CN1058494C - 新的洋芫荽黄素化合物，其制备方法和含它们的药用组合物 - Google Patents

新的洋芫荽黄素化合物，其制备方法和含它们的药用组合物 Download PDF

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Abstract

新的洋芫荽黄素化合物，它可用作药物并以下式来表示
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6按说明书来定义。
所述化合物可用于治疗。

Description

新的洋芫荽黄素化合物，其制备方法和含它们的药用组合物
本发明涉及新的洋芫荽黄素(diosmetin)化合物及其制备方法和含有他们的药用组合物。
本发明尤其涉及式I化合物及其所存在的非对映异构体和/或对映体：
Figure C9511766000101
其中：
-R1代表氢原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基；
-R2代表氢原子或丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羟丙基，(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基或3-乙酸基-2-羟丙基；
-R3代表氢原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基；
-R4代表氢原子，甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羟丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基或式-COR4′基[其中R4′代表含有1-5个碳原子的直链或支链烷基或苯基]；
-R5代表氢原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基和
-R6代表氢原子，甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羟丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环代-4-基)甲基，式-COR6′基[其中R6′代表含有1-5个碳原子的直链或支链烷基或苯基]或下式基团：
Figure C9511766000111
其条件为：
R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少有一个为氢以外的基团，并且
如果R1、R2和R3同时代表氢原子，那么R4也代表氢原子。
结构式为I的某些化合物存在几种晶型，当以固体形式(片剂，混悬液或栓剂)给予活性组分时，某些晶型特别有用，这些不同晶型本身构成了本发明的部分。
尤其，专利说明书EP0319412中说明了现有技术，它涉及取代的2-哌嗪基-2-氧代乙烯类黄酮化合物，它可用于治疗血管性疾病。
这类疾病发病增加，证明了在该领域中，任何药物发明都是非常受欢迎的。正是基于此观点诞生了本明，它涉及化学结构完全不同于先前已知活性组分的一组产物，并且在治疗所述疾病上具有特别有价值的药理学和治疗学的性质。
已经证明在慢性静脉功能不全的患者中存在特殊的静脉毛细微血管疾病。由静脉高血压产生的微血管疾病导致静脉毛细管过滤性疾病(通透性过高，并因此导致微—水肿(Barbier et al la Press Medi-cale 23：P 213-224，1994)。伴有慢性静脉机能不全的微循环性疾病的改善应该构成该疾病药物治疗一部分(Chaweau，Ca Press Medi-cale 23：P243-249，1994)。
在申请人部门内部，现已知本发明化合物不仅具有抗炎活性——用常规炎症模型证明，而且首先具有抗高渗透活性，这可用评价微循环反应的现代显微镜技术来证明(Biork atal.，progr.Appt.Midrocir c ul.，6，41-53，(1984)。
因此，本发明化合物尤其可用于治疗慢性静脉机能不全。
本发明也涉及含有与一种或多适宜的药用赋型剂混合或结合的作为活性组分的式I化合物或其药理可耐受的盐的药物组合物。
如此得到的药用组合物通常以含1-500mg的活性组分的剂量形式存在。例如，它们可以为片剂，糖衣丸，明胶胶襄，栓剂或注射剂或口服液的形式并且可以通过口腔，直肠或非肠道途径给药。
剂量可以变化，尤其根据病人的年龄和体重，给药途径，疾病的性质和相关的治疗来变化，每天1-6次，1-500mg活性组分。
结构式I化合物都是由洋芫荽黄素来制备的，用常规的化学方法，例如，依赖讨论的实例，使用烷基化，转位，酯化，氢化，氢解和/或水解反应，如反应流程式1-16中所解释的。
本发明也涉及制备结构式I化合物的方法，其特征在于将式II洋芫荽黄素：
Figure C9511766000131
A/用式III化合物处理：
其中X代表卤原子，例如氯或溴原子，或甲苯磺酰氧基，
得到式IV化合物：
将式IV化合物：
a)用式H2C＝CH-CH2-Hal的丙烯基卤化物处理，其中Hal代表氯或溴原子，
Figure C9511766000134
经转位，产生式VI化合物：
Figure C9511766000141
经过氢化产生式Ia化合物：
Figure C9511766000142
依次用式H2C＝CH-CH2-Hal的丙烯基卤化物处理，其中Hal代表氯或溴原子，产生式(Ib)化合物：
经过氢化产生式Ic化合物：
Figure C9511766000151
b)或用下式(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基甲苯磺酰酯处理：
Figure C9511766000152
产生式VII化合物：
Figure C9511766000153
经过氢化产生式Id化合物：
Figure C9511766000154
用乙酸和水处理，产生式Ie化合物：
Figure C9511766000161
B/或用式III′化合物处理：
R′2-X                           (III)
其中：
-R2′代表丙烯基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基或炔丙基，并且
-X如上定义，依赖于化合物II相对于化合物III′的量，可获得式If，Ig和Ih的化合物中的一个或多个：
Figure C9511766000171
随后，上述化合物经过选自烷基化、转位，酯化，用氢或氘还原和水解(如附加流程式说明)的反应产生不同于如上制备的式Ia-Ih化合物的式I产物。
如此制备的化合物总数构成式I化合物的总数。
下列实施例说明本发明。
实施例1
7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000172
将10g碳酸氢钾搅拌下加到已溶于200ml无水二甲基甲酰胺并已加热到80℃的30g洋芫荽黄素中，然后滴加11g烯丙基溴化物。在80℃下继续搅拌8小时，然后让整个混合物冷却至室温并过滤反应混合物。
用异丙醇重结晶所得到的残留物，得到18.5g纯度约为95％的预期化合物。
通过硅胶层析法，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作为洗脱液得到分析样品；mp：174℃。
实施例2
7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000181
将20g碳酸氢钾搅拌下加到溶于200ml二甲基甲酰胺并加热到80℃的30g洋芫荽黄素中，然后滴加烯丙基溴化物。加完后，继续加热并搅拌12小时，然后让整个混合物冷却至室温并过滤反应混合物，随后，在减压下蒸去溶剂并用异丙醇重结晶残留物，得到30g预期化合物，mp：122℃。
实施例3
5，7-二烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
将含30g洋芫荽黄素的300ml二甲基甲酰胺加到含11.7g氢化钠的150ml二甲基甲酰胺混悬液中。在40℃下，连续搅拌混合物直到停止放出气体。然后加入48g烯丙基溴化物并在40℃下连续搅抖2z小时。
在减压下，蒸去溶剂和易挥发产物。在20℃下，将残留物在氯仿中溶解2小时，然后滤除溴化钠。将氯仿溶液浓缩至干并用异丙醇重结晶残留物。得到29.4g预期化合物，m.p.125℃。
实施例4
