PT86160B - Processo para a preparacao de aminoacidos monociclicos, biciclicos e triciclicos e de produtos intermediarios para a sua preparacao - Google Patents

Processo para a preparacao de aminoacidos monociclicos, biciclicos e triciclicos e de produtos intermediarios para a sua preparacao Download PDF

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Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80 , República Federal Alemã, (inventores: Dr. Rainer Henning e Dr. Hansjorg Urbach,residentes na Alemanha Ocidental), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINOÁCIDOS MONOCÍCLICOS, BICÍ-CLICOS E TRICÍCLICOS E DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" .
MEMÓRIA DESCRITIVA
Os derivados da fórmula I são conhecidos da literatura. Um processo para a sua preparação e descrito no pedido de Patente Europeia A 132 580.
Surpreendentemente, a Requerente descobriu ago ra um processo para a preparação de derivados de prolina que se caracteriza de maneira especial pela sua possibilidade de realização simples.
A invenção refere-se a um processo para a pre paração de compostos da fórmula I
1
na qual R significa hidrogénio» alquilo em C^-C^ ou aralquilo em C^- -C, R1» 2 3 4 5 R , R , R e R são iguais ou diferentes e» independentemente uns dos outros, significam hidrogénio, alquilo em Ci-C8. cicloalquilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-C^-alqui-lo em cicloalcenilo em C^-C^-alquilo em C^-C^, ari- lo em C^-C^-alquilo em C^-C^ ou arilo em podendo os dois substituintes mencionados em último lugar ser res-pectivamente monossuhstituidos, dissubstituidos ou trisubs tituidos no agrupamento arilo por alquilo em C^-C^, alcoxi em C -C^* hidroxi, halogéneo, nitro, metilenodioxi e/ou ·* H 12 2 ciano ou na qual respectivamente os radicais R e R , R e 3 4 5 * R assim como R e R em conjunto com o atomo de carbono
ou com os dois átomos de carbono a que se encontram ligados formam um sistema de anel carbocxclico, monocíclico ou bicxclico eíaturado ou não saturado quadrangular a decago-nal e os outros radicais são hidrogénio, caracterizado pelo facto de se tratar com um agente redutor um composto da formula II
00R
II
La qual 1 2 í, R , R , i6.6 3 4 5 A R , R e R são iguais ou diferentes e tem as significações acima referidas e 7 [ significam alquilo em C^-C^ ou aralquilo em C^-C^ ou e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um heterociclo pentagonal, nexagonal, he-ptagonal, octogonal, eneagonal ou decagonal, que adicionalmente pode conter um átomo de oxigénio.
e R
Como agentes redutores interessam hidrogénio em presença dum catalisador como negro de paládio, paládio so 2 4.
bre carvão activo, platina sobre carvão activo, rádio sobre carvão activo, níquel de Raney ou cobalto de Raney no seio dum álcool inferior (tal como alcanol em ou dum ácido carboxílieo inferior (tal como ácido formico, ácido acético » ácido propiánico ou ácido butírico) com ou sem a adição dum ácido mineral como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bro-mídrico ou ácido sulfúrico, assim como boro-hidreto de sodio, cianoboro-hidreto de sádio, boro-hidreto de sodio sulfuretado (NaBH^S^), borano-sulfureto de dimetilo, borano-piridina» bo-rano-trimetilamina, ditionito de sádio, sádio no seio dum álcool inferior (como alcanol em C^-C^) , amálgama de sádio ou amálgama de alúmínio, de preferência, no entanto, agentes redutores tais como hidrogénio em presença dum catalisador como negro de paládio, paládio sobre carvão activo, platina sobre carvão activo, rádio sobre carvão activo, níquel de Raney ou cobalto de Raney. A síntese pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre -20°C e o ponto de ebulição da mistura re-
accional, de preferência, entre 20°C e 60°C. A pressão de £L 5 * 7 utilizada na reacção está compreendida entre 1 x lCr e 2 x IO' N.m 2, de preferência, entre 1 x 10^ e 5 x 10^ N.m 2.
