PL103415B1 - Sposob wytwarzania pochodnych nowych benzo/b/bicyklo(3,3,1)nonadienow-3-6a/10a/ - Google Patents

Sposob wytwarzania pochodnych nowych benzo/b/bicyklo(3,3,1)nonadienow-3-6a/10a/ Download PDF

Info

Publication number
PL103415B1
PL103415B1 PL1975179428A PL17942875A PL103415B1 PL 103415 B1 PL103415 B1 PL 103415B1 PL 1975179428 A PL1975179428 A PL 1975179428A PL 17942875 A PL17942875 A PL 17942875A PL 103415 B1 PL103415 B1 PL 103415B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
group
bicyclo
radical
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL1975179428A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL103415B1 publication Critical patent/PL103415B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzo(b)fciky"Mo[3.3JJnoTia!(lieniów-3}6a (lOa) o ogólnym« wzorze 1, w którym B.t i R* oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik alkenylowy lub rodnik aralkilowy, ewentualnie podstawiony lub grupe acylowa lub Rx i R* lacz¬ nie z atomem azotu stanowia piecie- lub szescio- czlonowy pierscien heterocykliczny, a X i Y ozna¬ czaja aitom wodoru, grupe wodorotlenowa, atom chlorowca, rodnik alkilowy lub grupe alkoksylo- wa o 1—6 atomach wegla, grupe nitrowa, trój- fluorometylowa lub acyloksylowa i soli tych zwiazków.
Zwiazki o ogólnym wzorzs 1 wykazuja cenne wlasciwosci biologiczne, a zwlaszcza czynnosc zmniejszania laknienia.
Korzystnymi pod tym wzgledem zwiazkami sa takie, w których R± i Rs oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a/lub rdzen benzenowy jest podstawiony jednym lub dwoma atomami chlo¬ rowca (chloru lub bromu).
Dogodnym substratem syntezy zwiazków o wzo¬ rze 1 jest zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja znaczenia wyzej podane. Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac zwyklymi sposo¬ bami, wychodzac z p-tetralonu, ewentualnie pod¬ stawionego (podstawnikami X i/lub Y). Na do¬ stepny w handlu lub otrzymany z dostepnych w handlu substratów tetralon dziala sie pirolidyna, otrzymujac odpowiednia 2-pirolidynoenamine. Na 2D zwiazek ten dziala sie w niskiej temperaturze akroleina, otrzymujac odpowiedni 4-hydroksy- benzo ten sam zwiazek otrzymuje sie dzialajac na te¬ tralon bezposrednio akroleina w podwyzszonej temperaturze, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina lub trójmetyloaniina.
Zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie przez tosylo- wanae grupy wodorotLemowej w polozeniu 4 i usuniecie w zwykly sposób grupy tosyloksylo- wej, co powoduje powstanie podwójnego wiaza¬ nia w polozeniu 3 czasteczki.
Kondensacje enaminy tetralonu-2 z akroleina mozna przeprowadzic w temperaturze —60 do +25°C, w róznych rozpuszczalnikach. Warunkami najlepszymi sa addycja akroleiny w temperaturze —50 do —45°C i kontrolowane doprowadzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej w ciagu do 3 godzin.
Alternatywna, bezposrednia kondensacje ewen¬ tualnie podstawionego p-tetralonu z akroleina w obecnosci trzeciorzedowej aminy mozna przepro¬ wadzic w róznych rozpuszczalnikach, w tempera¬ turze 30 do 120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Najdogodniejszym sposobem otrzymywania amin lub amidów o wzarae 1, wedlug wynalazku, zie zwiazków o wzorze 2 jest redukcyjne aminowa- nie. W sposobie tym na wyjsciowy keton o wzo¬ rze 2 dziala sie formamidem, N-alkiloformami- 103 415103 415 3 dem, N,N-dwualkiloformamidam lub amina o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R/ i R2' maja te same znaczenia co wyzej okreslone Rt i R2, z tym ograniczeniem, ze nie sa grupami acylowymi lub sola tych zwiazków, w obecnosci czynnika redu- 5 kujacego.
Odpowiednim do stosowania w tej reakcji czyn¬ nikiem redukujacym jest kwas mrówkowy lub pochodna kwasu mrówkowego, taka jak sól i ami¬ na o wzorze 3. W tym drugim przypadku zby- 10 teczne jest oddzielne dodawanie aminy o wzorze 3.
Reakcje mozna przeprowadzic w podwyzszonej temperaturze, korzystnie 80^150°C, a najkorzy¬ stniej w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. 15 Innymi odpowiednimi do stosowania w tej re- akcjli czynnikami redukujacymd sa wodorotlenki metali, a zwlaszcza zlozone wodorotlenki metali takie jak wodorek litowoglinowy, borowodorek sodu, trójmetoksybórowodorek sodu i wodorek 20 dwuizobutyloglinowy lub metale alkaliczne, korzy¬ stnie sód, w alkoholu, takim jak etanol lub izo- propanol, stosowane w takich warunkach reakcji, w jakich nie ulega atakowi podwójne wiazanie.
Warunki takie zapewnia sie prowadzac reakcje ^ w mozliwie najnizszej temperaturze i dodajac do roztworu lub zawiesiny reakcyjnej czynnik redu¬ kujacy, a nie odwrotnie, jak to jest zwykle prak¬ tykowane i prowadzac dodawanie porcjami, w po¬ wolnysposób. 30 Zwiazki wedlug wynalazku mozna równiez otrzymywac w drodze redukcji ugrupowania ami¬ nowego zwiazku o> ogólnym wzorze 4, w którym X i Y maja wyzej podane znaczeiniia, a Rs ozna¬ cza atom wodoru, grupe wodorotlenowa, grupe 35 alkoksylowa, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik aralkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony.
Redukcje grupy irninowej zwiazku o wzorze 4 mozna przeprowadzic w lagodnych warunkach, ^ standard owy md sposobami redukcji grupy imi¬ nowej. Przykladowo, redukcje mozna przeprowa¬ dzic w drodze uwodornienia w obecnosci odpo¬ wiedniego katalizatora, takiego jak nikiel Raneya, Pt lub PtC>2, za pomoca wodorotlenku metalu, 45 szczególnie zlozonego wodorku metalu, w sklad którego wchodzi glin lub bor, takiego jak wodo¬ rek litowoglinowy, rozpuszczonego- lub zawieszo¬ nego w odpowiednim rozpuszczalniku, takimi jak eter, za pomoca metalu alkalicznego, korzystnie sodu, w odipowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, benzen lub alkohol lub za pomoca amalga¬ matu sodu lub pylu cynkowego w roztworze np. wodorotlenku sodu. Dla zapobiezenia redukcji izo¬ lowanego podwójnego wiazania reakcje przeprowa- 55 dza sie w mozliwie najnizszej temperaturze.
Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac zwy¬ klymi sposobami, w wyniku reakcji ketonu o wzo¬ rze 2 z pierwszorzedowa amina o wzorze 3, z hy¬ droksyloamina lub z eterem hydroksyloaminoal- 60 kilowym.
Wyzej przedstawione reakcje wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 moga byc uzupelnione dodatkowymi reakcjami konwer¬ sji tych zwiazków w ich pochodne, takie jak sole lub w inne zwiazki wedlug wynalazku.
Tak wiec mozliwa jest modyfikacja podstawni- ka rdzenia fenylowego w granicach okreslonych definicja X i/lub Y. Przykladowo, mozna grupe metoksylowa przeprowadzic w grupe wodorotle¬ nowa, np. dzialajac stopionym chlorowodorkiem pirydyny w nieobecnosci rozpuszczalnika lub w drodze hydrolizy HBr. Grupe wodorotlenowa moz¬ na w konwencjonalny sposób przeprowadzic w grupe alkoksylowa, atom chliarowica lulb w gtrupe acyloksylowa.
Aminy wedlug wynalazku, niepodstawione lub jednokrotnie podstawione na atomie azotu (R! i/lub R2) moga byc (ar)alkilowane w zwykly spo¬ sób, np. w wyniku dzialania na zwiazek halogen¬ kiem (ar)alkilu lub acyiowania zwiazku i naste¬ pnej redukcji grupy karbonylowej.
Korzystnym sposobem podstawiania azotu' gru¬ pami metylowymi jest sposób Eschweiler-Clar- ke'a (reakcja z formaldehydem i kwasem mrów¬ kowym) i reakcja z formaldehydem i estrami haloformowymi z nastepna redukcja, np. za po¬ moca cyjanoborowodorku sodu.
Pochodna acylowa zwiazków wedlug wynalazku, w której co najmniej jeden z podstawników Rt lub R2 jest atomem wodoru mozna otrzymac acy- lujac zwiazek w zwykly sposób, korzystnie bez¬ wodnikiem lub halogenkiem kwasowym.