(R，S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环代-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000191
在搅拌下，将31.5g(R，S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯滴加到含30g洋芫荽黄素和11.5g碳酸氢钾并加热至90℃的200ml二甲基甲酰胺中，加热并搅拌24小时，随后过滤反应混合物，通过在减压下蒸去二甲基甲酰胺而将滤液浓缩至干，并将残留物溶解在二氯甲烷中。将得到的溶液浓缩至干并用异丙醇重结晶残留物两次，得到22g预期化合物，m.p.：180℃。
实施例5和6
按实施例4所述方法来制备形成下列实施例物质的化合物。
5)(R)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：142℃，起始物为(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯的S异构体。
6)，(S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：142℃，起始物为(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯的R异构体。
实施例7
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2{3-[(2，2-二甲基-1，3氧-4-基)一甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
将已加入25ml六甲基磷酰胺的含30g洋芫荽黄素22g碳酸氢钾和56g(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯的500ml二甲基甲酰胺液庆80℃并搅拌下加热30小时。在减压下蒸去溶剂和易挥发产物并随后将残留物溶解在500ml二氯甲烷中。过滤除去结晶的盐，蒸馏浓缩有机相至干并用无水异丙醇重结晶残留物，得到25.2g纯度为95％的产物，该产物可直接使用。
通过硅胶层折法，用CH2Cl2/CH3OH混合物逐渐过渡到5％CH3OH作为洗脱液来制备预期化合物的纯品，m.p.：155-156℃。
实施例8
5，7-双-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-{3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000211
在室温下，搅拌含30g洋芫荽黄素和10g氢化钠的100ml无水二甲基甲酰胺液。当停止产生气体时，将溶解在200ml二甲基甲酰中的100g(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯缓慢加入反应混合物中。在80℃并搅拌下，将整个混合物加热72小时，之后，在减压下蒸馏除去溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷，甲醇和乙醚的混合物中。滤除不溶组分后，将滤液浓缩至干并用异丙醇重结晶残留物，得到22g纯度为90％的荧光化合物，该化合物可直接使用。通过硅胶层析法，用CH2CI2/CH3OH混合物逐渐过度至5％的CH3OH作为洗脱液来制得预其产物的分析样品。
实施例9
5，7-二羟基-2-{3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000221
A)步骤A
7-苄氧基-5-羟基-2-3-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
将含39g7-邻-苄基洋芫荽黄素和10g碳酸氢钾的300ml二甲基甲酰胺液在搅拌下加热到90℃，并维持该条件2小时，之后，将温度调至80℃并向该混合物中滴加150ml含31g(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯的二甲基甲酸胺。在搅拌下，将混合物维持在80℃24小时，随后在减压下，蒸馏除去溶剂并将残留物溶解在二氯甲烷中，滤除不溶组分、滤液浓缩至干并用异丙醇重结晶残留物，产生45g纯度为95％的预期化合物、该化合物可直接使用。
B)步骤B
5，7-二羟基-2-{3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-4-甲氧基苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在6300hpa压力下，在含300mg5％含钯碳(Palladium-on-Carbon)下，将45g步骤A中得到的化合物加到300ml二甲基甲酰胺中并进行催化氢解。
当已吸收理论量的氢时，过滤反应混合物，蒸馏除去溶剂得到残留物36g，为预期化合物，可直接使用。
实施例10
5，7-二羟-2-[(2，3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000231
将36g实施例9得到的化合物加到200ml水和乙酸(1/1)的混合物中并将整个混合物加热到回流直至混合物成为均相，之后，再维持回流15分钟。通过薄层层析法证明丙酮化合物消失时，将混合物冷却至0℃，并过滤形成的沉淀物然后干燥，得到30g纯度98％的预期化合物。用异丙醇和水的混合物来重结晶该混合物，得到纯品，m.p.：215-218℃。
实施例11
5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
A)步骤A
7-苄氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
将含39g7-邻-苄基洋芫荽黄素和11g碳酸氢钾的300ml二甲基甲酰胺液在搅拌下加热并维持在90℃2小时，然后，让反应混合物冷却至室温并随后缓慢加入溶解在100ml二甲基甲酰胺中的16g烯丙基溴。
将整个混合物加热到60℃并维持在该温度36小时，然后在减压下蒸去易挥发组分并将残留物溶解在二氯甲烷中，滤除不溶性盐并将滤液浓缩至干，得到40g预期化合物，该化合物可直接使用。通过用异丙醇重结晶来制备分析样品，m.p.：219℃。
B)步骤B
7-苄氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
将40g步骤A得到的化合物加到300ml三氯苯中，将整个混合物加热回流1小时30分，然后放冷至室温，并加入石油醚直至沉淀结束，搅拌几小时后，所得油状物结晶。过滤收集晶体并用石油醚洗涤，得到38g预期化合物，该化合物可直接使用。通过用异丙醇重结晶来制备分析样品，m.p.：234℃。
C)步骤C
5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在6300hpa氢压下，以300ml5％含钯碳作催化剂，将38g步骤B得到的最终化合物置于350ml二甲基甲酰胺中，当已吸收理论量的氢时，过滤反应混合物，在减压下，蒸馏滤液，并用异丙醇重结晶残留物，得到25g预期的产物，m.p.：200℃。
实施例12
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000251
将41g按实施例4制备的(R，S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮与20g碳酸氢钾在800ml二甲甲基酰胺中，于100℃下搅拌，直至停止产生气体。然后将混合物冷却至40℃，并随后滴加20.5g碘代甲烷。加完后，继续搅伴1小时，然后在减压下，蒸去溶剂和易挥发产物。将残留物溶解在最少量二氯甲烷中并在400g硅胶上，用CH2CI2/CH3OH混合物逐渐过渡到5％CH3OH作洗脱液来过滤该溶液。蒸发掉溶剂，得到30g预期化合物，该化合物可直接使用。通过用异丙醇重结晶来制备分析样品，m.p.：166℃。
实施例13
5-羟基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000261
如实施例10所述方法，将30g实施例12制备的化合物水解。用异丙醇第一次重结晶后，用乙腈第二次重结晶，得到22g预期化合物纯品，m.p.：149℃。
实施例14
