyliryhmä ja mahdollisesti hydroksi-, halogeeni- tai C^_^-alkoksi substituoitu fenyyliryhmä, tai ja muodostavat yhdessä typpiatonin kanssa pyrrolidino- tai morfolinoryhmän, X ja Y merkitsevät vetyä, hydroksia, halogeenia, C^_^-alkyyliä, C^_^-alkoksia tai nitroa ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) bentsobisyklononadienonjohdannainen, jolla on kaava II 11 Y jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formamidin, N-al-kyyliformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai kaavan III ^ 'n ' in mukaisen amiinin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa ja Rl, merkitsevät samaa kuin R^ ja Itj/ mutta eivät kuitenkaan asyyliä, pelkistysaineen läsnäollessa, minkä jälkeen sellainen yhdiste, jossa on formyyli, hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on vety, tai pelkistetään yhdisteeksi,jossa R^ on metyyli, tai ii 25 6 4 13 8 b) kaavan IV f li NOH Y mukaisessa bentsobisyklononadieeni-imiinijohdannaisessa tai sen suolassa, jossa kaavassa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään imiiniryhmä, ja menetelmällä a) tai b) saatu yhdiste, jossa yksi symboleista ja on vety, haluttaessa alkyloidaan, asyloidaan tai asvloidaan ja N-asyyliryhmä pelkistetään, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa vedyn tilalla on alkyyli-, fenyylialkyy-li- tai asyyliryhmä, ja/tai saatu yhdiste jossa X ja Y ovat metoksiryhmiä, haluttaessa hydrolysoidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X ja/tai Y on hydroksi, ja/ tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttiseksi hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin saatu yhdiste joko ennen edellä .kuvattua reaktiosarjaa tai sen jälkeen jaetaan erillisiksi diastereoisoneereiksi ja/tai enanticmeereiksi. 26 6 413 8 Pörfarande för framställning av terapeutiskt användbara nya bensobi-cyklononenderivat med fontein I Y väri och R^ betecknar väte, C^_g-alkyl, en acylgrupp, san Mr härleäd av en C^-alkansyra eller en C^^Q-fenylalkansyra, eller en fenylalkylgrupp med en C^_^-alkylgrupp och en eventuellt hydroxi-, halogen- eller C^_^-alkoxisubstitu-erad fenylgrupp, eller och bildar tillsamnans med kväveatanen en pyrrolidi-no- eller morfolinogrupp, X och Y betecknar väte, hydroxi, halogen, -alkyl, C^-alkoxi eller nitro, och för framställning av salter därav, känneteck-n a t därav, att man a) ansätter ett bensobicyklononadienonderivat med fontein II Y / väri X och Y har ovan nämnda betydelse, med formamid, N-alkylformamid, N,N-di-alkylformanid eller med en amin med fontein III af i 111 '^V'"R2 " 7 eller ett sait därav, i vilken fontel och bar sauma betydelse san R^ och 1*2 utan acyl, i närvaro av ett reduceringsmedel, varefter man hydrolyserar en sädan förening, i vilken R^ är formyl, till en motsvarande förenlng, i vilken R^ är väte, eller reducerar tili en förening, i vilken R^ är metyl, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB15558/74A GB1504694A (en) | 1974-04-08 | 1974-04-08 | Benzo-bicyclononene derivatives |
| GB1555874 | 1974-04-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751010A7 FI751010A7 (fi) | 1975-10-09 |
| FI64138B true FI64138B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64138C FI64138C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=10061285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751010A FI64138C (fi) | 1974-04-08 | 1975-04-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4008277A (fi) |
| JP (1) | JPS5929573B2 (fi) |
| AT (1) | AT337664B (fi) |
| BE (1) | BE827686A (fi) |
| CA (1) | CA1049019A (fi) |
| CH (2) | CH616142A5 (fi) |
| DD (1) | DD120430A5 (fi) |
| DE (1) | DE2514673C2 (fi) |
| DK (1) | DK146718C (fi) |
| ES (1) | ES436271A1 (fi) |
| FI (1) | FI64138C (fi) |
| FR (1) | FR2266498B1 (fi) |
| GB (1) | GB1504694A (fi) |
| HU (1) | HU176049B (fi) |
| IE (1) | IE40879B1 (fi) |
| NL (1) | NL7504005A (fi) |
| PH (1) | PH12265A (fi) |
| PL (1) | PL103415B1 (fi) |
| SE (1) | SE425906B (fi) |
| ZA (1) | ZA751899B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4156694A (en) * | 1975-04-29 | 1979-05-29 | Akzona Incorporated | Benzobicyclononene derivatives |
| GB1570613A (en) * | 1976-10-27 | 1980-07-02 | Akzo Nv | Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same |
| DK145080A (da) * | 1979-04-04 | 1980-10-05 | Merck Sharp & Dohme | Fremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocycloocten |
| US4341904A (en) * | 1980-02-19 | 1982-07-27 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctene |
| DE3467297D1 (en) * | 1983-03-29 | 1987-12-17 | Akzo Nv | Benzobicyclononane amino derivatives with anticonvulsive properties |
| US4540806A (en) * | 1983-12-22 | 1985-09-10 | American Home Products Corporation | Benzocycloalkane amines |
| GB8606061D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Akzo Nv | Tricyclic amino compounds |
| US6544918B1 (en) | 2001-07-17 | 2003-04-08 | Equistar Chemicals, Lp | Olefin polymerization catalysts containing chelating dianionic ligands |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4118944Y1 (fi) * | 1964-08-10 | 1966-09-03 | ||
