CN1050386A - 吲哚并苯并喹啉衍生物，它们的制备和它们用作抗心律失常药 - Google Patents
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Abstract
具有抗心律失常活性的式(I)旋光性化合物和
其药学上可接受的盐以及其立体有择合成的制备方
法。
其中R1是氢或烷基；Xb和Yb是氢或羟基；Z是
-NRaRb(其中Ra和Rb是氢、烷基或羟基烷基)，或
环氨基。
Description
本发明涉及一系列具有极好抗心律失常活性的旋光性的吲哚并苯并喹啉衍生物，本发明还提供了制备该化合物的立体有择过程和方法以及用这些化合物制得的组合物。
很久以来大家都知道某些稠杂环化合物，例如下列式（A）化合物：
具有抗心律失常作用和类似的活性，并且发现它们已在治疗中得到应用（例如参见，美国专利No.4，716，162）。
从上式可以清楚地发现，这些化合物可以以几种旋光异构体的形式存在。但实际上，它们总是以外消旋体被制得。
现在我们已经发现异构体的活性并不相同。实际上，一种异构体较另一种异构体有较强的活性，因之实际上较外消旋混合物有更强的活性。因此，人们希望通过拆分旋光异构体以得到有较强生物活性的旋光异构体。但是，这些化合物的旋光拆分问题还没有完全解决。另外一种方法是发展一种利用简便的操作手段，以高产率制备高光学纯度形式的该旋光异构体的立体有择方法。
现在我们发现，可以从旋光性的起始原料开始，以高产率得到高光学纯度形式的这些稠杂环化合物的光学活性形式。该方法步骤简单并且得到的化合物具有高光学纯度和高产率。
因此，本发明的目的是提供一系列的具有极好的抗心律失常活性的新的旋光性化合物。
本发明的另一个目的是提供一种制备旋光性稠杂环化合物的立体有择方法。
随着下列叙述，本发明的其它目的和优点是显而易见的。
本发明提供了旋光性的式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基;
Xb和Yb各自独立地选自氢原子和羟基中的基团;和
Z表示-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子，1-4个碳原子的烷基及含有至少一个羟基和1-4个碳原子的羟烷基中的基团;
或Z表示3-6个环原子的环氨基，其中1或2个是氮原子，0或1个是氧或硫原子，剩余的是碳原子。
本发明还提供了一种用于治疗和预防心律失常的药物组合物，它包括抗心律失常化合物与药学上可接受的载体或稀释剂的混合物，其中抗心律失常化合物选自一组旋光性的式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐。
本发明还进一步提供了一种通过给敏感的哺乳动物施予有效量的抗心律失常化合物以治疗或预防哺乳动物（也可以是人）的心律失常的方法，其中抗心律失常药选自一组含旋光性的式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备本发明旋光性化合物的方法，该方法包括以下步骤：
（a）将式（Ⅱ）的吲哚化合物：
（其中R2表示羧基保护基，Xa和Ya各自选自氢原子和被保护的羟基中的基团）或其反应衍生物与式（Ⅲ）的旋光性环己烯基乙酸：
（其中R1定义如上述）或所述酸的活化的衍生物反应，得式（Ⅳ）化合物：
（其中R1、R2、Xa和Ya如上述定义）;
（b）将式（Ⅳ）化合物加热，得式（Ⅴ）化合物：
（其中R1、R2、Xa和Ya如上述定义）;
（c）将式（Ⅴ）化合物异构化并除去羧基保护基，得式（Ⅵ）化合物：
（其中R1、Xa和Ya如上述定义）;
（d）将式（Ⅵ）化合物叠氮化并加热，然后将其与式（Ⅸ）的醇化合物反应：
（其中R3表示含1-4个碳原子的烷基，含3-6个碳原子的链烯基或含7-10个碳原子的芳烷基），得式（Ⅶ）的氨基甲酸酯化合物：
（其中R1、R3、Xa和Ya如上述定义）;
（e）将式-CO2R3基团消除，制得相应的氨基化合物;
（f）将所述的氨基化合物与式（Ⅹ）或（Ⅺ）化合物反应：
或
（其中：R4表示含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子且含至少有一个羟基取代的烷基;A表示含1-5个碳原子的亚烷基，其碳链被0或1个氮，氧或硫原子所间隔;和Q和Q′相同或不同并且每个表示卤素原子）;和
（g）除去羟基保护基;
（h）并且，如果需要，将产品盐化。
图1给出了雄性小猎兔犬由于局部缺血所诱发的心律失常对于用本发明旋光性化合物治疗后所经历的时间曲线;和
图2显示出类似的结果，但其中所使用的化合物是本发明化合物的外消旋体，并说明本发明旋光性化合物较外消旋体有较高的活性。
为了避免混乱，本发明化合物命名所采用的周界序号编排系统如下式（B）中所示：
在本发明化合物中，当R1表示烷基时，它含有1-4个碳原子并可以是直链或支链的基团。这种基团包括例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中较优选的是甲基和乙基。
相似地，当Ra和/或Rb表示烷基时，它含有1-4个碳原子并可以是直链或支链的基团，此基团包括例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中甲基和乙基是较优选的。羟基烷基基团包括例如：羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基和2-羟 丙基，其中2-羟乙基是较优选的。在Z表示的基团中，Ra和Rb两个基团可能相同或不同。较优选的是二者都是氢原子，二者都是烷基及其中一个是烷基和另一个是氢原子或二者都是羟基烷基。可以用Z表示的基团包括例如：氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基丁基氨基和双（2-羟乙基）氨基，其中较优选的是乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或双（2-羟乙基）氨基。
当Z表示环氨基时，它至少有一个氮原子，该基团通过这个氮连接到分子的剩余部分。另外，它还可以任意地含有另外的氮原子或氧原子或硫原子，较优选的是在杂环中有氧或硫原子;此环氨基包括例如：1-氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中较优选的是吡咯烷基或哌啶基。
进而，Z表示的基团较优选的构型是R-（β-）构型。
本发明化合物含一个碱性氮原子并因之可以与合适的酸形成酸加成盐，原则上对用于形成这种盐所用的酸的种类没有限制。但是，当所得的盐是为了能用于治疗时，此盐应该是药学上可以接受的，这一点是十分必要的。如本技术领域众所周知的，这意谓着与游离碱相比其不能降低活性（或活性的降低不能接受）或增加毒性（或毒性的增加不可接受）。当该盐用于其它一些目的时，例如作为中间体生产另外一种可能更活泼的化合物时，这种限制就没有必要了。合适的酸包括例如：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸;有机羧酸，如甲酸、乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、天冬氨酸和苯甲酸;和有机磺酸，如甲磺酸、 乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
式（Ⅰ）化合物较优选的组有：
（A）.这些化合物中R1表示氢原子，甲基或乙基（特别是氢原子）;
（B）.这些化合物中Xb和Yb其中之一表示羟基并且另一个表示氢原子;
（C）.这些化合物中Z表示氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基或哌啶基（特别是氨基、乙基氨基或二甲基氨基）;和
（D）.这些化合物中Xb表示在6或7位的羟基（特别是在6位）并且Yb表示氢原子。
本发明化合物的具体实施例是那些其中R1、Xb、Yb和Z为表1中所示含义的式（Ⅰ）化合物，表1中，缩写“pyrd”代表吡咯烷基。
表1
化合物
No. R1XbYbZ
1-1 H 6-OH H -NH2
1-2 CH36-OH H -NH2
1-3 C2H56-OH H -NH2
1-4 H 7-OH H -NH2
1-5 H 7-OH 8-OH -NH2
1-6 H 6-OH H -N（CH3）2
1-7 H 6-OH H -NHC2H5
1-8 H 6-OH H Pyrd
1-9 H 6-OH H -N（CH2CH2OH）2
1-10 H 6-OH H -N（C2H5）2
1-11 H 6-OH H -NHCH3
1-12 H 6-OH H -NH（CH2CH2OH）
1-13 CH36-OH H -N（CH3）2
1-14 CH36-OH H -NHC2H5
1-15 CH36-OH H -N（CH2CH2OH）2
1-16 C2H56-OH H -N（CH3）2
1-17 C2H56-OH H -NHC2H5
1-18 C2H56-OH H -N（CH2CH2OH）2
其中，最优选的化合物为下列序号的化合物：
1.（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并（3，2，1-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
2.（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-12a-甲基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
3.（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-12a-乙基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
6.（3aR，4R，12aR，12bS）4-（二甲氨基）-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
7.（3aR，4R，12aR，12bS）4-乙基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
8.（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-吡咯烷-1-基-吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
9.（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-双（2-羟乙基）氨基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮。
较优选的还有上述化合物的盐，特别是盐酸盐。
本发明化合物可以通过上述的一般步骤制备，并通过以下反应路线A进一步详细说明：
