JPS5929573B2 - 新規なベンゾビシクロノネンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的活性を有する新規な三環式化合物、こ
れらの化合物の製造方法およびこれらの化合物の医薬と
しての使用に関するものである。

特に、本発明は一般式で示される新規なベンゾ′（．ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６（１０ａ）ジエ
ンおよびその塩に関するものである。

上記１式において、 Ｒ１およびＲ２は水素、アルキル（Ｃ，〜６）、アルケ
ニル（Ｃ２〜６）、アシル（Ｃ１〜８）またはアルキル
基が１〜４個の炭素原子を有しそしてフエニル基がヒド
ロキシ、ハロゲン、アルキル（Ｃ１〜４）またはアルコ
キシ（Ｃ１〜４）により置換されていてもよいフエニル
アルキル基を表わすか或は Ｒ１とＲ２とが窒素原子と一緒になつて複素環状の５一
或は６一員環を表わし、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ
、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有するアルコキ
シ或はアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル或はアシ
ルオキシ基（Ｃ，〜１８）を表わす。

Ｉ式の化合物は有用な生物学的活性、特に食慾減退活性
（ＡｎＯｒｅｃｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｖ）を有する。

この点で好適な化合物はＲ１およびＲ２が水素或はメチ
ル基でありおよび（又は）ベンゾ核が１個或は２個のハ
ロゲン（Ｃｌ或はＢｒ）で置換されているものである。
Ｉ式の化合物の合成に極めて都合の良い原料化合物は一
般式（式中ＸおよびＹは前記の意味を有する）で示され
る化合物である。

これらの化合物は任意に置換された（Ｘおよび／または
Ｙ）β−テトラロンから出発する常法により製造しうる
。

問題のテトラロンは商業的に利用可能であるか或は商業
的に入手しうる原料物質から公知方法により製造しうる
ものであり、このテトラロンをピロリジンで処理し対応
する２（ピロリジノ）エナミンを生成する。このエナミ
ンを次にアクロレインにより低温で対応する４−ヒドロ
キシーベンソ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノネン一１
１−オンに変換する。この代りに、問題のテトラロンを
高温でトリエチルアミン或はトリメチルアミンのごとき
第３級アミンの存在下にアクロレインと直接反応させ、
対応する４−ヒドロキシーベンソ′（．ｂ）ビシクロ〔
３・３・１〕ノネン１１−オンを直接生成することもで
きる。式の化合物は、４−ヒドロキシ基をトシル化（Ｔ
ＯｓｙｌａｔｉＯｎ）し、次にかくして得られるトシル
オキシ基を常法で除去することにより、分子の３位に２
重結合を形成させることにより得ることができる。

２−テトラロンエナミンとアクロレインとの縮合は種々
の溶媒中において−６０レないし＋２５℃の好適な温度
で実施しうるが、最良の条件はアクロレインの添加に−
５０〜−４５℃の低温を使用し、３時間迄の時間にわた
つて、制御された方式で室温にまで温度を上昇させるこ
とである。

この代りに場合により置換されたβ−テトラロンとアク
ロレインとを第３級アミンの存在下に直接縮合させる方
法を種々の溶媒中において３００ないし１２０℃の好適
温度好ましくは使用溶媒の沸点で実施することもできる
。本発明によるアミン或はアミド（１）は式の化合物か
ら出発して、還元的アミノ化（ＲｅＯｕｃｔｉｖｅａｍ
ｉｎａｔｉＯｎ）により最も都合良く且つ直接に製造す
ることができる。

この方法は原料ケトン（）とホルムアミド、Ｎ−アルキ
ルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジアルキルホルムアミド或は
一般式（式中Ｒ１′およびＲ２′はアシル基を除く前記
Ｒ１およびＲ２に定義した同じ意味を有する）で示され
るアミン或はその塩とを還元剤の存在下に反応させるこ
とを包含する。

この方法に特に適する還元剤はギ酸或はギ酸誘導体（た
とえばギ酸の塩）および式のアミンである。

アミンの場合に、アミン（）を別に加えることは余計で
さえある。この反応は高温、好ましくは８０〜１５０℃
の範囲の温度、特に都合良くは反応混合物の沸点温度で
実施しうる。この反応に適する他の還元剤には金属水素
化物、特に金属水素化物錯体（たとえばリチウムアルミ
ニウム水素化物、ナトリウムホウ素水素化物、ナトリウ
ムトリメトキシホウ素水素化物およびジイソブチルアル
ミニウム水素化物）或はアルカリ金属、好ましくはアル
コール（たとえばエタノール或はイソプロバノール）中
のナトリウムがあり、これらの還元剤は遊離した二重結
合が攻撃を受けないか或はほとんど受けない反応条件下
に用いる。

これはこの反応を出来るだけ低温で行ない。且つ反応混
合物に金属水素化物の溶液或は懸濁液を加える常法とは
異なり、金属水素化物（或はナトリウム）の溶液或は懸
濁液を反応混合物に少しづつ且つ非常にゆつくり加える
ことにより達成できる。本発明による化合物はまた一般
式（式中ＸおよびＹは前記意味を有し、Ｒ３は水素、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキル（Ｃ，、６）或は任意
に置換されたアルアルキル基を表わす）で示される化合
物のイミノ基を還元させることにより得ることもできる
。

このイミン（）の還元はイミノ基還元のための標準的方
法によつて、緩和な反応条件下に実施する。

たとえば、ラネーニツケル、Ｐｔ或はＰｔＯ２のごとき
適当な触媒の存在下に、エーテルのごとき適当な液体中
に分散或は懸濁させた金属水素化物、特にアルミニウム
或はホウ素から誘導される金属水素化物錯体（たとえば
リチウムアルミニウム水素化物）を用いるか或はエーテ
ル、ベンゼン或はアルコールのごとき適当な溶媒中でア
ルカリ金属、好ましくはナトリウムを用いるか、或はま
たたとえば水酸化ナトリウム中でナトリウムアマルガム
或は亜鉛末を用いるかして水素添加することにより実施
できる。明らかなように、この還元は遊離した二重結合
の還元を避けるためにできるだけ低温で行なう。式の化
合物はケトン（）と式の第１級ア ミンとの反応或はヒドロキシルアミン或はヒドロキシル
アミンアルキルエーテルとの反応により常法で製造でき
る。

本発明の化合物（１）の前記の主要製造方法に続いて、
Ｉ式の化合物を塩のごときその官能性誘導体に変換する
か或は本発明による化合物の１つを別の本発明による化
合物に変換する追加の反応を行なうことができる。

すなわち、フエニル核に存在する置換基をｘおよび（ま
たは）その定義内にある別の置換基に変化させることが
できる。

例えば、メトキシ基をたとえば溶媒の不存在下に融解ピ
リジン・ＨＣｌで処理するか或はＨＢｒで加水分解して
ヒドロキシル基に変換でき、ヒドロキシル基は常法によ
りアルコキシ基、ハロゲン或はアシルオキシ基に変換し
うる。窒素原子が非置換或は１置換された本発明による
アミン（Ｒ１および（または）Ｒ２が水素である）は常
法でアルキル化しうる。

