KR950008779B1 - 모노-, 비- 및 트리사이클릭 아미노산의 제조방법, 이러한 방법의 중간체 및 중간체의 제조방법 - Google Patents

모노-, 비- 및 트리사이클릭 아미노산의 제조방법, 이러한 방법의 중간체 및 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

모노-, 비- 및 트리사이클릭 아미노산의 제조방법, 이러한 방법의 중간체 및 중간체의 제조방법
본 발명은 모노-, 비- 및 트리사이클릭 아미노산의 제조방법, 이러한 방법의 중간체 및 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 프폴린 유도체는 문헌에 공지되어 있다. 이의 제조방법은 유럽 특허원 제 132,580호에 기술되어 있다. 눌라웁게도, 수행하기에 간단하다는 점이 특별히 두드러지는 프폴린 유도체의 제조방법이 밝혀졌다.
본 발명은 다음 일반식(II)의 화합물을 환원제로 처리함을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C9)-아르알킬이고, R1내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴이며, 여기서, 마지막으로 언급된 두 치환체는 각각 아릴 부분에서(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 메틸렌 디옥시 및/또는 시아노로 모노-, 디-또는 트리치환될 수 있거나, 라디칼 R1및 R2, R2및 R3, 및 및 R4R5의 쌍이 이들을 지지하는 탄소원자 또는 2개의 탄소원자와 함께 4-내지 l-원 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 형성하며, 다른 라디칼은 수소이며, R6및 R7은 (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C9)-아르알킬이거나, R6및 R7은 이들을 지지하는 질소원자와 함께 부수적으로 산소원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로 사이클을 형성한다.
적절한 환원제는 팔라듐 블랙, 활성 탄삼 팔라듐, 활성 탄상 백금, 활성 탄상 로듐, 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산 또는 황산)을 첨가하거나 첨가하지 않은 저급 알코올[예 : (C1-C4)-알칸올] 또는 저급 카복실산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산)중의 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매의 존재하의 수소, 또는 나트륨 보로하이드라이드 나트륨 시아노 브로하이드라이드, 아황산화된 나트륨 보로하이드라이드(NaBH2S3), 보란/디메틸 설파이드, 보란/피리딘 보란/트리메틸아민, 나트륨 디티오나이트, 저급 알코올[예 : (C1-C4)-알칸올]중의 나트륨, 나트륨 아말감 또는 알루미늄 아말감이며, 바람직한 환원제는 팔라듐 블랙, 활성 탄상 팔라듐, 활성 탄상 백금, 활성 탄상 로듐, 라니 니켈 또는 라니 코발트와 같은 촉매 존재하의 수소이다.
합성은 -20℃ 내지 반응혼합물의 비등점에서, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 수행할 수 있다. 반응에서 수소 압력은 1×105내지 2×107Nm-2, 바람직하게는 1×105내지 5×106Nm-2이다.
바람직한 양태는, R은 상기에서 정의한 바와 같고, R1내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급 부틸, n-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틴 메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 나프틸, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디메톡 시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디클로로페닐, p-톨릴, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 펜에틸, 2-페닐프로필 또는 1-페닐프로필이거나, 라디칼 R1및 R2, R2및 R3, 및 R4및 R5의 쌍은 상기에서 정의한 방법으로 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄 또는 비사이클로[2.2.2]옥탄 환을 형성하며, 나머지 라디칼은 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
특히 바람직한 것은 R은 상기에서 정의한 바와 같지만, 특히 수소, 3급 부틸 또는 벤질이며, 라디칼 R1내지 R5중의 1 또는 2개는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸 또는 4-메톡시벤질이고, 다른 라디칼은 수소이거나 라디칼 R1및 R2및 R2및 R3의 쌍은 이들은 지지하는 탄소원자 또는 2개의 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄 또는 비사이클로[2.2.2]옥탄 환을 형성하며, 다른 라디칼은 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 양태이다.