上式中，R1，R2，R3，Xa，Ya，Xb，Yb和Z如上述定义。
对R2所表示的羧基保护基的种类没有特殊的限制，并且在有机化学中通常用于此类型反应的任何羧基保护基都可同样用在此处。例如包括含1-4个碳原子的烷基，含3-6个碳原子的链烯基和含7-10个碳原子的芳烷基;其中较优选的是含1-4个碳原子的烷基和7-10个碳原子的芳烷基。
当R2或R3表示含3-6个碳原子的链烯基时，它可以是直链或支链的基团，这种链烯基包括例如烯丙基，甲代烯丙基，2-丁烯-1-基，2-戊烯-1-基和2-己烯-1-基。其中较优选的是含有3或4个碳原子的链烯基。
当R2或R3表示含7-10个碳原子的芳烷基时，其较优选的是含1-4个碳原子并被苯基取代的烷基。苯基自身也可被任意取代，例如被含1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子（例如：氟、氯、溴或碘原子）或硝基取代。此种芳烷基包括例如苄基，苯乙基，2-苯丙基，3-苯丙基，4-苯丁基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，对氯苄基和对甲基苄基，其中较优选的是苄基，其可以是未被取代的或被至少一个选自含1-4个碳原子的烷氧基和硝基中的取代基所取代。
对Xa或Ya所表示的羟基保护基的种类没有特殊的限制，并且在有机化学中通常用于此类型反应的任何羟基保护基都可同样地用于此处。例如包括含1-4个碳原子的烷基（如上述的例子），含3-6个碳原子的链烯基（如上述的例子），和含7-10个碳原子的芳烷基（如上述的例子）。其中较优选的是烷基和芳烷基。
上述反应路线的各步骤按下述完成：
步骤A1：
此反应路线的第一步包括式（Ⅱ）的吲哚化合物或其反应衍生物与旋光性的式（Ⅲ）的环己烯基乙酸或其反应衍生物反应，得式（Ⅳ）化合物。
式（Ⅲ）化合物的较合适的反应衍生物包括酰基卤（例如酰基氯或酰基溴），酸酐和式（Ⅲ）化合物和另外一种有机羧酸（如乙酸，丙酸，丁酸，苯甲酸或对甲苯甲酸）或和单烷基碳酸酯，（其中烷基是含1-4个碳原子的烷基，碳酸单甲酯，碳酸单乙酯和碳酸单异丁酯）的混合酸酐。其中，较优选的是酰基卤。反应衍生物可通过式（Ⅲ）化合物与相应的卤化物〔如亚硫酰氯，亚硫酰溴，式（Ⅲ）化合物的酰基氯，乙酰氯，苯甲酰氯，甲基甲酰氯，异丁基甲酰氯或类似物〕反应很容易地被制得。
式（Ⅱ）化合物可以本身形式使用或以其碱金属盐的形式使用，如钠或钾盐。当使用式（Ⅱ）化合物本身时，反应最好在有有机氨存在下进行，如三乙胺，吡啶或二乙基苯胺。
反应通常并较好地是在溶剂存在下进行，若对反应或所采用的试剂没有不利的影响，对所使用的溶剂的种类没有特殊限制。合适的溶剂包括例如：芳香烃，如苯，甲苯和二甲苯;醚，如乙醚，四氢呋喃和二恶烷;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和酮，如丙酮和甲乙酮。其中，较优选的是醚和酰胺。
当在有机氨存在下使用式（Ⅱ）化合物时，较优选的溶剂的例子还包括卤代烃，特别是脂肪族卤代烃，如二氯甲烷和氯仿。
反应可以在一个宽范围的温度下进行，并且对于本发明精确的反应温度是无关紧要的。虽然较好的反应温度依赖于起始原料的种类而改变，但通常我们发现在0℃至50℃的温度下进行反应是便利的（更好地是在大约室温下）。反应所需的时间变化范围也很宽。其取决于许多因素，主要是反应温度和试剂的种类。但是，若在上述优选的条件下，通常反应在30分钟到15小时（较优选的是1小时到10小时）的期间内进行是足够了。
反应完成后，通过常规方法可以从反应混合物中分离出产品，例如通过向反应混合物中加水，用与水不混溶的有机溶剂萃取之，并蒸馏除去溶剂。如果必要，产品可以通过如重结晶或各种色谱技术，主要是薄层色谱或柱色谱的常规方法进一步纯化。
起始原料，即此步骤中所用的式（Ⅱ）化合物或是已知化合物或可以通过已知的方法很容易地制备〔如，Heterocycles，27，1253（1988）中所述〕。
式（Ⅲ）化合物可以在50℃到200℃，10小时到100小时期间，在低级烷基原乙酸酯（如原乙酸乙酯或原乙酸甲酯）和酸催化剂（如酚，例如2-硝基苯酚或2，4-二硝基苯酚;或脂肪酸，如丙酸或丁酸）存在下，通过加热旋光性的式（Ⅷ）表示的醇并进一步碱性水解制得。
（其中R1如上述定义）。
步骤A2：
在此反应路线的第二步中，在有或无惰性溶剂存在下及在有或无催化剂存在下，加热式（Ⅳ）化合物制得式（Ⅴ）化合物。
在此步中所用的催化剂包括例如Lewis酸，如氯化铝、四氯化锡、三氟化硼，氯化铁和四氯化钛。
当使用溶剂时，只要对反应或对采用的试剂没有不利作用，对溶剂的种类没有特殊限制。合适的溶剂包括例如烃，其可以是脂肪烃，芳香烃或脂环烃，如环己烷、苯、甲苯、二甲苯、 、四氢化萘和联苯;醚，如乙醚、四氢呋喃、二恶烷和二苯醚;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;和卤代烃，包括卤代芳香烃和卤代脂肪烃，如二氯甲烷，氯仿、氯苯和二氯苯。其中，较优选的是烃和卤代烃。
反应可在较宽范围的温度下进行，并且对于本发明，精确的反应温度是无关紧要的。一般来说，虽然较好的温度依赖于起始原料的种类，但我们通常发现反应在50℃到250℃（较好的是70℃到200℃）进行是便利的。反应所需要的时间变化范围也很宽。其依赖于很多因素，主要是反应温度和试剂的种类。可是若在上述优选的条件下进行反应，通常1小时到48小时（较好的是10小时到30小时）已足够了。
反应既可以在环境压力下也可以在超过大气压力下进行。
反应完成后，产品可以通过常规方法从反应混合物中分离出，例如，通过蒸除溶剂，或通过向反应混合物中加水，用与水不混溶的有机溶剂萃取，然后蒸除溶剂。如果必要，产品可以用如重结晶或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱这样的常规技术进行进一步 纯化。在某些情况下，不通过中间体的分离，产品可用于下一步反应。
如下所示，此步中从式（Ⅳa）化合物可以立体有择地制备得式（Ⅴa）化合物β-酯，其中侧链双键的几何异构体是反式（trans），并且能从式（Ⅳb）化合物立体有择地制备得式（Ⅴb）化合物的α-酯，其中侧链双键的几何异构体是顺式（Cis）：
此步中某些情况下，可能会制备出式（Ⅴ）化合物的式（Ⅴ′）的位置异构体，其中双键和式（Ⅵ）化合物的双键位于同一位置。
步骤A3：
在反应路线的第三步中，如果必要，式（Ⅵ）化合物可通过将式（Ⅴ）化合物异构化制得，然后除去羧基保护基R2。
异构化可以在惰性溶剂中在有或无催化剂（较好的是在催化剂存在下）存在下将式（Ⅴ）化合物加热以生成式（Ⅴ′）的化合物。
所用的催化剂包括例如：金属催化剂，如钯/碳，金属银、金属钯、三（三苯基膦）三氯化铑、三氯化铑、氯化亚铜、氯化钌和五羰基铁;无机酸，如盐酸（或氯化氢）、硫酸和磷酸;有机酸，如乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸;和Lewis酸，如氯化铝。其中，较优选的是无机酸。
若对反应和所采用的溶剂没有不利作用，对所使用溶剂的种类无特殊限制。合适的溶剂包括例如芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯和 
;醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;和醇，如甲醇、乙醇和丙醇。其中，较优选的是醚和芳香烃。
当用于异构化反应条件与除去保护基R2的条件相似时，在进行异构化的过程中就可以除去保护基R2。
反应可以在一较宽范围的温度下进行，并且对于本发明精确的反应温度是无关紧要的。通常，虽然较好的反应温度依赖于如催化剂种类这样的一些因素，但是我们通常发现本反应在40℃到120℃（较好的是60℃到100℃）的温度下进行是较便利的。反应所需要的时间也可以在很宽范围内变化，其依赖于很多因素，主要是反应温度和试剂的种类。可是，若在上述优选的条件下进行反应，通常10分钟到10小时（较好的是30分钟到5小时）的时间是足够了。
反应完成后，产品可以通过常规方法从反应混合物中分离出，例如，通过蒸除溶剂，或通过向反应混合物中加水，用与水不混溶的有机溶剂萃取并蒸除溶剂。如果必要，产品可以通过如重结晶或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱这样的常规方法进一步纯化。可是，不需分离，产品也可用于下一步反应。
不言而喻，如果步骤A2的产品是式（Ⅴ′）化合物，则此异构化步骤将是不必要的。
通常除去R2所表示的羧基保护基可以通过水解来完成。水解可以在用于此类型化合物水解的常规条件下进行，并无特殊限制。反应较好地在碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙或碳酸钾（最好是氢氧化钠或氢氧化钾）存在下，在如醇（如甲醇或乙醇）或含水醇这样的惰性溶剂中，于室温到80℃的温度下，在30分钟到24小时期间内进行。
当R2表示芳烷基，式（Ⅵ）化合物也可以在氢存在下通过催化还原相应的式（Ⅴ）化合物而制得，反应中所用氢的压力为环境压力到5倍的大气压的范围内。
所用的催化剂的例子包括，例如钯/碳，氧化钯和阮内镍，较好的是钯/碳。
若对反应或所采用的溶剂没有不利作用，对所用溶剂的种类无特殊限制。合适的溶剂包括例如：醇，如甲醇和乙醇;醚，如乙醚，四氢呋喃和二恶烷;和胺酰，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。其中，较好的是醚和醇。
本反应可以在较宽温度范围内进行，并且对于本发明精确的反应温度是无关紧要的。通常，我们发现在0℃到50℃（较好的是在大约室温）的温度下进行反应是便利的。反应所需的时间也可在很宽的范围内变化。其依赖于很多因素，主要是反应温度和试剂的种类。可是，反应若在上述较好的条件下进行，通常1小时到15小时的期间是足够了。
当R2表示对甲氧苄基时，该保护基可以在惰性溶剂中，于室温到100℃的温度下，30分钟到10小时期间内用酸（如无机酸例如盐酸、氢溴酸或硫酸，或有机羧酸例如甲酸、乙酸或三氟乙酸）处理除去。
当R2表示C3-C6的链烯基时，式（Ⅵ）化合物可以由相应的式（Ⅴ）化合物与质子给予体化合物于惰性溶剂中，在钯络合物存在下反应制得。所用的钯的络合物包括零价钯的络合物，例如，通过有机磷化合物配位制得的络合物，这些有机磷化合物例如是三苯基膦，三丁基膦和亚磷酸三乙基酯;较好的络合物是四（三苯基膦）钯（0）。
所用的质子给予体化合物的例子包括，例如：有机羧酸，如甲酸、乙酸和苯甲酸;酚，如苯酚和甲苯酚;和活性亚甲基化合物，如丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯。其中，较好的是有机羧酸。