たとえばこの化合物をアルキルハロゲン化物と反応させ
るか或はこの化合物をアシル化し、次にカルボニル基を
還元することによりアルキル化しうる。窒素原子にメチ
ル基を導入するには、公知のエシユワイラークラークの
方法（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ） （ホル
ムアルデヒド＋ギ酸との反応）或はホルムアルデヒド或
はハロギ酸エステルとの反応を行ない、次いでたとえば
ナトリウムシアノホウ素水酸化物で還元する方法が好ま
しい。

本発明による化合物のアシル誘導体（基Ｒ１或はＲ２の
少なくとも１つが水素である化合物）は本発明による化
合物を常法でアシル化する、好ましくは酸無水物或は酸
ハロゲン化物を用いて得ることができる。Ｎ−ホルミル
誘導体１が前記の主要反応の１つから直接得られる場合
には、このアミドをたとえば水酸化カリウム或は水酸化
ナトリウムを用いて加水分解し、第１級アミンＩを得る
ことができる。

例えば、第１の場合はケトンをギ酸の存在下にホルムア
ミドと反応させる還元的アミノ化（ロイカートーワラツ
ク反応＝Ｌｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈｒｅａｃｔ
ｉＯｎ）によりＮ−ホルミル誘導体１が生成し、この誘
導体は第１級アミンＩに加水分解することができ、或は
対応するＮ−メチル化合物１に還元することもできる。
前記の主要反応の後に実施しうるこれらの追加の変換反
応は全て当技術で公知の標準的方法である。

これらの追加の変換反応に記載されている試薬にかぎり
、これらの試薬を、有機化学において良く知られており
また記載の特定の試薬と同様の作用性を有する、別の試
薬を代替しうることは理解されうることである。本発明
によるＩ式の化合物の合成に原料化合物として使用され
るケトンの製造では、式の２つのエナンチオマ一よりな
るラセミ混合物が生成する。

このラセミ混合物からはＩ式のラセミ混合物が生成され
うるが、このラセミ混合物を常法で個々のエナンチオマ
一に分割することができ、この場合には個々のエナンチ
オマ一からｌ式の光学的活性最終生成物がもたらされる
。式のケトンの１１位のオキソ基のアミノ基による置換
により２つのジアステレオ異性体の混合物をもたらすも
う１つの不斉中心が導入され、この２つのジアステレオ
異性体においてアミノ基はベンゼン環に対しスイン（Ｓ
ｙｎ）一或はアンチ（Ａｎｔｉ）−位に存在する。

この個々のジアステレオ異性体はその混合物から常法、
たとえばカラムクロマトグラフイ、予備薄相クロマトグ
ラフイおよび（または）分別結晶により単離できる。前
記したように、本発明による化合物の主要製造方法の１
つは第１の場合にケトンのオキソ基の対応するヒドロキ
シル化合物への還元を包含する。この還元がスイン一お
よびアンチ一位にヒドロキシル基が存在するジアステレ
オ異性体の混合物をもたらすことは理解できる。この混
合物はＩ式のスインーアミノ化合物と、アンチーアミノ
化合物との混合物に変換でき、或はこの混合物を個個の
ジアステレオ異性体ヒドロキシル化合物に分割し、次に
スイン一或はアンチーアミノ化合物に誘導することもで
きる。例えばスイン一位のヒドロキシル基を前記方法で
アミノ基に変換するには配位の完全転化が一般に包含さ
れる。換言すれば、スインーヒドロキシル化合物は一般
にアンチーアミノ化合物１をもたらす。ジアステレオ異
性体、エナンチオマ一およびそれらの混合物並びにその
製造もまた本発明の範囲内にある。

Ｉ式の新規化合物は反応を行なう条件により医薬として
許容されうる塩の形で反応混合物から単離しうる。

医薬として許容されうる塩はまた遊離の塩基１をＨＣｌ
．ＨＢｒ．ＢＩ．Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、コ・
・ク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸
等のごとき有機酸或は無機酸で処理することによつても
得ることができる。一般式１においてＸ，．Ｙ，．Ｒｌ
およびＲ２の定義に用いられている「アルキル］なる語
は１ないし６個の炭素原子を有する飽和の分枝状或は非
分枝状炭化水素（環状炭化水素を包含する）を意味し、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル
、メチルシクロブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチ
ルおよびヘキシルがある。

ＸおよびＹの定義に使用されている［アルコキシ」なる
語において存在するアルキルも同じである。「アルケニ
ル］なる語はアリル、（２）ブテニル等のごとき２ない
し６個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を表わす。

Ｒ１およびＲ２の定義に記載の「フエニルアルアルキル
基］なる語はアルキル基が１ないし４個の炭素原子を有
し、およびフエニル基が１個或はそれ以上のヒドロキシ
ル、ハロゲン、低級アルキル（Ｃ１〜４）或は低級アル
コキシ（Ｃ１〜４）によつて置換されていても良いフエ
ニルアルキル基を意味し、たとえばベンジル、フエニル
エチル、フエニルプロピル、フエニルブチル、１−メチ
ル−１−フエニルーエチル、ｏ−、ｍ一或はｐ−アニシ
ル、ｏ−、ｍ一或はｐ−クロルベンジル、ベラトリル、
ｏ−、ｍ一或はｐ−メチルーフエネチル、０−、ｍ一或
はｐ−ヒドロキシフエネチル等である。

Ｒ１およびＲ２の定義に記載の「アシル基」は脂肪族、
芳香族一脂肪族（Ａｒａｌｌｐｈａｔｉｃ）或は芳香族
のカルボン酸から誘導される基を意味する。

脂肪族カルボン酸としては炭素環式環を包含して１ない
し１８個の炭素原子を有する酸が包含され、特に酢酸、
プロピオン酸、酪酸、イソ一酪酸、吉草酸、ヘキサノン
酸、ヘプタノン酸、トリメチル酢酸、シクロペンタン−
カルボン酸およびシクロヘキサン−カルボン酸のごとき
１ないし８個の炭素原子を有するものである。芳香族一
脂肪族或は芳香族カルボン酸としては７ないし１８個の
炭素原子を有する任意に置換された芳香族一脂肪族カル
ボン酸或は芳香族カルボン酸を包含し、特にアルキル基
が１ないし４個の炭素原子を含有し、飽和或は不飽和で
ありうる任意に置換されたフエニルアルキルーカルボン
酸および任意に置換されたフエニルーカルボン酸であり
、たとえば安息香酸、ｏ−、ｍ一或はｐ−トルイン酸、
ｏ一或はｐ一クロル安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、
フエニル一酢酸、フエニループロピオン酸、ケイ皮酸、
フエニル酪酸、ｐ−メチルフエニル一酢酸等がある。Ｘ
およびＹの定義に用いられた「アシルオキシ」なる語に
おけるアシル基は同じ意味を有する。