5-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在100℃下，将按实施例4制备的41g(R，S)5-羟基-7-[(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮与40g碳酸钾在800ml二甲甲基酰胺中搅拌直至停止产生气体。然后将混合物冷却至40℃并随后滴加40g碘代甲烷。搅拌并维持该温度直至停止产生气体，之后，将混合物进行薄层层析。在减压下蒸去溶剂和易挥发产物并将残留物溶解在最小量二氯甲烷中。在400g硅胶上，用CH2CL2/CH3OH混合物逐步过渡到5％CH3OH作为洗脱液来过滤得到的溶液。
蒸发掉溶剂，得到27g预期化合物纯品，m.p.：93℃。
实施例15
5-甲氧基-2(3，4-二甲氧基苯基)-7-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000271
如实施例10所述方法，将15g实施例14的化合物水解。用乙腈重结晶后，得到18g预期化合物纯品，m.p.：143℃。
实施例16
(R，S)-5-羟基-2-(3羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000272
如实施例10所述方法，将3g按实施例4制得的(R，S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮水解，用异丙醇重结晶后，得到2.5g预期化合物纯品，m.p.：219-220℃。
实施例17和18
按实施例16所述方法来制备形成下到实施例物质的化合物。
17)(R)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：228℃，起始物为(S)-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(按实施例6制备的)。
旋光指数[C]＝1％，在DMSo中，20℃下：
α(589nm)＝-9°  α(578nm)＝-9°  α(546nm)＝-9.6°
18)(S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：228℃，起始物为(R)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(按实施例5制备的)。
20℃时，在DMSo中，[C]＝1％时的旋光指数：
α(589nm)＝+9°  α(578nm)＝+9°  α(546nm)＝+9.6°
实施例19
5，7-二[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000291
A)步骤A
5-羟基-7-[(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
将10g按实施例4制备的(R，S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮和5.7g碳酸钾在300ml丙酮中回流搅拌，然后慢慢加入含5.8g苄基溴的100ml丙酮。在回流下，将反应混合物连续搅拌12小时，随后冷却并过滤。通过蒸馏，从滤液中除去丙酮，得到纯度为98％的5-羟基-7-[(2，2-二甲基二氧-4-基)甲氧基]-2-(3苄氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。该残留物可直接使用，通过用异丙醇重结晶来制备分析样品，m.p.：189-191℃。
B)步骤B
5，7-双-[(2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
如实施例4所述方法，用氢化钠作为碱，在二甲基甲酰胺中，将8g实施例19步骤A制备的化合物用(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯进行烷基化。得到4.5g预期产物的非对映体异构体的混合形式。
C)步骤C
5，7-双-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
如实施例13所述方法，将4g上述步骤B得到的产物进行催化氢解，处理后，得到约3.2g预期产物的纯品，m.p.：160℃。
实施例20
5，7-双-(2，3-二羟基丙氧基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在实施例16所述条件下，将3g实施例19的化合物水解，然后在减压下，蒸发掉含水乙酸溶媒。将残留物溶解在最小量甲醇中，经微孔过滤并将滤液浓缩至干。用50ml沸水处理得到的残留物并将整个混合物冷却。在冷却状态下，将得到的沉淀同50ml乙醚一起搅拌，得到1.8g预期化合物纯品，m.p.：264℃。
实施例21
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基，甲氧基]-2-(4-甲氧基-3一新戊酰氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000311
将41g按实施例4制备的(R，S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮混悬于1250ml二烷和10g三乙胺中。将整个混合物在冰浴中冷却，然后在搅拌下滴加12g新戊酰氯。加完后，马上将混合物放至室温，然后过滤。将滤液浓缩至干并用乙腈重结晶残留物，得到48g预期化合物，m.p.：204-205℃。
实施例22
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-异丙基羰基氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000312
如实施例21所述方法来制备该化合物，但用异丁酰氯代替新戊酰氯。
实施例23
5-羟基-2-[(4-甲氧基-3-新戊酰氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
将49.8g实施例21形成的化合物在300ml乙酸和300ml水的混合物中逐渐加热。加后，将混合物维持在该温度5分钟。加入300ml水后，将混合物调至室温。过滤收集产生的沉淀并用丙酮/二氯甲烷的混合物重结晶，得到35g预期化合物，m.p.：130℃。
实施例24
5-羟基-2-(3-异丙基羰基氧基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000322
如实施例23所述方法，从实施例22形成的化合物开始制备本化合物，m.p.：144-145℃。
实施例25
5-烯丙氧基-2-(3烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000331
如实施例3所述方法，将41g实施例4形成的化合物用32g烯丙基溴和8g氢化钠烷基化，用异丙醇重结晶后，得到32.8g纯度为95％的预期化合物，该化合物可直接使用，通过用异丙醇重结晶两次来制备分析样品，m.p.：114℃。
实施例26
5-烯丙氧基-2-(3烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000332
如实施例10所述方法，将5g实施例25形成的化合物水解，用异丙醇重结晶后，产生4.2g预期化合物，m.p.：127℃。
实施例27
6-烯丙基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-5-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基-4H-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000341
如实施例11步骤B所述方法，将5g实施例25形成的化合物进行处理，得到4.8g预期化合物，该化合物可直接使用。
实施例28
6-烯丙基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000342
将2.4g实施例27形成的化合物水解，用异丙醇/乙醚混合物重结晶后，得到1.8g预期化合物，m.p.：123℃。
实施例29
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000351