若对反应或所采用的试剂没有不利作用，对所用溶剂的种类无特殊要求。合适的溶剂的例子包括：烃，可以是脂肪烃或芳香烃，如环己烷和苯;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷和氯仿;醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷;醇，如甲醇、乙醇和叔丁醇;酮，如丙酮和甲乙酮;酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;和亚砜，如二甲基亚砜。其中，较好的是卤代烃。这些溶剂可以单独使用，也可用任何两种或两种以上的混合物。
反应可在较宽范围的温度下进行，并且对于本发明精确的反应温度是无关紧要的。通常，我们发现在0℃到40℃的温度进行反应是比较便利的。反应所需的时间也可在很宽的范围内改变，其依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂的种类。可是，若反应在上述较好的条件下进行，30分钟到24小时的反应时间通常是足够了。反应较好地是在氮气氛下搅拌下或将混合物静置下进行。
反应完成后，产品可以通过常规方法从反应混合物中分离出来。例如通过冷却混合物并通过过滤收集沉淀出的结晶，或当存在不溶物时，通过过滤，加水，用与水不混溶的有机溶剂萃取，酸化水层，用与水不混溶的有机溶剂萃取并蒸除溶剂。如果必要，产品可以通过如重结晶或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱和柱色谱的常规方法进一步纯化。
步骤A4：
在此反应路线的第四步中，式（Ⅶ）化合物可以通过由加热式（Ⅵ）化合物的叠氮衍生物制得的化合物与式（Ⅸ）化合物反应制得：
其中R3如上述定义（此步反应名称为为Curtius重排）。
叠氮化反应可以在惰性溶剂中通过式（Ⅵ）化合物的反应衍生物与碱金属叠氮化物，如叠氮化锂、叠氮化钠或叠氮化钾反应而进行。
式（Ⅵ）化合物的反应衍生物的例子包括，例如：酰基卤，如相应化合物的酰基氯或酰基溴;相应的酸与有机羧基，如乙酸、丙酸或苯甲酸的混合酸酐;及相应的酸和低级烷基（如C1-C4）碳酸酯，如碳酸单甲酯，碳酸单乙酯或碳酸单异丁酯的混合酸酐。其中，较好的是酰基卤及与单烷基碳酸酯形成的混合酸酐。
若对反应或所采用的试剂没有不利作用，对所用溶剂的种类无特殊限制。合适的溶剂的例子包括：芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯;醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;酮，如丙酮和甲乙酮;酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷和氯仿;和水与有机溶剂的混合液。其中，较好的是酮，含水的酮和醚。
反应可在很宽范围的温度下进行，并且对于本发明精确的反应温度是无关紧要的。一般而言，虽然较好的反应温度依赖于起始原料的种类和其它因素，但我们通常发现在-10℃到50℃温度下进行反应较便利（较好的是从0℃到室温）。所需反应的时间也可在较宽的范围内改变，其依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂的种类。可是，若反应在上述较好的条件下进行，10分钟到10小时（较好的是30分钟到3小时）的时间通常是足够了。
所期望的化合物也可以通过式（Ⅵ）化合物与磷酸叠氮化物，如二苯基磷酸叠氮化物反应制得。
反应完成后，所期望的化合物可以通过常规方法，如通过加水，用有机溶剂萃取并蒸除溶剂，从反应混合物中分离出来。如果必要，产品可以通过如重结晶或各种色谱技术，主要是柱色谱的常规方法进一步纯化。
从由上述得到的叠氮化合物制备式（Ⅶ）化合物的反应可通过在惰性溶剂中加热叠氮化合物的Curtius重排反应，然后将此产品与式（Ⅸ）化合物反应来进行。
若对反应或采用的试剂没有不利作用，对所用溶剂的种类无特殊限制。合适的溶剂的例子包括：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯和 ;醚，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如氯仿和1，2-二氯乙烷;和酮，如丙酮和甲乙酮。其中，较好的是芳香烃。
虽然，进行Curtius重排和与式（Ⅸ）化合物的反应所需反应温度依赖于所用起始原料的种类，但通常我们选择反应在50℃到200℃的温度（较好的是从70℃到150℃）进行。同样地，反应所需的时间也可以在很宽范围内变化。其依赖于反应温度和其它因素，但若反应在上述优选的条件下进行，15分钟到6小时（较好的是30分钟到3小时）的时间对于Curtius重排通常是足够了，并且30分钟到15小时（较好的是从2小时到10小时）的时间对于与式（Ⅸ）化合物反应通常也是足够了。
完成反应后，所期望的化合物可通过常规方法，例如通过蒸除溶剂或通过加水，用与水不混溶的有机溶剂萃取并蒸除溶剂从反应混合物中分离出。如果必要，产品可以通过象重结晶或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱的常规技术进一步纯化。
特别是，所期望的化合物可以通过用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液重结晶从母液中以高光学纯度的形式获得。
步骤A5：
在此反应路线的第五步中，通过在Xa和Ya表示的基团上除去羟基保护基，（如果有的话）;从4位上的氨基上除式-CO2R3基团;并将氨基转变成烷基氨基或环氨基制得式（Ⅰ）化合物。这些反应可以任何合适的顺序进行。
当羟基保护基是烷基，它可以通过将相应的式（Ⅶ）化合物与酸在惰性溶剂中反应除去。
用于此反应的合适的酸例如包括：Lewis酸，如三溴化硼、三氯化硼和氯化铝;和无机酸，如氢溴酸、氢碘酸和硫酸。其中，较好的是Lewis酸，如三溴化硼。
若对反应或采用的试剂没有不利作用，对所用溶剂的种类无特殊限制。合适的溶剂的例子包括：烃，如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷;和醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷。其中，较好的是卤代烃。
反应可在一很宽范围的温度下进行，并且对于本发明精确的反应温度是无关紧要的。通常，我们发现在0℃到80℃（较好的是0℃到50℃）的温度下进行反应是便利的。反应所需的时间也可在很宽范围内变化，其依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂的种类。可是，若反应在上述优选的条件下进行，1小时到24小时（较好的是3小时到20小时）的时间通常是足够了。
期望的产品可以从反应混合物中通过蒸除溶剂或通过用与水不混溶的溶剂萃取反应混合物，用水洗，硫酸镁干燥并蒸除溶剂而获得。如果必要，产品可以通过如重结晶或各种色谱技术，主要是柱色谱的常规方法进一步纯化。
当羟基保护基是芳烷基，保护基可以通过相应的式（Ⅶ）化合物的催化还原除去。此反应可按第三步中当R2表示芳烷基时的脱保护反应的相似方法进行。
当羟基保护基是链烯基时，保护基可以通过相应的式（Ⅶ）化合物与一质子给予体化合物在钯络合物存在下反应而除去。此反应可按第三步中当R2表示链烯基时的脱保护反应的相似方法进行。
除去式-CO2R3基团可以按上述的R2的脱保护的相似方法进行。当脱除羟基保护基的条件与脱除式-CO2R3基团的条件相似时，羟基保护基和式-CO2R3基团可以同时除去。
氨基转变成烷基氨基或环氨基可通过相应的式（Ⅰ）化合物（其中Z表示所述的式-NRaRb基团，并且Ra和Rb都表示氢原子），与式（Ⅹ）或（Ⅺ）化合物：
或
（其中R4、A、Q和Q′如上述定义）反应而进行。
如果必要，在上述反应之前，可以保护Xb和/或Yb表示的任何羟基。
Q和Q′所表示的卤素原子的例子包括氯、溴和碘原子。
当然，式（Ⅹ）和（Ⅺ）化合物的种类依赖于所希望形成的Z基团的种类。可是，式（Ⅹ）和（Ⅺ）化合物的实例包括：乙基溴、丙基溴、丁基溴、甲基碘、乙基碘、丁基碘、2-氯乙醇、2-碘乙醇，3-碘丙醇、4-碘丁醇、1，2-二碘乙烷、1，3-二碘丙烷、1，4-二碘丁烷、1，4-二氯丁烷、1，5-二碘戊烷、1，5-二氯戊烷、2-氯乙醚、2-氯乙基硫醚、2-碘乙醚、2-碘乙基硫醚和N-苄氧羰基-双（2-氯乙基）胺。
用于保护Xb和/或Yb表示的羟基的反应可以是任何常规的羟基保护反应。例如，在碱存在下，（如氢化钠）与卤化物，如甲基碘，烯丙基溴，苄基氯或苄基溴反应。
反应较好地在碱存在下进行。对反应中所用碱的种类没有特殊限制，并且任何通常用于此种反应类型的碱都可同样地用在此处，只要它对该反应或试剂没有不利作用。此种碱的例子包括：碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾;和有机胺，如三乙胺，吡啶和二乙基苯胺。其中，较好的是碱金属碳酸盐和碳酸氢盐。
对所用溶剂的种类没有特殊限制，只要对反应或所用的试剂无不利作用。合适的溶剂实例包括：芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯;醚，如乙醚、四氢呋喃和二恶烷;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;醇，如甲醇、乙醇和丙醇;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷;和酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯。其中，较好的是芳香烃。
反应可在很宽范围的温度下进行，并且对于本发明精确的反应温度是无关紧要的。通常，虽然较好的温度依赖于各种因素，如起始原料的种类，但我们通常发现在室温到200℃（较好的是从50℃到150℃）的温度进行反应是便利的。反应所需的时间也可在很宽范围内变化。其依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂的种类。可是，若反应在上述优选的条件下进行，30分钟到48小时（较好的是3小时到20小时）的时间通常是足够了。
当Z表示二甲氨基时，期望的产物可以通过如用甲醛水-甲酸或甲醛水-硼氢化钠处理相应的氨基化合物的常规方法制得。
当Z表示哌嗪基时，氨基保护基，如苄氧羰基可以通过例如钯/碳作催化剂的催化氢化而除去。
反应完成后，期望的化合物可通过常规方法从反应混合物中分离出，例如，通过蒸除溶剂，或通过加水，用与水不混溶的有机溶剂萃取并蒸除溶剂。如果必要，可通过如重结晶或各种色谱技术，主要是薄层色谱或柱色谱的常规方法进一步纯化。
另外，式（Ⅷ）化合物，其中R1表示氢原子，即式（Ⅷ′）化合物，可以用以下反应路线B中所说明的方法制备。
在上述结构中：
R11代表含有1至4个碳原子的烷基，未取代的苯基或至少被一个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤素;