Ｒ，およびＲ２の定義（窒素原子と１緒に）に記載の複
素環式５一員或は６一員環はピロール、ピロリジン、ピ
ロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール或はモ
ルホリンのごとき式の５−或は６一員環状アミンから誘
導されるものである。本発明による新規化合物並びにそ
の医薬として許容されうる塩は前記したように有用な食
欲不良化作用を有する。例えば、８−クロル−１１−ア
ミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌは数種の動物に対する
有効な食欲不良化剤（ＡｎＯｒｅｃｔｉｃａｇｅｎｔ）
である。他の公知の食欲不良性化合物と比べて、本発明
による化合物は長期間経口投与してもその食欲不良作用
に対する耐薬性は生じない。更にまた、本発明による化
合物の総体的薬理性として、抗機能低下作用（Ａｎｔｉ
ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｅｆｆｅｃｔ）を示す。本発明に
よる化合物は経口或は非経口的に、体重１ｋ９当り０．
００５〜５０〜、好ましくは０．０１〜１０ηの毎日投
与量で投与しうる。

Ｉ式の化合物を適当な助剤と混合し、錠剤、丸剤、被覆
錠剤のごとき固形の投与単位に圧縮することができ或は
カプセルにすることもできる。

Ｉ式の化合物は適当な液体により溶液、懸濁液或は乳化
液の形で注射用製剤として適用することもできる。原料
生成物 ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（
１０ａ）−ジエン一１１−オンの製造をβ−テトラロン
から出発して記載する。

式で示される他の原料生成物も同様の方法で製造する。
Ａ．β−テトラロンピロリジンエナミンβ−テトラロン
（５００Ｖ）、ベンゼン（３１）およびピロリジン（４
００１１０の混合物を窒素下にデイーンアンドスターク
水分離機を使用して形成される水を集収しつつ２時間還
流させる。

この反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、蒸留の最後に
窒素で排出させる。残留物を軽質石油から結晶化させ、
β−テトラロンピロリジンエナミン（６８０Ｖ、８７％
）を得る。融点８０〜８３℃。４−ヒドロキシーベンゾ
一（ｂ）−ビシクロ〔３・３・１〕ノネン一１１−オン
１．β−テトラロンピロリジンーエナミン（１００Ｖ）
のナトリウム乾燥エーテル （７００ｍ１）懸濁液を窒素雰囲気下に−７℃±２℃に
冷却し、これに撹拌しながら３０分間にわたりアクロレ
イン（５０ｍ１）の乾燥エーテル（５０ｍ１）溶液を滴
加し、この間４５分間にわたり温度をＯ℃±２℃に上昇
させる。

さらに、アクロレイン（２５ｍ１１１５ｍ１および１０
ｍ１）を同量のエーテル中に入れて１時間の間隔で加え
る。各添加には２０分間を費し、温度は全体にわたりＯ
℃±２０に維持する。５時間後、水（２００ｍ１）を温
度を００〜５℃に維持しつつ滴加する。

さらに３０分間後に、温度を５℃±２すに維持しつつ５
Ｎ塩酸（１００ｍ１）を滴加し、ＰＨを３〜６にする。
生成物を塩化メチレン（２×２５０ｍ１）中に抽出し、
抽出液をＰＨ７に水で洗い、乾燥させ、次にシリカゲル
を通して沢過する。塩化メチレン／エーテルからの結晶
化により、４−ヒドロキシ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノネン一１１−オン（５０７）を４−エクソ
一およびエンド−ヒドロキシエピマーの混合物として得
る。

この化合物Ｂは次のようにして製造することもできる。

２．アクロレイン（５５ｍ１）を塩化メチレン（１１）
中に入れ攪拌した、新たに製造した溶液に、β−テトラ
ロンピロリジンーエナミン（１００７）を−５５〜−６
０℃で加える。

−６０℃で３０分間攪拌した後、この溶液の温度を３０
分間で−１２し±２℃に上昇させる。０．５時間後に、
この反応温度をさらに０．５時間にわたつて−５℃に土
昇させる（総反応時間２時間）。

次に水を加える。有機相を分離採取し、１Ｎ塩酸（３×
２５０ｍ１）および水（２×２５０ＴＲＩ）でＰＨ７に
洗浄し、次に乾燥させる。この乾燥抽出物を凝縮し、エ
ーテルで消和し、粗生成物（７６ｙ）をメタノールから
再結晶させ、４−エクソーヒドロキシーベンゾ（ｂ）ビ
シクロ〔３・３・１〕ノネン一１１−オン（５４７）を
得る。

融点１４９〜１５２スＣ０ Ｃ．ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６
ａ（１０ａ）−ジエン一１１−オン４−エキソ−および
４−エンド−ヒドロキシベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３
・１〕ノナン１１−オン（１００７、Ｂ）のピリジン（
２５０ｍ０溶液を攪拌しながら５℃±２ンに冷却し、温
度を１０℃以下に維持しつつメタン塩化スルホニル（７
８ｍ０を滴加する。

５タ〜１０℃でさらに０．５時間攪拌し、この温度で約
７２時間反応を放置しておく。

この混合物を氷（８１）上に注ぎ入れ、１８時間室温に
放置する。

このタンレート（Ｍｅｓｙｌａｔｅ）を沢取し、塩化メ
チレン（５００ｍ１）に溶解する。

過剰の水を分解除去した後、この溶液を乾燥させ、次に
蒸発乾燥させる（１４０７）。塩化メチレン／エーテル
から再結晶させ、タンレートをピリズムとして得る（１
２０７）。融点１０６〜１０７℃。上記からのタンレー
ト（１２０７）をコリシン（３５０ｍ０に溶解し、混合
物を温度が１６５〜１７０℃になるまで蒸留する。

さらに５時間還流下に加熱を続け、次に冷却した溶液を
氷（５１）と５Ｎ塩酸（３００ｍ１）との混合物中に注
ぎ入れる。固形物を沢取し、洗浄し、次にエーテル（２
５０ｍ０に溶解する。この溶液を水で中性にまで洗浄し
、乾燥させ、次に蒸発乾燥させる。残留物を減圧下に蒸
留し、ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）−ジエン一１１−オンを得る。沸点１４
４ａ／２７ｎ１ＬＨｇ０Ｄ．ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ３・６ａ（１０ａ）−ジエン一１１−オ
ン（トシルオキシ経由）４−エキソ−および４−エンド
−ヒドロキシベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ
３・６ａ（１０ａ）ジエン一１１−オン （１５０Ｖ．．Ｂ）の乾燥ピリジン（３００ｍ０攪拌溶
液に、トルエン酸化スルホニル（１７５７）を５℃±２
ルで１部づつ加える。