본 발명에 따르는 방법은 공정이 수행되는 경로 및 치환체 R1내지 R5의 특성에 따라 일반식(I)의 화합물을 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 또는 순수한 부분입체이성체로서 생성한다. 생성된 혼합물은, 부분입체이성체의 경우에는 분별결정화 또는 크로마트그라피, 또는 에난티오머성 혼합물의 경우에는, 부분입체이성체성 염, 경우에 따라, 적절한 유도체의 형성과 같은 그자체로 공지된 적절한 방법으로 개개 성분으로 분러할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법은 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 특히 유리하다:
에틸 시스-옥타히드로[1H]인돌-2-엑소-카복실레이트,
에틸 시스-옥타히드로[1H]인돌-2-엔도-카복실레이트,
에틸 트란스-옥타히드로[1H]인돌-2-α-카복실레이트,
에틸 트란스-옥타히드로[1H]인돌-2-β-카복실레이트,
에틸 시스-옥타히드로사이클로펜타[b]피롤-2-엑소-카복실레이트,
에틸 시스-옥타히드로사이클로펜타[b]피롤-2-엔도-카복실레이트,
에틸 트란스-옥타히드로사이클로펜타[b]피롤-2-α-카복실레이트,
에틸 트란스-옥타히드로사이클로펜타[b]피롤-2-β-카복실레이트,
에틸 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실레이트,
에틸 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실레이트,
에틸 스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5-엑소카복실레이트,
에틸 스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5-엑도카복실레이트,
에틸 스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5-엑소카복실레이트,
에틸 시스-엑소-3-아자트리사이클로[5.2.1.02.6]-데칸-4-엑소-카복실레이트,
에틸 시스-엑소-3-아자트리사이클로[5.2.1.02.6]-데칸-4-엔도-카복실레이트,
에틸 시스-엑도-3-아자트리사이클로[5.2.1.02.6]-데칸-4-엔도-카복실레이트,
에틸 시스-엑도-3-아자트리사이클로[5.2.1.02.6]-데칸-4-엑소-카복실레이트,
에틸 시스-데카히드로사이클로헵타[b]피롤-2-엑소-카복실레이트,
에틸 시스-데카히드로사이클로헵타[b]피롤-2-엔도-카복실레이트,
에틸 트란스-데카히드로사이클로헵타[b]피롤-2-α-카복실레이트,
에틸 트란스-데카히드로사이클로헵타[b]피롤-2-β-카복실레이트,
에틸 1-아자-스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트,
에틸 1-아자-스피로[4.4]노난-2-카복실레이트,
4,5-시스-디에틸프롤린의 에틸 에스테르,
4,5-시스-디메틸프롤린의 에틸 에스테르,
5,5-디메틸프롤린의 에틸 에스테르,
4,4-디메틸프롤린의 에틸 에스테르,
4,4-디에틸프롤린의
3,3-디메틸프롤린의 에틸 에스테르,
4,5-시스-디페닐프롤린의 에틸 에스테르,
4-페닐프롤린의 에틸 에스테르 및 상응하는 유리산.
R이 (C1-C6)-알킬이거나 (C7-C9)-아르알킬인 일반식(I)의 화합물은 가수소분해, 산 또는 염기성 조건하에, 예를 들면, 0° 내지 150℃, 바람직하게는 60°내지 120℃에서 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산 또는 황산)을 사용하거나, 전이금속 촉매(예 : 라니 니켈 또는 활성 탄상 팔라듐)의 존재하에 수소를 사용하여 그 자체로 공지된 방법으로 R이 수소인 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R이 에틸이고 R1및 R2는 함께 -[CH2]4-쇄를 형성하며 R3내지 R5는 수소이고 R6및 R7은 이들을 지지하는 질소원자와 함께 모르폴린 환을 형성하는 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법이 문헌[참조: J. Chem. Soc. chem. Commun 1979, 1089]에 기재되어 있다. 그 이상의 반응은 기재되어 있지 않다.
상기한 화합물을 제외하고 일반식(II)의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 주제의 일부를 형성한다.
또한, 본 발명은 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C9)-아르알킬이고, R1내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴이며, 여기서, 마지막으로 언급된 두 치환체는 각각 아릴부분에서 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 수소, 니트로, 메틸렌 디옥시 및/또는 시아노로 모노-, 디-또는 트리치환될 수 있거나, 라디칼 R1및 R2, R2및 R3, 및 R4및 R5의 쌍은 이들을 지지하는 탄소원자 또는 2개의 탄소원자와 함께 4-내지 10-원 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 형성하며, 다른 라디칼은 수소이고, R6및 R7은 (C1-C4)-알킬 또는 (C7-C9)-아르알킬이거나, R6및 R7은 이들을 지지하는 질소원자와 함께 부수적으로 산소원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 헤데로사이클을 형성하며, X는 염소 또는 브롬이다.
반응은 비양자성 유기용매, 바람직하게는 에테르(예 : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 약염기(예 : 탄산소수나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨)의 존재하의 염소화 탄화수소(예 : 디클로로메탄 또는 클로로포름), 트리알킬아민 또는 피리딘중에서 -40 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지50℃의 온도범위내에서 수행한다.