Uma forma de realização preferida caracteriza -se pelo facto de se prepararem compostos da formula I em que R tem as significações acima mencionadas, e 1 2 3 k 5 R , R , R , R e R são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo terciário, n-pentilo, ciclopen tilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentilmetilo, ci-clopentiletilo, ciclo-hexilmetilo, fenilo, naftilo, 4-meto xifenilo, 4-fluorfenilo, 4-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,^-metilenodioxifenilo, 3»^-diclorofenilo, p-tolilo, ben-zilo, 4-metoxibenzilo, 4-clorobenzilo, fenetilo, 2-fenil-propilo ou 1-fenilpropilo, 12 2 3 ou em que, respectivamente, os radicais R e R , R e R as- h 5 sim como R e R na maneira acima defenida formam um anel de - 3 - 4
ciclobutano* ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, ciclo -octano, biciclo/2.2.lTheptano ou biciclo/2.2.2/octano, e em que os restantes radicais são átomos de hidrogénio, Ê especialmente preferida uma forma de realização que se caracteriza pelo facto de se prepararem compostos da formula I em que R tem as significações acima referidas, mas em especial hidrogénio, butilo terciário ou benzilo e em que 12 3 4 5 um ou dois dos radicais R , R , R , R e R , independentemente uns dos outros, significam metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, 4-metoxi fenilo, 4-fluorfenilo, benzilo, fenetilo ou 4-ruetoxibenzilo e os restantes significam hidrogénio, ou 12 2 3 reapectivamente os radicais R e R assim como R e R com o átomo de carbono a que se encontram ligados ou com os dois átomos de carbono a que se encontram ligados formam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, biciclo/2«2.l7heptano ou bici-clo/2,2.27octano, significando os restantes radicais hidrogénio . 0 processo de acordo com a presente invenção, de acordo com a maneira de proceder empregada e o tipo dos 12 3 4 5 substituintes R , R , R , R e R proporcionam os compostos da formula I sob a forma de misturas de enantiomeros ou de di astereámeros ou sob a forma de diastereomeros puros. As mistu ras assim obtidas podem ser separadas nos seus componentes por processos em si conhecidos para a separação de misturas de enantiomeros como a cristalização fraccionada ou a cromatogra fia para os diastereomeros ou a formação de sais diastereòmé-ricos, eventualmente de derivados apropriados, para as misturas de enantiámeros,
De maneira especialmente vantajosa podem-se preparar os seguintes compostos da formula X de acordo com o processo da presente invenção: cis-octa-hidro/ÍH7indol-2-exo-carboxilato de etilo, cis-octa-hidro/ÍH/indol-2-endo-carboxilato de etilo, - k - 4
trans-octa-hidro/ÍH7indol-2-0<-carboxilato de etilo, trans-octa-hidro/ÍH7indol-2-/9-carboxilato de etilo, cis-octa-hidrociclopenta/b7pirrol-2-exo-carboxilato de etilo, cis-octa-hidrociclopenta7b7pirrol-2-endo-carboxilato de etilo, trans-octa-hidrociclopenta/b7pin,ol-2-0C-carboxilato de etilo, trans-octa-hidrociclopenta/b7pijfrol-2-(^-carboxilato de etilo, 2-aza-espiro/4,57d ecano-3-carboxilato de etilo, 2-aza-espiro/4,47nonano-3"Carboxilato de etilo, espiro-(biciclo/2.2.27octano-2,3'-pirrolidin)-5-exo-carboxila to de etilo, espiro-(biciclo/2.2.27octano-2,3’-pirrolidin)-5-endo-carboxi-lato de etilo, espiro-(biciclo/2.2.l7heptano-2,3f-pirrolidin)-5-exo-carboxi- lato de etilo, cis-exo-3~azatriciclo/5.2.1,02’_7decan-4-exo-carboxilato de etilo , cis-exo-3-azatriciclo/5.2.1.0 *_7decan-4-endo-carboxilato de etilo, 2 ó cis— endo —3~azatriciclo/3.2.1.0 * 7decan-4-endo-carboxilato de etilo, 2 6*” cis-endo-3“azatriciclo/B.2.1.0 ’_7decan-4-exo-carboxilato de etilo, cis-deca-hidro-ciclo-hepta/b7pirrol-2-exo-carboxilato de etilo, cis-deca-hidro-ciclo-hepta/b7pirrol-2-endo-carboxilato de eti lo, trans-deca-hidro-ciclo-hepta/b7pirrol-2-ÇC-carboxilato de etilo, trans-deca-hidro-ciclo-hepta/b7pirrol-2-/3-carboxilato de eti lo, l-aza-espiro/4,57decano-2-carboxilato de etilo, l-aza-espiro/4,47nonano-2-carboxilato de etilo, éster de etilo de 4,5-cis-dietil-prolina, éster de etilo de 4,5-cis-dimetil-prolina» éster de etilo de 5»5-dimetil-prolina, éster de etilo de 4,4-dimetil-prolina, éster de etilo de 4,4-dietil-prolina, éster de etilo de 3»3-dimetil-prolina, é . éster de etilo de 4,5-difenil-prolina, - 5 - éster de etilo de 4-fenil-prolina assim como os correspondentes ácidos livres.