０．５時間後、温度を上昇させ、この反応を３日間室温
で続けさせる。

この溶液を水中に注ぎ入れ、生成物を沢取し、塩化メチ
レン中に溶解させ、次に１Ｎ塩酸、水でＰＨ７に洗浄す
る。乾燥させ、次に蒸発乾燥させる（２６０Ｖ）。塩化
メチレン／エーテルから結晶化させて純粋なトンレート
の試料、融点１５０〜１５１℃を生成する。このトンレ
ート（２６０Ｖ）のジメチルアセトアミド（２．５１）
溶液に、臭化リチウム（５５７）を加え、混合物を２時
間徐々に蒸留し、約２１の留出物を集める。冷却後、残
留物を氷中に注ぎ入れ、一夜放置する。固形物を沢取し
、エーテルで消和し、次に無機質残留物を沢去する。Ｐ
液を水でＰＨ７に洗い、乾燥させ、次に蒸発乾燥させる
。残留物を減圧下に蒸留し、ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン一１１−
オン（１０５ｆ７）を得る。沸点１３０〜１４０℃／１
１１Ｈｇ０例１１１−ホルムアミド−ベンゾ（ｂ）ビシ
クロ〔３・３・１〕−ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエン
ホルムアミド（４００１１１）とギ酸（２００７ｆ１０
との混合物中に入れたベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・
１〕−ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン一１１−オン
（１０２ｒ）の溶液を１．５時間還流下に沸とうさせ、
氷と水酸化カリウム溶液との混合物中に注ぎ入れる。

１８時間放置した後、固形物を▲取し、塩化メチレン中
に溶解し、中性に洗浄し、次にクロマトグラフイを行な
い、融点１８２〜１８３℃の１１−スインーホルムアミ
ドーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６
ａ（１０ａ）−ジエン（２２．５Ｖ）を針状物としてお
よび融点１７３〜１７８℃の１１−アンチーホルムアミ
ドーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６
ａ（１０ａ）−ジエン（２７．６ｆ７）を得る。

例２ １１−アミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕−
ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌエタノール
（６０ｗＬ１）および１０Ｍ水酸化カリウム溶液（６ｍ
０中に入れた１１−スインーホルムアミドーベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−
ジエン（６．０１）の溶液を４．５時間還流下に沸とう
させる。

濃縮し、次に過剰の水を加えアミンを沈殿させる。エー
テル抽出により、１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジ
エン（６．５ｙ）を油として得る。

この油をエーテルに溶解し、塩酸のエーテル溶液の添加
により塩酸塩に変える。メタノールから結晶化させ、純
粋な１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン塩酸塩（
５．６７）、融点〉２８０℃を生成する。

同様の方法で、対応する１１−アンチーホルムアミド一
化合物から出発して、１１−アンチーアミノーベンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ３・６ａ（１０ａ）−
ジエン・ＨＣｌを製造する（昇華温度約２６５℃）。

例３ ８−メトキシ−１１−ホルムアミド−ベンゾ（ｂ）ビシ
クロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン ギ酸（９０１１１）とホルムアミド（２７０７！１０と
の中に入れた８−メトキシ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン一１１−
オン（４５Ｖ）の溶液を１時間４５分還流下に加熱し、
冷却し、次に氷と１０ＮＫ０Ｈ溶液との混合物中に注ぎ
入れ、１１−スイン一および１１−アンチーホルムアミ
ド一８−メトキシ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１
〕ノナ一３・６ａ〔１０ａ〕−ジエンの混合物（約４５
：５５）（４３７）を生成する。

この生成物をトルエンに溶解し、アルミナを通してｆ過
し、注意深くクロマトグラフイを行ない１１−エピマー
を分離させる。

集めた留分を塩化メチレン／エーテルから結晶化させ、
融点１５３〜１５５℃の８−メトキシ−１１−アンチー
ホルムアミドーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン（１５ｙ）と融点１２
５〜１２６℃の８−メトキシ−１１−スインーホルムア
ミドーベンゾ（ｂ）ピシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）−ジエン（１４．５ｒ）を得る。例４ ８−クロル−１１−ホルムアミド−ベンゾ（ｂ）ビシク
ロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン８
−クロル−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一
３・６ａ（１０ａ）−ジエン一１１−オン（３３７）を
ギ酸（９８％、１９８ｍ１）とホルムアミド（３３０ｍ
０との混合物に溶解し、溶液を３．５時間還流させ、冷
却し、水で稀釈し、次に５％炭酸ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にする。

この混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で中性
に洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に蒸発乾燥させ、
１１−アンチ一および１１−スインホルムアミド一８−
クロル−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３
・６ａ（１０ａ）−ジエン（３７Ｖ）を油状物質として
得る。この混合物は直ちにその先の変換に使用する（例
６参照）例５１１−ホルムアミド−置換ベンゾ（ｂ）ビ
シクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエン
フエニル環が８−ブロモ−、８−ヒドロキシ−９−クロ
ル−、８・９−ジクロル−、８・１０−ジクロル−、８
−メチル−或は９−ＣＦ３でそれぞれ置換されている所
望のベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６
ａ（１０ａ）−ジエン一１１−オンから出発し、例１に
記載の同じ方法で次の１１−ホルムアミド化合物を製造
する：８・１０−ジクロル−１１−ホルムアミド−ベン
ゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０
ａ）−ジエン、融点：シン一化合物１７０〜１７２℃；
アンチ一化合物：２１４〜２２０℃、８−ブロモ−１１
−ホルムアミド−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕
ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン、融点：アンチ一化
合物：１４７〜１４９℃；シン一化合物：１５５〜１５
９℃、８−ヒドロキシ−１１−ホルムアミド−ベンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）
−ジエン９−クロル−１１−ホルムアミド−ベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジ
エン８・９−ジクロル−１１−ホルムアミド−ベンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）
−ジエン、融点：アンチ：１２８〜１３ＦＣ；シン：１
８５〜１８７℃、８−メチル−１１−ホルムアミド−ベ
ンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１
０ａ）−ジエン、融点：アンチ：１７４〜１７９℃；シ
ン：１４６〜１４８℃、９−トリフルオロメチル−１１
−ホルムアミド−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕
ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン例６ ８−クロル−１１−アミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエンおよび対応
するＮ−アセチル誘導体例４の１１−ホルムアミド化合
物の混合物（３７ｙ）をエタノール（３７０ｍ１）に溶
解し、１０Ｎ水酸化カリウム水溶液（３７ｍ１）を加え
る。

この溶液を４時間還流させ、冷却させ、水で稀釈し、次
に粗生成物をエーテルを用い単離する。このエピマー混
合物をエーテル中で塩化水素で処理し、この塩酸塩をク
ロマトグラフイにより採取しメタノールから分別結晶化
させ、８−クロル１１−アンチーアミノーベンゾ（ｂ）
ビシクロ〔３・３・１］ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエ
ン塩酸塩、融点２３５一（６．７ｙ）と８−クロル−１
１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエン塩酸塩、融点２５
０一（５．２７）とを、母液中のエピマーの混合物（９
．０ｙ）を伴ない生成する。１１−アンチーアミノ化合
物と塩化アセチル（１当量）との反応により、対応する
８−クロル−１１−アンチーアセチルアミノーベンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）
ジエン、融点：１９８〜２０５℃を生成する。