일반식(III)의 화합물은 문헌[참조 : G. Cook, Enamines, MarceI Decker, New York and London, 1969]에 공지되어 있다. 일반식(IV)의 화합물은, 문헌[참조 : J. Chem. Soc. Commun 1979, 1089]에 기술되어 있는 바와 같이, 히드록실아민과 반응시킴으로써 일반식(V)의 화합물로부터 수득한다.
Figure kpo00003
상기식에서, R, R4, R5및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(I)의 화합물은 약제의 제조, 특히 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 제조에 유용한 중간체이다. 이러한 유형의 화합물은, 예를 들면, 유럽 특허원 제 50,800호에 공지되어 있거나, 독일연방공화국 특허원 제 P 31 51 690.4호의 주제의 일부를 형성하고 있다. 이러한 ACE-억제제는, 예를 들면, 일반식(VI)의 치환된 아실 유도체 및 생리학적으로 안전한 염이다.
Figure kpo00004
상기식에서, R, R1내지 R3는 상기에서 정의한 바와 같고, R4및 R5는 수소이며, 아실은, 예를들면, 다음 일반식(VII)의 라디칼
Figure kpo00005
(여기서, R8은 수소; 아미노, (C1-C4)-아실아미노 또는 벤조일 아미노로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐; (C5-C9)-사이클로알킬; (C5-C9)-사이클로알케닐; (C5-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬; 각각 (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 아릴 또는부분적으로 수소화된 아릴; 아릴 라디칼이 상기에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4)-알킬; 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환 원자를 가지며 1 내지 2개의 환 원자가 황 또는 수소 원자를 나타내고/내거나 1 내지 4개의 환 원자가 질소원자를 나타내는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이거나, 아미노 산의 측쇄이며, R9는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 아릴-(C1-C4)-알킬이고, Y 및 Y'는 수소이거나, 함께 산소이며, Z는 (C1-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐; (C5-C9)-사이클로알킬; 또는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(Cl-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌 디옥시로 모노-, 디- 또는 트리 치환될 수 있는 아릴이거나 인돌-3-일이다)이다.
일반식(VI)의 화합물은, 예를 들면, 일반식(I)의 화합물의 적합한 에스테르(예 : 벤질 또는 3급 부틸 에스테르)를 일반식 아실-OH(여기서, 아실은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물로 N-아실화한 다음, 에스테르 그룹을 가수소분해, 산 또는 염기성 제거하여 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 에스테르와 일반식 아실-OH의 화합물과의 축합반응은 펩타이드 화학의 공지된 방법으로 수행하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 방법은 라세미화에 대하여 충분한 보호를 제공하는 방법, 예를 들면, DCC/HOBt 방법 또는 미합중국 특허 제 4,331,592호에 기술되어 있는 알칸포스폰산 무수물 방법이다.
일반식(VI)의 화합물은 강력하면서도 오래 지속되는 혈압강하작용을 갖고 있다. 일반식(VI)의 화합물은 경구투여후에 용이하게 흡수되며, 다양한 원인의 고혈압을 억제하는데 사용할 수 있으며, 단독으로 사용하거나 다른 혈압강하, 혈관 확장 또는 이뇨 활성 화합물과 함께 혼합하여 사용할 수 있다. 일반식(VI)의 화합물은 정맥내, 피하 또는 경구투여 할 수 있으며, 경구투여가 바람직하다. 경구투여 용량은 일반적으로 1일 0.01 내지 10mg/kg이다. 지금까지는 독성이 관찰되고 있지 않기 때문에 용량은 심각한 경우에 증가될 수도 있다. 또한, 용량이 감소될 수도 있는데, 이는 이뇨제가 동시에 투여될 경우에 특허 권장할 수 있다. 정맥내 및 피하투여의 경우에는 개개 용량은 0.1 내지 250μg/1일 이어야 한다.
다음 실시예는 본 발명을 기술된 실시예만으로 제한하지 않고 본 발명을 예시하려는 것이다.