W przypadku, gdy N-formylowa pochodna o wzorze 1 otrzymuje sie bezposrednio w jednej z wyzej wymienionych reakcji pierwotnych, moz¬ na powyzszy amid hydrolizowac np. za pomoca wodorotlenku sodu lub potasu, otrzymujac pierw¬ szorzedowa aimine o wzorze 1. Przykladowo, przy redukcyjnym arninowaniu ketonu o wzorze 2 for¬ mamidem w obecnosci kwasu mrówkowego (reak¬ cja Leuckart-Wallacha) otrzymuje sie N-formylo¬ wa pochodna zwiazku o wzorze 1, która mozna hydrolizowac do pierwszorzedowej aminy o wzo¬ rze 1 lub redukowac do odpowiedniego zwiazku N-metylowego o wzorze 1.
Wszystkie te dodatkowe konwersje, które moz¬ na przeprowadzac po lub przed reakcjami pier¬ wotnymi, sa dobrze znanymi, standardowymi operacjami. Wymienione przy ich omawianiu rea¬ genty mozna zastapic innymi, dobrze znanymi w chemii organicznej, a dzialajacymi w podobny sposób.
Synteza ketonu o wzorze 2, stanowiacego sub- strat w syntezie zwiazku o wzorze 1, prowadzi do racemicznej mieszaniny dwóch enancjomerów.
Racemiczna mieszanine zwiazków o wzorze 2 mozna przerobic na racemiczna mieszanine zwia¬ zków o wzorze 1 lub przed wprowadzeniem do reakcji rozdzielic na pojedyncze enancjomery, konwencjonalnymi sposobami, a te przeprowadzic w optycznie czynny produkt koncowy o wzorze 1.
Zastapienie grupy karbonylowej w polozeniu 11 ketonu o wzorze 2 grupa aminowa wprowadza drugie centirium asymeitiriii, co prowadzi do otrzy¬ mania zwiazku o wzorze 1 w postaci mieszaniny dwóch diastereoLzomerów, w których grupa ami¬ nowa jest w polozeniu syn lub anti w stosunku do pierscienia benzenowego. Rozdzialu mieszaniny na czyste diastereoizomery mozna dokonac w103 415 zwykly sposób, np. w drodze chromatografii ko¬ lumnowej, preparatywnej chromatografii cienko¬ warstwowej i/lub frakcjonowanej krystalizacja.
Jak wyzej opisano, w jednym z pierwotnych sposobów otrzymywania zwiazków wedlug wyna- 5 lazku w pierwszym etapie przeprowadza sie redukcje grupy karbonylowej ketonu o wzorze 2 do grupy wodorotlenowej. Jest zrozumiale, ze w wyniku powyzszej redukcji otrzymuje sie mie¬ szanine diastereoizomerów, w których grupa wo- 10 dorotlenowa jest w polozeniu syn lub anti. Mie¬ szanine te mozna przeprowadzic w mieszanine zwiazków syn-amino i anti-aniino luib wpierw rozdzielic mieszanine diastereoizomerów zwiazków wodorotlenowych, a te przerobic na zwiazki syn- l* -amino i ani-amino o wzorze 1. Wymiana grupy wodorotlenowej, np. w pozycji syn; na gruipe ami¬ nowa w sposób wyzej opasamy zwykle powoduje pelna inwersje konfiguracji. Innymi slowy, ze zwiazku syn-wodorotlenowego zwykle otrzymuje 20 sie zwiazek aminowy o wzorze 1 w konfiguracji anti.
Diastereoizomery, enancjomery i ich mieszani¬ ny, jak równiez sposoby ich wytwarzania sa równiez objete nomiejszym wynalazkiem. 25 Nowe zwiazki o wzorze 1 moga byc wyodre¬ bniane z mieszaniny reakcyjnej w postaci do¬ puszczalnych w farmacji soli, zaleznie od warun¬ ków, w jakich reakcja jest przeprowadzana.
Dopuszczalne w farmacji sole mozna równiez 30 otrzymywac dzialajac na wolna zasade o wzorze 1 organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak HC1, HBr, HI, H2S04, H3PO4, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas maleino¬ wy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas 35 winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas askorbinowy itp.
Termin „rodnik alkilowy" uzyty w definicji X, Y, Rj i R2 oznacza nasycony rodnik weglo¬ wodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym 40 (równiez pierscieniowy rodnik weglowodorowy), o 1—6 atomach wegla, taki jak metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, n-butylowy, cyklopropylowy, metylocyiklopropylowy, cyklobutylowy, metylocy- klobutylowy, izopropylowy, izobutylowy, Illrz. bu- 45 tylowy, n-ipentylowy, izopentylowy, cyklopenty- lowy i heksylowy. To samo dotyczy rodników al¬ kilowych grup alkoksylowych w definicji pod¬ stawników X i Y.
Tenmiin „tfiodndk adkienylojwy" oznacza nienasy- 50 eony rodnik weglowodorowy o 2—6 atomach we¬ gla, taki jak allilowy, 2-butenylowy itp.
Termin „rodnik aralkilowy" uzyty w definicji Ri i R2 oznacza rodnik alkilowy1 o 1*—6 atomach wegla, podstawiony co najmniej jednym rodni- 55 kiem aromatycznym, korzystnie rodnik fenyloal- kilowy, w którym skladnik alkilowy ma 1—4 ato¬ mów wegla, a skladnik fenylowy jest ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup wo¬ dorotlenowych, atomów chlorowca, nizszych rod- 30 ników alkilowych lub grur> alkoksylowych o 1—4 atomach wegla, taki jak benzylowy, fenyloetylo¬ wy, fenylopropylowy, fenylobutylowy, 1-metylo-l- -fenyloetylowy, o-, m- lub p-amizylowy, o-, m- luib p-chlorobenzylowy, weratrylowy, o-, m- lub G5 6 p-metylofenetylowy, o-, m- lub p-hydroksyfene- tylowy itp.
„Grupa acylowa" w definicji Rt i R2 oznacza grupe acylowa alifatycznego, alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego- Sposród alifatycznych kwasów karboksylowych wchodza w rachube kwasy o 1—18 atomach wegla, wla¬ czajac w to kwasy o cykloalkilowym rodniku we¬ glowodorowym, a zwlaszcza kwasy o 1—8 ato¬ mach wegla, takie jak octowy, propionowy, ma¬ slowy, izomaslowy, walerianowy, pentanokarbo- ksylowy, heksanoka-rboksylowy, trójmetylooctowy, cyklopentanokarboksylowy i cykloheksanokarbo- ksylowy. Sposród aralifatycznych i aromatycz¬ nych ewentualnie podstawione aralifatyczne i aro¬ matyczne kwasy o 7—18 atomach wegla, zwlaszcza ewentualnie podstawione kwasy fenyloalkilowe o rodniku alkilowym posiadajacym 1—4 atomach wegla, nasycone i nienasycone, takie jak benzoe¬ sowy, 0% m- lub p-tohidlowy, o- l«ulb (p-chlorobem- zoesowy, p-metoksybenzoesowy, fenylooctowy, fe- nylopropionowy, cynamonowy, fenylomaslowy, p- -metylofenylooctowy itp.
Podobne znaczenia ma termin „grupa acyloksy- lowa' uzyty w definicji podstawników X i Y.
Heterocykliczne piecio-lub szescioczlonowe pier¬ scienie, wymienione w definicji Rt i Rz (lacznie z atomem azotu) wyprowadza sie z piecio- i szescioczlonowych cyklicznych amin o ogólnym wzorze 3, takich jak pirol, pirolidyna, pirolina, piperydyna, piperazyna, imidazol lub morfolina.
Nowe zwiazki wedlug wynalazku, jak równiez dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków, wy¬ kazuja, jak wyzej wspomniano, cenne wlasci¬ wosci zmniejszania laknienia. Przykladowo 8-chlo- ro-1l-aminobenzo(b)bicyklo{3.3.l]nomadien-3,6a- (lOa) * HC1 jest wysokooaktywnym czynnikiem zmniejszajacym laknienie u kilkunastu gatunków zwierzat. W przeciwienstwie do innych znanych zwiazków zmniejszajacych laknienie, dlugotrwale doustne wprowadzanie tego zwiazku nie wywo¬ luje zjawiska- talenamcji na jego czynnosc izmindiej- szania laknienia.
Ponadto, w ogólnym profilu farmakologicznym zwiazki wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwdepresyjna.
Zwiazki wedlug wynalazku mozna wprowadzac doustnie lub pozajelitowe, w dziennych dawkach 0,005—50 mg, korzystnie 0,01—10 mg na kg wagi ciala.
Zmieszane z odpowiednimi dodatkami, zwiazki o wzorze 1 mozna formulowac w takie preparaty jak pigulki, tabletki, tabletki powlekane lub ka¬ psulki. Stosujac odpowiednie ciecze, zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna równiez stosowac jako preparaty do ojnjefacjii, w posrtaci roztworów, zawuesin lub emulsji.
Produkty wyjsciowe. Wytwarzanie benzo cyklo[3.3.1]nonadienów-3,6a(10a) opisano wychodzac z (J-tetralonu. W podobny sposób otrzymuje sie inne produkty wyjsciowe o wzorze 2.
Enamina pirolidynowa jl-tetralomu.