同じ方法で、アセチルの代りに相当するペルゾールを製
造する；融点：１４５〜１５０℃ｏ例７ 例６に記載の同じ方法で次の化合物を製造する：８・９
−ジクロル−１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）ビシ
クロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン
・ＨＣｌｌ融点：２９３〜３１２℃、８・９−ジクロル
−１１−アンチーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・
３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエン・ＨＣｌｌ融
点：２４７〜２５２℃、９−トリフルオロメチル−１１
−スインーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１
〕ノナ３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ８−ブロ
モ−１１−アンチーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ
ｌ融点：３０５〜３１２℃、９−クロル−１１−スイン
ーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一
３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２７０℃
（昇華）、９−クロル−１１−アンチーアミノーベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１］ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン・ＨＣｌ、融点：２３０℃（昇華）、８−メ
チル−１１−アンチーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔
３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）〜ジエン・ＨＣ
ｌｌ融点：２３０〜２４５１Ｃ１８−メチル−１１−ス
インーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ．融点：２４
０〜２４『Ｃ（昇華）、８−ヒドロキシ−１１−スイン
ーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一
３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点 ２２５℃
（分解）、８−ヒドロキシ−１１−アンチーアミノーベ
ンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１
０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２６０℃（分解）、８
・９−ジメトキシ−１１−アンチーアミノベンゾ（ｂ）
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジ
エン・ＨＣｌｌ８−クロル−９−トリフルオロメチル−
１１アンチーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン、８−クロル−
９−トリフルオロメチル−１１スインーアミノーベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン、８−ニトロ−９−クロル−１１−アミノー
ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（
１０ａ）−ジエン、マレイン酸塩の融点：１６５〜１７
２℃、８・１０−ジクロル−１１−アンチーアミノベン
ゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０
ａ）−ジエン・ＨＣｌＯ例８ １１−メチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエンリチウムアルミ
ニウム水素化物（９．２４Ｖ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（２１０ｍ０懸濁液を ！１１−スインーホルムア
ミドーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）ジエン（３５．０ｆ７）のジオキサン（
２５１１１）溶液に注意深く滴加し、生成する混合物を
室温で５時間攪拌する。

水（１０７ＩＬ０、４Ｎ水酸化ナトリウム（９１１Ｌ１
）および水（２５ｍ０を加えた後、無機質固形物をｒ去
し、沢液を濃縮し、水で稀釈し、次に生成物をエーテル
中に抽出させ、１１−スインーメチルアミノーペンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）
−ジエン １（３５ｔ）を油として生成する。この
油状物質を次にシリカゲルカラムでクロマトグラフイに
付す。クロマトグラフイ処理した生成物のエーテル溶液
にＨＣｌのエーテル飽和溶液を加え、１１−スインーメ
チルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・ 二３・１〕
ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン塩酸塩の沈殿を生成
させる。この沈殿物をメタノーノレ／エーテルからの繰
返し結晶化によりさらに精製する。融点：２６０℃（分
解）。同じ方法で、１１−アンチーホルムアミドーベ
ニンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（
１０ａ）−ジエンから出発して、１１−アンチーメチル
アミノ塩（ＨＣｌ）を得る（昇華温度２７０℃）。

同じ生成物をＬｉＡｌＨ４の代りにナトリウムシ ，ア
ノホウ素水素化物を使用して得ることができる。

例９１１−ジメチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ
．ｌＡ．ｌｌ−スインーメチルアミノーベンゾ（ｂ） ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）一ジ
エン（６．０ｙ）のギ酸（７．０ｍ１）とホルマリン（
６．５１！ＬＯとの混合物溶液を１時間９０〜１００℃
に加熱し、水で希釈し、次に僅かに過剰の水酸化カリウ
ム溶液で稀釈する。

生成物をエーテル中に抽出させ、１１−スインージメチ
ルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一
３・６ａ（１０ａ）−ジエンを油（６．０７）として得
る。この生成物をエーテル中で塩化水素により処理し、
メタノール／エーテルから結晶化させ、１１−スインー
ジメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕
ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン塩酸塩（４．８７）
を得る。

融点：２３０℃（昇華）。同じ方法で対応する１１−ア
ンチージメチルアミノ化合物を塩酸塩として製造する。

融点２５５℃（昇華）。Ｂ．この１１−スイン一および
１１−アンチージメチルアミノ化合物の混合物をベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン一１１−オンとギ酸およびジメチルホルムア
ミド（ホルムアミドの代り）とを例１に記載のごとき同
じ方法で反応させることにより得る。

この混合物をクロマトグラフイに付し、油状化合物とし
て個々の異性体を生成する。ＨＣｌで処理し、個々の塩
酸塩を生成させる。例１０１１−スインージメチルアミ
ノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６
ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌおよび光学エナンチオマ
一の分解ギ酸（２．４ｍ１）とホルマリン（１．７ｍ１
）との混合物中に入れた１１−スインーアミノーベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン（２．１７）の溶液を１時間９０〜１００℃
に加熱し、水および僅かに過剰量の水酸化カリウム溶液
で稀釈し、生成物をエーテル中に抽出させ、油として１
１−スインージメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔
３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン（２．
１７）を生成する。

塩酸で処理し、次に生成物をメタノール／エーテルから
結晶化させ、１１−スインージメチルアミノーベンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）
−ジエン塩酸塩（１．６ｙ）を得る。

融点：２３０−（昇華）。例１１ ８−メトキシ−１１−メチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシ
クロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン
・ＨＣｌ 例３で得られた８−メトキシ−１１−スインホルムアミ
ドーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６
ａ（１０ａ）−ジエン（５．０７）を例８に記載のごと
くリチウムアルミニウム水素化物と反応させ、８−メト
キシ−１１−スインメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシク
ロ〔３・３・ 之１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエ
ン（４．５ｙ）を得、この化合物をエーテル中の塩酸飽
和溶液を用い塩酸塩に変換する（４．２７）、融点２５
０〜２５２℃。

同じ方法で１１−アンチーメチルアミノ化合物 １を塩
酸塩として製造する、融点２６０℃。

例１２ ８−メトキシ−１１−アミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔
３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエン・ＨＣｌ
８−メトキシ−１１−スインーホルムアミドベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−
ジエン（４．０ｙ）を例２に記載のとおりに水酸化カリ
ウム溶液で加水分解し、塩基を塩酸エーテル溶液で処理
し、８−メトキシ−１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−
ジエン・塩酸塩３．０７を得る、融点２５５〜２６４℃
。