在6300hpa氢气压力下，在40ml二甲基甲酰胺中，将2.4g实施例27化合物用100mg催化剂(5％含钯碳)氢化。吸收理论量的氢后，经微孔过滤该混合物并在减压下蒸馏滤液。残留物产生2.4g预期化合物，该产物可直接使用。用异丙醇重结晶来制备分析样品，m.p.：148℃。
实施例30
5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000352
如实施例10所述方法，将2.4g实施例29形成的化合物水解，用异丙醇和乙醚重结晶后，得到2g预期化合物，m.p.：196℃。
实施例31
5-羟基-2-{[4-甲氧基-3-(6-羧基-3，4，5-三羟基四氢吡喃-2-基)氧基]苯基}-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000361
A)步骤A
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-{4-甲氧基-[3-(6-甲氧基-羰基-3，4，5一三乙酰氧基四氢吡喃-2-基)氧基]苯基}-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
按G.T.Badman et al.，J.Organment.Chem.338(1-2)，117-121(1990)中所述的方法，将实施例4形成的化合物和三-邻-乙酰基葡萄糖醛酸甲基酯进行偶联。在室温和惰性气氛下，将410mg实施例4形成的化合物与165mg二乙基偶氮二羧酸酯和500mg三-邻-乙酰基葡萄糖醛酸甲酯的25ml四氢呋喃一起搅伴48小时。之后，在减压下除去溶剂并在30g硅胶上，用环己烷/己酸乙酯混合物(1/1)作为洗脱液来层析残留物。得到390mg油状预期化合物。
B)步骤B
5-羟基-2-{[4-甲氧基-3-(6-羧基-3，4，5-三羟基四氢吡喃-2-基)氧基]苯基}-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
按Cheukk.Lev et el.，J.Med.Chem.，35，(7)，1299-1318(1992)中所述方法，水解步骤A得到的化合物。因此，将上述步骤A得到的油状物加到8ml标准NaoH溶液和12ml甲醇的混合液中。将整个混合液在室温下搅拌约4小时，并用8ml标准HCI处理和在室温下搅拌30分钟，之后加入1ml标准盐酸并将整个混合液在25℃，惰性气氛下搅拌30分钟。将溶液冻干并在硅胶上，用乙酸乙酯/乙酸混合物和浓逐渐增加的乙酸作为洗脱液来层析残留物。从纯的馏分中蒸发掉溶剂后，得到250mg预期化合物的无定形树脂。
实施例32
(R，S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在90℃下，在500ml二甲基甲酰胺中，将41g实施例4形成的化合物和15g碳酸钾搅拌并加入15g烯丙基溴。加入后，再加热2小时，然后将混合物冷却至室温并随后过滤。滤液蒸馏除去二甲基甲酰胺浓缩至干。将得到的残留物溶解在1000ml二氯甲烷中。过滤后，通过蒸馏除去二氯甲烷将滤液浓缩至干，并用异丙醇重结晶残留物，得到36g预期化合物，m.p.：139℃。
实施例33和34
按实施例32所述方法来制备下列两个实施例的化合物。
33)(R)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物为实施例5形成的化合物。
34)(S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物为实施例6形成的化合物。
实施例35
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000381
实施例36
如实施例29所述方法，将4.5g实施例32形成的化合物氢化，得到4.5g预期化合物，该化合物可直接使用。
5-羟基-2-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000391
如实施例10所述方法，将4.5g实施例35形成的化合物水解，用异丙醇/乙醚混合物重结晶后，得到3.8g预期化合物，m.p.：157℃。
实施例37
(R，S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000392
如实施例11步骤B所述，将45.4g形成实施例32物质的化合物处理，用异丙醇重结晶后，得到43g预期化合物。
实施例38-39
按实施例37所述方法来制备下列两个实施例的化合物。
38)(R)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物为实施例33形成的化合物。
39)(S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物为实施例34形成的化合物。
实施例40
(R，S)5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000401
将45.4g实施例37形成的化合物加到300ml水和300ml乙酸的混合液中。
将整个混合液逐渐加热直至完全溶解并于溶解后再加热5分钟。加入200ml水并回到室温后，过滤得到沉淀并用异丙醇重结晶，最终得到35.5g预期化合物m.p.：134℃
实施例41-42
按实施例40所述方法来制备下列两个实施例的化合物。
41)(R)5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：164℃，起始物为实施例39形成的化合物。
在二甲基甲酰胺中，[C]＝1％时的旋光指数：α(589nm)＝-6.7°    α(578nm)＝-7.0°    α(546nm)＝-7.9°
42)(S)5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，m.p.：164℃，起始物为实施例38形成的化合物。
在二甲基甲酰胺中，[C]＝1％时的旋光指数：α(589nm)＝+6.7°  α(578nm)＝+7.0°  α(546nm)＝+7.9°
实施例43
(R，6S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000411
在加热下，将45.4g实施例37形成的化合物溶解在800ml96％乙醇中。在6300hpa氢气压力下，在2g 5％含钯碳存在下，将化合物氢化，吸收化学计算量的氢后，过滤反应混合物并在减压下，通过蒸馏除去乙醇来将滤液浓缩至干，得到45g预期化合物，m.p.：121℃。
实施例44-45
按实施例43所述方法来制备下列两个实施例的化合物：
44)(R)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物为实施例38形成的化合物。
45)(S)-5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，起始物为实施例39形成的化合物。
实施例46
(R，S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000421
将45.6g实施例43形成的化合物加到300ml水和300ml乙酸的混合物液中。将整个混合液逐渐加热直至完全溶解，之后，再继续加热5分钟然后加入200ml水。
放至室温后，过滤产生的沉淀，用水洗涤并用异丙醇重结晶，得到消旋化合物，它存在下列不同晶型：
-α晶型(m.p.＝145℃，υCO(IR)＝1672(cm-1)：通过将40g粗品溶在沸腾的600ml异丙醇中，然后慢慢放至室温并在不搅拌下结晶一周来得到；
-β晶型(m.p.＝156℃，υCO(IR)＝1658(cm-1)：通过将40g粗品溶在沸腾200ml异丙醇中，并在搅拌下迅速冷却而得到；
-γ晶型(m.p.＝121-3℃，υCO(IR)＝1668(cm-1)：通过在400ml无水甲醇中重结晶40g粗品而得到。
实施例47-48
按实施例46所述方法来制备下列两个实施例的化合物。
47)(R)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.：159℃，起始物为实施例45形成的化合物。
在CH3OH中，[C]＝0.5％时的旋光指数：α(589nm)＝-7.1°
α(578nm)＝-7.6°    α(546nm)＝-8.7°