Mieszanine (l-tetralonu (500 g), benzenu (3 litry) i pirolidyny (400 ml) ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin do wrzenja pod chlodnica zwrotna, w. atmo-;103 415 • 7 sferze azotu, stosujac do. odprowadzania utwo- rzianej wody separator Dean-Stairka. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha, pod koniec destylacji dosu¬ szajac w strumieniu azotu. Pozostalosc przekry- stalizowuje sie z lekkiej frakcji destylatu ropy na-ftowej, otrzymujac- enamine pirolidynowa |l-te- tralonu w ilosci 680 g (87%), o temperaturze top¬ nienia 80—83°C. 4-hydroksybenzo1(b)bicyklo[3.3.1]nonenon-ll ZawwLestinje enaminy puroftidyniowej p-tetralonu (100 g) w wystL&zonym nad sodem eterze (700 ml) oziebia sde pod azotem do **V7±2QC i w ciagu 30 minut wkrapla do niej,;'mieszajac, roztwór akro- leiny (50 ml) w suchym eterze (50 ml), doprowa¬ dzajac mieszanine reakcyjna w ciagu 45 minut do 0±2°C.
W godzinnych odstepach dodaje sie dalsze por¬ cje akroleiny (25 ml, 15 ml i 10 ml) w jednako¬ wych objeto$ciach-eteru. Kazda porcje wprowadza sie w ciagui 20 minut, utrzymujac temperature 0±2°C. Po uplywie 5 godzin wkrapla sie wode (200 ml), utrzymujac temperature 0—5°C. Po uply¬ wie- dalszej pól.godziny wkrapla sie 5 n kwas solny (100 ml), doprowadzajac mieszanine reak¬ cyjna do pH 3—6,^ utrzymujac przy tym tempe¬ rature 5zfc2°C. Produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (2X250 ml), ekstrakt przemywa woda do pH 7, suszy i przesacza zel krzemionkowy.
-Krystalizacja z mieszaniny chlorek metylenu /eter daje 4-hydroksybenzo(b)bicyklo[3.34)none- non-11 (50 g) w postaci mieszaniny epimerów 4-egzo- i endo-ihydrOksy.
W innym wariancie syntezy enamine pirolidy¬ nowa p^tetraloinu (100 g) dodaje sie do miesza¬ nego, swiezo sporzadzonego roztworu akroleiny (55. tal) w chlorku, metylenu (1 litr), w —55 do —60%. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w —60°C, a nastepnie doprowadza, roztwór do ^12±2°C, w ciagu 30 minut. W tej temperaturze roztwór jest utrzymywany w ciagu pól godziny, a w ciagu dalszej pól godziny doprowadza sie go do ^5°C (calkowity czas reakcji 2 godziny), po czyim dodaje wody (100 ml). Waratwe organiczna oddziela sie i przemywa 1 n. kwasem solnym (3X250 ml) i woda (2X250 ml) do pH 7, a na¬ stepnie suszy.
Wysuszone ekstrakty zaiteza sie„ zadaje eterem, a surowy produkt' (76 g)'przekrystalizowuje z me-, tanolu, otrzymujac 4-egzo-.hydroksybenzo(b)bicy- klo[3.3 l]non«ion-l 1 (54 g) o temperaturze top¬ nienia 149—152°C.
Benzo(b>bicyklo[3.34]nonadien-3,6a<10a)-on^ll Do utrzymywanego w temperaturze 5±2°C roz¬ tworu 4-endOrhydroksybenzo(b)bicyklo[3^.l]nona- nu-11 (100 g) w pirydynie (250 ml) wkrapla sie, mieszajac, chlorek metanosulfonylu (78 ml). Wkra- planie nalezy prowadzic z taka szybkoscia* by temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekro¬ czyla I0°C. W ciagu dalszej pól godziny konty¬ nuuje sie mieszanie, utrzymujac temperature —10°C, a nastepnie mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia w tej temperaturze w ciagu 72 godzin.
Mieszanine reakcyjna wylewa sie do lodu (8 li¬ trów) i pozostawia w ciagu 18 godzin w tempe- 8 raturze pokojowej. Metanosulfoniam odsacza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu (500 ml). Po oddzieleniu wody roztwór suszy sie i odparowuje do sucha (140 g), a otrzymana pozostalosc prze- krystalizowuje z mieszaniny chlorku metyle¬ nu/eter otrzymujac produkt krystaliczny (120 g) o temperaturze topnienia 106—107°C.
Otrzymany produkt (120 g) rozpuszcza sie w kolidynie (350 ml), a otrzymana mieszanine od- destylowuje do wzrostu temperatury do 165—170°C.
W ciagu dalszych 5 godzin kontynuuje sie ogrze¬ wanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie oziebiony roztwór wylewa do mieszaniny lodu (5 litrów) i 5 n kwasu solnego (300 ml). Wy- tracony osad odsacza sie, przemywa i rozpuszcza w eterze (250 ml). Roztwór przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc przedestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac benzo(b).bicyklo- [3.3.1]nonadien*3,6a(10a)-on-ll o temperaturze wrzenia 144°/2 mm Hg.
Benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a)on-ll (po¬ przez pochodna tosyloksylawa) Chlorek toluenosulfonylu (175 g) dodaje sie por- cjanai do mieszanego roztworu mieszaniny 4-egzo- i 4-endo-hydiroksybenzo 3,6a(10a)oou-ll (150 g) w suchej pairydytndie (300 ml), w temperaturze 5±2°C. Po uplywie pól go¬ dziny doprowadza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i w tej temperaturze utrzymuje w ciagu 3 dni.
Roztwór wylewa sie do wody, odsacza produkt, rozpuszcza w chlorku metylenu, a roztwór prze¬ mywa 1 n kwasem solnym i woda do pH 7, po czym suszy i odparowuje do sucha (260 g). Kry¬ stalizacja z mieszaniny chlorek/eter daje próbke czystego tosylanu o temperaturze topnienia 150—151°C. Do roztworu tosylanu (260 g) w dwumetyloaceta,midizie (2,5 litra) dodaje sie we- 40 glanu litu (260 g) i bromku litu (55 g) iw ciagu 2 godzin powoli oddestylowuje miesizanine, zbie¬ rajac okolo 2 litry destylatu. Po oziebieniu po¬ zostalosc wylewa sie do lodu i pozostawia w. cia¬ gu nocy. Osad odsacza sie, rozpuszcza w eterze, 45 a nieorganiczna pozostalosc odsacza. Przesacz przemywa sie woda do pH 7, suszy i odparowuje do sucha.
Pozostalosc iprzedestylowiuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac benzo(b)bicyklo[3.3.1]- 5b nonadien-3,6a(10a)-on-ll o temperaturze wrzenia 130—140^/1 mm Hg (105 g).
Przyklad I. ll-formamidobenzo [3.3.1]nonadieri-3,6a(10aj 55 Roztwór benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a)^ onu-11 (102 g) w mieszaninie formamidu (400 ml) i kwasu mrówkowego (200 ml) utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wylewa do mdesizarijiny lodu m i roztworu wodorotlenku potasu Po 18 godzinach odsacza sde osad, rozpuszcza' w chlorku metylenu, przemywa do odczynu obojetnego i poddaje chro¬ matografii, otrzymujac ll-syn-formamidobenzo(b)bi- cyklo[3.3.1]nonadden-3,6a(10a) (22,5 g) w postaci gj igiel o temperaturze topnienia 182—183°C i 11-an-103 415 9 ti-formamidobenzo(b)bicyiklo[3.3.1]nonad'ien-3,6a- (lOa) (27,6 g) o temperaturze topnienia 173—178°C.
Przyklad II. ll-aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonadien-3,6a(10a) • HC1 Roztwór ll-syn-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonaddenu-3,6a{10a) (6,0 g) w etanolu (60 ml) z do- óMkdetm lOttn roatworu wodorotlenku potasu (6 ml) utrzymuje sie w ciagu 4,5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie zateza i dodatkiem wody wytraca amine. Ekstrakcja eterem daje ll-syn-am nadien-3,6a.(lGa) (6,5 g) w postaci oleju, który rozpuszcza sie w eterze i przeprowadza w chlo¬ rowodorek dodatkiem roztworu chlorowodoru w eterze. Krystalizacja z metanolu daje czysty chlo¬ rowodorek ll-syn-aminobenzo dienu-3,6a(10a). (5,6 g) o temperaturze topnienia >280°C. ,?£ W taki sam sposób otrzymuje sie 11-antiyuni- nobenzoibJbicykloB.S.llnonadiicin^eaKlOa) • HC1 (temperatura sUblirnAcji okolo 2d5°C), wychodzac z odpowiedflifie&o zwiiazku ll-anrt^fiormamddo(wego.
Przyklad III. 8-metOksy-1 l-formatmidoben- zo{b)bdcyklo[3.3.1] -nonadien-3,6a(lOa).
Roztwór 8-metoksybenzo(b)bicykIo[3.3.1]nonadien- -3,6a(10a)-onu-ll (45 g) w kwasie mrówkowym (90ml) i formamidzie (270 ml) ogrzewasie wciagu 1,75 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia sie i wylewa do mieszaniny lodu i 10 n KOH, otrzymujac mieszanine 11-syn-i 11-anti^formamido-8-imetoksybenzo nonadienu-3,6a(10a) (43 g) o udziale skladników okolo 45 i 55%.