同じ方法で、８−メトキシ−１１−アンチ〜ホルムアミ
ド化合物から対応するアンチーアミノ化合物を製造する
（塩酸塩の融点２４０℃）。例１３８−メトキシ−１１
−ジメチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１
〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ ８−メトキシ−１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）ビ
シクロ〔５・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエ
ン・塩酸塩（２．０７）を水酸化ナトリウム溶液で処理
し、遊離のアミンを単離し、次に例１０に記載のとおり
にギ酸およびホルムアルデヒドで処理する。

単離した生成物を塩酸塩飽和エーテル溶液で処理し、８
−メトキシ−１１−スインージメチルアミノーベンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）
−ジエン塩酸塩（１．７７）を得る。融点〉２０５℃（
分解）。同じ方法で１１−アンチージメチルアミノ化合
物を塩酸塩として製造する。

融点２６０〜２６１０Ｃ例１４ ８−クロル−１１−メチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシク
ロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・
ＨＣｌ８−クロル−１１−スイン一および１１−アンチ
ーホルムアミドーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕
ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン（３．５７）のジオ
キサン溶液を例８に記載のとおりにリチウムアルミニウ
ム水素化物で処理し、その塩酸塩の分別結晶化によりエ
ピマーを分割して、８−クロル−１１−スインーメチル
アミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３
・６ａ（１０ａ）−ジエン・塩酸塩（１，１？）、融点
２２５℃と８−クロル−１１−アンチーメチルアミノー
ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ３・６ａ（１
０ａ）−ジエン塩酸塩（１，０ｙ）、融点２２０℃とを
得る。

例１５ ８−クロル−１１−ジメチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシ
クロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン
および塩 ８−クロル−１１−スインーメチルアミノーベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−
ジエン塩酸塩（０．５Ｖ）の溶液をアルカリで処理し、
遊離塩基を例９に記載のとおりにギ酸およびホルムアル
デヒドと反応させる。

この遊離塩基を塩酸で処理し、８−クロル−１１スイン
ージメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１
〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン塩酸塩（０．４Ｖ
）、融点２００℃を得る。同じ方法で、対応する８−ク
ロル−１１−アンチーメチルアミノ化合物から出発して
、アンチージメチルアミノ一化合物を製造する。塩酸塩
の融点１９３〜１９８℃。列 １６ 例８、９および１０に記載の方法と同様の方法で、次の
化合物を製造する：８・９−ジクロル−１１−スインー
メチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２４
６〜２５２℃、８・９−ジクロル−１１−アンチーメチ
ルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一
３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２７０〜
２８０℃、８・９−ジクロル−１１−スインージメチル
アミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３
・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２２５〜２
２９℃、８−ブロモ−１１−アンチーメチルアミノーベ
ンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１
０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２６５〜２７０℃（分
解）、８−メチル−１１−アンチーメチルアミノーベン
ゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０
ａ）−ジエン・ＨＣｌ、融点：２４０〜２４５℃（分解
）、８−メチル−１１−スインーメチルアミノーベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２３７〜２３８℃（昇華）
、８−メチル−１１−アンチージメチルアミノーベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２０５〜２０９℃（昇華）
、８−メチル−１１−スインージメチルアミノーベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン・ＨＣｌ．融点：２１８〜２２２℃（昇華）
、８・１０−ジクロル−１１−アンチーメチルアミノー
ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（
１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２２８〜２３５℃、
例１７ ８−メトキシ−１１−ピロリジノーベンゾ（ｂ）ビシク
ロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエン・Ｈ
Ｃｌ例１に記載の方法と同様の方法で、８−メトキシ−
ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３゜６ａ（
１０ａ）−ジエン一１１−オン（１０ｙ）をギ酸（２０
ｍ１）およびピロリジン（４０１１１ｊ）で処理する。

粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、別
々の留分をＨＣｌ飽和エーテル溶液で処理し、８−メト
キシ−１１−アンチーピロリジノーペンゾ（ｂ）ビシク
ロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・
ＨＣｌ３．５７（融点〉２０５℃、分解）と対応する１
１−スィンーピロリジン一化合物１．２１（融点〉し９
５℃、分解）とを生成する。ピロリジンの代りに他のア
ミンを使用し、同様の方法で次の化合物を製造する：８
−メトキシ−１１−スインーモルホリノーベンゾ（ｂ）
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジ
エン・ＨＣｌ、融点：２００〜２０６℃、８−メトキシ
−１１−アンチーモルホリノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔
３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣ
ｌｌ融点：２０５〜２１２℃、８−メトキシ−１１−ア
ンチージメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３
・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・塩酸塩、融
点：２６０〜２６１０Ｃ８−メトキシ−１１−スインー
メチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ、融点：１７
０℃（昇華）、８−メトキシ−１１−フエニルエチルア
ミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）−ジエン（油状物）。

例１８ ８−メトキシ−置換ベンゾビシクロノネンの製造に関し
て例１７に記載の方法と同様の方法で、ベンゾ（ｂ）ビ
シクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエ
ン一１１−オン（１０Ｖ）をギ酸および所望の式のアミ
ンど反応させて種種の非置換ベンゾビシクロノネンを製
造することができる。

かくして得られるスイン一およびアンチーアミノ化合物
の混合物をシリカ上で任意にクロマトグラフイ処理し、
分割留分を有機或は無機酸のエーテル或はアルコール飽
和溶液で処理する。この方法で次の化合物を得る：１１
−スインージメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３
・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ
、融点：２３０℃（昇華）、１１−アンチージメチルア
ミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）一ジエン・ＨＣｌ．融点：２５５℃（昇
華）、１１−スインーメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシ
クロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン
・ＨＣｌ、融点：２６５℃（昇華）、１１−アンチーメ
チルアミノーベンゾ（ｂ）ピシクロ〔３・３・１〕ノナ
一３・６ａ（１０ａ）ジエン・ＨＣｌ．融点：２７『Ｃ
（昇華）、１１−アンチ一Ｐ−ヒドロキシーフエニルエ
チルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ
一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２５０
℃（昇華）、１１−スイン一Ｐ−メトキシフエニルエチ
ルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナー
３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ．融点：１８０℃
（分解）、１１−アンチ一Ｎ−Ｐ−メトキシフエニルエ
チル一Ｎ−メチルアミノーペンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・
３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ
融点：１８５〜１８９゜ｃ０例１９ 例１７に記載の方法と同様の方法で種々の置換ベンゾ（
ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）
−ジエン一１１−オンを反応剤としてギ酸およびアミン
を用い、次の化合物に変換する。