Os compostos da formula X, em que R significa alquilo em C^-C^ ou aralquilo em C^-C^, podem ser transformados em compostos de formula I em que R significa hidrogénio , procedendo de acordo com uma maneira em si conhecida em condições hidrogenolíticas, ácidas ou básicas, por exemplo, com um ácido mineral como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfdrico, a 0 até 150°C» de preferência a 60° até 120° C ou com hidrogénio em presença dum catalizador de metal de transição, por exemplo, níquel de Raney ou paládio sobre carvão activo.
Em J. Chem. Soc. Chetn. Commun. 1979. 1089,des creve-se a preparação dum composto da formula II em que R si- 1 2 gnifica etilo, R e R em conjunto formam uma cadeia -(CHQ)^ o ej 6 7 ™ ^ R"3 a ά significam hidrogénio e R e R' com o átomo de azoto a que se encontram ligadas representam um anel de morfolina. Outras reacçSes não são de esperar.
Com excepção deste composto mencionado,os com postos da fármula II são novos e são igualmente objecto da pre sente invenção.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos da fórmula II, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula III
R R- 6 R'
III
com um composto da fórmula IV
R R" <
NOHCOOR
IV 6
em que 4 5 R e R são iguais ou diferentes e, independente R significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou aralquilo em C^--Cft, R1, R , R3, mente uns dos outros, significam hidrogénio, alquilo em CrC8, cicloalquilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-G^-alqui-lo em C^-C^, cicloalcenilo em C^-C^-alquilo em 0.^-C^, ari-lo em C6-C12-alquilo em C^-C^ ou arilo em C^-C^g, em que‘ os dois substituintes mencionados em último lugar podem ser monosubstituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos no agrupamento arilo por alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^, hidroxi, halogéneo, nitro, metilenodioxi e/ou ciano, ou em que 1 2 2 3. 4 respectivamente os radicais R e R , R e R"^ assim como R e
e t N R·^ em conjunto com o atomo de carbono a que estão ligados ou com os dois átomos de carbono a que se encontram ligados formam um sistema de anel carbocíclico monocxclico ou bicíclico saturado ou não saturado quadrangular até decagonal e os restantes radicais são hidrogénio, ^ 7 R° e R' significam alquilo em 0Ί-Cr ou aralquilo em C,,-C0 ou 6 7 1 η l y R e R' em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um heterociclo pentagonal a decagonal que pode conter adicionalmente um átomo de oxigénio e X significa cloro ou bromo. A reacção realiza-se no meio de um dissolvente orgânico aprótico, de preferência um éter como por exemplo éter dietálico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano ou dio xano ou um hidrocarboneto clorado como por exemplo diclorome-tano ou clorofórmio em presença duma base fraca como, por exem pio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbona to de potássio ou uma trialquilamina num intervalo de tempera tura de -40°C até 100°C, de preferência, de 0° até 50°C ·
Os compostos da fórmula III são conhecidos a partir de G. Cook, Enamines (Mareei Decker, Nova Iorque e Lon dres, 1969). Obtem-se os compostos da fórmula IY a partir de - 7 - t
na qual 2l K m. , . R, R , κ e X são como se definiu acima, por reacçao com hi-droxilamina, como se descreve em J. Chem. Soc. Commun. 1979» 1089.