Prodiukt rozpuszcza sie w toluemer, przesacza przez tlenek glinu i w wyniku starannej chroma¬ tografii rozdziela oba epimery. Krystalizacja po¬ laczonych frakcji z mieszaniny chlorek metyle¬ nu/ester daje 8-metoksy-ll-anti-formamidobenzo- (b)bicyklo[3.3.1] nonadien-3,6a,(10a) (15 g) o tem¬ peraturze topnienia 153—155°C i 8-metoksy-ll- -syn-formamidobenzo(b)bicyiklo[3.3.1]nonadie(n- 3,6a(10a) (14,5 g) o temperaturze topnienia 125— 126°C).
Przyklad IV. 8-chloro-11-formamidobenzo- (b)bicyklo|;3.3.1]nonadien-3,6a(10a). 8-chlorobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a)- -on-11 (33 g) rozpuszcza sie w mieszaninie kwasu mrówkowego (98%, 198 ml) i formamidu (330 ml), a roztwór w ciagu 3,5 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, rozcien¬ cza woda i alkalizuje 5% wodnym roztworem weglanu sodu; Mieszanine ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu, a ekstrakty przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy nad MgS04 i odparo¬ wuje do sucha, otrzymujac mieszanine 11-anti- i 1 l-syn-formamido-8-chlorobenzo(b)bicyklo[3.3.1] - nonadienów-3,6a(10a) (37 g) w postaci oleju.
Przyklad V. 1 l-formaimiiJo^pod^ benzo(b)bicyklo[3.3.1]-nonadieny-3,6a(10a).
W sposób opisany w przykladzie I, wychodzac z benz"onaidien-3,6^10a)onu-ll, pod¬ stawionego w pierscieniu benzenowym podstawni¬ kiem 8-bromo-, 8-hydroksy-, 9-chloro, 8,9-dwuchlo- ro, 8,10-dwuchloro, 8-metylo lub 9-CF8 otrzymuje sie nastepujace zwiazki 11-formamido-: 8^10-d'wuchloro-ll-forma,midobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonadien-3,6a(10a), 8(rbromo-ll-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]no- nadien-3,6a(10a), ls 8-hydroksy-ll-formaniidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]no- •nadien-3,6a(10a), 8-bromo-11-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3. l]nona- dien-3,6a(10a), 8-hydroksy-11-formaimidobenzo(b)bicyklo[3.3. l]no- io nadien-3,6a(10a), /9-chloro-ll-formamidobenzo / dien-3,6a(10a), 8,9-dwuchloro-ll-formamido(b)'benzobicyklo[3.3.1] - / nonadien-3,6a(10a), 8-metylo-11-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nona- dien-3,6a<10a) lub 9-trójfluorometylo-1l-formaimidOibenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonaidien-3,6a(10a).
Przyklad VI. 8^chloro-ll-aminobenzo(b)bi- 2e cyklo[3.34]nonad!ien-3,6a(10a) i pochodna acetyIo¬ wa tego zwiazku.
Mieszanine zwiazków 11-formamidynowych z przykladu IV (37 g) rozpuszcza sie w etanolu (370 ml), a do roztworu dodaje 10 n wodny roztwór wodorotlenku potasu (37 ml). Roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia, rozciencza- woda i ekstrahuje surowy produkt eterem. Mieszanine epimerów za¬ daje sie chlorowodorem w eterze, a chlorowodór- ki poddaje chromatograttii i frakcjonowanej kry¬ stalizacji z metanolu, otrzymujac chlorowodorek 8-chloro-ll-anti-aminobenzo(b)blcyklo[3.3.i]nona- dienu-3,6a(10a) o temperaturze topnienia 235°C (6,7 g) i chlorowodorek 8-chloro-ll-syn-aninóben- zo(b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) o temperatu¬ rze topnienia 250°C (5,2 g), lacznie z mieszanina epimerórw (9,0 g) w lugu macierzystym.
Dzialajac na zwiazek ll-anti-amino chlorkiem acetylu (1 równowaznik) otrzymuje sie 8-chloro- 40 -1l-anti-acetyloaminobenzobicyklo[3.3.1] nona- dien-3,6a(10a).
Przyklad VII. W sposób opisany w przy¬ kladzie VI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 45 8,9-dwuchlo.ro-1 l-syn-aminobenzo{b)bicykio [3.3.-1]- nonadaen-3,6a(10a) • HO, a,9-diwwcr^lloxo-ll-aai1i-amii- nobenzo(b)bicyklo{3.3.1]nonadien-3,6a-(10a). HC1, 9- -trójfluorometylo-ll-syn-aminobenzo(b)bicyklo- -[3.3.1]no(na 50 nobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 9- -chloro-ll-syn-aminobenzo(b)bicyklo(3.3.1]nona- dien-3,6a(10a). HC1, 9-chloro-ll-anti-aminobenzo(b)- bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a-(10a). HG1, 8-rnetylo-ll- -anti-aminoberizo(bjbicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a- 55 (10a).HCl, 8-metylo-ll-syn-aminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 8-hydroksy-ll-syn- -aminobenzo(b)bicyklo{3.3.1]nonadien^,6a- (lOa) • HC1, 8-hydroksy-ll-anti-aminobenzylo(b)bi- cyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 8,9-dwumetok- 60 sy-ll-anti-aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien- -3,6(10a). HC1, 8-chloro-9-trójfluorometylo-ll-anti- -aminobenzo(n)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a), 8- -chloro-9-trójfluorometylo-11-syn-aminobenzo(b) bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a), 8-nitro-9-trójfluoro- os metylo-il-amirioberlzo(b)bicyklo[3.3.1]nónadien-103 415 11 12 -3,6a(10a) i 8,10-dwuchloro-ll-anti-aminobenzo(b)- bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1.
Przyklad VIII. 1l-metyloam,inobenzo(b)bicy- klo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) Do roztworu ll-syn-formamidobenzo(b)bicyklo- 5 [3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (35,0 g) w 25 ml diok¬ sanu ostroznie wkraipla sie zawiesine wodorku litowoglinowego (9,24 g) w bezwodnym czterowo- dorofuranie (210 ml), a nastepnie calosc miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, lp Po dodaniu wody (10 ml), 4 n wodorotlenku sodu (9 ml) i wody (25 ml) nieorganiczny osad odsacza sie. Przesacz zateza sie, rozciencza woda i eterem ekstrahuje produkt, otrzymujac surowy 11-syn- -metyloaniimobenaoi(b)bicylkilo(3.3.l]inonadien-3,6a- 15 (lOa) w postaci oleju, który poddaje sie chroma¬ tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym. Do eterowego roztworu chromatografowanego produk¬ tu dodaje sie eterowy roztwór HC1, co powoduje wytracenie chlorowodorku 11-syn-metyloamino- 20 benzo{b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a), który da¬ lej oczyszcza sie w drodze wielokrotnej krystali¬ zacji z mieszaniny metanol/eter. Temperatura topnienia > 260°C.
W taki sam sposób otrzymuje sie chlorowodo- 25 rek zwiazku 11-anti-metyloaminowy (temperatu¬ ra sublimacji 270°C), wychodzac z 11-anti-forma- midobenzo{b)bicyklo[3.3. l]nonadienu-3,6a Ten sam produkt mozna otrzymac stosujac w miejsce LiAlHi cyjanoborowodorek sodu. 30 Przyklad IX. 1l-dwumetyloaminobenzo bicyk^3.3,l]noniad)i)m-3,6a Roztwór ll-syn-metyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadiienu-3,6a<10a) w mieszaninie kwasu mrówkowego i formadiny (udzial skladników od- 35 -powiednio 6,0 g, 7,0 ml i 6,5 ml) ogrzewa sie w ciagu godziny w 90:—100°C, a nastepnie rozcien¬ cza woda, dodaje w malym nadmiarze roztworu wodorotlenku potasu i ekstrahuje produkt ete¬ rem, otrzymujac ll-syn-dwumetyloaminobenzo bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) w postaci oleju (6,0 g).
Zadanie chlorowodorem w eterze i krystaliza¬ cja z mieszaniny metanol/eter daje chlorowodorek 11-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]-no- 45 nadienu-3,6a(10a) (4,8 g) o temperaturze topnienia > 230°C.
W taki sam sposób otrzymuje sie chlorowodo¬ rek zwiazku 11-anti-dwumetyloaminowego o tem¬ peraturze topnienia 255°C (z sublimacja). 50 Mieszanine zwiazków 11-syn- i 11-anti-dwume- tyloaminowych mozna otrzymac sposobem opisa¬ nym w przykladzie I, dzialajac na benzo klo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a)-on-ll kwasem mrów¬ kowym i dwumetyloformamadem (w miejsce for- 55 mamidu). Mieszanine poddaje sie chromatografii, otrzymujac czyste izomery w postaci oleju, które dzialaniem HC1 przeprowadza sie w odpowiednie chlorowodorki.
Przyklad X. ll-syn-d|wumetyloaminobenzo- «o (b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1 i rozdzial enancjomerów optycznych.