실시예 1
에틸 시스-옥타히드로[1H]-인돌-2-카복실레이트
a) 에틸 8a-모르폴리노-1-옥사-2-아자-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로나프탈렌-3-카복실레이트
5g(30mmol)의 모르폴리노사이클로헥산 및 1.9g(10mmol)의 에틸 3-브로모-2-히드록시이미노프로피오네이트를 80ml의 디클로메탄중의 2g의 탄산칼륨과 함께 실온에서 4시간 동안 교반한다. 여과후, 농축시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(용출제 : 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1 : 4) 한다. 2.1g의 무색 오일을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : ∂=4.3(q,2H), 3.6(t,4H), 2.8(m,2H), 2.6(m,2H), 2.3(m,2H), 1.4(t,3H),1.7-1.0 (m,9H)ppm.
b) 에틸 시스-옥타히드로[1H]인돌-2-카복실레이트
2.1g의 실시예 1a)의 생성물을 0.5g의 라니 니켈을 사용하여 60ml의 에탄올 중에서 대기압하에 50℃에서 4시간 동안 수소화한다. 여과하고, 진공중에서 농축시킨 후, 1.3g의 에틸 시스-옥타히드로[1H]인돌-2-카복실레이트를 담황색 오일로 수득한다.
실시예 2
메틸 시스-2-아자-비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트
a) 메틸 1-모르폴리노-2-옥사-3-아자-비사이클로[4,3,0]논-3-엔-4-카복실레이트
4.6g(30mmol)의 모르폴리노사이클로펜탄올 1.75g(10mmo1)의 메틸3-브로모히도록시이미노프로피오네이트와 실시예 1a)의 방법에 따라 반응시킨다. 1.9g의 무색 오일을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : ∂=3.8(s,3H), 3.6(t,4H), 2.8(m,2H), 2.6(m,2H), 2.3(m,2H), 1.7-1.0(m,3H ) ppm.
b) 메틸 시스-2-아자-버사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트
실시예 1b)의 방법에 따라 1.9g의 메틸 1-모로폴리노-2-옥사-3-아자-비사이클로[4.3.0]논-3-엔-4-카복실레이트를 담황색 오일 형태인 1.0g의 메틸 시스-2-아자-비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트로 전환시킨다.
실시예 3
에틸 스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트
a) 스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,5'-(6'-피롤리디노)-4'H-5',6'-디히드로-1',2'-옥사진]
4.5(20mmol)의 2-피롤리디노메틸렌비사이클로[2,2,2]-옥탄 및 2.75g(13mmo1)의 에틸 3-브로모-2-히드록시 이미노프로피오네이트를 50m1의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서 5g의 탄산나트륨을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 여과한 다음, 농축시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:8)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피로 2.45g의 생성물을 수득한다.
융점 : 116 내지 118℃(n-헥산).
1H-NMR(CDC13) : ∂=4.95+4.85(2d,1H), 4.3(2q,2H), 3.0(m,2H), 2.7(m,2H), 2.6+2.2(AB 시스템, 2H), 1.9-1.4 (m,16H ), 1.4 (t,3H)ppm.
b) 에틸 스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트
2,4g의 실시예 3a)의 생성물을 0.4g의 라니 니켈을 사용하여 60ml의 에탄올중에서 실시예 1b에서 기술된 방법에 따라 수소화한다. 두가지의 부분입체이성체(S*,S*및 S*, R*)를 3:1의 비율로 함유하는 1.9g의 담황색 오일을 수득한다. 이성체는 테트라히드로푸란중의 아세틸클로라이드/트리에틸 아민으로 아세틸화한 후에 분리할 수 있다
이성체 1(S, S) : 0.5g, 융점 : 122℃.
1H-NMR(CDC13) : ∂-4.4(m,1H), 4.2(q,2H), 3.9-3.1(m,1H), 2.4-1.8(m,1H), 2.1+1.95(2s,3H ), 1.7-1.3 (m,13H ), 1.25 (t,3H) ppm.
이성체 2(S,R) : 1.5g, 오일.
1H-NMR(CDC13) : ∂-4.5-4,3(m,1H), 4.3-4.1(m,2H), 3.6-3.3(m,2H), 2.4-1.8(m,2H), 2.1+1.95(2s,3H), 1.8-1.3(m,12H), 1.3(t,3H) ppm.
실시예 4
4,4-펜타메틸렌프롤린의 에틸 에스테르
a) 3-에톡시카보닐-5,5-펜타메틸렌-6-피롤리디노-4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진
3.3g(20mmo1) 이 피롤리디노메틸렌사이클로헥산을 2.75g(13mmo1)의 에틸 3-브로모-2-히드록시-이미노프로피오네이트와 실시예 3a)의 방법에 따라 반응시킨다. 1.6g의 3-에톡시카보닐-5,5-펜타메틸렌-6-피롤리디노-4H-5,6-디히드로-1,2-옥사진을 오일 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDC13) : ∂-4.9(s,1H), 4.3(2q,2H), 3.0(m,2H), 2.7(m,2H), 2.6+2.2(AB 시스템, 2H), 1.9-1.4(m,14H), 1.4(t,3H) ppm.
b) 4,4-펜타메틸렌프롤린의 에틸 에스테르
1.6g의 실시예 4a)의 생성물을 0.2g의 라니 니켈을 사용하여 실시예 1b)의 방법에 따라 수소화한다. 0.9g의 담황색 오일을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : ∂-4.2(q,2H), 3.9(m,1H), 3.4(m,2H), 1.9-1.3(m,12H), 1.25(t,3H)ppm.