Os compostos dz fórmula X são produtos intermediários valiosos na preparação de produtos farmacêuticos,em especial, de inibidores da enzima de conversão da angiotensina {'Angiotensin Converting Enzymw ) (ACE). Compostos deste tipo são conhecidos por exemplo por meio da Patente Europeia EP-A-50 800 ou são também objecto do Pedido de Patente Alemã p 31 51 690.4. Esses inibidores de ACE são por exemplo deriva dos de acilo substituidos da fórmula VI R3 ? ?\ y, .5 R 7 f- R ν' '^COOR VI 1 Acilo 3 e R são como se definiu acima, na qual
1 2 R, R , R 4 5 t
R e R significam hidrogénio e Acilo representa por exemplo um radical da fórmula VII - C - CH - NH - CH - CH_ - C - ZI l8 I 2 '
VII
R 002H' na qual R° significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ que eventualmente pode ser substituido por amino, acilamino em C^-C^ ou ben-zoilamino, alcenilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-C^, ciclo alcenilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-C^-alquilo em C^-C^, - 8 - arilo ou arilo parcialmente hidrogenado que pode ser substituído respectivamente por alquilo em C^-C^, alcoxi em C^--C2 ou halogéneo, aril-alquilo em C^-C^, cuj° radical arilo, como se definiu anteriormente, pode ser substituído,um radical heterocicleno manocíclico ou bicíclico com 5 até 7 ou 8 até 10 átomos do anel, dos quais 1 até 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 até 4 átomos do anel são átomos de azoto ou uma cadeia lateral dum ami-noácido, 9 / R significa hidrogénio, alquilo em C^-C^, alcenilo em C^-C^ ou aril-alquilo em C^-C^, Y e Y' significam hidrogénio ou, em conjunto, um átomo de oxi génio, e Z significa alquilo em C^—· alcenilo em C^-Ccicloalqui-lo em C^-Cp, arilo que pode ser monossubstituido, dissubs-tituido ou trissubstituido por alquilo em C^-G^, alcoxi em C^-C^, hidroxi, halogéneo, nitro, amino, alquilamino em C^-—Cjr^, dlalquilo em C^-C^-amino e /ou metilenodioxi, ou in-dol-3-ilo, assim como os seus sais fisiologicamente aceita veis.
Os compostos da formula ΎΙ podem-se por exemplo preparar por N-acilação de ésteres apropriados dos compos tos da fórmula I, como por exemplo ésteres de benzilo ou de butilo terciário com compostos da formula
Acilo-OH na qual
Acilo é como se definiu anteriormente e em seguida realizando a separação hidrogenolítica ácida ou básica dos grupos éster. A condensação de ésteres dos compostos da for mula I com compostos da fórmula
Acilo-OH realiza-se de preferência procedendo de acordo com métodos co nhecidos da química dos péptidos. São especialmente preferi- * dos os processos que proporcionam uma protecção suficiente con • ““ • tra a racemização como por exemplo o método de DCC/HOBt ou o - 9 -
método do anidrido do ácido alcanofosfónico descrito na Paten te Norte-Americana N9 43 31 592.
Os compostos da formula VI possuem uma acção de diminuição da pressão do sangue intensa e que dura um longo intervalo de tempo. Eles são bem reabsorvidos quando administrados por via oral e podem ser empregados para o tratamen to de elevadas pressões do sangue de diferente génese e são usados sèzinhos ou em combinação com outros compostos que diminuem a pressão do sangue, que alargam os vasos sanguíneos ou que actuam diurèticamente. A administração pode realizar--se por via intravenosa, subcutânea ou oral, sendo preferida a administração por via oral. No caso da administração por via oral, a dosagem fica geralmente compreendida entre 0,01 e 10 mg/kg de peso corporal por dia.
Em casos mais difíceis, ela pode ser aumentada, porque não se observaram até hoje propriedades tóxicas. Também I possível utilizar-se doses inferiores sobretudo se simultaneamente se administram diuréticos. No caso da adminis tração por via intravenosa e subcutânea, a dose individual de ve ficar compreendida entre 0,1 e 250 jig/dia.
Os seguintes exemplos destinam-se a esclarecer a presente invenção sem lhe limitar o âmbito.
Exemplo 1
Cis-octa-hidro^,ÍH7indol-2-carboxilato de etilo a) 8ã-Morfolino-l-oxa-2-aza-l,4,4a,5,6,7»8>8a-octa-hidro-na-ftaleno-3-carboxilato de etilo
Agitam-se à temperatura ambiente e durante 4 horas, 5 gramas (30 milimoles) de morfolino-ciclo-hexeno e 1,9 gramas (lO milimoles) de 3-bromo-2-hidroxi-imino-propionato de etilo juntamente com 2 gramas de carbonato de potássio no seio de 80 mililitros de diclorometano. Depois de se filtrar, 10 concentra-se até à secura e cromatografa-se em gel de sílica (agente eluenteí acetato de etilo/ciclo-hexano 1:4). Obtêm-se 2)1 gramas de óleo incolor.