Roztwór* 1l-syn-aminobenzo(b)bicyklo [3.3. l]no- nadienu-3,6a(10a) • HC1 (2,1 g) w mieszaninie kwa¬ su mrówkiowego (^4 ml) ^ formaliny (1*7 ml) ^ • ogrzewa sie w ciagu godziny w 90—100°C, a na¬ stepnie rozciencza woda i malym nadmiarem roz^ tworu wodorotlenku potasu, po czym ekstrahuje produkt do eteru, otrzymujac 11-syn-dwumetylo- am,inobenzo(b>bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) w postaci oleju (2,1 g).
Zadanie chlorowodorem i krystalaizacja pro¬ duktu z mieszaniny metanol/eter daje chlorowo¬ dorek 1 l-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (1,6 g) o temperaturze topnienia > 230°C.
Racemiczna mieszanine (wolnych zasad) rozdzie¬ la sie zwyklym sposobem, stosujac odpowiednio kwas L-winowy i D-winowy, otrzymujac oddziel¬ nie postacie (—) i (+) 11-syn-dwumetyloamino- biiieanzo6a cjomery optyczne przeprowadza sie w chlorowo¬ dorki, które otrzymuje sie w postaci krystalicz¬ nej.
Przyklad XI. 8-metoksy-11-metyloaminoben- zioi(b)Mcyklo(3.3.1]-inoiri)addenj-3,6a 8-metoksy-1l-syn-formamidóbenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) (5,0 g), otrzymamy w przykladzie III redukuje sie wodorkiem litowogli- nowym w sposób opisany w przykladzie VIII, otrzymujac 8-metoksy-11-syn-metyloaminobenzo- (b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) (4,5 g), który za pomoca nasyconego roztworu chlorowodoru, w eterze przeprowadza sie w chlorowodorek (4,2 g) o temperaturze topnienia 250—252°C.
W taki sam sposób otrzymuje sie chlorowodo¬ rek zwiazku 11-anti-metyloaminowego o tempe¬ raturze topnienia 260°C.
Przyklad XII. 8-metoksy-1l-aminobenzo bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1. 8-metoksy-1l-syn-formamidobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) poddaje sie hydrolizie wodorotlenkiem potasu, w sposób opisany w przy¬ kladzie II, a zasade zadaje sie chlorowodorem w roztworze eterowym, otrzymujac chlorowodorek 8-metoksy-1l-syn-aminobenzobicyklo[3.3.l]no- nadienu-3,6a<10a), 3,0 g, o temperaturze topnienia 255—264°C.
W taki sam sposób otrzymuje sie odpowiedni zwiazek anti-aminowy (temperatura topnienia chlorowodorku 240°C) ze zwiazku 8-metoksy-11- -anti-formamidowego.
Przyklad XIII. 8-metoksy-11-dwumetylo- aminobenzo{b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1.
Chlorowodorek 8-metoksy-11-syn-aminobenzo- (b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (2,0 g) zadaje sie roztworem wodorotlenku sodu, wyodrebnia wolna amine i zadaje ja kwasem mrówkowym i foarmaldehydem, w sposób opisany w przykla¬ dzie X. Wyodrebniony produkt tej reakcji zadaje sie nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze, otrzymujac chlorowodorek 8-metoksy-11-syn-dwu- metyloamjnobenzo(b)bicyklo [3.3. l]nonadienu-3,6a- (lOa) (1,7 g) o temperaturze topnienia 260—261°C.
Przyklad XIV. 8-chloro-11-metyloaminoben- zo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a).
Roztwór 8-chloro-11-syn- i 11-anti-formamido- benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (3,5 g) w dioksanie zadaje sie wodorkiem litowoglinowym, w sposób opisany w przykladzie VIII, a epimery103 415 13 14 rozdziela w drodze frakcjonowanej krystalizacji chlorowodorków, otrzymujac chlorowodorek 8-chlo¬ ro-ll-syn-metyloaminabenzo(b)bicyklo-[3.3. ljnona- dienu-3,6a(10a) (1,1 g) o temperaturze topnienia 225°C i chlorowodorek 8-chloro-11-anti-metyloami- nobenzo(b)bi6yklo[3.3.1]!nonadienu-3,6a<10a) (61,0 g) o tempera/turze topnienia 220°C.
Dzialajac na powyzsze zwiazki chlorkami acy- lowymi, a mianowicie chlorkiem acetylu, chlor¬ kiem benzoilu, chlorkiem p-chlorobenzoilu i chlor¬ kiem fenylopropionylu otrzymuje sie odpowied¬ nie pochodne N-acetylowe, N-benzoilowe, N-p- -chlorobenzoilowe i N-fenylopropionylowe.
Przyklad XV. 8-chloro-11-diwumetyloamino- benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadiien-3,6a(10a) i jego sole.
Roztwór chlorowodorku 8-cMoro-ll-syn-mety- loaminobenzo(b)bicyklo [3.3. l]nonadienu-3,6a (0,5 g) zadaje sie wodorotlenkiem metalu alka¬ licznego, a na uwolniona zasade dziala kwasem mrówkowym i formaldehydem, w sposób opisany w przykladzie IX. Dzialajac na wolna zasade chlorowodorem otrzymuje sie chlorowodorek 8- -chloro-1l-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicykló- [3.3.1]nonaddenu-3,6a(10a) (0,4 g) o temperaturze topnienia 200°C. Zadajac wolna zasade kwasem maleinowym otrzymuje sie maleinian.
W itaki sam sposób atrzyrmuje sile zwdazek anti- -dwumetylbaminowy, którego chlorowodorek top¬ nieje w 193—198°C. Materialem wyj,sciowym w tej syntezie jest odpowiedni zwiazek 8-chloro-11- -anti-metyloaminowy.
Przyklad' XVI. Sposobami analogicznymi do opisanych w przykladach VIII, IX i X otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 8,9-dwuchloro-1l-syn-metyloaminobenzo(b>bicy- klo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl, 8,9-dwuchloro- -1l-anti-metyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.l]nona- dien-3,6a,(10a) • HCl, 8,9-diwuchloro-ll-syn-dwume- tyloaminobenzo (lOa) • HC1, 8-bromo-ll-anti-metyloaminobenzo- (b)bicyklo{3-3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1, 8-mety- lo-ll-anti-metyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nona- dien-3,6a(10a) • HC1, 8-metylo-ll-syn-metyloami- nobenzo 8-,metylo-1l-anti-dwumetyloaminobenzo(b)bicyk- lo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl, 8-metylo-ll-syn- -dwumetyloaminobenzo -3,6a(10a) • HCl, 8,9-dwumetoksy-ll-anti-metylo- aminobenzo(b)bicy!klo[3.3.1]nonadien-3,6a.(10a) •HCl, 9-chloro-1 l-anti-dwumetyloamkiobenzo{b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,$»(10a) • HCl, 9-chloro-11-syn- -d>wumetyloaminobenzo{b}bicyklo[3.3. 1]nonadien- -3,6a(10a) 'HCl, 8-chloro-9-CFs-ll-anti-dwumety- loaminobenzo{b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a), 8-chloro-9-CF3-ll-syn-dwumetyloaminobenzo cyklo[3.3.1]nonadden-3,6a(10a), 8-nitro-9-CFs-ll- -dwumetyloaminobenzo -3,6a(10a) i 8,10-dwuchloro-ll-anti-metyloam.ino- benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl.
Przyklad XVII. 8-metoksy-ll-pirolidyno,ben- zo{b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a) * HCl.
W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, 8-metoksybenz0(b)bicyklo[3.3.1]nonadien- -3,6a(10a) (10 g) zadaje sie kwasem mrówkowym (20 ml) i pirolidyna (40 ml). Surowy produkt pod- daije sie chromatografia na zelu krzemionikowym, a oddzielne frakcje zadaje nasyconym roztworem HCl w eterze, otrzymujac 3,5 g 8-metoksy-11-an- ti-pirolidynobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nohadienu-3,6a- (10a)*HCl o temperaturze topnienia > 205°C i 1,2 g odpowiedniego zwiazku 11-syn-piroliclyno- wiego o temperaturze topnienia > 195°C (oba zwiazki topnieja z rozkladem).
Zastepujac pirolidyne innymi aminami, w po- io dobny sposób otrzymuje sie nastepujace z/wiazki: 8-metoksy-11-syn-piperydynobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]noniadien-3,6a<10a.) • HCl, 8-imetoksy-ll-anti- -piperydynobenzo(b)bicyklo[3.3.1]-nonadien-3,6a- (lOa). HCl, 8-metoksy-ll-syn-morfolinobenzo(b)bi- cyklo-[3.3.1]nonadien . HCl, 8-metoksy-11-anti-mor- folinobenzo(b)bicyklo-[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl, 8-metoksy-1 l-anti-dwumetyloaminobenzo(b)biey- klo(3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl i maleinian tego zwiazku, 8-metoksy-1 l-syn-metyloaminobenzo(b)bi- cyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl i 8-metoksy-ll- -feno^oetyloaminoiben^b)bicyikik>-[3^1]momajdiien- -3,6a(10a) (w postaKSi olejiu).
