Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzo(b)fciky"Mo[3.3JJnoTia!(lieniów-3}6a (lOa) o ogólnym« wzorze 1, w którym B.t i R* oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, rodnik alkenylowy lub rodnik aralkilowy, ewentualnie podstawiony lub grupe acylowa lub Rx i R* lacz¬ nie z atomem azotu stanowia piecie- lub szescio- czlonowy pierscien heterocykliczny, a X i Y ozna¬ czaja aitom wodoru, grupe wodorotlenowa, atom chlorowca, rodnik alkilowy lub grupe alkoksylo- wa o 1—6 atomach wegla, grupe nitrowa, trój- fluorometylowa lub acyloksylowa i soli tych zwiazków. Zwiazki o ogólnym wzorzs 1 wykazuja cenne wlasciwosci biologiczne, a zwlaszcza czynnosc zmniejszania laknienia. Korzystnymi pod tym wzgledem zwiazkami sa takie, w których R± i Rs oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a/lub rdzen benzenowy jest podstawiony jednym lub dwoma atomami chlo¬ rowca (chloru lub bromu). Dogodnym substratem syntezy zwiazków o wzo¬ rze 1 jest zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i Y maja znaczenia wyzej podane. Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac zwyklymi sposo¬ bami, wychodzac z p-tetralonu, ewentualnie pod¬ stawionego (podstawnikami X i/lub Y). Na do¬ stepny w handlu lub otrzymany z dostepnych w handlu substratów tetralon dziala sie pirolidyna, otrzymujac odpowiednia 2-pirolidynoenamine. Na 2D zwiazek ten dziala sie w niskiej temperaturze akroleina, otrzymujac odpowiedni 4-hydroksy- benzo ten sam zwiazek otrzymuje sie dzialajac na te¬ tralon bezposrednio akroleina w podwyzszonej temperaturze, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina lub trójmetyloaniina. Zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie przez tosylo- wanae grupy wodorotLemowej w polozeniu 4 i usuniecie w zwykly sposób grupy tosyloksylo- wej, co powoduje powstanie podwójnego wiaza¬ nia w polozeniu 3 czasteczki. Kondensacje enaminy tetralonu-2 z akroleina mozna przeprowadzic w temperaturze —60 do +25°C, w róznych rozpuszczalnikach. Warunkami najlepszymi sa addycja akroleiny w temperaturze —50 do —45°C i kontrolowane doprowadzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej w ciagu do 3 godzin. Alternatywna, bezposrednia kondensacje ewen¬ tualnie podstawionego p-tetralonu z akroleina w obecnosci trzeciorzedowej aminy mozna przepro¬ wadzic w róznych rozpuszczalnikach, w tempera¬ turze 30 do 120°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Najdogodniejszym sposobem otrzymywania amin lub amidów o wzarae 1, wedlug wynalazku, zie zwiazków o wzorze 2 jest redukcyjne aminowa- nie. W sposobie tym na wyjsciowy keton o wzo¬ rze 2 dziala sie formamidem, N-alkiloformami- 103 415103 415 3 dem, N,N-dwualkiloformamidam lub amina o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R/ i R2' maja te same znaczenia co wyzej okreslone Rt i R2, z tym ograniczeniem, ze nie sa grupami acylowymi lub sola tych zwiazków, w obecnosci czynnika redu- 5 kujacego. Odpowiednim do stosowania w tej reakcji czyn¬ nikiem redukujacym jest kwas mrówkowy lub pochodna kwasu mrówkowego, taka jak sól i ami¬ na o wzorze 3. W tym drugim przypadku zby- 10 teczne jest oddzielne dodawanie aminy o wzorze 3. Reakcje mozna przeprowadzic w podwyzszonej temperaturze, korzystnie 80^150°C, a najkorzy¬ stniej w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. 15 Innymi odpowiednimi do stosowania w tej re- akcjli czynnikami redukujacymd sa wodorotlenki metali, a zwlaszcza zlozone wodorotlenki metali takie jak wodorek litowoglinowy, borowodorek sodu, trójmetoksybórowodorek sodu i wodorek 20 dwuizobutyloglinowy lub metale alkaliczne, korzy¬ stnie sód, w alkoholu, takim jak etanol lub izo- propanol, stosowane w takich warunkach reakcji, w jakich nie ulega atakowi podwójne wiazanie. Warunki takie zapewnia sie prowadzac reakcje ^ w mozliwie najnizszej temperaturze i dodajac do roztworu lub zawiesiny reakcyjnej czynnik redu¬ kujacy, a nie odwrotnie, jak to jest zwykle prak¬ tykowane i prowadzac dodawanie porcjami, w po¬ wolnysposób. 30 Zwiazki wedlug wynalazku mozna równiez otrzymywac w drodze redukcji ugrupowania ami¬ nowego zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym X i Y maja wyzej podane znaczeiniia, a Rs ozna¬ cza atom wodoru, grupe wodorotlenowa, grupe 35 alkoksylowa, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik aralkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony. Redukcje grupy irninowej zwiazku o wzorze 4 mozna przeprowadzic w lagodnych warunkach, ^ standard owy md sposobami redukcji grupy imi¬ nowej. Przykladowo, redukcje mozna przeprowa¬ dzic w drodze uwodornienia w obecnosci odpo¬ wiedniego katalizatora, takiego jak nikiel Raneya, Pt lub PtC2, za pomoca wodorotlenku metalu, 45 szczególnie zlozonego wodorku metalu, w sklad którego wchodzi glin lub bor, takiego jak wodo¬ rek litowoglinowy, rozpuszczonego- lub zawieszo¬ nego w odpowiednim rozpuszczalniku, takimi jak eter, za pomoca metalu alkalicznego, korzystnie sodu, w odipowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, benzen lub alkohol lub za pomoca amalga¬ matu sodu lub pylu cynkowego w roztworze np. wodorotlenku sodu. Dla zapobiezenia redukcji izo¬ lowanego podwójnego wiazania reakcje przeprowa- 55 dza sie w mozliwie najnizszej temperaturze. Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac zwy¬ klymi sposobami, w wyniku reakcji ketonu o wzo¬ rze 2 z pierwszorzedowa amina o wzorze 3, z hy¬ droksyloamina lub z eterem hydroksyloaminoal- 60 kilowym. Wyzej przedstawione reakcje wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 moga byc uzupelnione dodatkowymi reakcjami konwer¬ sji tych zwiazków w ich pochodne, takie jak sole lub w inne zwiazki wedlug wynalazku. Tak wiec mozliwa jest modyfikacja podstawni- ka rdzenia fenylowego w granicach okreslonych definicja X i/lub Y. Przykladowo, mozna grupe metoksylowa przeprowadzic w grupe wodorotle¬ nowa, np. dzialajac stopionym chlorowodorkiem pirydyny w nieobecnosci rozpuszczalnika lub w drodze hydrolizy HBr. Grupe wodorotlenowa moz¬ na w konwencjonalny sposób przeprowadzic w grupe alkoksylowa, atom chliarowica lulb w gtrupe acyloksylowa. Aminy wedlug wynalazku, niepodstawione lub jednokrotnie podstawione na atomie azotu (R! i/lub R2) moga byc (ar)alkilowane w zwykly spo¬ sób, np. w wyniku dzialania na zwiazek halogen¬ kiem (ar)alkilu lub acyiowania zwiazku i naste¬ pnej redukcji grupy karbonylowej. Korzystnym sposobem podstawiania azotu' gru¬ pami metylowymi jest sposób Eschweiler-Clar- ke'a (reakcja z formaldehydem i kwasem mrów¬ kowym) i reakcja z formaldehydem i estrami haloformowymi z nastepna redukcja, np. za po¬ moca cyjanoborowodorku sodu. Pochodna acylowa zwiazków wedlug wynalazku, w której co najmniej jeden z podstawników Rt lub R2 jest atomem wodoru mozna otrzymac acy- lujac zwiazek w zwykly sposób, korzystnie bez¬ wodnikiem lub halogenkiem kwasowym. W przypadku, gdy N-formylowa pochodna o wzorze 1 otrzymuje sie bezposrednio w jednej z wyzej wymienionych reakcji pierwotnych, moz¬ na powyzszy amid hydrolizowac np. za pomoca wodorotlenku sodu lub potasu, otrzymujac pierw¬ szorzedowa aimine o wzorze 1. Przykladowo, przy redukcyjnym arninowaniu ketonu o wzorze 2 for¬ mamidem w obecnosci kwasu mrówkowego (reak¬ cja Leuckart-Wallacha) otrzymuje sie N-formylo¬ wa pochodna zwiazku o wzorze 1, która mozna hydrolizowac do pierwszorzedowej aminy o wzo¬ rze 1 lub redukowac do odpowiedniego zwiazku N-metylowego o wzorze 1. Wszystkie te dodatkowe konwersje, które moz¬ na przeprowadzac po lub przed reakcjami pier¬ wotnymi, sa dobrze znanymi, standardowymi operacjami. Wymienione przy ich omawianiu rea¬ genty mozna zastapic innymi, dobrze znanymi w chemii organicznej, a dzialajacymi w podobny sposób. Synteza ketonu o wzorze 2, stanowiacego sub- strat w syntezie zwiazku o wzorze 1, prowadzi do racemicznej mieszaniny dwóch enancjomerów. Racemiczna mieszanine zwiazków o wzorze 2 mozna przerobic na racemiczna mieszanine zwia¬ zków o wzorze 1 lub przed wprowadzeniem do reakcji rozdzielic na pojedyncze enancjomery, konwencjonalnymi sposobami, a te przeprowadzic w optycznie czynny produkt koncowy o wzorze 1. Zastapienie grupy karbonylowej w polozeniu 11 ketonu o wzorze 2 grupa aminowa wprowadza drugie centirium asymeitiriii, co prowadzi do otrzy¬ mania zwiazku o wzorze 1 w postaci mieszaniny dwóch diastereoLzomerów, w których grupa ami¬ nowa jest w polozeniu syn lub anti w stosunku do pierscienia benzenowego. Rozdzialu mieszaniny na czyste diastereoizomery mozna dokonac w103 415 zwykly sposób, np. w drodze chromatografii ko¬ lumnowej, preparatywnej chromatografii cienko¬ warstwowej i/lub frakcjonowanej krystalizacja. Jak wyzej opisano, w jednym z pierwotnych sposobów otrzymywania zwiazków wedlug wyna- 5 lazku w pierwszym etapie przeprowadza sie redukcje grupy karbonylowej ketonu o wzorze 2 do grupy wodorotlenowej. Jest zrozumiale, ze w wyniku powyzszej redukcji otrzymuje sie mie¬ szanine diastereoizomerów, w których grupa wo- 10 dorotlenowa jest w polozeniu syn lub anti. Mie¬ szanine te mozna przeprowadzic w mieszanine zwiazków syn-amino i anti-aniino luib wpierw rozdzielic mieszanine diastereoizomerów zwiazków wodorotlenowych, a te przerobic na zwiazki syn- l* -amino i ani-amino o wzorze 1. Wymiana grupy wodorotlenowej, np. w pozycji syn; na gruipe ami¬ nowa w sposób wyzej opasamy zwykle powoduje pelna inwersje konfiguracji. Innymi slowy, ze zwiazku syn-wodorotlenowego zwykle otrzymuje 20 sie zwiazek aminowy o wzorze 1 w konfiguracji anti. Diastereoizomery, enancjomery i ich mieszani¬ ny, jak równiez sposoby ich wytwarzania sa równiez objete nomiejszym wynalazkiem. 