Espectro de ressonância magnética protónica (CDC13): é =4,3 (q, 2H); 3,6 (t, 4h) } 2,8 (m,2H)} 2,6 (m, 2H)} 2,3 (m,2H); 1,4 (t, 3H); 1,7-1.0 (m, 9H) ppm. b) Cis-octa-hidro/ÍH7indol-2-carboxilato de etilo
Hidrogenam-se 2,1 gramas do produto do Exemplo 1. a) no seio de 60 mililitros de etanol com 0,5 gramas de níquel de Raney durante 4 horas a 5Õ°C sob a pressão normal1 2 Obtêm-se 1,3 gramas de cis-octa-hidro/ÍH7indol~2-carboxi lato de etilo com a forma de óleo amarelo pálido depois de se filtrar e concentrar sob vácuo.
Exemplo 2
Cis-2-aza-biciclo/3i3»07octano-3-carboxilato de metilo a) 1-Morfolino-2-oxa-3_aza-biciclo/4.3.07non-3-eno-4-carboxi-lato de metilo
Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo 1. a), fazem-se reagir 4,6 gramas (30 milimoles) de morfolino-ciclopentano com 1,75 gramas (lO milimoles) de 3-bromo-hidroxi-ind.no-propiónico de metilo. Obtêm-se 1,9 gramas de óleo incolor.
Espectro de ressonância magnética nuclear pro tónica (CDCl^): s 3,8 (s, 3H); 3.6 (t, 4H); 2,8 (m, 2H): 2,6 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,7-1.0 (m, 3H) ppm. b) Cis-2-aza-biciclo/3.3»o7octano-3~carboxilato de metilo - 11 - 1
Procedendo de maneira análoga à que se descre 2 veu no Exemplo 1. b), a partir de 1,9 gramas de 1-morfolino-. -2-oxa-3-aza-biciclo/5.3,07non-3-eno-4-carboxilato de metilo,
obtém-se 1,0 gramas de cis-2-aza-biciclo/3·3·07°ctano-3-carbo xilato de metilo sob a forma de óleo amarelo pálido.
Exemplo 3
Espiro-(biciclo/2.2.27octano-2t 3'-pirrolidino)-5'-carboxilato de etilo a) Espiro-{biciclo/2.2»g7octano-2,3*-(6'-pirrolidino)-4» 6*-di-hidro-l*,2*-oxazina^
Dissolvem-se 4,5 gramas (20 milimoles) de 2--pirrolidino-metileno-biciclo/2.2,2?octano e 2,75 gramas (13 milimoles) de 3-bromo-2-hidroxi-imino-propionato de etilo em 50 mililitros de diclorometano.
Em seguida, adicionam-se 5 gramas de carbonato de sódio e agita-se a 25°C durante 2 horas. Depois de se filtrar, concentra-se até à secura. A cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo/ciclo-hexano 1:8) como agente elu ente origina 2,45 gramas de produto.
Ponto de fusão: 116-118°C (n-hexano).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (GDCl^: 4 = 4,95 + 4,85 (2d, 1H); 4,3 (2q, 2H); 3*0 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,6 + 2,2 (sistema AB, 2H); 1,9-1*4 (m, l6H); 1,4 (t, 3H) ppm. b) Espiro-(biciclo/2.2.2/octano-2,3’-pirrolidino)-5'-carboxilato de etilo procedendo de maneira semelhante à que se des creveu no Exemplo 1. b), hidrogenam-se 2,4 gramas do produto do Exemplo 3* a) no seio de 6o mililitros de etanol com 0,4 gramas de níquel de Raney. Obtêm-se 1,9 gramas dum óleo amare lo pálido que contém os dois diastereómeros (S*, S* e Ss, Rs) . na proporção de 3:1. Os isómeros podem-se separar depois da acetilação com cloreto de acetilo/trietilamina no seio de te- 12 tra-hidrofurano.
Isómero 1 (S,S)j 0,5 gramas} ponto de fusão: 122°C.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^): * 4,4 (m, 1H); 4,2 (q, 2H)} 3,9-3,1 (m, 1H); 2,4-1,8 (m,lH); 2,1 + 1,95 (2s, 3H); 1,7-1,3 (m, 13H); 1,25 (t, 3H) ppm.