Przyklad XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVII sposobu otrzymy- wania 8-metoksy- podstawionych benzobicyklono- nenów, mozna otrzymac równiez szereg niepod- stawionych benzobicyklononenów, dzialajac na benzo(b)bicyklo(3.3.1)njonadien-3,6a(10a)-on-ll (10 g) kwasem mrówkowym i odpowiednia amina o wzorze 3. Mieszanine tak otrzymanych zwiaz¬ ków syn- i asiti-aminowych ewentualnie poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, a oddzielne frakcje zadaje nasyconym roztworem nieorganicznego lub organicznego kwasu w eterze lub alkoholu.
W powyzszy sposób otrzymuje sie przykladowo nastepujace zwiazki: 1l-syn-dwumetyloaminobeinzo(b)bicyklo(3.3.ljno- nadien-3,6a(10a) • HCl, 11-anti-dwumetyloaminoben- « zo(b)bicyklo{3.3.1}nonadien-3>6a(10a).)HCl, 11-syn- -metyloaminobenzo(b)bicyklo(3.3.1Jnonadien-3,6a- (lOa) • HCl, ll-anti-metyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl, 11-anti-p-hydroksy- fenylc^tyloaminobenzo(b)bicyklo(3.3.1]nonadien- 45 3,6a(10a). HCl, 11-syn-p-metoksyfenyloetyloamino- ben-zK>(b):bajc^ 11-ain- tó-N-p-metoksyfeiiyloetylo^ bdcyklo[3.3.1]nionadiien-3,6a<10a) • HCl, 11-fenyloetylo- aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1Jnonadien-3,6a(lOa) (w 50 postaci oleju) i ll-benzyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) (w postaci oleju).
Przyklad XIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVII, szereg podstawio¬ nych banzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a)-onów- 55 -ii przeprowadza sie w odpowiednie zwiazki, stosujac jako reagenty kwas mrówkowy i amine.
Przykladami tych zwiazków sa: 8-chloro-1l-syn-metyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1Jnonadien-3,6a(10a) • HCl, 8-chloro-11-anti-me- w tyloaminobenzo(b)bicyklo{3.3.1Jnonadien-3,6a (lOa) • HCl, 8-chloro-11-syn-dwumetyloaminoben- zo(b)bicyklo{3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl, 8-chloro- -1 l-anti-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3. ljno- nadien-3,6a(10a) .HCl, 8-hydroksy-ll-syn-dwume- « tyloammoberizo(b)bicyklo[3.3. l]nonadien-3,6a-103 415 16 (lOa) • HC1, 8,9-dwuhydroksy-ll-syn-dwumetylo- aminobenzo(b)bicyklc>{3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1, 8,9-dwiimetoksy-ll-anti-dwumetyloaminobenzo(b)- bieyklo[3.3.1Jnonadien-3,6a(10a). HC1, 8,9-dwuchlo- ro-11-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.ljio- 5 nadien-3,6a(10a) • HC1, 8-bromo-ll-anti-metyloami- nobenzo{b)bicyklc{3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 9- -trójfluorometylo-1I-dwumetyloamin.(>benzo(b)bi- cykloi[3.3J]aiiQinaddein-3,6a dwumety]oaminobenzo(b)bicyklo{3.3.1]ni()nadieri- 10 -3,6a|(10a) 8-dhloro- ll-aniti-etyloammo!benzo klo[3^.1]nonadaen-3,6a(l(te) • EO, 8-ch'loro*ll-anti- -iizoipropyloaimiinio^ llnonadtai^ -3,6a<10a) ¦ HO, 8-tcWoro^ll-ainitL-^ amiinjot)emo 8Hcifyl{0iro-ll-a/n^^ 1]- nonadiien-3,6a<10a) -HO.
Przyklad XX. U-ammobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonadien-3,6a(10a). HC1.
Mieszanine 0,6 g benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien- 20 3,6a(10a)-<>nu-ll, 1,5 g chlorowodorku hydroksylo¬ aminy, 18 ml 5% wodorotlenku sodu i 6 ml eta¬ nolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i rozciencza woda. Faze oleista oddzie- 25 la sie od fazy wodnej i dwukrotnie przemywa woda.
Oleista substancje (oksym) rozpuszcza sie w izo- propanolu, a do roztworu ostroznie dodaje porcja¬ mi 2 g sodu. Calosc miesza sie do pelnego rozpu- 30 szczenia sodu, a nastepnie dalej, w ciagu godziny.
Mieszanine reakcyjna wylewa sie clo wody (30 ml) dj etetrahuje eterem, Polaazooe eikstrakty eterowe suszy sie, a nastepnie odparowuje eter, otrzymujac oleista substancje, skladajaca sie 35 glównie ze zwiazków syn- i anti-aminowych.
Oleista substancje dalej oczyszcza sie przez de¬ stylacje pod zmniejszonym cisnieniem.
Oczyszczony olej rozpuszcza sie w eterze, zada¬ je nasyconym roztworem HO w eterze i odsacza 40 wytracony osad. Otrzymany chlorowodorek od^ dziela sie w drodze ostroznej frakcjonowanej krystalizacji, otrzymujac chlorowodorki diastereo- izomerów 11-anti- i 11-syn-aminó- w stanie czy¬ stym, wykazujace temperature topnienia odpo- 45 wiedrnio 265°C (z sublimacja) i > 280°C.
W sposób opisany w poprzednich przypadkach otrzymany zwiazek 11-amjno moze byc alkilowa- ny, do odpowiednich zwiazków 11-metyloamino- i ll^dwumetyloaminowych. 50 W analogiczny sposób otrzymuje sie 8-metoksy- -n-syn-aminobenzo(b)bicyklot3.3.l]nonadien-3,6a- (lOa) • ^1,8-nietoksy-llnaaiM-aiminojben^ [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HO, 8-chloro-ll-syn-ami- nobenzq(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HO, 8- 55 -chloro-ll-antUaminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nona- dien-3,6a(10a) • HO, 8,9-dwumetpksy-U-syn-amino- benzo(b)bicyklo(3.3.1Jnonadien-3,6(10a).. HO, 8,9- -dwumetoksy-1l-anti-aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonadien-3,6a(10a) • HC1, 8-metylo-ll-syn-amino- 6« benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3^6(10a). HO, 8^mei tyip^n-anti-aminobenzo(b)bicyklo[3.3.l]nonadien- -3,6a(10a). HO.
Przyklad XXI. nHdwumetyloaminobenzo bicyklo(3.3.1Jnonadien-3i6a(10a) •HCL <* Do roztworu benzo(b)bicyklo{3.3.1]nonadien-3,6a- (lOa)-onu-ll w mieszaninie 7:3 eteru z czterowo- dorofuiranem ostroznie wkraipla sie zawiesone LiAlH4 w bezwodnym eterze. Calosc miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie do mieszaniny dodaje wody i odsacza nieorganiczny osad. Przesacz odparowuje sie, a oleista pozostalosc przemywa woda i suszy, otrzymujac surowa mieszanine obu diastereoizo- merów ll-hydroksybenzo(b)bicyklo[3.3.1lnonadie- nu-3,6a(10a). 4 g powyzszej surowej mieszaniny rozpuszcza sie w bezwodnej pirydynie. Roztwór oziebia sie w lodzie, po czym dodaje do niego 5 g chlorku tosylu. Calosc miesza sie w ciagu 24 godzin, a na¬ stepnie wylewa do 400 ml wody. Wodna miesza¬ nine ekstrahuje sie do eteru, a ekstrakt przemy¬ wa woda, 2 n HO i ponownie woda do odczynu obojetnego. Eterowy roztwór suszy sie i odparo¬ wuje, otrzymujac surowa oleista mieszanine dia- steroizomerów 11-tosyloksybenzo(b)bicykJc<[3.3.l]no- nadienu-3,6a(10a).
Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym dwumetylosulfotlenku (50 ml), a do roztworu do¬ daje 15 ml dwumetyloaminy. Mieszanine zatapia sie w ampulce i w ciagu dwóch godzin ogrzewa na lazni parowej. Po oziebieniu mieszanine wy¬ lewa sie do 300 ml wody i estrahuje eterem.
Eterowe ekstrakty przemywa sie i suszy, a na¬ stepnie zadaje nasyconym roztworem HO w ete^ rze. Otrzymane chlorowodorki poddaje sie chro¬ matografii na zelu kraemaonkowym, a nastepnie ostroznej frakcjonowanej krystalizacji z metano¬ lu, otrzymujac ll^syn-dwumetyloaminobenzo cyklo[3*3.1]nonadien-3,6a(10a) • HO, temperatura topienia > 230°C i ll-anti-dwumetyloamdnoben- zo(b)bdcyklo(3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HO, tempera¬ tura topnienia 255—259°C (z sublimacja).