８−クロル−１１−スインーメチルアミノーベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−
ジエン・ＨＣｌ．融点：２２５℃（分解）、８−クロル
−１１−アンチーメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ
〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・Ｈ
Ｃｌ、融点：２６０℃（分解）、８−クロル−１１−ス
インージメチルアミノベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点
：２００℃（分解）、８−クロル−１１−アンチージメ
チルアミノベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一
３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２０５℃
（分解）、８−ヒドロキシ−１１−スインージメチルア
ミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔゛３・３・１〕ノナ一３
・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２２０〜２
２３ａＣ１８・９−ジクロル−１１−スインージメチル
アミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３
・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ、融点：２２３〜２
３８℃、８−ブロモ−１１−アンチーメチルアミノーベ
ンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１
０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２６５〜２７０℃、８
・１０−ジクロル−１１−ジメチルアミノベンゾ（ｂ）
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジ
エン、シン一化合物；融点：２３３〜２４１℃、８−ク
ロル−１１−アンチーエチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシ
クロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）ジエン・
ＨＣｌ．融点：２５５℃（昇華）、８−クロル−１１−
アンチーイソプロピルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔
３・３・１〕ノナ３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ
ｌ融点：２４４℃（昇華）、８−クロル−１１−アンチ
ーシクロペンチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・
３・１〕ノナ３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ．融
点：２０４〜２１２℃ｏ例２０ １１−アミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌベンゾ（ｂ）
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジ
エン一１１−オン０．６ｙ１ヒドロキシルアミン塩酸塩
１．５ｙ、水酸化ナトリウム（５％）１８ｍ１およびエ
タノール６ｍ１よりなる混合物を４時間還流させる。

反応混合物を冷却させ、水で稀釈する。油相を次に水相
から分離し、油相を水で２回洗う。次に、この油状物質
（オキシム）をイソプロパノールに溶解し、ナトリウム
２７を注意して少しづつ加える。

混合物をナトリウムが完全に溶解するまで攪拌し、次に
さらに１時間攪拌する。反応混合物を水（３００ｍ１）
中に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を
集め、乾燥させ、エーテルを蒸発させた後に、スイン一
およびアンチーアミノ化合物の混合物よりなる油状物質
を得る。この油状物質をさらに減圧蒸留により精製する
。得られた精製油をエーテル中に溶解し、エーテル中の
飽和ＨＣｌで処理し、沈澱を形成させ、この沈澱を沢過
により採取する。

得られた塩酸塩を注意深い分別結晶により分割して、１
１−アンチ一および１１−スインーアミノジアステレオ
異性体の塩酸塩を純粋な状態で得る。各融点は２６５℃
（昇華）および〉２８０℃である。前記例に記載の方法
と同様の方法で得られた１１−アミノ化合物をアルキル
化し、対応する１１−メチルアミノおよび１１−ジメチ
ルアミノ化合物を得ることができる。

同様の方法で次の化合物を製造する： ８−メトキシ−１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）ビ
シクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエ
ン・ＨＣｌｌ融点：２５５〜２６０℃、８−メトキシ−
１１−アンチーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３
・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ、融
点：２４『Ｃ（分解）、８−クロル−１１−スインーア
ミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２５０℃（分
解）、８−クロル−１１−アンチーアミノーベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−
ジエン・ＨＣｌｌ融点：２６０℃（昇華）、８−メチル
−１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・
３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ、
融点：２４０〜２４４℃（昇華）、８−メチル−１１−
アンチーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕
ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２
３０℃（分解）、例２１ １１−スイン一Ｎ−シクロピロピルメチルアミノーベン
ゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０
ａ）−ジエン・ＨＣｌトルエン（３５ｍ０中の１１−ス
インーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン（６．８５ｆ）を重炭
酸ナトリウム（７．８ｙ）で処理し、次にトルエン中の
シクロプロパンカルボン酸クロリド（４．０ｍ０の溶液
で処理し、混合物を６時間攪拌する。

混合物を水中に注ぎ入れ、１時間放置し、生成物を塩化
メチレンを用い単離し、１１−スインーシクロプロパン
カルボキシアミドーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１
〕ノナ一５・６ａ（１０ａ）−ジエン（７．２ｆ）を生
成する。ＬｉＡｌＨ４（１．６７）の乾燥テトラヒドロ
フラン（３０７Ｆ！０懸濁液を、上記生成物７．２ｙを
温かいテトラヒドロフラン６０１ｒＬ１に溶解した攪拌
溶液に滴加し、反応混合物を２０時間攪拌する。

この混合物を次に冷却し、水（６ｍ０、水酸化ナトリウ
ム溶液（６ｍ１、４Ｎ）および水（１８ｍ１）を加える
。混合物を沢過し、沢液を水で稀釈し、工ーテル抽出に
より生成物を単離する。エーテルを蒸発させ、残留物を
溶解させ、次にシリカ上でクロマトグラフイを行なう。
溶媒を除去した後、残留物を塩化水素のエーテル飽和溶
液で処理し、融点〉２３０℃の１１−スイン一Ｎ−シク
ロプロピルメチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・
３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌを
得る。

同様の方法で次の化合物を製造する： ８−クロル−１１−アンチ一Ｎ−シクロプロピルメチル
アミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３
・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点：２２『Ｃ（
分解）、８−クロル−１１−アンチ一Ｎ−エチルアミノ
−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ
（１０ａ）−ジエン・塩酸塩、融点：２５５℃（昇華）
、１１−スイン一Ｎ−メトキシフエネチルアミノベンゾ
（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ
）−ジエン・ＨＣｌ．融点：１８０〜２００℃（分解）
、１１−アンチ一Ｎ−ｐ−ヒドロキシフエネチルアミノ
ーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ
（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌ．融点：２５０〜２６『Ｃ
（分解）、８−クロル−１１−アンチ一Ｎ−ｐ−メトキ
シフエネチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・ＨＣｌｌ融点
：２００〜２２５℃（分解）。

同じ方法で適当な１１−メチルアミノ化合物から出発し
て、次の化合物を製造する：１１−アンチ一Ｎ−シクロ
プロピルメチル−Ｎメチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシク
ロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン塩
酸塩、１１−スイン一Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−
メチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・ ３・１〕
ノナ一 ３ ・ ６ａ（１０ａ）−ジエンクエン酸塩お
よび対応する塩酸塩・１１−アンチ一Ｎ−ｐ−メトキシ
フエネチルーＮ−メチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ
〔３・３・１〕ノナ一３ ・ ６ａ（１０ａ）−ジエン
・ＨＣＩ）融点：１８２〜１８９℃、１１−アンチ一Ｎ
−ｐ−ヒドロキシフエネチル一Ｎ−メチルアミノ−ベン
ゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０
ａ）−ジエン・ＨＣＩ，融点：２６０℃（分解）、 １１−アンチ一 Ｎ − ｐ −クロルフエネチル一Ｎ
−メチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・ ３・１
〕ノナ一３ ・６ａ（ １０ａ）−ジエン・ ＨＣＩ）
融点：１８０〜１８５℃、 例２２ １１−スイン一 Ｎ − ｐ −ヒドロキシフエネチル
一Ｎ−メチルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ一３・ ６ａ（１０ａ）−ジエン・ ＨＣＩ）
１１−スイン一Ｎ−ｐ−メトキシフエネチルーＮ−メチ
ルアミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一
３・６ａ（ １０ａ）−ジエン・塩酸塩（ ４．１２Ｖ
）を融解ピリジン塩酸塩（２５Ｖ）に１７０〜２１００
で加え、混合物を３０分間攪拌する。