Isómero 2 (S,R): 1,5 gramas, óleo
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^): ¢5= 4,5-4,3 (m, ÍH); 4,3-4,1 (m, 2H)j 3,6-3,3 («η, 2H) í 2,4--1,8 (m, 2H)t 2,1 + 1,95 (2s, 3H); 1,8-1,3 (m, 12H); 1,3 (t, 3H) ppm.
Exemplo 4 Éster de etilo de 4,4-pentametileno-prolina a) 3-Etoxicarbonil-5 > 5-pentametileno~6-pirrolidino-4H-5> 6-di--hidro-1,2-oxazina
Procedendo de maneira análoga â que se descre veu no Exemplo 3» a), fazem-se reagir 3,3 gramas (20 milimoles) de pirrolidina-metileno-ciclo-hexano com 2,75 gramas (13 mili moles) de 3-bromo-2-hidroxi-imino-propionato de etilo. Obtêm--se 1,6 gramas de 3-ei°xicarbonil-5,5-pentametileno-6-pirroli dino-4H-5,6-di-hidro-l,2-oxazina sob a forma de óleo.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^): •S - 4,9 (s, 1H); 4,3 (2q, 2H); 3,0 (m, 2H)} 2,7 (m. 2H)} 2,6 + 2,2 (sistema AB, 2H); 1,9-1,4 (m, l4H); 1,4 (t, 3H) ppm. b) Éster de etilo de 4,4-pentametileno-prolina
Procedendo de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 1. b), hidrogenam-se 1,6 gramas do produto do Exemplo 4. a) com 0,2 gramas de níquel de Raney. Obtém-se 0,9 gramas de óleo amarelo claro.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDCl^)· I = 4,2 (q, 2H)} 3,9 (m, 1H);3,4 (m, 2H); 1,9-1,3 (m. 12H); 1,25 (t, 3H) ppm. 13

Claims (2)

  1. REI YINDICAÇ OES - 1& - Processo nociclicos, bicíclicos e para a preparação de aminoácidos mo-tricíclicos da fórmula I
    na qual R significa hidrogénio, alquilo em C^-C^ ou aral(3uil° em Cy 3 4 5 R , R e R são iguais ou diferentes e, independente R1. R . 4 mente uns dos outros, significam hidrogénio, alquilo em C^-Cg, cicloalquilo em C^-C^-alquilo em C^-C^, cicloalceni lo em Cjj-C^-alquilo em C^-C^, arH° em C^-C^^-alquilo em 0.^-0^ ou arilo em Cg-C^, em ^ue 03 ^°^13 sul>stituintes men cionados em último lugar podem ser respectivamente monosub stituidos, dissubstituidos ou trissubstituidos no grupo ari lo por alquilo em alcoxi em C^-C^, hidroxi, halogé- neo, nitro, metilenodioxi e/ou ciano, ou na qual 1 2 2 3 4 respectivamente os radicais R e R , R e R assim como R 5 / e R cón juntament e com o ato mo de carbono a que se encontram ligados ou com os dois átomos de carbono a que estão ligados formam um sistema de anel carbocxclico monocíclico ou bicfclico saturado ou não saturado quadrangular, pentagonal, hexagonal, heptagonal, octogonal, eneagonal ou deca gonal e os restantes radicais são hidrogénio, caracteriza-do por se tratar um composto da fórmula II - l4 -
    na qual i λ η I, C R, R , R , R , R e RJ são iguais ou diferentes e têm as significações acima referidas e 6 7 R e R' significam alquilo em C^-C^ ou aralquilo em C^-C^ ou R^ e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um heterociclo pentagonal, hexagonal, hepta gonal, octogonal, eneagonal ou decagonal que pode conter adicionalmente um átomo de oxigénio, com um agente redutor e eventualmente em condições hidrogeno-líticas, ácidas ou básicas se transformar em compostos da for mula (l) em que R significa hidrogénio.