48)(S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.：159℃，起始物为实施例44形成的化合物。
在CH3OH中，[C]＝0.5％时的旋光指数：α(589nm)＝+7.1°
α(578nm)＝+7.6°    α(546nm)＝+8.7°
实施例49
(R，S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酰氧基-2-羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000441
通过将实施例46形成的化合物酯化来得到本消旋化合物，m.p.：147-148℃。
实施例50-51
类似实施例49来制备下列两个实施例的化合物。
50)(R)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酰氧基-2-羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.：140℃，起始物为实施例48形成的化合物。
51)(S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酰氧基-2-羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。m.p.：140℃，起始物为实施例47形成的化合物。
实施例52
(R，S)-5-叔丁基羰基氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000442
将4.56g实施例43形成的化合物溶解在100ml二烷和1g三乙胺中。将溶液在冰浴中冷却并滴加1.2g新戊酰氯，恢复至室温后，在搅拌下加热回流48小时，将混合物恢复至室温并过滤产生的沉淀，通过在减压下蒸去于烷来将滤液浓缩至干，并将残留物溶解在50ml乙醚中，剧烈搅拌直至产生好的沉淀，得到2.7g预期化合物。
实施例53
(R，S)-5-叔丁基羰基氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000451
将5.4g实施例52形成的化合物加到30ml水和30ml乙酸的混合物中。将整个混合物逐渐加热直至完全溶解。恢复至室温后，加入20ml水并通过除去上清液来收集产生的胶质沉淀。将树胶溶解在二氯甲烷中并经过硫酸镁来干燥得到的溶液。在减压下除去溶剂并用无水乙醚重结晶残留物，得到3.6g预期化合物，m.p.：158℃。
实施例54
5-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000461
在实施例14所述条件下，用2g碳酸钾和2g碘代甲烷来将4.5g实施例32形成的化合物甲基化，处理后，得到3.7g预期化合物，该化合物可直接使用。通过用乙酸乙酯重结晶来制备分析样品，m.p.＝156℃。
实施例55
5-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000462
如实施例11步骤B所述方法，将3.5g实施例54形成的化合物转位，得到3.5g预期化合物，该化合物可直接使用。
实施例56
5-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000471
如实施例29所述条件下，将3.5g实施例55形成的化合物氢化，得到约3.5g预期化合物，该化合物可直接使用。
实施例57
5-甲氧基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000472
如实施例10所述方法，将3.5g实施例56形成的化合物水解，得到约2.7g预期化合物。
实施例58
5-羟基-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-羧基-3，4，5-三羟基四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
A)步骤A
5-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-甲氧基-羰基-3，4，5-三乙酰氧基四氢吡喃-2-基-氧基)苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
按实施例31步骤A的方法，以实施例43形成的化合物为起始物制；得本化合物。
B)步骤B
5-羟基-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-羧基-3，4，5-三羟基四氢吡喃-2-基氧基)-苯基]-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
按实施例31步骤B所述方法，以上述步骤A制备的化合物为起始物制得本非晶形化合物。
实施例59
5-羟基-2-[4-甲氧基-3-(2，3-二羟基丙氧基)-苯基]-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在实施例16所述条件下，将1g实施例7形成的化合物水解，用异丙醇重结晶后，得到0.6g预期化合物，m.p.：166℃。
实施例60
2-[4-甲氧基-3-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]-5，7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
除残留物不溶解在沸水中外，在实施例20所述条件下，处理3g实施例8形成的化合物。用乙醚重结晶后，得到约1.4g预期化合物，m.p.：117-120℃
实施例61
6-烯丙基-5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000501
在实施例11步骤B条件下，将7g实施例1形成的化合物转位，除去溶剂后，在硅胶上，用CH2CI2/CH3COOC2H5混合物(90/10)作为洗脱液来层析得到的混合物，合并相同的馏分并通过蒸馏除去溶剂后，得到下列物质：
2.6g本实施例形成的化合物和4g下面实施例62形成的化合物，每个化合物都可以直接使用。通过用异丙醇重结晶每一种化合物得到下列的化合物的分析样品的纯品：
实施例61，m.p.：238℃和
实施例62，m.p.：225℃
实施例62
8-烯丙基-5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
如上实施例61所述方法来制备本化合物。
实施例63
5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000512
在实施例29所述条件下，将2.5g实施例61形成的化合物氢化，用异丙醇重结晶后，得到约2g预期化合物，m.p.：232℃
实施例64
5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
将溶解在20mlCH3OH的3.3g实施例62形成的化合物，在6300hpa压力下，以100mg5％含钯碳作为催化剂进行氢化。吸收理论量的氢后，将混合物浓缩至干，在加热下，将残留物溶解在乙醇中并经微孔过滤溶液。在减压下蒸去溶剂并用异丙醇重结晶残留物，得到3g预期化合物，m.p.：250℃。
实施例65
8-烯丙基-5，7-二羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000521
在实施例11步骤B条件下，将7.5g实施例2形成的化合物转位，除去溶剂后，在硅胶上用CH2CI2/CH3COO2CH5混合物(90/10)作为洗脱液来层析残留物，合并相同馏分并蒸去溶剂后，得到：
-约2.2g本实施例形成的预期化合物，和
-约3.8g下面实施例64形成的化合物，每种化合物都可以直接使用。
通过用异丙醇重结晶两化合物中的每一种，得到，分析样品的纯品为实施例66形成的化合物，m.p.：224℃，和实施例65的α型，m.p.：120℃(异丙醇)，和β型，m.p.：205℃(CH2CI2/CH3OH)。
实施例66
6-烯丙基-5，7-二羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000531
如上实施例65所述方法来制备本化合物，m.p.：224℃。
实施例67
5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000532