W taki sam sposób otrzymuje sie 8-metoksy-ll- -an1i-pirolidynobenzo(b)bicyklot3.3.l]nonadien-3,6a (lOa) • HO, 8-metoksy-1l-antiHmK)irfolinoibeinizo(b>bi- cyklo(3.3.1}nonadien-3,6a(10a) • HO, 8-chloro-ll- -anti-pirolidynobenzo(b)bicyklo[3.3.1}nonadien-3,6a (lOa) • HO i 8-metylo-ll-anti-dwumetyloamino- benzo Przyklad XXII. 11-syn-N-cyklopropyloami- noibenzo(b)bicyklo{3.3.1Jnonadien-3,6a(10a) • HO 1l-syn-aminobenzo(b)bicyklo{3.3. l]nonadien-3,6a (lOa) (6,85 g) w toluenie (35 ml) zadaje sie kwa¬ snym weglanem sodu (7,8 g), a nastepnie roztwo¬ rem chlorku kwasu cykloprop>anokarboksylowego (4,0 ml) w toluenie (35 ml). Calosc miesza sie w ciagu 6 godzin, a nastepnie wylewa do wody i po godzinie ekstrahuje produkt chlorkiem me¬ tylenu. Otrzymuje sie 7,2 g ll-syn-cyklopr-opano- karboksyamidobenzo(b)bicyklo[3.3.1Jnonadienu-3,6a (lOa).
Do roztworu 7,2 g powyzszego produktu w 60 ml cieplego czterowodorofuranu wkrapla sie, mieszajac, zawiesine LiAlH4 (1,6 g) w bezwodnym czterowodorofuranie (30 ml), a nastepnie calosc miesza w ciagu 20 godzin. Mieszanine oziebia sie i dodaje do niej wody (6 ml), 4 n roztworu wo¬ dorotlenku sodu (6 ml) i wody (18 ml). Miesza¬ nine przesacza sie, przesacz rozciencza woda103 415 17 * eterem ekstrahuje produkt. Eter odparowuje sie, a pozostalo-sc rozpuszcza i poddaje chromatogra¬ fii na zelu krzemionkowym.
Po odpedzeniu rozpuszczalnika pozostalosc za¬ daje sie nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze, otrzymujac 11-syn-N-cyklopropylometylo- ammobenzo(b)bdcyklof3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl o temperaturze topnienia powyzej 230°C.
W podobny sposób otrzymuje sie 8-chloTo-ll- -antd-N-cyklopropylometyloaminobenzo(b)bicyklo [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl, 8-chloro-ll-anti-N- -etyloaminobenzo (lOa) • HCl, 8-metoksy-ll-syn-N-cyklopropyloime- tyloamijnobenzo(b)^bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a- (lOa) • HCl, 11-syn-N-p-metoksyfenetyloaminoben- zo -N-p-hydroksyfenetyloam'mobe(nzo nonadien-3,6a(10a) • HCl i 8- to»ksyleaietyloaminobenzo(b)bicyklof3.3.lpionadien- -3,Mlte)'t*CL 'i'i j Wychodzac z odpowiednich pochodnych 11-me- tyloaminowychj w podobny sposób otrzymuje sie chlorowodorek ll-airiti-N-cyklopropylometylo-N- -metylc^minobeirtzo (lOa), cytrynian lub chlorowodorek 11-syn-N-cy- klopropylometylo-N-metyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3. l]nonadieini-3,6a(10a), 1l-anti-N- netylo-N-metyloa'minobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nona- dien-3,6a(10a) • HCl, 11-anti-N^p-hydroksyfenety- lo-N-metyloaminoben20 -3,6a(10a) • HCl, 11-syn-N-p-chlorofenetylo-N-me- tyloaminobenao(b)bicyklo(3.3.l]nonadien-3,6a- (10a)*HCl i 11-anti-N-p-chloTofenetylo-N^metylo- amMobenziobdcyMo(3.3.1]!nonadien-3,6a(10a) 'HCl.
Przyklad XXIII. 11-syn-N-p-hydroksyfene- tylo-N-metyloamMoben2o(b)bicyklo(3.3.1]nonadien- -3,6a(10a) • HCl W 170—210°C do stopionego chlorowodorku pi¬ rydyny (25 g) dodaje sie chlorowodorek 11-syn-N- -p-metoksyfenetylo-N-metyloaminobenzo(b)bicy- klo{3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (4,12 g) i calosc mie¬ sza w ciagu 30 minut. Roztwór oziebia sie i do¬ daje do niego wody (25 ml) i stalego kwasnego weglanu sodu (1,1 g). Wytracony osad odsacza sie, przemywa mala objetoscia wody i przekry- stalizowuje z mieszaniny metanol/eter, otrzymu¬ jac chlorowodorek 11-syn-N-p-hydroksyfeinetylo- -N-metyloaminoben20(b)bicyklo[3.3.1]noriadienu- -3,6a(10a) (2,41 g) o temperaturze topnienia 260— 266°C.
Przyklad XXIV. 8-hydroksy-ll-syn-dwume- tyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a- (lOa) • HCl W 170—220°C ogrzewa sie w ciagu 15 minut, pod azotem, 8-metoksy-l 1-syn-dwumetyloaminobenzo- (b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl w stopionym chlorowodorku pirydyny (11 g w 87 g), a nastep¬ nie mieszanine oziebia sie i dodaje do niej wody.
Dodatkiem stalego kwasnego weglanu sodu do¬ prowadza sie pH do 12 i ekstrahuje produkt chlorkiem metylenu. Ekstrakt zadaje sie nasyco¬ nym roztworem chlorowodoru w chlorku metyle¬ nu, otrzymujac 8-hydroksy-ll-syn-dwumetyloami- nobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl o temperaturze topnienia > 240°C. 18 W podobny sposób otrzymuje sie chlorowodorek 8-hydroksy-ll-syn-amniobenzo(b)bicyklo{3.3.1]no- nadienu-3,6a(10a) i chlorowodorek 8-hydroksy-ll- -anti-aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a- (lOa).

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych benzo io lo[3.3.1]nonadienów-3-6a(10a) o ogólnym wzorze 1, w którym RA i R* oznaczaja atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1^6 atomach tlenu, rodnik aralki- lowy ewentualnie podstawiony lub grupe acylowa lub Rj i R2 lacznie z atomem azotu stanowia is piecio-lub szescioczlonowy pierscien heterocykli¬ czny, a X i Y oznaczaja atom wodoru, grupe wodorotlenowa, atom chlorowca, rodnik alkilowy liuib grupe ailkoksyOowa o 1—6 atomach wegla lub grupe acyloksylowa i soli tych zwiazków, znamien- 20 ily tyni, ze na zwiazek o ogólnym wzorze 2, wktó¬ rym Xi Y maja wyzej podane znaczenie dziala sie formamidem, N-alkiloformamidem, N,N-dwu- alkiloformamidem lub amina o ogólnym wzorze 3, w którym R/ i R2' maja to samo znaczenie co 25 wyzej okreslone Ri i Hi z tym ograniczeniem, ze nie oznaczaja rodników acyiowyóh lub sola tej aminy, w obecnosci czynnika redukujacego, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek, w którym Ri oznacza grupe floamiyaowa ewentualnie poddiaje sie hydlro- 30 lizie otrzymujac odpowiedni zwiazek, w którym
2. Ri oznacza atom wodoru lub redukcji otrzymujac odpowiedni zwiazek, w którym Rx oznacza rodnik metylowy i/lub tak otrzymany zwiazek, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników R.t lub R2 35 oznacza atom wodoru aryluje sie, alkiluje, acy- luje lub acyluje i nastepnie redukuje grupe N-acy- lowa otrzymujac odpowiedni zwiazek, w którym atom wodoru jest zastapiony rodnikiem alkilo¬ wym, aralkilowym, ewentualnie podstawionym 40 lub grupa acylowa i/lub tak otrzymany zwiazek, w którym X i/lub Y oznacza grupe metoksylowa ewentualnie poddaje sie hydrolizie, otrzymujac zwiazek, w którym X i/lub Y oznacza grupe wo- dioroitleinowa d/lub tajk otrzymamy zwiajzek ewen- 45 tualnie przeprowadza w dopuszczalna w farmacji sól tego zwiazku, z tym, ze przed lub po której¬ kolwiek z kolejnych reakcji otrzymany zwiazek ewentualnie rozdziela sie na diastereoizomery i/lub enancjomery. so 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik redukujacy stosuje sie kwas mrów¬ kowy.
3.- Sposób wytwarzania benzo(b)bicyklo[3.3.1]no- nadienów-3-6a(10a) o ogólnym wzorze 1, w którym 55 Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik aralkdlowy ewen¬ tualnie podstawiony lub grupe acylowa lub Ri i R2 lacznie z aitomem azotu staimowiia piejcio- luib szescio- czlonowy pierscien heterocykliczny, a X 60 i Y oznaczaja atom wodoru, grupe wodorotleno¬ wa, atom chlorowca, rodnik alkilowy lub grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub grupe acyloksylowa d soli tydh ziwdajzików, znamienny tym, ze redukuje sie grupe iminowa zwiazku o 85 wzorze 4, w którym X i Y maja wyzej podane19 103 415 20 znaczenie, a R8 oznacza atom wodoru, grupe wo¬ dorotlenowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, rodnik alkilowy a 1—6 atomach wegla lub rodnik aralkilowy ewentualnie podstawiony lub soli tego zwiazku, a nastepnie tak otrzymany zwiazek ewentualnie aryluje, alkiluje, acyluje i nastepnie redukuje grupe N-acylowa i/lub tak otrzymany zwiazek, w którym X i/lub Y oznacza grupe metoksylowa ewentualnie poddaje hydroli¬ zie otrzymujac odpowiedni zwiazek, w którym X i/lub Y oznacza grupe wodorotlenowa i/lub tak otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza w dopuszczalna w farmacji sól, z tym, ze przed lub po którejkolwiek z kolejnych reakcji otrzymany zwiazek ewentualnie rozdziela sie na diasteroizomery i/lub enacjomery.