R12代表含有1至4个碳原子的烷基，未取代的苯基或至少被一个取代基取代的苯基，其中所述的取代基选自于C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素和硝基;和
R13代表氢原子或C1-C4烷基。
步骤B1：
在反应图该步骤中，式（ⅩⅩⅠ）的dL-反式-环己醇与式（ⅩⅩⅡ）的乙烯基羧酸酯化合物或与式（ⅩⅩⅢ）的羧酸酐化合物在脂酶存在下反应，得到式（ⅩⅩⅣ）化合物。在该步骤中所用的脂酶包括Pseudomonas脂酶、Porcine Pancreatic脂酶、Yeast脂酶、Aspergillus脂酶、Candida脂酶、Rhizopus脂酶或Mucor脂酶，优选的是Pseudomonas脂酶。
该步骤中所用的式（ⅩⅩⅡ）化合物优选的实例包括乙酸异丙烯酯、乙烯基乙酸酯、丙酸异丙烯酯、丙酸乙烯酯和苯甲酸异丙烯酯。该步骤中所用的式（ⅩⅩⅢ）化合物优选的实例包括乙酸酐、丙酸酐和苯甲酸酐。
反应常常和最好存在的有机溶剂中进行反应。对所用溶剂的性质没有特别限制，但以对反应或所用的试剂没有不利作用为条件。合适的溶剂包括：脂肪烃，如戊烷和己烷;环烃，如环己烷;芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯;醚，包括乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二恶烷;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;酮，如丙酮和甲基乙基酮;腈，如乙腈;和卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳。其中，优选的是醚、脂肪烃、芳香烃，酮和腈，特别优选的是醚，脂肪烃，酮和腈。
反应可在较宽的温度范围内进行，确切的反应温度对本发明并不重要。通常，尽管优选的反应温度依赖于起始原料的性质，但我们发现，反应在0℃至50℃温度范围内（较优选的是室温）容易进行。反应所需时间也可能变化较大，它依赖多种因素，特别是反应温度和试剂性质。但是，如果反应在上述的优选条件下进行，通常需要1到48小时（较优选的是5到30小时）就反应完全。
反应完全之后，可以通过常规方法从反应混合物中分离得到产物，例如通过过滤除掉脂酸，蒸馏除去溶剂，或通过加水到反应混合物中，用和水不混溶的有机溶剂萃取，蒸馏除去溶剂并通过各种色谱技术，特别是薄层色谱或柱色谱之类的常规技术纯化剩余物。
该步骤对得到光学活性式（ⅩⅩⅣ）化合物十分有用，这是由于反应的产率高，选择性好，并且光学活性式（ⅩⅩⅣ）化合物和未反应的式（ⅩⅩⅠ′）试剂的分离十分容易。
步骤B2：
在反应图该步骤中，氧化式（ⅩⅩⅣ）化合物制得式（ⅩⅩⅤ）化合物。
该步骤中所用的氧化剂的实例包括碱金属高卤酸盐，如高氯酸钠，高碘酸钠和高碘酸钾;过氧化氢;过羧酸和相应盐，如过乙酸、间氯过苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸镁。其中，最优选的是碱金属高卤酸盐。
反应常常和最好存在的溶剂中进行反应。对所用溶剂的性质没有特别限制，但以对反应或所用的试剂没有不利作用为条件。当使用碱金属高卤酸盐时，适宜的溶剂包括：醇，如甲醇和乙醇;水;及含水的醇。当使用过氧化氢或过羧酸或其盐时，适宜的溶剂包括卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳。
反应可以在较宽的温度范围内进行，确切的反应温度对本发明并不重要。通常，尽管优选的温度依赖于起始原料的性质，但我们常常发现反应在0℃到50℃温度内（较优选的是室温）容易进行。
反应所需时间也可以变化较大，这取决于多种因素，特别是反应温度和试剂性质。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常需要30分钟到48小时（较优选的是1到24小时）就反应完全。
反应完全之后，可以通过常规方法从反应混合物中分离出产物，如通过蒸发溶剂，如果需要加水到剩余物中，用和水不混溶的有机溶剂萃取，然后蒸发掉溶剂。如果需要，产物可用如重结晶或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱之类的常规技术进一步纯化。在有些情况下，产物可以不经过中间分离而直接用于以后的反应中。
步骤B3：
在反应图该步骤中，式（ⅩⅩⅥ）化合物的制备是在常压或减压下（如从10mmHg至100mmHg，1333Pa至13330Pa），并在惰性溶剂存在或不存在下，次磺酸捕集剂存在或不存在下，加热式（ⅩⅩⅤ）化合物得到的。
所用溶剂的性质没有特别限制，但以对反应或所用的试剂没有不利作用为条件。适宜的溶剂例包括：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯和 ;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;及卤代烃，如氯仿和四氯化碳。其中，优选的是芳香烃和卤代烃。
该步骤中所用的次磺酸捕集剂包括碱土金属碳酸盐，如碳酸钙和碳酸钡，及环烯烃，如环己烯。
反应可以在较宽温度范围内进行，但是，我们常常发现反应在 50℃到250℃温度内（较优选的是100℃到200℃）容易进行。反应所需时间变化也较大，这依赖于多种因素，特别是反应温度和试剂的性质。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常需要1到24小时（较优选的是2到10小时）就反应完全。
步骤B4：
在反应图该步骤中，式（Ⅷ′）化合物是在碱存在下，将式（ⅩⅩⅥ）化合物水解得到的。
该步骤中所用的碱实例包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾;碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。其中，优选的是碱金属氢氧化物。
反应常常和较好地在溶剂存在的中进行反应。所用溶剂的性质没有特别限制，但以对反应或所用的试剂没有不利作用为条件。适宜的溶剂包括：醇，如甲醇和乙醇;水;及含水的醇。
反应可以在较宽的温度范围内进行，确切的反应温度对本发明并不重要。通常，尽管优选的温度依赖于起始原料的性质，但我们常常发现反应在0℃至80℃（优选的为室温）温度范围内最容易进行。反应所需时间也可能变化较大，这依赖多种因素，特别是反应温度和试剂性质。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常需要1至48小时（较优选的是3到24小时）就反应完全。
反应完全之后，可以通过常规方法从反应混合物中分离得到产物，例如，蒸发溶剂，如果需要加水，并用和水不混溶的有机溶剂萃取，然后蒸发溶剂。如果需要，产物可以通过各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱之类的常规技术进一步纯化。
依据上述的优选条件进行反应时，本发明的方法使用光学活性式（Ⅲ）化合物作原料，经过简单步骤，能够得到高产率且高纯度的光学活性式（Ⅰ）化合物，该化合物具有优良的抗心律失常活性。
生物活性
本发明的化合物具有抗心律失常活性，其活性比已知的外消旋化合物明显有效。可由下面试验比较（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚-〔3，2，1，-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐倍半水化合物（化合物的制备见实例1）和该化合物的外消旋体对因狗心肌缺血造成的心律失常的效果来验证。
将重8-12kg的雄性Beagles犬用戊巴比妥钠（30mg/kg，静脉注射）麻醉。使动物处于仰卧状态，将左颈动脉从周围组织中剥离出来。然后从左颈动脉中导入-金属管，其顶端位于冠状口，通过金属管把一直径为1.7mm的玻璃珠注入左颈动脉中。玻璃珠的注入使得ST节升高，随之由于心肌梗塞造成心室心律失常。
当心律失常率超过70%心肌缺血蔓延之后，使所用的狗处于清醒状态24小时，心律失常率通过一分钟内心脏跳动的总次数除心律失常数目来计算。
附图图1和2分别说明了在一次静脉投药分别用实例1化合物和其外消旋体之后心律失常和时间关系曲线。两种化合物都能降低每分钟心律失常的次数。然而，在抑制心率失常作用上，实例1化合物的2.5mg/kg静脉注射几乎可与外消旋体的5.0mg/kg静脉注射相比。这些数据表明，实施例1化合物抗心律失常作用几乎是外消旋体的能力两倍。
本发明用于治疗用的化合物可以被制成各种常规制剂，根据给药方式选择合适制剂。例如，用于口服，化合物可以制成片剂、胶囊、粉剂或糖浆形式。对于非肠道给药，化合物可以和可用于皮下注射或静脉注射的溶剂一同做成制剂。化合物也可以制成栓剂。通常化合物最好与各种常用的载体和稀释剂，如增溶剂，悬浮剂、赋形剂、结合剂、分解剂和选择的其它治疗活性化合物混合。给药的剂量取决于患者的症状，年龄和体重，也取决于患者病症的性质和程度和给药途径与方式。但对于成人患者，合适的剂量每天在20至200mg范围内，并可以一次给药或分成几次供药，如2或3次给药。
本发明由下列实施例可进一步说明，这些实施例说明了本发明的各种化合物制备过程。实施例中一些起始原料的制备由后面的制备加以说明。
实施例1
（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚〔3，2，1，-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐倍半水合物
1（a）（R）苄基（E）-3-〔1-（2-环己烯-1-基）乙酰基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-基〕丙烯酸酯
在冰冷却下，将2.18g氢化钠（55%重量悬浮于矿物油中）加到27.7g（E）-3-（4-甲氧基-1H-吲哚-3-基）丙烯酸苄酯的180ml四氢呋喃溶液中，搅拌混合物30分钟。然后，同时冰冷却下，将14.42g（R）-2-环己烯基乙酰氯（制备由制备2说明）的7.7ml四氢呋喃溶液加入到混合物中，将混合物搅拌1小时。搅拌完成之后，将反应混合物倒入900ml稀盐酸溶液中，然后用二氯甲烷萃取几次。合并萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂减压蒸发。得到的残余物溶于200ml二氯甲烷中，然后向该溶液中加入400ml二异丙醚。将沉淀出的沉淀干燥，得到34.13g标题化合物，熔点122-123℃。
质谱（m/e）：429（M+）。
元素分析（C27H27NO4）：
C H N
计算值：75.50 6.34 3.26
测量值：75.43 6.28 3.27