Claims (7)

  1. 일반식(II)의 화합물을 환원제로 처리하고, 경우에 따라, 생성물을 가수소분해, 산 또는 염기성 조건하에서 R이 수소인 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C9)-아르알킬이고, R1내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬, (C3-C9)-사이클로알킬-(Cl-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴이며, 여기서 마지막으로 언급한 두 치환체는 각각 아릴부분에서 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 메틸렌 디옥시 및/또는 시아노로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있거나, 라디칼 R1및 R2, R2및 R3, 및 R4및 R5의 쌍이 이들을 지지하는 탄소원자 또는 2개의 탄소원자와 함께는 4- 내지 10-원 포화 또는 불포하 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 형성하고, 다른 라디칼은 수소이며, R6및 R7은(C1-C5)-알킬 또는(C7-C9)-아크알킬이거나, R6및 R7이 이들을 지지하는 질소원자와 함께 부수적으로 산소원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R은 제1항에서 정의한 바와 같고, R1내지 R5는 동일하거나, 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급 부틸, n-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실, 메틸, 페닐, 나프틸, 4-에톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디클로로페닐, p-톨릴, 벤질, 4-에톡시벤질, 4-클로로벤질, 펜에틸, 2-페닐프로필 또는 1-페닐프로필 이거나, 라디칼 R1및 R2, R2및 R3, 및 R4및 R5의 쌍은 상기에서 정의한 방법으로 사이클로부탄, 사이클로펜탄 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 사이클로옥탄, 비사이크롤[2.2.1]헵탄, 또는 비사이클로[2.2.2]옥탄 환을 형성하며, 잔여 라디칼은 수소인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 제1항에서 정의한 바와 같으나, 특히 수소, 3급 부틸 또는 벤질이며, 라디칼 R1내지 R5중의 1 또는 2개는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸 또는 4-메톡시벤질이며, 다른 라디칼은 수소이거나, 라디칼 R1및 R2와 R2및 R3의 쌍은 이들을 지지하는 탄소원자 또는 2개의 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄 또는 비사이클로[2.2.2]옥탄 환을 형성하며, 다른 라디칼은 수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 에틸 스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘-5'-카복실레이트를 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 사용된 환원제가 팔라듐 블랙, 활성탄상 팔라듐, 활성탄상 백금, 활성탄상 로듐, 라니 니켈 또는 라니 고발트 등의 촉매 존재하의 수소; 또는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 아황산화된 나트륨 보로하이드라이드(NaBH2S3), 보란/디메틸 설파이드, 보란/피리딘, 보란/트리메틸아민, 나트륨 디티오나이트, 저급 알코올중의 나트륨, 나트륨 아말감 또는 알루미늄 아말감인 방법.
  6. 일반식(II)의 화합물.
    상기식에서, R 및 R1내지 R7은 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단, 동시에 R은 에틸이 아니고, R1및 R2는 함께 -[CH2]4-쇄를 나타내지 않으며, R3내지 R5는 수소가 아니고, R6및 R7은 이들을 지지하는 질소 원자와 함께 모르폴린 환을 형성하지 않는다.
  7. 일반식(III)의 화합물을 일반식(lV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C9)-아르알킬이고, R1내지 R5는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로 알케닐-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12) -아릴이며, 여기서 마지막으로 언급한 두 치환체는 각각 아릴부분에서 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 메틸렌 디옥시 및/또는 시아노로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있거나, 라디칼 R1및 R2, R2및 R3, 및 R4및 R5의 쌍이 이들을 지지하는 탄소원자 또는 2개의 탄소원자와 함께는 4- 내지 10-원 포화 또는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 형성하며, 다른 라디칼은 수소이고, R6및 R7은 (C1-C4)-알킬 또는(C7-C9)-아르알킬 이거나, R6및 R7이 이들을 지지하는 질소원자와 함께는 부수적으로 산소원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며, X는 염소 또는 브롬이다.
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