  2. - 2® - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de R ser como se definiu na reivindica ção 1, 12 3 4 5 R , R , R , R e R serem iguais ou diferente e, independente mente uns dos outros, significarem hidrogénio, metilo, eti lo, propilo, isopropilo, butilo terciário, n-pentilo, ci-clopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentilmetilo, ciclopentil-etilo, ciclo-hexil-metilo, fenilo, naftilo, 4--metoxifenilo, 4-fluorfenilo, 4-clorofenilo, 3»4-dimetoxi-fenilo, 3»4-metilenodioxifenilo, 3»4-diclorofenilo, p-toli lo, benzilo, 4-metoxibenzilo, 4-clorobenzilo, fenetilo, 2--fenilpropilo ou 1-fenilpropilo, 12 2 3 ou em que respectivamente os radicais R e R , R e R assim 4 3 como R e R , de acordo com a maneira acima definida, formam * um anel ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-hepta-. no, ciclo-octano, biciclo/2.2.l7heptano ou biciclo/2.2.2?octa 15 no e os restantes radicais são hidrogénio. . . Processo de acordo com qualquer ou ambas as reivindicaçães 1 e 2, caracterizado pelo facto de R ser como se definiu na reivindicação 1, mas de maneira especial hidrogénio, butilo terciário ou benzilo e em que 12 3 4 κ um ou dois dos radicais R , R , R , R e R , independentemente um do outro significam metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-pentilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, 4--metoxifenilo, 4-fluorfenilo, benzilo, fenetilo ou 4-meto- xibenzilo e os restantes significam hidrogénio ou 12 2 3 respectivamente os radicais R e R assim como R e R com o átomo de carbono a que se encontram ligados ou com os dois átomos de carbono a que se encontram ligados formam um anel de ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano, bi-ciclo,/2.2,1/heptano ou biciclo/2.2.2?octano e os restantes radicais significam hidrogénio. - 4» - Processo de acordo com uma ou várias reivindi caçães 1 a 3» caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter espiro-(biciclo/2.2.27octano-2,3*-pirrolidino)-5'--carboxilato de etilo. - 5§ - Processo de acordo com uma ou várias reivindi caçães 1 a 4, caracterizado pelo facto de, como agente redutor, se empregar hidrogénio em presença dum catalisador como - 16
    negro de paládio» paládio sobre carvão activo, platina sobre carvão activo, rodio sobre carvão activo, níquel de Raney, ou borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio,borohidreto de sodio sulfuretado (NaBHgS^), borano/sulfureto de dimetilo, borano/piridina, borano/trimetilamina, ditionito de sódio, só dio num álcool inferior, amálgama de sódio ou amálgama de alu mínio. - 6& - Processo para a preparação de compostos da fór k 5 R ΈΓ
    COOR mula (li) II na qual R. R1, R R3, R*. R 7 e R são como se definiu na reivin dicação 1, com a condição de que simultaneamente R não si- 12 3 gnifica etilo, Rx e R em conjunto uma cadeia -(CH0)Jf -, R , 5 z 6 7 & R e R*7 um átomo de hidrogénio e R e R' com o átomo de azoto a que se encontram ligados um anel de morfolino, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fór mula (ill) R2 / .3/ \ III 'R' l6 com um composto da fórmula (iv) -V-< / NOH COOR 5 R - 17 - X IV
    na qual R significa hidrogénio, alquilo em C-^-C^ ou aralquilo em C^- C«, 1 y2 3 k 5 R , R , R , R e R são iguais ou diferentes e, independentemente uns dos outros, significam hidrogénio, alquilo em C^--Cg, cicloalquilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-C^-alquilo em C^-C^, cicloalcenilo em C jj-C^-alquilo em C^-C^, arilo em C^-C^-alquilo em C-^-C^ ou ar:*·^0 etn ^6~^12 em ^ue os dois substituintes referidos em último lugar podem ser res peetivamente monossubstituidos, dissubstituidos ou trissub stituidos por alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^, hidroxi, halogéneo, nitro, metilenodioxi e/ou ciano ou na qual 12 2 3 k respectivamente, os radicais R e R , R e R assim como R e 5 / R , em conjunto com o atomo de carbono a que se encontram ligados ou com os dois átomos de carbono a que se encontram ligados formam um sistema de anel quadrangular, pentagonal, he-xagonal, heptagonal, octogonal, eneagonal ou decagonal monocí clico ou bicíclico saturado ou não saturado e os restantes símbolos são hidrogénio, 6 7 R e R' significam alquilo em C^-C^ ou aralquilo em C^-C^ ou R^ e R^ em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados formam um heterociclo pentagonal, hexagonal, hepta gonal, octogonal, eneagonal ou decagonal, que adicionalmen te pode conter um átomo de oxigénio e X significa cloro ou bromo. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 21 de Novembro de 1986, sob o n® P 36 39 879.9· Lisboa, 18 de Novembro de 1987 18
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