4. Sposób wytwarzania benzo{b)bicyklo[3.3.1]no- nadienów-3-6a{10a) o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R± i R2 oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy, rodnik alkenylowy ewentualnie podsta¬ wiony rodnik aralkilowy lub rodnik acylowy lub Rx razem z R2 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone oznaczaja piecio lub szescioczlono- wy pierscien, a X i Y oznaczaja grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa i soli tych zwia¬ zków, znamienny tym, ze na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie dziala sie formamidem, N-alkiloforma- midem, N,N,dwualkiloformamidem lub amina o ogólnym wzorze 3, w którym R/ i R2' maja to sa¬ mo znaczenie co wyzej okreslone Rj i R2 lub so¬ la tej aminy w obecnosci czynnika redukujacego, a nastepnie otrzymany zwiazek, w którym RL oz¬ nacza grupe formylowa ewentualnie poddaje sie hydrolizie otrzymujac odpowiedni zwiazek, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub redukcji, otrzy¬ mujac odpowiedni zwiazek, w którym Rt oznacza rodnik metylowy i/lub tak otrzymany zwiazek, w którym co najmniej Jeden z rodników Rx lub R2 oznacza atom wodoru aryluje sie, alkiluje, al- kenyluje, acyluje lub acyluje a nastepnie redu¬ kuje sie grupe N-acylowa otrzymujac odpowiedni zwiazek, w którym atom wodoru, jest zastapiony rodnikiem alkilowym, alkenylowy ewentualnie podstawionym rodnikiem aralkdlowym lub acylo- wym i/lub tak otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji sól tego zwiazku, z tym, ze przed lub po którejkol¬ wiek z kolejnych reakcji otrzymany zwiazek ewentualnie rozdziela sie na diastereoizomery i/lub enancjomery.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako czynnik redukujacy stosuje sie kwas mrów¬ kowy.
6. Sposób wytwarzania benzo(b)bicyklo-[3,3.1]- nonadienów-3-6a(10a) o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rt i R2 oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy, rodnik alkenylowy ewentualnie podsta¬ wiony rodnik aralkilowy lub rodnik acylowy lub Rx razem z R2 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone oznaczaja piecio- lub szescioczlo- nowy pierscien, a X i Y oznaczaja grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa i soli tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze redukuje sie grupe imi- nowa zwiazku o wzorze 4, w którym X i Y ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa, grupe alkoksylo¬ wa o 1—6 atomach wegla, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik aralkilowy, ewentualnie podstawiony lub soli tego zwiazku, a nastepnie tak otrzymany zwiazek aryluje sie, alkiluje lub alkenyluje sie i/lub acyluje lub acyluje i nastepnie redukuje sie grupe N-acylowa i/lub tak otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji sól, z tym, ze przed lub po którejkolwiek z kolejnych reakcji tak otrzy¬ many zwiazek ewentualnie rozdziela sie na dia¬ stereoizomery i/lub enaincjomery. 10 15 20 25 30103 415 Wzór 1 ttzór 2 Wzór A HN -r/ Mzer o
PL1975179428A 1974-04-08 1975-04-08 Sposob wytwarzania pochodnych nowych benzo/b/bicyklo(3,3,1)nonadienow-3-6a/10a/ PL103415B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB15558/74A GB1504694A (en) 1974-04-08 1974-04-08 Benzo-bicyclononene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL103415B1 true PL103415B1 (pl) 1979-06-30

Family

ID=10061285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975179428A PL103415B1 (pl) 1974-04-08 1975-04-08 Sposob wytwarzania pochodnych nowych benzo/b/bicyklo(3,3,1)nonadienow-3-6a/10a/

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4008277A (pl)
JP (1) JPS5929573B2 (pl)
AT (1) AT337664B (pl)
BE (1) BE827686A (pl)
CA (1) CA1049019A (pl)
CH (2) CH616142A5 (pl)
DD (1) DD120430A5 (pl)
DE (1) DE2514673C2 (pl)
DK (1) DK146718C (pl)
ES (1) ES436271A1 (pl)
FI (1) FI64138C (pl)
FR (1) FR2266498B1 (pl)
GB (1) GB1504694A (pl)
HU (1) HU176049B (pl)
IE (1) IE40879B1 (pl)
NL (1) NL7504005A (pl)
PH (1) PH12265A (pl)
PL (1) PL103415B1 (pl)
SE (1) SE425906B (pl)
ZA (1) ZA751899B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4156694A (en) * 1975-04-29 1979-05-29 Akzona Incorporated Benzobicyclononene derivatives
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
DK145080A (da) * 1979-04-04 1980-10-05 Merck Sharp & Dohme Fremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocycloocten
US4341904A (en) * 1980-02-19 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctene
ATE30675T1 (de) * 1983-03-29 1987-11-15 Akzo Nv Benzobicyclononanamin-derivate mit antikonvulsiven eigenschaften.
US4540806A (en) * 1983-12-22 1985-09-10 American Home Products Corporation Benzocycloalkane amines
GB8606061D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Akzo Nv Tricyclic amino compounds
US6544918B1 (en) 2001-07-17 2003-04-08 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing chelating dianionic ligands

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4118944Y1 (pl) * 1964-08-10 1966-09-03
US3836670A (en) * 1971-11-19 1974-09-17 American Home Prod Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines
US3931328A (en) * 1972-06-14 1976-01-06 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane ketones

Also Published As

Publication number Publication date
DE2514673A1 (de) 1975-10-23
AT337664B (de) 1977-07-11
ZA751899B (en) 1976-02-25
AU7969575A (en) 1976-10-07
SE425906B (sv) 1982-11-22
DE2514673C2 (de) 1985-10-10
JPS5929573B2 (ja) 1984-07-21
US4008277A (en) 1977-02-15
JPS50142554A (pl) 1975-11-17
PH12265A (en) 1978-12-12
DK146718C (da) 1984-05-21
IE40879B1 (en) 1979-08-29
GB1504694A (en) 1978-03-22
FI751010A (pl) 1975-10-09
US4299984A (en) 1981-11-10
NL7504005A (nl) 1975-10-10
ATA237275A (de) 1976-11-15
FI64138C (fi) 1983-10-10
FR2266498A1 (pl) 1975-10-31
CH616142A5 (pl) 1980-03-14
BE827686A (fr) 1975-10-08
IE40879L (en) 1975-10-05
DK146718B (da) 1983-12-12
CH622239A5 (pl) 1981-03-31
FI64138B (fi) 1983-06-30
HU176049B (en) 1980-12-28
CA1049019A (en) 1979-02-20
US4264626A (en) 1981-04-28
FR2266498B1 (pl) 1978-10-06
DD120430A5 (pl) 1976-06-12
DK137075A (pl) 1975-10-09
SE7503868L (sv) 1975-10-09
ES436271A1 (es) 1977-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0796849B1 (en) Novel polycyclic aminopyridine compounds as acetylcholinesterase inhibitors, preparation process and use thereof
US4293556A (en) Analgesic 2-(2-alkoxy-ethyl)-2&#39;-hydroxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
HU201553B (en) Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same
CA3025810A1 (en) Aminoacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases
EP0172821A1 (en) NEW OCTAHYDROBENZO (f) QUINOLINE DERIVATIVES.
JPH11503116A (ja) 二環式アミン誘導体および抗精神病薬としてのそれらの使用
US4735944A (en) Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy
SU873887A3 (ru) Способ получени производных имидазо/2,1-в/тиазолина или имидазо /2,1-в/тиазина или их кислотно-аддитивных солей,в виде смеси изомеров или отдельных изомеров
PL103415B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych nowych benzo/b/bicyklo(3,3,1)nonadienow-3-6a/10a/
PL116941B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine
US5166181A (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof
US4087532A (en) Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
EP0411912A2 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
NL8001981A (nl) Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
IE61901B1 (en) &#34;Substituted 1h-imidazoles&#34;
TW215090B (pl)
CA1326674C (fr) Derives heteroarotinoides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4977176A (en) Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
CA1137489A (en) Derivatives of 1,2,3,3a,8,8a-hexadydropyrrolo (2,3-b) indole
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
US3055888A (en) 2-alkylmercapto-9-[2&#39;-(n-alkylpiperidyl-2&#34; and pyrrolidyl-2&#34;)-ethylidene-1&#39;]-thiaxanthenes
AU607966B2 (en) Pilocarpine derivatives
US3763233A (en) 7-substituted-hexahydro pleiadenes
US5001131A (en) Pyridine derivatives