在实施例29所述条件下，将2g实施例66所形成的化合物氢化，用乙醚和石油醚混合物重结晶后，获得1.8g预期化合物，m.p.：246℃
实施例68
5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000541
在实施例29所述条件下，将3.7g实施例65形成的化合物氢化，产生3g的预期化合物，m.p.：134℃。
实施例69
6，8-二烯丙基-5，7-二羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000542
在实施例11步骤B条件下，将4.2g实施例3形成的化合物转位，将残留物溶解在CH2Cl2中并经10g硅胶，用(CH2Cl2/CH3COO2CH5)混合物(90/10)作洗脱液来过滤该溶液。
回收滤液后，蒸馏除去溶剂并用乙醇/乙醚混合物重结晶残留物，最终得到3.8g预期化合物，m.p：123℃。
实施例70
5.7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6，8-二丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000551
在实施例29所述条件下，以乙醇为溶剂将3.5g实施例69形成的化合物氢化。经微孔过滤后，除去溶剂并用乙醚/石油醚混合物重结晶产物，得到3.3g预期化合物，m.p.：170℃。
实施例71
5.7-二羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000552
将20g洋芫荽黄素溶解在400ml无水甲醇和13.3g钾片的混合物中。将反应混合物保持在室温并在搅拌下滴加16g溶解在40ml甲醇中的烯丙基溴。连续搅拌48小时，随后在减压下，在室温蒸去溶剂和易挥发产物。将残留物溶解在400ml CH2Cl2中，过滤收集不溶性物质，然后用440ml异丙醇重结晶，得到19g预期化合物，m.p.：219℃。
实施例72
5.7-二羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在实施例11步骤B所述条件下，将9g实施例71形成的化合物转位，用异丙醇重结晶后，得到7g预期化合物，m.p.：234℃。
实施例73
7-烯丙氧基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000562
在实施例1所述条件下，用烯丙基溴将3.5g实施例72形成的化合物烷基化，用异丙醇/乙醚混合物重结晶后，得到3.5g预期化合物，m.p.：155℃。
实施例74
5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-丙氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000571
在实施例43所述条件下，将3.5g实施例73形成的化合物催化还原，用异丙醇/乙醚混合物重结晶后，得到2.8g预期化合物，m.p.：148-149℃。
实施例75
5-羟基-7-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000581
在实施例4所述条件下，用(R，S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯将9g实施例71形成的化合物烷基化，最后得到9.1g预期化合物，m.p.139℃，该化合物也可以形成实施例32物质。
实施例76
5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000582
在实施例43所述条件下，将3.5g实施例72形成的化合物氢化，用异丙醇重结晶后，得到3.1g预期化合物，m.p.：200℃。
该化合物与按实施例11制备的化合物相同。
实施例77
6-烯丙基-5，7-二烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000591
将100ml含12g洋芫荽黄素的二甲基甲酰胺和15mlHMPA缓慢加到30ml含4.8g氢化钠的二甲基甲酰胺混悬液中。然后在40℃搅拌混合物直至停止产生气体。滴加17.25烯丙基溴并在60℃加热整个混合物16小时，之后，在减压下，通过蒸馏除去溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷中并在硅胶上用98％二氯甲烷/2％甲醇混合物作为洗脱液来进行层析。按此方法，回收在366nm有荧光的馏分，它包含7.6g化合物。用异丙醇重结晶来制备标题化合物的分析样品，m.p.：107℃。
实施例78
7-烯丙氧基-6，8-二烯丙基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000592
在实施例11步骤B条件下，将20g实施77形成的化合物转位，并维持加热1小时，用异丙醇/乙醚混合液重结晶两次后，得到9.8g预期化合物，m.p.：125℃。
实施例79
5，7-[(2，2-二甲基-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000601
在实施例19步骤B条件下，用(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基的对甲苯磺酸酯将4g实施例32形成的化合物烷基化。得到3.6g预期化合物，m.p.：123℃。
实施例80
5.7-二[(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000602
在实施例11步骤B条件下，将实施例79形成的化合物转位，得到可直接使用的标题化合物。
用异丙醇重结晶来制备该化合物的分析样品，m.p.：98-100℃。
实施例81
5.7-二[(2，2-二甲基二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基-2-正丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000611
在实施例43条件下，将实施例80的化合物氢化，得到可直接使用的预期化合物。
实施例82
5.7-二(2，3-二羟基丙氧基)-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000612
在实施例16条件下，将实施例81的化合物水解。得到的标题产物用异丙醇，乙醚和石油醚的混合物重结晶，m.p.：183-188℃。
实施例83
5-甲氧基-7-[(2，2-二甲基-二氧戊环-4-基)甲氧基]-2-(3，4-二甲氧基-2-丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在实施例14条件下，用氢化钠将实施例43形成的化合物烷基化。得到的标题化合物通过用环乙烷和乙酸乙酯的混合物重结晶来纯化，m.p.：205℃(分解)。
实施例84
5-甲氧基-7-(2，3-二羟基丙氧基)-2-(3，4-二甲氧基-2-正丙基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
Figure C9511766000622
在实施例10条件下，将实施例83形成的化合物水解，得到标题化合物，m.p.：221℃。
实施例85
5，7-2-炔丙基氧基-2-(4-甲氧基-3-炔丙基氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
在实施例3条件下，将30g洋芫荽黄素用炔丙基溴进行烷基化，用异丙醇重结晶后，得到32g标题化合物纯品，m.p.：196℃。
实施例86
5，7-二羟基-6，8-二(1，2氘代烯丙基)-2-[(4-甲氧基-3-羟基-2-(1，2-二氘代烯丙基)-苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
步骤A-氘代
将4g实施例85化合物溶解在60mlCH3OH并在空气压力下，在0.7gLindlar催化剂存在下，用气态氘还原。吸收810ml(125％)氘后，在减压下蒸馏除去溶剂；经80g硅胶，用99.5％二氯甲烷/0.5％甲醇混合物作为洗脱液来过滤油状残留物。得到3.4g六氘代化合物(纯度＞90％)，该化合物以后面步骤的形式使用。
步骤B-转位