旋光率：〔α〕25 D＝-55.6°（C＝1.01，CHCl3）。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
1.0-2.3（6H，多重峰）;2.6-3.0（3H，多重峰）;3.93（3H，单重峰）;5.25（2H，单重峰）;5.6-5.9（2H，多重峰）;6.50（1H，二重峰，J＝17HZ）;6.77（1H，二重峰，J＝8HZ）;7.1-7.6（6H，多重峰）;7.70（1H，单重峰）;8.12（1H，二重峰，J＝8HZ）;8.33（1H，二重峰，J＝17HZ）。
红外吸收光谱（KBr）νmaxCm-1：1704。
1（b）（3aR，4R，12aR，12bS）1，2，3，3a，4，5，11，12，-12a，12b-十氢-6-甲氧基-11-氧代吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-4-羧酸
将32.2g（R）苄基（E）-3-〔1-（2-环己烯-1-基）-乙酰基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-基〕丙烯酸酯〔由上述的步骤（a）制得〕悬浮在140ml 
中，并将悬浮液加热回流24小时。回流完毕，将反应液冷至60℃，然后加入8.5ml4N盐酸的二噁烷溶液。将混合物在85℃搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物经硅胶柱色谱纯化。用体积比为3∶1的环己烷和乙酸乙酯混合液淋洗，得到36.7g黄色油状的酯，全部油状产物溶于320ml四氢呋喃中，在氢气气氛中，在1.70g10% W/W钯木炭存在下，将溶液于室温下强烈搅拌8小时。然后向反应混合物中加入250ml二甲基甲酰胺，并将混合物在60℃下搅拌1小时，再过滤除去催化剂。通过减压蒸馏滤液除去溶剂，晶体残余物用乙酸乙酯洗涤。将残余物干燥后，得到21.4g标题化合物，熔点288-292℃。
旋光率：〔α〕24 D＝+104.9°（C＝1.02，二甲基甲酰胺）。
质谱（m/e）：339（M+）。
核磁共振光谱（六氘代二甲亚砜）δ ppm：
0.6-1.7（6H，多重峰）;2.10-2.25（1H，多重峰）;2.40-2.55（2H，多重峰）;2.8-2.9（2H，多重峰）;3.05-4.35（3H，多重峰）;3.86（3H，单重峰）;6.78（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.16（1H，三重峰，8Hz）;7.83（1H，二重峰，J＝8Hz）。
红外光谱（KBr）νmaxCm-1：3100，1736，1671。
1（C）（3aR，4R，12aR，12bS）4-苄氧羰基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚-〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮
将5.4ml三乙胺和4.6ml氯甲酸乙酯加到11.05g（3aR，4R，12aR，12bS）1，2，3，3a，4，5，11，12，12a，12b-十氢-6-甲氧基-11-氧代吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-4-羧酸〔由上述的步骤（b）制得〕的88ml丙酮悬浮液中，同时用冰冷却。然后搅拌混合物30分钟，再加入含有3.14g叠氮化钠的19ml水溶液在冰冷却下，将混合物搅拌1小时，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到16.4g无色晶体的酰基叠氮。将全部该酰基叠氮悬浮于100ml甲苯中，并将悬浮液加热回流1.5小时。回流完毕，将8.8ml苄醇加到悬浮液中，并将混合物加热回流5小时。将反应混合物减压蒸馏除去溶剂，得到的剩余物用硅胶柱纯化，淋洗剂 体积比为3∶1的环己烷和乙酸乙酯混合溶液。得到的粗产物用二氯甲烷和二异丙醚混合溶剂再沉淀，得到10.8g标题化合物。得到的产物的光学纯度大约为70%ee。在二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶移去2.63g外消旋体后，从母液中得到7.87g标题化合物，熔点为222-224℃，光学纯度超过99%ee。
旋光率：〔α〕24 D＝+88.6（C＝1.00，CHCl3）。
质谱（m/e）：444（M+）。
元素分析（C27H28N2O4）：
C H N （%）
计算值：72.95 6.35 6.30
测量值：72.87 6.27 6.32
红外吸收光谱（KBr）νmaxCm-1：3370，1721，1711。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
0.9-1.7（6H，多重峰）;2.1-2.4（2H，多重峰）;2.67（1H，双重峰，J＝2 & 17HZ）;2.9-3.2（4H，多重峰）;3.87（3H，单重峰）;4.05-4.15（1H，多重峰）;5.0-5.2（3H，多重峰）;6.69（1H，双重峰，J＝8HZ）;7.20（1H，三重峰，J＝8HZ）;7.3-7.4（5H，多重峰）;7.99（2H，双重峰，J＝8HZ）。
1（d）（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚〔3，2，1，-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐倍半水合物
在冰冷却下，将35ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液加到含4.52g（3aR，4R，12aR，12bS）4-苄氧羰基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚-〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔制备见上述步骤（c）〕的35ml二氯甲烷悬浮液中，然后将混合物室温搅拌16小时。搅拌完毕，将混合物倒入180ml碳酸氢钠饱和溶液中，在室温下，将混合物搅拌30分钟。将沉淀出的晶体过滤收集，并用水洗，然后悬浮于35ml甲醇中。向悬浮液中加入3.5ml 4N盐酸的二噁烷溶液，所形成的混合物室温搅拌1小时。搅拌完毕，加入70ml二异丙醚，然后将混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀出的晶体，并且用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂再沉淀，得到3.32g标题化合物。熔点：为260-265℃（分解）。
旋光率：〔α〕24 D＝+65.8°（C＝0.501，甲醇）。
质谱（m/e）：296（M+）。
元素分析（C18H20N2O2·HCl·3/2H2O）
C H N Cl（%）
计算值：60.08 6.72 7.78 9.85
测量值：59.94 6.62 7.79 9.87
红外吸收光谱（KBr）νmaxCm-1：3340，1714。
核磁共振光谱（六氘代二甲亚砜）δ ppm：0.7-1.7（6H，多重峰）;2.1-2.4（2H，多重峰）;2.57（1H，双二重峰，J＝2 & 17HZ）;3.0-3.3（5H，多重峰）;6.68（1H，二重峰，J＝8HZ）;7.04（1H，三重峰，J＝8HZ）;7.71（1H，二重峰，J＝8HZ）;8.30（3H，单重峰）;9.81（1H，单重峰）。
实施例2
（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐倍半水合物
该实施例通过不同途径制备了与实施例1（d）所制备的相同比合物
2（a）（R）-对甲氧基苄基（E）-3-〔4-苄氧基-1-（2-环己烯-1-基）乙酰基-1H-吲哚-3-基〕丙烯酸酯
重复类似实施例1（a）中所述的步骤，只是4.73g（E）-3-（4-苄氧基-1H-吲哚-3-基）丙烯酸对甲氧基苄酯与1.84g（R）-2-环己烯基乙酰氯反应，得到5.2g标题化合物，熔点为155-157℃。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm;
1.3-1.8（6H，多重峰）;1.9-2.1（3H，多重峰）;3.81（3H，单重峰）;5.15（2H，单重峰）;5.25（3H，单重峰）;5.6-5.8（2H，多重峰）;6.44（1H，二重峰，J＝16HZ）;6.83（1H，二重峰，J＝8HZ）;6.87（1H，二重峰，J＝8HZ）;7.2-7.4（6H，多重峰）;7.50（1H，二重峰，J＝8HZ）;7.69（1H，单重峰）;8.11（1H，二重峰，J＝8HZ）;8.35（1H，二重峰，J＝16HZ）。
红外吸收光谱（KBr）νmaxCm-1：1710，1697。
2（b）（3aR，4R，12aR，12bS）6-苄氧基-1，2，3，3a，4，5，11，12，12a，12b-十氢-11-氧代吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-4-羧酸
将3.50g（R）-对甲氧基苄基（E）-3-〔4-苄氧基-1-（2-环己烯-1-基）乙酰基-1H-吲哚-3-基〕丙烯酸酯〔由上述的步骤（a）制得〕悬浮在35ml 
中，并将悬浮液用油浴加热25小时，温度保持在170℃。加热完毕，冷却混合物，向反应混合物中加入8.2ml 4N盐酸的二噁烷溶液。然后将混合物油浴加热4小时，温度保持在85℃，加热完毕，反应混合物在室温下静置过夜沉淀出的晶体过滤收集，并用乙醚洗涤，得到2.02标题化合物，熔点为269-271℃（在乙醇和氯仿混合溶剂重结晶后）。
旋光率：〔α〕23 D＝+89.4°（C＝0.507，二甲亚砜）。
质谱（m/e）：415（M+）。
元素分析（C26H25NO4）：
C H N（%）
计算值：75.16 6.07 3.37
测量值：75.20 6.02 3.55
红外吸收光谱（KBr）νmaxcm-1：1732、1700、1673。
核磁共振光谱（六氘代二甲亚砜）δ ppm：
0.6-1.7（6H，多重峰），2.1-2.3（1H，多重峰）;2.4-2.6（2H，多重峰）;2.7-2.9（2H，多重峰）;3.0-3.4（3H，多重峰）;5.20（2H，单重峰）;6.91（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.16（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.3-7.6（5H，多重峰）;7.84（1H，二重峰，J＝8Hz）;12.4（1H，宽单重峰）。
2（c）（3aR，4R，12aR，12bS）6-苄氧基-4-苄氧基羰基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚-〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮
类似于实例1（c）所述的步骤，由830mg（3aR，4R，12aR，12bS）6-苄氧基-1，2，3，3a，4，5，11，12，12a，12b-十氢-11-氧代吲哚〔3，2;1，-ij〕苯并〔De〕喹啉-4-羧酸〔制备见上面步骤（b）所述〕反应得到402mg标题化合物。
旋光率：〔α〕20 D＝90.0°（C＝1.00，CHCl3）
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
0.8-1.8（6H，多重峰）;2.1-2.4（2H，多重峰）;2.67（1H，双二重峰，J＝2 & 17Hz）;2.9-3.0（2H，多重峰）;3.1-3.25（2H，多重峰）;4.0-4.1（1H，多重峰）;5.0-5.2（2H，多重峰）;5.15（2H，单重峰）;6.78（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.20（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.2-7.5（10H，多重峰）;8.02（1H，二重峰，J＝8Hz）。2（d）（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐倍半水合物
将402mg（3aR，4R，12aR，12bS）6-苄氧基-4-苄氧基羰基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔其制备见上面步骤（C）所述〕悬浮在10ml乙醇 和10ml水混合液中。在0.25ml浓盐酸和400mg 10% W/W披钯木炭存在下，在氢气气氛中，室温下将悬浮液强烈搅拌2小时。搅拌完毕，过滤除去催化剂，减压蒸馏滤液将溶剂除去，得到的残余物用少量乙醇研磨，沉淀出晶体。过滤收集晶体并用乙醇洗涤，得到252mg标题化合物。
所得到的产物性质与实施例1（d）中产物相同，并且该产物可以取代实施例1（d）的产物在实施例6中使用。
实施例3
（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-（吡咯烷-1-基）吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐
3（a）（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮单水合物
将9.60g（3aR，4R，12aR，12bS）4-苄氧羰基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔制备见实施例1（c）所述〕溶于200ml四氢呋喃中。于氢气气氛中，在2.5g 10% W/W披钯木炭存在下，将溶液室温搅拌7小时。搅拌完毕，加甲醇溶解所沉淀出的晶体。过滤除去催化剂，减压蒸发滤液除去溶剂。剩余物用乙醇研磨，过滤收集生成的晶体，得到5.33g标题化合物晶体，熔点为77-79℃。
质谱（m/e）：310（M+）。
元素分析（C19H22N2O2H2O）：
C H N（%）
计算值：69.49 7.37 8.53
理论值：69.24 7.30 8.35
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：3350，1704。
核磁共振光谱（六氘代二甲亚砜）δ ppm：
0.6-1.6（6H，多重峰）;1.8-2.2（2H，多重峰）;2.51（1H，双二重峰，J＝2 & 17Hz）;2.69（1H，二重峰，J＝18Hz）;2.81（1H，双三重峰，J＝4 & 17Hz）;3.11（1H，双二重峰，J＝5 & 17Hz）;3.1-3.4（2H，多重峰）;6.78（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.14（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.84（1H，二重峰，J＝8Hz）。
3（b）（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮
将403mg碳酸氢钠加到含有500mg（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔制备见上面步骤（a）所述〕和1.48g1，4-二碘丁烷的30ml苯溶液中，并将混合物加热回流19小时。回流完毕，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水 和饱和氯化钠溶液洗涤。减压蒸馏除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，淋洗剂 体积比为100∶10∶1的二氯甲烷，乙醇和氨水的混合液，得到343mg标题化合物晶体，熔点：184-187℃。
质谱（m/e）：364（M+）。
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：1702。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
0.9-1.9（10H，多重峰）;2.1-2.4（2H，多重峰）;2.4-2.5（1H，多重峰）;2.62（1H，双二重峰，J＝2 & 17Hz）;2.6-2.8（4H，多重峰）;2.81（1H，双三重峰，J＝4 & 19Hz）;2.95（1H，双二重峰，J＝5 & 17Hz）;3.26（1H，二重峰，J＝19Hz）;3.25-3.35（1H，多重峰）;3.88（3H，单重峰）;6.68（1H，二重峰，J＝8HZ）;7.15（1H，三重峰，J＝8HZ）;7.98（1H，二重峰，J＝8Hz）。
3（c）（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-（吡咯烷-1-基）吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐。
将470mg（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）-吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔制备见上面步骤（b）所述〕溶于10ml 4N盐酸的二噁烷溶液中，并且将溶液搅拌一会。然后减压蒸馏除去溶剂，得到一盐酸盐。在冰冷却下，将4ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液加到上述盐酸盐中，然后混合物室温搅拌过夜。搅拌完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。萃取液用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发除去溶剂。残余物用乙醇研磨，得到162mg标题化合物晶体，熔点：235-240℃。
质谱（m/e）：350（M+）。
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：3460、1695。
核磁共振光谱（六氘代二甲亚砜）δ ppm：
0.7-1.6（6H，多重峰）;1.8-2.1（4H，多重峰）;2.2-2.4（1H，多重峰）;2.5-2.6（2H，多重峰）;3.02（1H，双二重峰，J＝5 & 17Hz）;3.1-3.4（5H，多重峰）;3.6-3.8（3H，多重峰）;6.69（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.05（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.71（1H，二重峰，J＝8Hz）;9.80（1H，单重峰）;9.22（1H，单重峰）。
实施例4
（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-二（2-羟乙基）氨基吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐
4（a）（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-4-二（2-羟乙基）氨基-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉- 11（1H）-酮
用类似于实施例3（b）所述的步骤，但使用500mg（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕-喹啉-11（1H）-酮〔制备见实施例3（a）〕和1.25ml 2-碘乙醇，得到400mg标题化合物晶体，熔点为184-188℃。
质谱（m/e）：398（M+）
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：3410、1700。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
0.8-1.8（6H，多重峰）;2.1-2.3（2H，多重峰）;2.3-2.7（2H，宽单重峰）;2.65（1H，双二重峰，J＝2 & 17Hz）;2.84（4H，三重峰，J＝5.5Hz）;2.97（1H，双二重峰，J＝5 & 17Hz）;3.01-3.15（3H，多重峰）;3.25-3.35（1H，多重峰）;3.59（4H，三重峰，J＝5.5Hz）;3.89（3H，单重峰）;6.71（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.20（1H，三重峰，J＝8Hz）;8.02（1H，二重峰，J＝8Hz）。
4（b）（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-二（2-羟乙基）氨基吲哚-〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐
用类似于实施例3（c）所述的步骤，但使用383mg（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-4-二（2-羟乙基）氨基-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔制备见上步骤（a）〕，得到184mg标题化合物晶体，熔点：140-145℃（分解）。
质谱（m/e）：384（M+-HCl）。
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：3230，1703。