この溶液を冷却し、水（ ２５ｍ１）を加え、次に固体
の重炭酸ナトリウム（ １．１ｙ）を加える。沈澱した
固形物を沢取し、少量の水で洗い、次にメタノール／エ
ーテルから再結晶させ、融点２６０〜２６６℃の１１−
スイン一Ｎ−ｐ−ヒドロキシフエネチル一Ｎ−メチルア
ミノ−ベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・
６ａ（１０ａ）−ジエン・塩酸塩２．４１ｙを得る。

例２３ ８−ヒドロキシ−１１−スインージメチルアミノーベン
ゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３ ・６ａ（１
０ａ）−ジエン・ ＨＣＩ８−メトキシ−１１−スイン
ージメチルアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・３・１
〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン・塩酸塩（ＩＩＶ
）を融解ピリジン塩酸塩（８７１）と１７０〜２２０℃
で窒素雰囲気下に１５分間加熱し、混合物を次に冷却し
、水を加える。

固体の重炭酸ナトリウムを加えてＰＨを１２に調節し、
塩化メチレンを用い生成物を単離し、次に塩化水素の飽
和塩化メチレン溶液で処理し、融点＞２４０℃の８−ヒ
ドロキシ−１１−スインージメチルアミノーベンゾ（ｂ
）ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−
ジエン・ ＨＣＩを得る。同様の方法で次の化合物を製
造する： ８−ヒドロキシ−１１−スインーアミノーベンゾ（ｂ）
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジ
エン塩酸塩、融点：２５５℃（分解）、８−ヒドロキシ
−１１−アンチーアミノーベンゾ（ｂ）ビシクロ〔３・
３・１〕ノナ一３・６ａ（１０ａ）−ジエン塩酸塩、融
点：２６０℃（分解）本発明は、特許請求の範囲に記載
したとおりの方法であるが、次の実施態様を包含する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素、アルキル（Ｃ＿１〜
   ＿６）、アルケニル（Ｃ＿２＿〜＿６）、アシル（Ｃ＿
   １＿〜＿８）、またはアルキル基が１〜４個の炭素原子
   を有しそしてフェニル基がヒドロキシ、ハロゲン、アル
   キル（Ｃ＿１＿〜＿４）またはアルコキシ（Ｃ＿１＿〜
   ＿４）により置換されていてもよいフェニルアルキルを
   表わすか、或はまたＲ＿１とＲ＿２とは窒素原子と一緒
   になり、複素環式５−或は６−員環を表わし、そしてＸ
   およびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（Ｃ
   ＿１＿〜＿６）、アルコキシ（Ｃ＿１＿〜＿６）、ニト
   ロ、トリフルオロメチル或はアシルオキシ（Ｃ＿１＿〜
   ＿１＿８）を表わす〕で示される新規なベンゾビシクロ
   ノネン化合物及びそれらの塩の製造方法であつて、一般
   式▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ＸおよびＹは前記定義の意味を有する）で示され
   る化合物を、一般式III▲数式、化学式、表等がありま
   す▼III （式中Ｒ＿１′およびＲ＿２′はアシル基を除くＲ＿１
   およびＲ＿２に関して前記に定義した意味を有する）で
   示されるアミンもしくはその塩、ホルムアミド、Ｎ−ア
   ルキルホルムアミドまたはＮ・Ｎ−ジアルキルホルムア
   ミドと還元剤の存在下に反応させ、その後、かくして得
   られたＲ＿１がホルミル基である化合物を加水分解して
   Ｒ＿１が水素である対応する化合物を得、或は還元する
   ことによりＲ＿１がメチル基である化合物を得、および
   （または）かくして得られたＲ＿１またはＲ＿２の１つ
   が水素である化合物をアルキル化もしくはアシル化する
   か、或はまたアシル化後Ｎ−アシル基を還元することに
   より当該水素をＲ＿１／Ｒ＿２の定義内のアルキル、ア
   ルケニル、フェニルアルキル或はアシル基で置換した対
   応する化合物を得、および（または）かくして得られた
   Ｘおよび（または）Ｙがメトキシ基である化合物を加水
   分解することによりＸおよび（または）Ｙがヒドロキシ
   基である対応する化合物を得、および（または）かくし
   て得られた化合物をその医薬として許容されうる塩に変
   換する、但し、これらの後続反応の前または後のいずれ
   かに、得られた化合物をその個々のジアステレオ異性体
   および（または）その個々のエナンチオマーに分離する
   ことができることを特徴とする方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素、アルキル（Ｃ＿１＿
   〜＿６）、アルケニル（Ｃ＿２＿〜＿６）、アシル（Ｃ
   ＿１＿〜＿８）、またはアルキル基が１〜４個の炭素原
   子を有しそしてフェニル基がヒドロキシ、ハロゲン、ア
   ルキル（Ｃ＿１＿〜＿４）またはアルコキシ（Ｃ＿１＿
   〜＿４）により置換されていてもよいフェニルアルキル
   基を表わすか、或はまたＲ＿１とＲ＿２とは窒素原子と
   一緒になり、複素環式５−或は６−員環を表わし、そし
   てＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル
   （Ｃ＿１＿〜＿６）、アルコキシ（Ｃ＿１＿〜＿６）、
   ニトロ、トリフルオロメチルまたはアシルオキシ（Ｃ＿
   １＿〜＿１＿８）を表わす〕で示される新規なベンゾビ
   シクロノネン化合物及びそれらの塩の製造方法であつて
   、一般式▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中ＸおよびＹは前記定義の意味を有し、Ｒ＿３は水
   素、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ＿１＿〜＿６）、アル
   キル（Ｃ＿１＿〜＿６）或はアルキルおよびフェニル基
   が前記定義のとおりであるフェニルアルキル基を表わす
   〕で示される化合物或はその塩のイミン部分を還元し、
   その後、かくして得られたＲ＿１またはＲ＿２の１つが
   水素である化合物をアルキル化もしくはアシル化するか
   、或はまたアシル化後Ｎ−アシル基を還元することによ
   り当該水素をＲ＿１／Ｒ＿２の定義内のアルキル、アル
   ケニル、フェニルアルキルまたはアシル基で置換した対
   応する化合物を得、および（または）かくして得られた
   Ｘおよび（または）Ｙがメトキシ基である化合物を加水
   分解することによりＸおよび（または）Ｙがヒドロキシ
   基である対応する化合物を得、および（または）かくし
   て得られた化合物をその医薬として許容されうる塩に変
   換する、但し、これらの後続反応の前または後に、得ら
   れた化合物をその個々のジアステレオ異性体および（ま
   たは）その個々のエナンチオマーに分離することができ
   ることを特徴とする方法。