在氮环境下在34ml三氯苯中，将步骤A得到的化合物加热回流，然后，在减压下蒸去溶剂，并在90g硅胶上，用95g甲苯/5％乙酸乙酯混合物作为洗脱剂来层析残留物。合并纯的馏分后得到的产物用异丙醇重结晶，得到2g标题化合物纯品，m.p.：128℃。
实施例87：药理学研究
1)抗渗透性过高活性：
通过本发明化合物对仓鼠颊囊微循环中FITC-葡聚糖的外渗作用来测定其活性。
仓鼠颊囊是用荧光标记的葡聚糖(FITC-葡聚糖)来定量研究大分子渗透性的试验模型。
用重85-120g的雄性仓鼠进行本试验。用戊巴比妥钠(60mg/kgip)麻醉动物。试验期间，通过导管引入股骨动脉α-氯醛糖(140mg/kg)来维持麻醉。动物通过气管插管自主呼吸并通过直肠热敏电阻器控制的“加热垫”来维持体温在37.5℃。
开始麻醉后，按Duling(Microvasc.Res，.5，423-429，1973)和Svensjo et al.(Uppsala.J.Med.Sci.，83.71-79.1987)的方法来制备颊囊。在试验浴中制备标本并用含Hepes的生理溶液以6ml/min的速度过冷。生理溶液的温度保持在36.5℃并且在试验溶上方通气流(5％CO2-95％N2)来维持溶液的O2压水平在12和15mmHg并且PH为7.4。
制备标本后30分钟，通过静脉途径，以250mg/kg的剂量给予动物FITC-葡聚糖(150,000道尔顿，50mg/ml)，通过“活体内显微镜检查”法，在UV灯下，用Leitz Ortholux II显微镜来观察标本。
注射FITC葡聚糖后，局部给予标本能引起渗透的试式剂：组胺(2×106M)或白三烯B4(LTB4；1O-8M，或使标本经过局部缺血期(30分钟)的再灌注。
给予的那些试剂并经过局都缺血期可引起整个标本的“渗漏”(可见小的荧光斑点)。在给予组胺或LTB4后的几个时间间隔(从2-30分)和在局部缺血后再灌注30分钟时测定渗漏数，并且用每平方厘米渗漏数表示。分几次(至少间隔30分钟)局部给予标本组胺或LTB4。
进行两种类型的研究来测定口服或静脉给予本发明化合物后的活性。
1.1口服活性
在麻醉前30分钟，通过灌胃不同剂量的(从1至100mg/kg)混悬在阿拉伯胶中的本发明化合物中的一种来处理动物。化合物的剂量包含在0.2ml中。对照组动物灌胃0.2ml阿拉伯胶(空白)。
1.1.1以100mg/kg量口服的活性
以100mg/kg的量给仓鼠口服本发明化合物明显减小(t检验；P＜0.05)并持久性地减小微循环中由组胺和LIB4引起的大分子外渗。用组胺得到的结果概括于表1。该结果优于在同样操作条件下，用参照物Proxerutine获得的结果。
                                 表1：口服(100mg/kg)治疗后，本发明化合物对仓鼠颊囊中FITC-葡聚糖外渗的影响
                            渗漏数/厘米2
口服给药后时间 t＝3h t＝4h t＝5h t＝15h
空白  (n＝6) 375±6 373±8 377±4 354±17
实施例46α型化合物(n＝3) 128±13* 157±11* 237±10*
实施例46β型化合物(n＝3) 114±11* 99±12* 102±14*
实施例48化合物(n＝3) 118±3*  154±20* 139±20* 142±12*
实施例58化合物(n＝3) 177±24* 258±23* 292±23*
实施例59化合物(n＝3) 212±29* 256±17* 341±11
实施例69化合物(n＝3) 95±20* 84±19* 140±4*
实施例70化合物(n＝3) 227±17* 156±19* 163±27*
实施例74化合物(n＝3) 231±13* 305±11*
proxerutinen＝3 374±16 325±11 309±9
*p＜0.05；非配对值的t检验
1.1.2口服活性：剂量作用
以1-100mg/kg的剂量给仓鼠口服本发明化合物，从最小剂量1mg/kg开始，以剂量依赖性方式明显减小微循环中组胺引起的大分子外渗。口服给药后3小时得到的结果概括于表2中
                      表2口服治疗3小时后，本发明化合物对仓鼠颊囊FITC-葡聚糖外渗的影响：表明剂量依赖效应(剂量从1-100mg/kg)
渗漏数/厘米2
剂量(mg/kg) 实施例46β型 实施例48 实施例69
    0(空白)  373±8  373±8  373±8
    1  355±8  310±14  369±22
    3  ND  237±3  294±10
    10  311±21  227±9  255±9
    30  204±16  179±20  181±12
    100  114±11  118±13  95±20
ND：未测定
1.1，3口服活性：由局部缺血/再灌注引起的渗漏
以1-30mg/kg的剂量给仓鼠口服本发明化合物，从最小剂量1mg/kg开始，以剂量依赖性方式明显减小缺血期为30分钟引起的大分子外渗。口服化合物后3小时得到的结果见表3。
                表3口服治疗后3小时，本发明化合物对局部缺血引起的仓颊囊FITC-葡聚糖外渗的影响
渗漏数/厘米2
剂量(mg/kg) 实施例48 实施例69
    0(空白) 123±22 123±22
    1  78±6 66±8
    3  48±2 48±6
    10  42±1 33±12
    30  19±3 ND
1.2静注活性
以10mg/kg的剂量静注溶解在阿拉伯胶中的本发明化合物(0.2ml溶液+0.2ml 0.9％Nacl溶液)。它们明显并持久减小微循环中由组胺引起的大分子外渗。结果见表4。表4：以10mg/kg剂量静注给药后，本发明化合物对仓鼠颊囊FITC-葡聚糖外渗的影响
渗漏数/厘米2
静注给药后时间t t＝0分钟 t＝5分钟 t＝40分钟 t＝120分钟 t＝180分钟
实施例46α型化合物 310±36 69±9* 86±34  226±36* 207±41*
实施例46β型化合物 397±20 145±32* 40±6* 247±21* 234±29*
实施例58化合物 309±19 161±27* 113±21* 174±27* 168±10*
实施例69化合物 380±11 174±23* 174±29* 309±26* 345±29
*p＜0.05，配对值的t检验**各组n＝4
2)抗炎活性
2.1在吸入LPS诱导的气管支气管炎模型中的抗炎活性。
本试验在于研究豚鼠(Hartley豚鼠，一对照组和一治疗组，每组n＝8)暴露在浓度为1.25mg/ml的LPS溶液(大肠杆菌)中20分钟后来，其肺泡冲洗液中细胞含量增加。于暴露在气雾剂前24小时和暴露的当天治疗动物。暴露后24小时处死动物并进行支气管一肺泡冲洗。评价标准以冲洗液中细胞的总数和多形核细胞数来表示。
因此，以100mg/kg/天剂量口服实施例16形成的药物引起25％细胞含量和37％多形核细胞数的明显减小。
2.2在表皮给予花生四烯酸诱导的小鼠耳浮肿模型中的抗炎活性。
本试验在于研究小鼠(雄性CD1小鼠n＝6/组)表皮给予花生四烯酸(1mg，30分钟)诱导的耳与对侧对照耳相比，其重量的增加。
评价标准为炎性耳与对照耳的重量差。其结果用与未接受任何药物的对照组相比的抑制百分数表示。
因此，以20mg/kg(口服，在给予花生四烯酸之前1小时)剂量给予实施例16形成的药物对25％小鼠耳浮肿生产明显的抑制作用。
Figure C9511766000711
                          流程式2/19
Figure C9511766000721
                                流程式3/19
Figure C9511766000731
                         流程式4/19
Figure C9511766000741
                        流程式5/19
                         流程式6/19
Figure C9511766000761
                          流程式7/19
                       流程式9/19
Figure C9511766000791
                            流程式10/19
Figure C9511766000801
                           流程式11/19