25 Nowe zwiazki o wzorze 1 moga byc wyodre¬ bniane z mieszaniny reakcyjnej w postaci do¬ puszczalnych w farmacji soli, zaleznie od warun¬ ków, w jakich reakcja jest przeprowadzana. Dopuszczalne w farmacji sole mozna równiez 30 otrzymywac dzialajac na wolna zasade o wzorze 1 organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak HC1, HBr, HI, H2S04, H3PO4, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas maleino¬ wy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas 35 winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas askorbinowy itp. Termin „rodnik alkilowy" uzyty w definicji X, Y, Rj i R2 oznacza nasycony rodnik weglo¬ wodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym 40 (równiez pierscieniowy rodnik weglowodorowy), o 1—6 atomach wegla, taki jak metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, n-butylowy, cyklopropylowy, metylocyiklopropylowy, cyklobutylowy, metylocy- klobutylowy, izopropylowy, izobutylowy, Illrz. bu- 45 tylowy, n-ipentylowy, izopentylowy, cyklopenty- lowy i heksylowy. To samo dotyczy rodników al¬ kilowych grup alkoksylowych w definicji pod¬ stawników X i Y. Tenmiin „tfiodndk adkienylojwy" oznacza nienasy- 50 eony rodnik weglowodorowy o 2—6 atomach we¬ gla, taki jak allilowy, 2-butenylowy itp. Termin „rodnik aralkilowy" uzyty w definicji Ri i R2 oznacza rodnik alkilowy1 o 1*—6 atomach wegla, podstawiony co najmniej jednym rodni- 55 kiem aromatycznym, korzystnie rodnik fenyloal- kilowy, w którym skladnik alkilowy ma 1—4 ato¬ mów wegla, a skladnik fenylowy jest ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup wo¬ dorotlenowych, atomów chlorowca, nizszych rod- 30 ników alkilowych lub grur alkoksylowych o 1—4 atomach wegla, taki jak benzylowy, fenyloetylo¬ wy, fenylopropylowy, fenylobutylowy, 1-metylo-l- -fenyloetylowy, o-, m- lub p-amizylowy, o-, m- luib p-chlorobenzylowy, weratrylowy, o-, m- lub G5 6 p-metylofenetylowy, o-, m- lub p-hydroksyfene- tylowy itp. „Grupa acylowa" w definicji Rt i R2 oznacza grupe acylowa alifatycznego, alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego- Sposród alifatycznych kwasów karboksylowych wchodza w rachube kwasy o 1—18 atomach wegla, wla¬ czajac w to kwasy o cykloalkilowym rodniku we¬ glowodorowym, a zwlaszcza kwasy o 1—8 ato¬ mach wegla, takie jak octowy, propionowy, ma¬ slowy, izomaslowy, walerianowy, pentanokarbo- ksylowy, heksanoka-rboksylowy, trójmetylooctowy, cyklopentanokarboksylowy i cykloheksanokarbo- ksylowy. Sposród aralifatycznych i aromatycz¬ nych ewentualnie podstawione aralifatyczne i aro¬ matyczne kwasy o 7—18 atomach wegla, zwlaszcza ewentualnie podstawione kwasy fenyloalkilowe o rodniku alkilowym posiadajacym 1—4 atomach wegla, nasycone i nienasycone, takie jak benzoe¬ sowy, 0% m- lub p-tohidlowy, o- l«ulb (p-chlorobem- zoesowy, p-metoksybenzoesowy, fenylooctowy, fe- nylopropionowy, cynamonowy, fenylomaslowy, p- -metylofenylooctowy itp. Podobne znaczenia ma termin „grupa acyloksy- lowa' uzyty w definicji podstawników X i Y. Heterocykliczne piecio-lub szescioczlonowe pier¬ scienie, wymienione w definicji Rt i Rz (lacznie z atomem azotu) wyprowadza sie z piecio- i szescioczlonowych cyklicznych amin o ogólnym wzorze 3, takich jak pirol, pirolidyna, pirolina, piperydyna, piperazyna, imidazol lub morfolina. Nowe zwiazki wedlug wynalazku, jak równiez dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków, wy¬ kazuja, jak wyzej wspomniano, cenne wlasci¬ wosci zmniejszania laknienia. Przykladowo 8-chlo- ro-1l-aminobenzo(b)bicyklo{3.3.l]nomadien-3,6a- (lOa) * HC1 jest wysokooaktywnym czynnikiem zmniejszajacym laknienie u kilkunastu gatunków zwierzat. W przeciwienstwie do innych znanych zwiazków zmniejszajacych laknienie, dlugotrwale doustne wprowadzanie tego zwiazku nie wywo¬ luje zjawiska- talenamcji na jego czynnosc izmindiej- szania laknienia. Ponadto, w ogólnym profilu farmakologicznym zwiazki wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwdepresyjna. Zwiazki wedlug wynalazku mozna wprowadzac doustnie lub pozajelitowe, w dziennych dawkach 0,005—50 mg, korzystnie 0,01—10 mg na kg wagi ciala. Zmieszane z odpowiednimi dodatkami, zwiazki o wzorze 1 mozna formulowac w takie preparaty jak pigulki, tabletki, tabletki powlekane lub ka¬ psulki. Stosujac odpowiednie ciecze, zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna równiez stosowac jako preparaty do ojnjefacjii, w posrtaci roztworów, zawuesin lub emulsji. Produkty wyjsciowe. Wytwarzanie benzo cyklo[3.3.1]nonadienów-3,6a(10a) opisano wychodzac z (J-tetralonu. W podobny sposób otrzymuje sie inne produkty wyjsciowe o wzorze 2. Enamina pirolidynowa jl-tetralomu. Mieszanine (l-tetralonu (500 g), benzenu (3 litry) i pirolidyny (400 ml) ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin do wrzenja pod chlodnica zwrotna, w. atmo-;103 415 • 7 sferze azotu, stosujac do. odprowadzania utwo- rzianej wody separator Dean-Stairka. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha, pod koniec destylacji dosu¬ szajac w strumieniu azotu. Pozostalosc przekry- stalizowuje sie z lekkiej frakcji destylatu ropy na-ftowej, otrzymujac- enamine pirolidynowa |l-te- tralonu w ilosci 680 g (87%), o temperaturze top¬ nienia 80—83°C. 4-hydroksybenzo1(b)bicyklo[3.3.1]nonenon-ll ZawwLestinje enaminy puroftidyniowej p-tetralonu (100 g) w wystL&zonym nad sodem eterze (700 ml) oziebia sde pod azotem do **V7±2QC i w ciagu 30 minut wkrapla do niej,;'mieszajac, roztwór akro- leiny (50 ml) w suchym eterze (50 ml), doprowa¬ dzajac mieszanine reakcyjna w ciagu 45 minut do 0±2°C. W godzinnych odstepach dodaje sie dalsze por¬ cje akroleiny (25 ml, 15 ml i 10 ml) w jednako¬ wych objeto$ciach-eteru. Kazda porcje wprowadza sie w ciagui 20 minut, utrzymujac temperature 0±2°C. Po uplywie 5 godzin wkrapla sie wode (200 ml), utrzymujac temperature 0—5°C. Po uply¬ wie- dalszej pól.godziny wkrapla sie 5 n kwas solny (100 ml), doprowadzajac mieszanine reak¬ cyjna do pH 3—6,^ utrzymujac przy tym tempe¬ rature 5zfc2°C. Produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (2X250 ml), ekstrakt przemywa woda do pH 7, suszy i przesacza zel krzemionkowy. -Krystalizacja z mieszaniny chlorek metylenu /eter daje 4-hydroksybenzo(b)bicyklo[3.34)none- non-11 (50 g) w postaci mieszaniny epimerów 4-egzo- i endo-ihydrOksy. W innym wariancie syntezy enamine pirolidy¬ nowa p^tetraloinu (100 g) dodaje sie do miesza¬ nego, swiezo sporzadzonego roztworu akroleiny (55. tal) w chlorku, metylenu (1 litr), w —55 do —60%. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w —60°C, a nastepnie doprowadza, roztwór do ^12±2°C, w ciagu 30 minut. W tej temperaturze roztwór jest utrzymywany w ciagu pól godziny, a w ciagu dalszej pól godziny doprowadza sie go do ^5°C (calkowity czas reakcji 2 godziny), po czyim dodaje wody (100 ml). Waratwe organiczna oddziela sie i przemywa 1 n. kwasem solnym (3X250 ml) i woda (2X250 ml) do pH 7, a na¬ stepnie suszy. Wysuszone ekstrakty zaiteza sie„ zadaje eterem, a surowy produkt' (76 g)'przekrystalizowuje z me-, tanolu, otrzymujac 4-egzo-.hydroksybenzo(b)bicy- klo[3.3 l]non«ion-l 1 (54 g) o temperaturze top¬ nienia 149—152°C. Benzo(bbicyklo[3.34]nonadien-3,6a<10a)-on^ll Do utrzymywanego w temperaturze 5±2°C roz¬ tworu 4-endOrhydroksybenzo(b)bicyklo[3^.l]nona- nu-11 (100 g) w pirydynie (250 ml) wkrapla sie, mieszajac, chlorek metanosulfonylu (78 ml). Wkra- planie nalezy prowadzic z taka szybkoscia* by temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekro¬ czyla I0°C. W ciagu dalszej pól godziny konty¬ nuuje sie mieszanie, utrzymujac temperature —10°C, a nastepnie mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia w tej temperaturze w ciagu 72 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do lodu (8 li¬ trów) i pozostawia w ciagu 18 godzin w tempe- 8 raturze pokojowej. Metanosulfoniam odsacza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu (500 ml). Po oddzieleniu wody roztwór suszy sie i odparowuje do sucha (140 g), a otrzymana pozostalosc prze- krystalizowuje z mieszaniny chlorku metyle¬ nu/eter otrzymujac produkt krystaliczny (120 g) o temperaturze topnienia 106—107°C. Otrzymany produkt (120 g) rozpuszcza sie w kolidynie (350 ml), a otrzymana mieszanine od- destylowuje do wzrostu temperatury do 165—170°C. W ciagu dalszych 5 godzin kontynuuje sie ogrze¬ wanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie oziebiony roztwór wylewa do mieszaniny lodu (5 litrów) i 5 n kwasu solnego (300 ml). Wy- tracony osad odsacza sie, przemywa i rozpuszcza w eterze (250 ml). Roztwór przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc przedestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac benzo(b).bicyklo- [3.3.1]nonadien*3,6a(10a)-on-ll o temperaturze wrzenia 144°/2 mm Hg. Benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a)on-ll (po¬ przez pochodna tosyloksylawa) Chlorek toluenosulfonylu (175 g) dodaje sie por- cjanai do mieszanego roztworu mieszaniny 4-egzo- i 4-endo-hydiroksybenzo 3,6a(10a)oou-ll (150 g) w suchej pairydytndie (300 ml), w temperaturze 5±2°C. Po uplywie pól go¬ dziny doprowadza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i w tej temperaturze utrzymuje w ciagu 3 dni. Roztwór wylewa sie do wody, odsacza produkt, rozpuszcza w chlorku metylenu, a roztwór prze¬ mywa 1 n kwasem solnym i woda do pH 7, po czym suszy i odparowuje do sucha (260 g). Kry¬ stalizacja z mieszaniny chlorek/eter daje próbke czystego tosylanu o temperaturze topnienia 150—151°C. Do roztworu tosylanu (260 g) w dwumetyloaceta,midizie (2,5 litra) dodaje sie we- 40 glanu litu (260 g) i bromku litu (55 g) iw ciagu 2 godzin powoli oddestylowuje miesizanine, zbie¬ rajac okolo 2 litry destylatu. Po oziebieniu po¬ zostalosc wylewa sie do lodu i pozostawia w. cia¬ gu nocy. Osad odsacza sie, rozpuszcza w eterze, 45 a nieorganiczna pozostalosc odsacza. Przesacz przemywa sie woda do pH 7, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc iprzedestylowiuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac benzo(b)bicyklo[3.3.1]- 5b nonadien-3,6a(10a)-on-ll o temperaturze wrzenia 130—140^/1 mm Hg (105 g). Przyklad I. ll-formamidobenzo [3.3.1]nonadieri-3,6a(10aj 55 Roztwór benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a)^ onu-11 (102 g) w mieszaninie formamidu (400 ml) i kwasu mrówkowego (200 ml) utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wylewa do mdesizarijiny lodu m i roztworu wodorotlenku potasu Po 18 godzinach odsacza sde osad, rozpuszcza' w chlorku metylenu, przemywa do odczynu obojetnego i poddaje chro¬ matografii, otrzymujac ll-syn-formamidobenzo(b)bi- cyklo[3.3.1]nonadden-3,6a(10a) (22,5 g) w postaci gj igiel o temperaturze topnienia 182—183°C i 11-an-103 415 9 ti-formamidobenzo(b)bicyiklo[3.3.1]nonad'ien-3,6a- (lOa) (27,6 g) o temperaturze topnienia 173—178°C. Przyklad II. ll-aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonadien-3,6a(10a) • HC1 Roztwór ll-syn-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonaddenu-3,6a{10a) (6,0 g) w etanolu (60 ml) z do- óMkdetm lOttn roatworu wodorotlenku potasu (6 ml) utrzymuje sie w ciagu 4,5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie zateza i dodatkiem wody wytraca amine. Ekstrakcja eterem daje ll-syn-am nadien-3,6a.(lGa) (6,5 g) w postaci oleju, który rozpuszcza sie w eterze i przeprowadza w chlo¬ rowodorek dodatkiem roztworu chlorowodoru w eterze. Krystalizacja z metanolu daje czysty chlo¬ rowodorek ll-syn-aminobenzo dienu-3,6a(10a). (5,6 g) o temperaturze topnienia 280°C. ,?£ W taki sam sposób otrzymuje sie 11-antiyuni- nobenzoibJbicykloB.S.llnonadiicin^eaKlOa) • HC1 (temperatura sUblirnAcji okolo 2d5°C), wychodzac z odpowiedflifie&o zwiiazku ll-anrt^fiormamddo(wego. Przyklad III. 8-metOksy-1 l-formatmidoben- zo{b)bdcyklo[3.3.1] -nonadien-3,6a(lOa). Roztwór 8-metoksybenzo(b)bicykIo[3.3.1]nonadien- -3,6a(10a)-onu-ll (45 g) w kwasie mrówkowym (90ml) i formamidzie (270 ml) ogrzewasie wciagu 1,75 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia sie i wylewa do mieszaniny lodu i 10 n KOH, otrzymujac mieszanine 11-syn-i 11-anti^formamido-8-imetoksybenzo nonadienu-3,6a(10a) (43 g) o udziale skladników okolo 45 i 55%. Prodiukt rozpuszcza sie w toluemer, przesacza przez tlenek glinu i w wyniku starannej chroma¬ tografii rozdziela oba epimery. Krystalizacja po¬ laczonych frakcji z mieszaniny chlorek metyle¬ nu/ester daje 8-metoksy-ll-anti-formamidobenzo- (b)bicyklo[3.3.1] nonadien-3,6a,(10a) (15 g) o tem¬ peraturze topnienia 153—155°C i 8-metoksy-ll- -syn-formamidobenzo(b)bicyiklo[3.3.1]nonadie(n- 3,6a(10a) (14,5 g) o temperaturze topnienia 125— 126°C). Przyklad IV. 8-chloro-11-formamidobenzo- (b)bicyklo|;3.3.1]nonadien-3,6a(10a). 8-chlorobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a)- -on-11 (33 g) rozpuszcza sie w mieszaninie kwasu mrówkowego (98%, 198 ml) i formamidu (330 ml), a roztwór w ciagu 3,5 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, rozcien¬ cza woda i alkalizuje 5% wodnym roztworem weglanu sodu; Mieszanine ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu, a ekstrakty przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy nad MgS04 i odparo¬ wuje do sucha, otrzymujac mieszanine 11-anti- i 1 l-syn-formamido-8-chlorobenzo(b)bicyklo[3.3.1] - nonadienów-3,6a(10a) (37 g) w postaci oleju. Przyklad V. 1 l-formaimiiJo^pod^ benzo(b)bicyklo[3.3.1]-nonadieny-3,6a(10a). W sposób opisany w przykladzie I, wychodzac z benz"onaidien-3,6^10a)onu-ll, pod¬ stawionego w pierscieniu benzenowym podstawni¬ kiem 8-bromo-, 8-hydroksy-, 9-chloro, 8,9-dwuchlo- ro, 8,10-dwuchloro, 8-metylo lub 9-CF8 otrzymuje sie nastepujace zwiazki 11-formamido-: 8^10-d'wuchloro-ll-forma,midobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonadien-3,6a(10a), 8(rbromo-ll-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]no- nadien-3,6a(10a), ls 8-hydroksy-ll-formaniidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]no- •nadien-3,6a(10a), 8-bromo-11-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3. l]nona- dien-3,6a(10a), 8-hydroksy-11-formaimidobenzo(b)bicyklo[3.3. l]no- io nadien-3,6a(10a), /9-chloro-ll-formamidobenzo / dien-3,6a(10a), 8,9-dwuchloro-ll-formamido(b)'benzobicyklo[3.3.1] - / nonadien-3,6a(10a), 8-metylo-11-formamidobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nona- dien-3,6a<10a) lub 9-trójfluorometylo-1l-formaimidOibenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonaidien-3,6a(10a). Przyklad VI. 8^chloro-ll-aminobenzo(b)bi- 2e cyklo[3.34]nonad!ien-3,6a(10a) i pochodna acetyIo¬ wa tego zwiazku. Mieszanine zwiazków 11-formamidynowych z przykladu IV (37 g) rozpuszcza sie w etanolu (370 ml), a do roztworu dodaje 10 n wodny roztwór wodorotlenku potasu (37 ml). Roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia, rozciencza- woda i ekstrahuje surowy produkt eterem. Mieszanine epimerów za¬ daje sie chlorowodorem w eterze, a chlorowodór- ki poddaje chromatograttii i frakcjonowanej kry¬ stalizacji z metanolu, otrzymujac chlorowodorek 8-chloro-ll-anti-aminobenzo(b)blcyklo[3.3.i]nona- dienu-3,6a(10a) o temperaturze topnienia 235°C (6,7 g) i chlorowodorek 8-chloro-ll-syn-aninóben- zo(b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) o temperatu¬ rze topnienia 250°C (5,2 g), lacznie z mieszanina epimerórw (9,0 g) w lugu macierzystym. Dzialajac na zwiazek ll-anti-amino chlorkiem acetylu (1 równowaznik) otrzymuje sie 8-chloro- 40 -1l-anti-acetyloaminobenzobicyklo[3.3.1] nona- dien-3,6a(10a). Przyklad VII. W sposób opisany w przy¬ kladzie VI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 45 8,9-dwuchlo.ro-1 l-syn-aminobenzo{b)bicykio [3.3.