核磁共振光谱（六氘代二甲亚砜）δ ppm：
0.6-1.7（6H，多重峰）;2.20-2.35（1H，多重峰）;2.5-2.6（1H，多重峰）;2.7-2.8（1H，多重峰）;3.07（1H，双二重峰，J＝5 & 17Hz）;3.30-3.95（12H，多重峰）;5.3-5.5（2H，多重峰）;6.68（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.05（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.71（1H，二重峰，J＝8Hz）;9.30（1H，宽单重峰）;9.81（1H，单重峰）。
实施例5
（3aR，4R，12aR，12bS）4-二甲氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐
5（a）（3aR，4R，12aR，12bS）4-二甲氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕-喹啉-11（1H）-酮
将含有500mg（3aR，4R，12aR，12bS）4- 氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔制备见实施例3（a）〕，653mg福尔马林（37%甲醛溶液）和0.298ml甲酸的混合物于油浴加热2小时，温度为100℃。加热后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤萃取液，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为100∶10∶1体积比的二氯甲烷，乙醇和氨水混合，得到227mg无定形标题化合物。
质谱（m/e）：338（M+）。
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：1703。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
0.8-1.8（6H，多重峰）;2.1-2.5（3H，多重峰）;2.40（6H，单重峰）;2.62（1H，双二重峰，J＝2 & 17Hz）;2.77（1H，二个三重峰，J＝4 & 19Hz）;2.95（1H，双二重峰，J＝5 & 17Hz）;3.2-3.3（1H，多重峰）;3.32（1H，二重峰，J＝19Hz）;3.89（3H，单重峰）;6.68（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.16（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.98（1H，二重峰，J＝8Hz）。
5（b）（3aR，4R，12aR，12bS）4-二甲氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐。
重复实施例3（c）所述的步骤，但用220mg（3aR，4R，12aR，12bS）4-二甲氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-甲氧基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕-喹啉-11（1H）-酮〔制备见上面的步骤（a）〕和4ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，得到163mg标题化合物晶体，熔点：215-217℃。
质谱（m/e）：324（M+-HCl）。
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：3200、1697。
核磁共振光谱（CD3OD）δ ppm：
0.8-1.8（6H，多重峰）;2.3-2.4（1H，多重峰）;2.63（1H，双二重峰，J＝2 & 17Hz）;2.6-2.8（1H，多重峰）;3.03（6H，单重峰）;3.09（1H，双二重峰，J＝5 & 17Hz）;3.2-3.4（2H，多重峰）;3.5-3.7（2H，多重峰）;6.65（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.08（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.79（1H，二重峰，J＝8Hz）。
实施例6
（3aR，4R，12aR，12bS）-4-乙氨基-6-羟基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐
6（a）（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-6-苄氧基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮
在氮气氛中，将31mg氢化钠（55%重量比悬浮在矿物油中） 和191mg苄基氯加到含323mg（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔制备见实施例1（d）〕的3ml二甲基甲酰胺溶液中，室温下将混合物搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为甲醇，得到120mg标题化合物。
红外吸收光谱（液膜）νmax cm-1：1700，3380。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
0.6-3.5（16H，多重峰）;5.09（2H，单重峰）;6.71（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.13（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.2-7.6（5H，多重峰）;8.02（1H，二重峰），J＝8Hz）。
6（b）（3aR，4R，12aR，12bS）6-苄氧基-4-乙基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮
用类似于实施例3（b）所述的步骤，由450mg（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-6-苄氧基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔其制备见上面步骤（a）〕和0.4ml碘己烷制得320mg无定形标题化合物。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
0.7-3.3（15H，多重峰）;1.10（3H，三重峰，J＝7Hz）;2.73（2H，四重峰，J＝7Hz）;5.11（2H，单重峰）;6.71（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.12（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.2-7.6（5H，多重峰）;8.00（1H，二重峰，J＝8Hz）。
6（c）（3aR，4R，12aR，12bS）4-乙基氨基-6-羟基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚〔3，2，1-ij〕苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮盐酸盐
将0.25ml浓盐酸和300mg 10%W/W披钯木炭加到320mg（3aR，4R，12aR，12bS）6-苄氧基-4-乙基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢吲哚〔3，2，1-ij〕-苯并〔De〕喹啉-11（1H）-酮〔其制备见上面步骤（b）〕的10ml乙醇和10ml水的悬浮液中，然后在氢气氛下，室温搅拌混合物3小时。反应完，过滤除掉催化剂，并且减压蒸发滤液。剩余物溶于乙醇中，加二异丙基醚再沉淀，得到205mg标题化合物，熔点为255-260℃（分解）。
质谱（m/e）：324（M+-HCl）。
红外吸收光谱（KBr）νmax cm-1：1704。
核磁共振光谱（六氘代二甲亚砜）δ ppm：
0.6-1.7（6H，多重峰）;1.26（3H，三重峰，J＝7Hz）;2.1-2.3（1H，多重峰）;2.4-2.6（2H，多重峰）;2.9-3.3（6H，多重峰）;3.5-3.6（1H，多重峰）;6.69（1H，二重峰，J＝8Hz）;7.05（1H，三重峰，J＝8Hz）;7.70（1H，二重峰，J＝8Hz）;8.80（2H，宽峰）;9.81（1H，单重峰）。
制备1
（R）-2-环己烯-1-基乙酸
将806mg邻硝基苯酚加到19.0g光学纯度为79%ee的（R）-2-环己烯-1-醇〔按Chemisty Letters 829（1984）所述的方法制备〕和100ml原乙酸乙酯的混合物中。将所形成的混合物于油浴加热9小时，温度保持在170℃，通过蒸馏将反应过程中生成的乙醇除去。在减压蒸发除去过量的原乙酸乙酯之后，分馏收集沸点为50-52℃/0.4mmHg（53Pa）部分，得到22.9g（R）-2-环己烯乙酸乙酯。
将11.2g氢氧化钠溶在4∶1体积比的甲醇和水的混合液中所形成的200ml溶液加到上述的全部酯中，将混合物于油浴加热3小时，温度保持在85℃。反应完后，减压蒸馏浓缩混合物，移去甲醇。剩余物与100ml水混合，并用乙醚洗涤。滴加10% v/v盐酸水溶液调节水层pH值为2，用乙醚萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发除去溶剂。分馏收集沸点为89-91℃/0.6mmHg（80Pa）部分，得到15.4标题化合物。
旋光率：〔α〕25 D＝-51.1°（C＝0.52，甲醇）。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
1.0-2.9（9H，多重峰）;5.4-5.9（2H，多重峰）;11.75（1H，单重峰）。
制备2
（R）-2-环己烯-1-基乙酰氯
将11.97ml亚硫酰氯加到含15.3g（R）-2-环己烯-1-基乙酸（其制备见制备1）的45ml苯溶液中，在油浴中加热混合物1.5小时，温度保持在90℃。加热停止后，将过量的亚硫酰氯和苯减压蒸去，分馏收集沸点为69-71℃/3.0mmHg（400Pa）部分，得到16.3g无色油状液体标题化合物。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
1.1-2.2（6H，多重峰）;2.4-3.1（3H，多重峰）;5.3-6.0（2H，多重峰）。