                          流程式12/19
                        流程式13/19
Figure C9511766000831
                        流程式14/19
Figure C9511766000841
                          流程式15/19
                       流程式16/19
                         流程式17/19
Figure C9511766000871
                     流程式18/19
Figure C9511766000881
                          流程式19/19

Claims (20)

1)式I的洋芫荽黄素化合物及其非对映异构体和/或对映体：
Figure C9511766000021
其中：
-R1代表氢原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基；
-R2代表氢原子或丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羟基丙基，(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基或3-乙酸基-2-羟基丙基；
-R3代表氢原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基；
-R4代表氢原子或甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羟基丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基或式-COR′4基，其中R′4代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或苯基；
-R5代表氢原子或丙基，烯丙基或1，2-二氘代烯丙基，和
-R6代表氢原子，甲基，丙基，烯丙基，炔丙基，2，3-二羟基丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，式-COR′6基，其中R′6代表具有1-5个碳原子的直链或支链碳原子的烷基或苯基，或下式的基因
Figure C9511766000031
其条件为：
-R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少一个不为氢，而且
-如果R1，R2和R3同时代表氢原子，那么R4也代表氢原子。
2)权利要求1的化合物，它为7-烯丙氧基-5-羟基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
3)权利要求1的化合物，它为5，7-二羟基-2-[3-(2，3-二羟基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
4)权利要求1的化合物，它为(R，S)-5-羟基-2(3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
5)权利要求1的化合物，它为5，7-双-(2，3-二羟基丙氧基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
6)权利要求1的化合物，它为5-羟基-2(4-甲氧基-3-新戊酰氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
7)权利要求1的化合物，它为5-烯丙氧基-2-(3-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
8)权利要求1的化合物，它为6-烯丙基-5-羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
9)权利要求1的化合物，它为5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6-丙基-7(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
10)权利要求1的化合物，为(R，S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。包括α和β两种形式。
11)权利要求1的化合物，为(R)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
12)权利要求1的化合物，它为(S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
13)权利要求1的化合物，它为(R，S)-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-7-(3-乙酸基-2-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
14)权利要求1的化合物，它为5-羟基-2-[4-甲氧基-2-丙基-3-(6-羟基-3，4，5-三羟基四氢吡喃-2-基氧基)苯基]-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
15)权利要求1的化合物，它为5-羟基-2-[4-甲氧基-3-(2，3-二羟基丙氧基)-苯基]-7-(2，3-二羟基丙氧基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
16)权利要求1的化合物，它为6，8-二烯丙基-5，7-二羟基-2-(2-烯丙基-3-羟基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
17)权利要求1的化合物，它为5，7-二羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基-2-丙基苯基)-6，8-二丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
18)权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于将式II的洋芫荽黄素：
A)用式III化合物处理：
Figure C9511766000052
其中X代表卤原子或甲苯磺酰氧基
得到式IV化合物：
a)用式CH2＝CH-CH2-Hal的烯丙基卤来处理，其中Hal代表氯或溴原子，得到式V化合物：
Figure C9511766000061
经转位，得到式VI化合物：
Figure C9511766000062
经氢化，得到式Ia化合物：
Figure C9511766000063
依次用式H2C＝CH-CH2-Hal的烯丙基卤处理，其中，Hal代表氯或溴原子，得到式(Ib)化合物：
Figure C9511766000071
经氢化，得到式Ic化合物：
Figure C9511766000072
b)或用(2，2-二甲基-1，3，-二氧戊环-4-基)甲基的甲苯磺酸酯处理，其式为：
Figure C9511766000073
得到式VII的化合物
Figure C9511766000074
经氢化，得到式Id化合物：
Figure C9511766000081
用乙酸和水处理，得到式Ie化合物：
Figure C9511766000082
或B)用式III′化合物处理：
R′2-X                               (III′)
其中：-R′2代表烯丙基，炔丙基或(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基和
-X如上定义，基于相对化合物II的化合物III′的量，可得到式If，Ig和Ih化合物中的一种式多种，
Figure C9511766000091
该化合物随后经选自烷基化，转位，酯化，还原和水解的反应，得到不同于上述制备的式Ia-Ih化合物的式I产物。
19)含有与一种或多种适宜的药用赋形剂混合或结合的权利要求1--17中任一化合物作活性组分的药用组合物。
20)治疗慢性静脉机能不全的药物组合物，其包括权利要求1-17任一要求的式(I)化合物及一种或多种药用赋形剂。
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