-1]- nonadaen-3,6a(10a) • HO, a,9-diwwcr^lloxo-ll-aai1i-amii- nobenzo(b)bicyklo{3.3.1]nonadien-3,6a-(10a). HC1, 9- -trójfluorometylo-ll-syn-aminobenzo(b)bicyklo- -[3.3.1]no(na 50 nobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 9- -chloro-ll-syn-aminobenzo(b)bicyklo(3.3.1]nona- dien-3,6a(10a). HC1, 9-chloro-ll-anti-aminobenzo(b)- bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a-(10a). HG1, 8-rnetylo-ll- -anti-aminoberizo(bjbicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a- 55 (10a).HCl, 8-metylo-ll-syn-aminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 8-hydroksy-ll-syn- -aminobenzo(b)bicyklo{3.3.1]nonadien^,6a- (lOa) • HC1, 8-hydroksy-ll-anti-aminobenzylo(b)bi- cyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 8,9-dwumetok- 60 sy-ll-anti-aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien- -3,6(10a). HC1, 8-chloro-9-trójfluorometylo-ll-anti- -aminobenzo(n)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a), 8- -chloro-9-trójfluorometylo-11-syn-aminobenzo(b) bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a), 8-nitro-9-trójfluoro- os metylo-il-amirioberlzo(b)bicyklo[3.3.1]nónadien-103 415 11 12 -3,6a(10a) i 8,10-dwuchloro-ll-anti-aminobenzo(b)- bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1. Przyklad VIII. 1l-metyloam,inobenzo(b)bicy- klo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) Do roztworu ll-syn-formamidobenzo(b)bicyklo- 5 [3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (35,0 g) w 25 ml diok¬ sanu ostroznie wkraipla sie zawiesine wodorku litowoglinowego (9,24 g) w bezwodnym czterowo- dorofuranie (210 ml), a nastepnie calosc miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, lp Po dodaniu wody (10 ml), 4 n wodorotlenku sodu (9 ml) i wody (25 ml) nieorganiczny osad odsacza sie. Przesacz zateza sie, rozciencza woda i eterem ekstrahuje produkt, otrzymujac surowy 11-syn- -metyloaniimobenaoi(b)bicylkilo(3.3.l]inonadien-3,6a- 15 (lOa) w postaci oleju, który poddaje sie chroma¬ tografii kolumnowej na zelu krzemionkowym. Do eterowego roztworu chromatografowanego produk¬ tu dodaje sie eterowy roztwór HC1, co powoduje wytracenie chlorowodorku 11-syn-metyloamino- 20 benzo{b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a), który da¬ lej oczyszcza sie w drodze wielokrotnej krystali¬ zacji z mieszaniny metanol/eter. Temperatura topnienia 260°C. W taki sam sposób otrzymuje sie chlorowodo- 25 rek zwiazku 11-anti-metyloaminowy (temperatu¬ ra sublimacji 270°C), wychodzac z 11-anti-forma- midobenzo{b)bicyklo[3.3. l]nonadienu-3,6a Ten sam produkt mozna otrzymac stosujac w miejsce LiAlHi cyjanoborowodorek sodu. 30 Przyklad IX. 1l-dwumetyloaminobenzo bicyk^3.3,l]noniad)i)m-3,6a Roztwór ll-syn-metyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadiienu-3,6a<10a) w mieszaninie kwasu mrówkowego i formadiny (udzial skladników od- 35 -powiednio 6,0 g, 7,0 ml i 6,5 ml) ogrzewa sie w ciagu godziny w 90:—100°C, a nastepnie rozcien¬ cza woda, dodaje w malym nadmiarze roztworu wodorotlenku potasu i ekstrahuje produkt ete¬ rem, otrzymujac ll-syn-dwumetyloaminobenzo bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) w postaci oleju (6,0 g). Zadanie chlorowodorem w eterze i krystaliza¬ cja z mieszaniny metanol/eter daje chlorowodorek 11-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]-no- 45 nadienu-3,6a(10a) (4,8 g) o temperaturze topnienia 230°C. W taki sam sposób otrzymuje sie chlorowodo¬ rek zwiazku 11-anti-dwumetyloaminowego o tem¬ peraturze topnienia 255°C (z sublimacja). 50 Mieszanine zwiazków 11-syn- i 11-anti-dwume- tyloaminowych mozna otrzymac sposobem opisa¬ nym w przykladzie I, dzialajac na benzo klo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a)-on-ll kwasem mrów¬ kowym i dwumetyloformamadem (w miejsce for- 55 mamidu). Mieszanine poddaje sie chromatografii, otrzymujac czyste izomery w postaci oleju, które dzialaniem HC1 przeprowadza sie w odpowiednie chlorowodorki. Przyklad X. ll-syn-d|wumetyloaminobenzo- «o (b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1 i rozdzial enancjomerów optycznych. Roztwór* 1l-syn-aminobenzo(b)bicyklo [3.3. l]no- nadienu-3,6a(10a) • HC1 (2,1 g) w mieszaninie kwa¬ su mrówkiowego (^4 ml) ^ formaliny (1*7 ml) ^ • ogrzewa sie w ciagu godziny w 90—100°C, a na¬ stepnie rozciencza woda i malym nadmiarem roz^ tworu wodorotlenku potasu, po czym ekstrahuje produkt do eteru, otrzymujac 11-syn-dwumetylo- am,inobenzo(bbicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) w postaci oleju (2,1 g). Zadanie chlorowodorem i krystalaizacja pro¬ duktu z mieszaniny metanol/eter daje chlorowo¬ dorek 1 l-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (1,6 g) o temperaturze topnienia 230°C. Racemiczna mieszanine (wolnych zasad) rozdzie¬ la sie zwyklym sposobem, stosujac odpowiednio kwas L-winowy i D-winowy, otrzymujac oddziel¬ nie postacie (—) i (+) 11-syn-dwumetyloamino- biiieanzo6a cjomery optyczne przeprowadza sie w chlorowo¬ dorki, które otrzymuje sie w postaci krystalicz¬ nej. Przyklad XI. 8-metoksy-11-metyloaminoben- zioi(b)Mcyklo(3.3.1]-inoiri)addenj-3,6a 8-metoksy-1l-syn-formamidóbenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) (5,0 g), otrzymamy w przykladzie III redukuje sie wodorkiem litowogli- nowym w sposób opisany w przykladzie VIII, otrzymujac 8-metoksy-11-syn-metyloaminobenzo- (b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) (4,5 g), który za pomoca nasyconego roztworu chlorowodoru, w eterze przeprowadza sie w chlorowodorek (4,2 g) o temperaturze topnienia 250—252°C. W taki sam sposób otrzymuje sie chlorowodo¬ rek zwiazku 11-anti-metyloaminowego o tempe¬ raturze topnienia 260°C. Przyklad XII. 8-metoksy-1l-aminobenzo bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1. 8-metoksy-1l-syn-formamidobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) poddaje sie hydrolizie wodorotlenkiem potasu, w sposób opisany w przy¬ kladzie II, a zasade zadaje sie chlorowodorem w roztworze eterowym, otrzymujac chlorowodorek 8-metoksy-1l-syn-aminobenzobicyklo[3.3.l]no- nadienu-3,6a<10a), 3,0 g, o temperaturze topnienia 255—264°C. W taki sam sposób otrzymuje sie odpowiedni zwiazek anti-aminowy (temperatura topnienia chlorowodorku 240°C) ze zwiazku 8-metoksy-11- -anti-formamidowego. Przyklad XIII. 8-metoksy-11-dwumetylo- aminobenzo{b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1. Chlorowodorek 8-metoksy-11-syn-aminobenzo- (b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (2,0 g) zadaje sie roztworem wodorotlenku sodu, wyodrebnia wolna amine i zadaje ja kwasem mrówkowym i foarmaldehydem, w sposób opisany w przykla¬ dzie X. Wyodrebniony produkt tej reakcji zadaje sie nasyconym roztworem chlorowodoru w eterze, otrzymujac chlorowodorek 8-metoksy-11-syn-dwu- metyloamjnobenzo(b)bicyklo [3.3. l]nonadienu-3,6a- (lOa) (1,7 g) o temperaturze topnienia 260—261°C. Przyklad XIV. 8-chloro-11-metyloaminoben- zo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). Roztwór 8-chloro-11-syn- i 11-anti-formamido- benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadienu-3,6a(10a) (3,5 g) w dioksanie zadaje sie wodorkiem litowoglinowym, w sposób opisany w przykladzie VIII, a epimery103 415 13 14 rozdziela w drodze frakcjonowanej krystalizacji chlorowodorków, otrzymujac chlorowodorek 8-chlo¬ ro-ll-syn-metyloaminabenzo(b)bicyklo-[3.3. ljnona- dienu-3,6a(10a) (1,1 g) o temperaturze topnienia 225°C i chlorowodorek 8-chloro-11-anti-metyloami- nobenzo(b)bi6yklo[3.3.1]!nonadienu-3,6a<10a) (61,0 g) o tempera/turze topnienia 220°C. Dzialajac na powyzsze zwiazki chlorkami acy- lowymi, a mianowicie chlorkiem acetylu, chlor¬ kiem benzoilu, chlorkiem p-chlorobenzoilu i chlor¬ kiem fenylopropionylu otrzymuje sie odpowied¬ nie pochodne N-acetylowe, N-benzoilowe, N-p- -chlorobenzoilowe i N-fenylopropionylowe. Przyklad XV. 8-chloro-11-diwumetyloamino- benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadiien-3,6a(10a) i jego sole. Roztwór chlorowodorku 8-cMoro-ll-syn-mety- loaminobenzo(b)bicyklo [3.3. l]nonadienu-3,6a (0,5 g) zadaje sie wodorotlenkiem metalu alka¬ licznego, a na uwolniona zasade dziala kwasem mrówkowym i formaldehydem, w sposób opisany w przykladzie IX. Dzialajac na wolna zasade chlorowodorem otrzymuje sie chlorowodorek 8- -chloro-1l-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicykló- [3.3.1]nonaddenu-3,6a(10a) (0,4 g) o temperaturze topnienia 200°C. Zadajac wolna zasade kwasem maleinowym otrzymuje sie maleinian. W itaki sam sposób atrzyrmuje sile zwdazek anti- -dwumetylbaminowy, którego chlorowodorek top¬ nieje w 193—198°C. Materialem wyj,sciowym w tej syntezie jest odpowiedni zwiazek 8-chloro-11- -anti-metyloaminowy. Przyklad' XVI. Sposobami analogicznymi do opisanych w przykladach VIII, IX i X otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 8,9-dwuchloro-1l-syn-metyloaminobenzo(bbicy- klo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl, 8,9-dwuchloro- -1l-anti-metyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.l]nona- dien-3,6a,(10a) • HCl, 8,9-diwuchloro-ll-syn-dwume- tyloaminobenzo (lOa) • HC1, 8-bromo-ll-anti-metyloaminobenzo- (b)bicyklo{3-3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1, 8-mety- lo-ll-anti-metyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nona- dien-3,6a(10a) • HC1, 8-metylo-ll-syn-metyloami- nobenzo 8-,metylo-1l-anti-dwumetyloaminobenzo(b)bicyk- lo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl, 8-metylo-ll-syn- -dwumetyloaminobenzo -3,6a(10a) • HCl, 8,9-dwumetoksy-ll-anti-metylo- aminobenzo(b)bicy!klo[3.3.1]nonadien-3,6a.(10a) •HCl, 9-chloro-1 l-anti-dwumetyloamkiobenzo{b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,$»(10a) • HCl, 9-chloro-11-syn- -dwumetyloaminobenzo{b}bicyklo[3.3. 1]nonadien- -3,6a(10a) 'HCl, 8-chloro-9-CFs-ll-anti-dwumety- loaminobenzo{b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a), 8-chloro-9-CF3-ll-syn-dwumetyloaminobenzo cyklo[3.3.1]nonadden-3,6a(10a), 8-nitro-9-CFs-ll- -dwumetyloaminobenzo -3,6a(10a) i 8,10-dwuchloro-ll-anti-metyloam.ino- benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl. Przyklad XVII. 8-metoksy-ll-pirolidyno,ben- zo{b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a<10a) * HCl. W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I, 8-metoksybenz0(b)bicyklo[3.3.1]nonadien- -3,6a(10a) (10 g) zadaje sie kwasem mrówkowym (20 ml) i pirolidyna (40 ml). Surowy produkt pod- daije sie chromatografia na zelu krzemionikowym, a oddzielne frakcje zadaje nasyconym roztworem HCl w eterze, otrzymujac 3,5 g 8-metoksy-11-an- ti-pirolidynobenzo(b)bicyklo[3.3.1]nohadienu-3,6a- (10a)*HCl o temperaturze topnienia 205°C i 1,2 g odpowiedniego zwiazku 11-syn-piroliclyno- wiego o temperaturze topnienia 195°C (oba zwiazki topnieja z rozkladem). Zastepujac pirolidyne innymi aminami, w po- io dobny sposób otrzymuje sie nastepujace z/wiazki: 8-metoksy-11-syn-piperydynobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]noniadien-3,6a<10a.) • HCl, 8-imetoksy-ll-anti- -piperydynobenzo(b)bicyklo[3.3.1]-nonadien-3,6a- (lOa). HCl, 8-metoksy-ll-syn-morfolinobenzo(b)bi- cyklo-[3.3.1]nonadien . HCl, 8-metoksy-11-anti-mor- folinobenzo(b)bicyklo-[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl, 8-metoksy-1 l-anti-dwumetyloaminobenzo(b)biey- klo(3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HCl i maleinian tego zwiazku, 8-metoksy-1 l-syn-metyloaminobenzo(b)bi- cyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl i 8-metoksy-ll- -feno^oetyloaminoiben^b)bicyikik-[3^1]momajdiien- -3,6a(10a) (w postaKSi olejiu). Przyklad XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVII sposobu otrzymy- wania 8-metoksy- podstawionych benzobicyklono- nenów, mozna otrzymac równiez szereg niepod- stawionych benzobicyklononenów, dzialajac na benzo(b)bicyklo(3.3.1)njonadien-3,6a(10a)-on-ll (10 g) kwasem mrówkowym i odpowiednia amina o wzorze 3. Mieszanine tak otrzymanych zwiaz¬ ków syn- i asiti-aminowych ewentualnie poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, a oddzielne frakcje zadaje nasyconym roztworem nieorganicznego lub organicznego kwasu w eterze lub alkoholu. W powyzszy sposób otrzymuje sie przykladowo nastepujace zwiazki: 1l-syn-dwumetyloaminobeinzo(b)bicyklo(3.3.ljno- nadien-3,6a(10a) • HCl, 11-anti-dwumetyloaminoben- « zo(b)bicyklo{3.3.1}nonadien-36a(10a).)HCl, 11-syn- -metyloaminobenzo(b)bicyklo(3.3.1Jnonadien-3,6a- (lOa) • HCl, ll-anti-metyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl, 11-anti-p-hydroksy- fenylc^tyloaminobenzo(b)bicyklo(3.3.1]nonadien- 45 3,6a(10a). HCl, 11-syn-p-metoksyfenyloetyloamino- ben-zK(b):bajc^ 11-ain- tó-N-p-metoksyfeiiyloetylo^ bdcyklo[3.3.1]nionadiien-3,6a<10a) • HCl, 11-fenyloetylo- aminobenzo(b)bicyklo[3.3.1Jnonadien-3,6a(lOa) (w 50 postaci oleju) i ll-benzyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1]nonadien-3,6a(10a) (w postaci oleju). Przyklad XIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVII, szereg podstawio¬ nych banzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien-3,6a(10a)-onów- 55 -ii przeprowadza sie w odpowiednie zwiazki, stosujac jako reagenty kwas mrówkowy i amine. Przykladami tych zwiazków sa: 8-chloro-1l-syn-metyloaminobenzo(b)bicyklo- [3.3.1Jnonadien-3,6a(10a) • HCl, 8-chloro-11-anti-me- w tyloaminobenzo(b)bicyklo{3.3.1Jnonadien-3,6a (lOa) • HCl, 8-chloro-11-syn-dwumetyloaminoben- zo(b)bicyklo{3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HCl, 8-chloro- -1 l-anti-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3. ljno- nadien-3,6a(10a) .HCl, 8-hydroksy-ll-syn-dwume- « tyloammoberizo(b)bicyklo[3.3. l]nonadien-3,6a-103 415 16 (lOa) • HC1, 8,9-dwuhydroksy-ll-syn-dwumetylo- aminobenzo(b)bicyklc{3.3.1]nonadien-3,6a(10a) • HC1, 8,9-dwiimetoksy-ll-anti-dwumetyloaminobenzo(b)- bieyklo[3.3.1Jnonadien-3,6a(10a). HC1, 8,9-dwuchlo- ro-11-syn-dwumetyloaminobenzo(b)bicyklo[3.3.ljio- 5 nadien-3,6a(10a) • HC1, 8-bromo-ll-anti-metyloami- nobenzo{b)bicyklc{3.3.1]nonadien-3,6a(10a). HC1, 9- -trójfluorometylo-1I-dwumetyloamin.(benzo(b)bi- cykloi[3.3J]aiiQinaddein-3,6a dwumety]oaminobenzo(b)bicyklo{3.3.1]ni()nadieri- 10 -3,6a|(10a) 8-dhloro- ll-aniti-etyloammo!benzo klo[3^.1]nonadaen-3,6a(l(te) • EO, 8-ch'loro*ll-anti- -iizoipropyloaimiinio^ llnonadtai^ -3,6a<10a) ¦ HO, 8-tcWoro^ll-ainitL-^ amiinjot)emo 8Hcifyl{0iro-ll-a/n^^ 1]- nonadiien-3,6a<10a) -HO. Przyklad XX. U-ammobenzo(b)bicyklo[3.3.1]- nonadien-3,6a(10a). HC1. Mieszanine 0,6 g benzo(b)bicyklo[3.3.1]nonadien- 20 3,6a(10a)- PL PL PL PL PL PL