制备3
（1R，2R）-2-苯基硫代-1-环己基乙酸酯
将4.4ml乙酸异丙烯酯和10g Lipase PS（Amano药物公司）加到4.17g反式-2-苯基硫代环己醇（消旋体）的50ml二异丙醚溶液中，将混合物用水热至23℃，搅拌15小时。反应完后过滤除去脂酶（Lipase），并将滤液减压蒸发。剩余物用硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为50∶1体积比的环己烷和乙酸乙酯混合液，得到两个油状物。
蒸馏少部分的极性物质，得到2.33g无色油状标题化合物，沸点为153℃/1.8mmHg（240Pa）。
旋光率〔α〕23 D＝+6.88°（C＝1.25，CHCl3）
质谱（m/e）：250（M+）。
红外吸收光谱（CHCl3）νmax cm-1：1730。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
1.2-2.2（8H，多重峰）;3.1-3.2（1H，多重峰）;4.25-4.35（1H，多重峰）;7.2-7.5（5H，多重峰）;1.92（3H，单重峰）。
蒸馏多部分的极性物质，得到1.88g无色油状体（1S，2S）-2-苯基硫代环己醇，沸点为137℃/1.5mmHg（200Pa）。
质谱（m/e）：208（M+）。
旋光率〔α〕23 D＝+71.9°（C＝1.21，CHCl3）
红外吸收光谱（CHCl3）νmax cm-1：3540
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
1.2-2.2（8H，多重峰）;2.7-2.85（1H，多重峰）;3.25-3.4（1H，多重峰）;7.25-7.5（5H，多重峰）。
上述两种化合物的光学纯度通过高效液体色谱测定（柱：Chiralcel OD，Daiseru Chemical，溶剂∶体积比为97∶3的己烷和异丙醇混合液，溶剂流速为1ml/min）;其光学纯度超过99%ee。
制备4到10
（1R，2R）-2-苯基硫代-1-环己基乙酸酯
改变溶剂进行与制备3所述的同样反应，溶剂见下表2，但搅拌24小时，反应结果见表2。
表2
制备 溶剂 2-苯基硫代环己醇（外消
编号 旋体）的转换率（%）＊）
4 二异丙醚 50
5 己烷 50
6 乙腈 49
7 丙酮 50
8 四氢呋喃 50
9 二噁烷 45
10 苯 38
＊）仅测量未反应的2-苯基硫代环己醇和标题化合物。
这些制备中标题化合物的光学纯度都超过99%ee。
制备11
（1R，2R）-2-苯基硫代-1-环己基乙酸酯
重复制备3中所述的步骤，但用乙酸酐代替乙酸异丙烯酯，并且将混合物搅拌24小时。试剂的转换率为49.8%，标题化合物的光学纯度为99%ee。
制备12：
（R）-2-环己烯-1-基乙酸酯
将2.19g高碘酸钠加到含2.33g（1R，2R）-2-苯基硫代-1-环己基乙酸酯（其制备见制备3）的46ml 50%体积比的含水甲醇混合液中，将混合物室温搅拌过夜。反应完后，过滤除去不溶性物质，然后减压蒸发除去甲醇，剩余物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，向剩余物中加入1.3g碳酸钙。然后将混合物在减压下（20mmHg-2666Pa），于油浴加热至150℃反应3.5小时，蒸馏得到产物。将产物进一步蒸馏得到0.953g标题化合物，沸点为77℃/20mmHg（2666Pa）。
旋光率〔α〕23 D＝+205.47°（C＝1.61，CHCl3）
质谱（m/e）：140（M+）。
红外吸收光谱（液膜）νmax cm-1：1725。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
1.5-2.2（6H，多重峰）;2.05（3H，单重峰）;5.2-5.3（1H，多重峰）;5.15-5.25（1H，多重峰）;5.9-6.0（1H，多重峰）。
制备13
（R）-2-环己烯-1-醇
将0.920g（R）-2-环己烯-1-基乙酸酯（其制备见制备12）和0.476g氢氧化钾的20ml甲醇混合物室温搅拌过夜。反应完后，减压蒸发除去甲醇，加水到剩余物中，用乙醚萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，蒸馏剩余物得到0.42g无色油状标题化合物，沸点为83℃/35mmHg（4666Pa）。
旋光率〔α〕23 D＝+130.58°（C＝1.21，CHCl3）。
核磁共振光谱（CDCl3）δ ppm：
1.4-2.4（7H，多重峰）;4.0-4.3（1H，多重峰）;5.5-6.0（2H，多重峰）。
Claims (14)
1、制备旋光性的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基；
Xb和Yb相同或不相同，并且每一个表示氢原子或羟基；和
Z表示式-NRaRb基团，
其中Ra和Rb相同或不相同，并且每个表示氢原子、含1-4个碳原子的烷基或含至少一个羟基和1-4个碳原子的羟烷基，或Z表示含3-6个环原子的环氨基，其中1或2个是氮原子，0或1个是氧或硫原子，剩余的是碳原子；
本方法包括步骤：
(a)加热式(Ⅳ)化合物：
(其中：R1如上述定义；R2表示羧基保护基：Xa和Ya为相同或不同，并且每个表示氢原子或保护的羟基)得式(Ⅴ)化合物：
(其中R1、R2、Xa和Ya如上述定义)；
(b)将式(Ⅴ)化合物异构化并除去羧基保护基，得式(Ⅵ)化合物：
(其中R1、Xa和Ya如上述定义)；
(C)将式(Ⅵ)化合物叠氮化，然后将其与式(Ⅸ)的醇一起加热：
(其中R3表示含1-4个碳原子的烷基，3-6个碳原子的链烯基或含7-10个碳原子的芳烷基)得式(Ⅶ)的氨基甲酸酯化合物：
(其中R1，R3，Xa和Ya如上述定义)；
(d)消除式-CO2R3基团制得相应的氨基化合物；
(e)将所述氨基化合物与式(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物反应：
或
(其中：R4表示含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子并含至少一个羟基取代基的烷基；A表示含1-5个碳原子的亚烷基，其碳链被o或1个氮、氧或硫原子间隔；Q和Q′为相同或不同的，并且每个表示卤素原子)；和
(f)除去羟基保护基；
(g)如果需要，可将产品盐化。
2、根据权利要求1的方法，其中所述式（Ⅳ）化合物是通过式（Ⅱ）的吲哚化合物;
（其中R2、Xa和Ya如权利要求1中所定义）或其反应衍生物与式（Ⅲ）的旋光性的环己烯基乙酸;
（其中R1如权利要求1中所定义）或所述酸的反应衍生物反应制得，得到所述的式（Ⅳ）化合物。
3、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中Z所表示的基团为R构型的式（Ⅰ）化合物或其盐。
4、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中R1表示氢原子、甲基或乙基的式（Ⅰ）化合物或其盐。
5、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中R1表示氢原子的式（Ⅰ）化合物或其盐。
6、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中Xb和Yb之一表示羟基，另一个表示为氢原子的式（Ⅰ）化合物或其盐。
7、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中Z表示氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基或哌啶基的式（Ⅰ）化合物或其盐。
8、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备其中Z表示氨基、乙基氨基或二甲基氨基的式（Ⅰ）化合物或其盐。
9、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中Xb表示在6或7位上的羟基及yb表示氢原子的式（Ⅰ）化合物或其盐。
10、根据权利要求9的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中Xb表示6位上的羟基的式（Ⅰ）化合物或其盐。
11、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备下述的式（Ⅰ）化合物或其盐，其中：
R1表示氢原子、甲基或乙基;
Xb和Yb其中之一表示羟基并且另外一个表示氢原子;和
Z表示氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基或哌啶基。
12、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备下述的式（Ⅰ）化合物或其盐，其中;R1表示氢原子;
Xb和Yb其中之一表示羟基，并且另外一个表示氢原子;和Z表示氨基、乙基氨基或二甲基氨基。
13、根据权利要求12的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备，其中Xb表示6位上的羟基的式（Ⅰ）化合物或其盐。
14、根据权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以便制备式（Ⅰ）化合物或其盐，所述化合物选自下列一组化合物：
（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-12a-甲基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
（3aR，4R，12aR，12bS）4-氨基-12a-乙基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;（3aR，4R，12aR，12bS）4-（二甲氨基）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
（3aR，4R，12aR，12bS）4-乙基氨基-2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-吡咯烷-1-基-吲吲并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;和
（3aR，4R，12aR，12bS）2，3，3a，4，5，12，12a，12b-八氢-6-羟基-4-双（2-羟基乙基）氨基吲哚并〔3，2，1，-ij〕苯并〔de〕喹啉-11（1H）-酮;
和其药学上可接受的盐。
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