| US3836670A (en) * | 1971-11-19 | 1974-09-17 | American Home Prod | Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia |
| ZA717697B (en) * | 1970-12-03 | 1973-06-27 | American Home Prod | Benzobicycloalkane amines |
| US3931328A (en) * | 1972-06-14 | 1976-01-06 | American Home Products Corporation | Benzobicycloalkane ketones |
-
1974
- 1974-04-08 GB GB15558/74A patent/GB1504694A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-03-25 ZA ZA00751899A patent/ZA751899B/xx unknown
- 1975-03-25 IE IE662/75A patent/IE40879B1/xx unknown
- 1975-03-26 CH CH388475A patent/CH616142A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-26 DK DK137075A patent/DK146718C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-27 AT AT237275A patent/AT337664B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-31 US US05/563,435 patent/US4008277A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-31 PH PH16992A patent/PH12265A/en unknown
- 1975-04-03 FR FR7510405A patent/FR2266498B1/fr not_active Expired
- 1975-04-03 ES ES436271A patent/ES436271A1/es not_active Expired
- 1975-04-04 NL NL7504005A patent/NL7504005A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-04 DE DE2514673A patent/DE2514673C2/de not_active Expired
- 1975-04-04 JP JP50041127A patent/JPS5929573B2/ja not_active Expired
- 1975-04-04 SE SE7503868A patent/SE425906B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-04 DD DD185230A patent/DD120430A5/xx unknown
- 1975-04-04 CA CA75223840A patent/CA1049019A/en not_active Expired
- 1975-04-04 FI FI751010A patent/FI64138C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-07 HU HU75AO409A patent/HU176049B/hu unknown
- 1975-04-08 PL PL1975179428A patent/PL103415B1/pl unknown
- 1975-04-08 BE BE155190A patent/BE827686A/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-12-30 US US05/866,116 patent/US4299984A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-06 US US06/017,894 patent/US4264626A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-29 CH CH611779A patent/CH622239A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI64138C (fi) | 1983-10-10 |
| ES436271A1 (es) | 1977-01-01 |
| AT337664B (de) | 1977-07-11 |
| FR2266498A1 (fi) | 1975-10-31 |
| ATA237275A (de) | 1976-11-15 |
| PH12265A (en) | 1978-12-12 |
| BE827686A (fr) | 1975-10-08 |
| GB1504694A (en) | 1978-03-22 |
| JPS5929573B2 (ja) | 1984-07-21 |
| US4008277A (en) | 1977-02-15 |
| AU7969575A (en) | 1976-10-07 |
| JPS50142554A (fi) | 1975-11-17 |
| FR2266498B1 (fi) | 1978-10-06 |
| CH616142A5 (fi) | 1980-03-14 |
| ZA751899B (en) | 1976-02-25 |
| DK146718B (da) | 1983-12-12 |
| NL7504005A (nl) | 1975-10-10 |
| DE2514673A1 (de) | 1975-10-23 |
| US4299984A (en) | 1981-11-10 |
| DE2514673C2 (de) | 1985-10-10 |
| US4264626A (en) | 1981-04-28 |
| IE40879L (en) | 1975-10-05 |
| IE40879B1 (en) | 1979-08-29 |
| FI751010A7 (fi) | 1975-10-09 |
| CH622239A5 (fi) | 1981-03-31 |
| SE425906B (sv) | 1982-11-22 |
| DK137075A (fi) | 1975-10-09 |
| DD120430A5 (fi) | 1976-06-12 |
| HU176049B (en) | 1980-12-28 |
| CA1049019A (en) | 1979-02-20 |
| DK146718C (da) | 1984-05-21 |
| SE7503868L (sv) | 1975-10-09 |
| PL103415B1 (pl) | 1979-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74707C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. | |
| JPS5936675A (ja) | 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド | |
| FI64138B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny bensobicyklononenderivat | |
| NO128869B (fi) | ||
| EP0018076B1 (en) | 9-aminoalkylfluorenes, process therefor and antiarrhythmic formulations thereof | |
| JP2852681B2 (ja) | ２―アミノ―７―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法 | |
| CS219941B2 (en) | Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine | |
| US4034041A (en) | 1,3-Bridged amino tetralins | |
| NL8001981A (nl) | Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| US4658061A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
| SE450704B (sv) | 3,7-diazabicyklo /3,3,1/ nonaner, forfarande for framstellning och farmaceutisk beredning derav | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| EP0213696B1 (en) | Tetrahydropyrido [1,2-a] indole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4247697A (en) | 3-Phenoxy morphinans and their derivatives | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US5132313A (en) | Non-competitive NMDA receptor antagonists and methods for their use | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| EP0133218B1 (en) | Endo-8,8-dialkyl-8-azoniabicyclo (3.2.1) octane-6,7-exo-epoxy-3-alkyl-carboxylate salts, a process for their preparation, and therapeutic compositions which contain them as active principle | |
| US3178420A (en) | Amino-2-hydroxy-1-propoxy benzal derivatives of fluorene and xanthene | |
| Engelhardt et al. | Antidepressants. Tetrabenazine-antagonizing activity in a series of 5H-dibenzo [cycloheptene-5-propylamines | |
| GB1565022A (en) | Methylamine derivatives and provesses for preparing the same | |
| US3483187A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
| GB1580001A (en) | Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |