FI63571C - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-(1r/s 5r/s 9r/s)-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter - Google Patents

Description

G3CT ΓβΊ ««kuulutusjulkaisu ,,γπ.

JffjSlA LBJ (11) UTLÄGCNINOSSKRIFT 6^0 /1 C Patentti nyönnetty 11 07 1983 (45) Patent ceddelat ^ ^ ^ ! (51) Kv.lk.3/IntCI.3 C 07 D 405/06 SUOM I —Fl N LAN D (21) Pwunttlhtlwinu· — PaMntamBknlnc 750652 (22) H*k«ml*pilvl —Ai*»eknfc»*rf* 06.03.75 (23) Alkupllvt—GIM(h«t*dif 06.03.75 (41) Tullut tulkMal — BllvH offumHg 10.09.75 patentti· ja reklfterihallltu* (44) Nihttviksipwon |» kuuL|uiiuiaun pvm. — 31 03 33

PatMtfe- och registarstyrelMn Aiwektn utltgd oeh uti^krNUn puMk^nd J ‘ (32)(33)(31) Prr*«xy ueielkuu*—Begird prlorkuc 09.03.71+

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 21+11382.1+ (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim/Rhein, Adolf Langbein, Ingelheim/Rhein,

Gerhard Walther, Bingen/Rhein, Klaus Stockhaus, Bingen/Rhein,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (7I+) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä analgeettisesti vaikuttavien, raseemisten tai diastereo-meeristen ja optisesti aktiivisten 2-tetrahydrofurfuryyli-/lR/S, 5R/S, 9R/s7-2,-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaanien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av analgetiskt verkande, racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-/lR/S, 5R/S, 9R/S7-2,“hydroxi-5,9-dimetyl--6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter

Keksinnön kohteena on menetelmä analgeettisesti vaikuttavien, raseemisten tai diastereomeeristen ja optisesti aktiivisten 2-tetrahydro-furfuryyli-flR/S, 5R/S, 9R/SJ-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentso-morfäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava I (R-muoto) tai sen peilikuva (S-muoto)

-N - CH,-1$" J

2 _r(I) xCH3 HC> 2 63571

Edellä annetussa kaavan I mukaisten yhdisteiden määritelmässä on tilanne stereokemian suhteen seuraava:

Yhdisteiden perustana olevalla, kaavan II mukaisella norbentso-morfäänillä

H

r-*/ S (II) y—-X^ch3 '(ΓΗ-, HO^ 3 on 3-asymmteriakeskusta.

Koska asymmetriakeskusten C-l ja C-5 rakenne on jäykkä siltamaisessa rengassysteemissä, ja koska asymmetriakeskus C-9 on lyöty lukkoon (rajoituttu <*-sarjaan), ovat kaavalle I perustana olevat kaavan II mukaiset noryhdisteet olemassa vain yhdessä ainoassa raseemisessa muodossa ja siihen kuuluvina optisina antipodeina.

Merkintä II:n muotoa Konfiguraation (±) - II raseeminen

(-) - II vasemmalle 1 R, 5 R, 9 R

k iertävä

(+) - II oikealle IS, 5 S, 9 S

kiertävä 3 63571 N-tetrahydrofurfuryyli-substituution tapauksessa molekyylissä on vielä yksi asymmetriakeskus (C-2" tetrahydrofuraanirenkaassa). Siten on odotettavissa, että edellä määriteltyyn kaavaan II kätkeytyy kaksi sarjaa (1,1) ja (1,2) raseemisia diastereomeereja ja niihin kuuluvia optisia antipodeja, jotka ovat olemassa seuraavien kombinaatiomahdollisuuksien ansiosta: _Konfiguraatio_ N-tetrahydrofur-

Merkintä Bentsomorfaani furyyli-ryhmä_ 1.1 1 R, 5 R, 9 R-(-) D-(-) raseeminen IS, 5 S, 9 S-(+) L-(+) diastereomeeri 1.2 1 R, 5 R, 9 R-(-) L-(+) raseeminen 1 S, 5 S, 9 S-(+) D-(-) diastereomeeri _2_

Sitä, mikä sarjoihin (1,1) ja (1,2) kuuluvista optisista antipodeista on vasemmalle kiertävä ja mikä oikealle kiertävä muoto, ei voida periaatteessa päätellä pelkästään konfiguraation perusteella, vaan se käy ilmi vain polarimetrimittauksista.

Kaavan I mukaisella 2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,9 -dimetyyli- 6,7-bentsomorfaaneilla on osoittautunut, että D-(-) tai L-(+)-tetra-hydrofurfuryyli-ryhmän liittäminen ei muuta kaavan II mukaisen perusyhdisteen kiertosuuntaa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden nimityksen suhteen ei ole mitään vaikeuksia optisesti aktiivisissa tapauksissa, kuten edellä annetusta taulukosta havaitaan. Jos käytetään merkintää 1R, 5R, 9R tai IS, 5S, 9S, niin tällöin C-9 konfiguraatio on yksiselitteisesti annettu ja kemiallisissa merkinnöissä voidaan "<*" jättää pois. Raseemisilla yhdisteillä ei sitä vastoin voida ennalta sanoa kumpi molemmista mahdollisista diastereomeereista on kyseessä. Keksinnön kuvauksessa merkitään molempia raseemisia diastereomeereja merkinnällä (±) ja erotetaan toisistaan lisäyksellä "diastereomeeri 1" tai diastereomeeri 2", jolloin 1 ja 2 tarkoittavat eristämisjärjestystä.

4 63571

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa eri menetelmillä, joista erityisen hyviksi ovat osoittautuneet seuraavat: a) Alkyloidaan kaavan II mukainen norbensomorfaani H0 ch3

Kaavan III mukaisella yhdisteellä

JQ

x-ch2 jossa X on nukleofilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, parhaiten halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi sekä aryylisulfo-nyylioksi-, aralkyylisulfonyylioksi-, alkyylisulfonyylioksiryhmä.

Kaavan III mukaista alkylointiainetta käytetään laskettu määrä tai parhaiten ylimäärä ja toimitaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi trietyyliamiini, disyklo-heksyylietyyliamiini, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja kal-siumoksidi tai parhaiten natriumvetykarbonaatti. Vaikkakin liuotin voidaan jättää pois, reaktio on tarkoituksenmukaisempaa suorittaa inertissä liuottimessa kuten esimerkiksi kloroformissa, tolueenissa, etanolissa, nitrometaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa ja parhaiten dimetyyliformamidissa. Myös näiden liuotinten seoksia voidaan käyttää. Liuottimena voi lopuksi toimia myös alky-lointiaineiden ylimäärä, esimerkiksi ylimäärä tetrahydrofurfuryyli-bromidia. Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, jota alhaaltapäin rajoittaa liian alhainen reaktionopeus ja ylhäältäpäin sivureaktioiden yhä suurempi esiintyminen. Lämpötilat ovat t arkoituksenmukaisesti välillä 50 ja 150°C, parhaiten noin 100°C.

Jos käytetään vähemmän reaktiokykyisiä alkylointiaineita, esimerkiksi tetrahydrofurfuryylikloridia, reaktiota voidaan jouduttaa lisäämällä katalyyttinen tai ekviraolaarinen määrä kalium- tai natriumjodidia.

5 63571 b) Pelkistetään kaavan IV mukainen karbonamidi tai tioamidi

MJ

p—w IV

Z8®' ch3

HO

jossa Y on happi- tai rikkiatond.4.

Karbonamidin (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa happiatomia) pelkistäminen voidaan suorittaa erilaisilla menetelmillä. Erityisen sopiva on pelkistäminen pelkistysvoimaisilla kompleksisilla hydrideillä, erityisesti litiumalumiinihydridillä. Hydridiä lisätään laskettu määrä tai ylimäärä, parhaiten aina kaksinkertaiseen määrään asti lasketusta verrattuna. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä liuottimessa, parhaiten dietyylieetterissä, di-iso-propyylieetterissä ja erityisesti tetrahydrofuraanissa. Reaktioläm-pötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa ja on edullisesti 0°C:een ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

Pelkistettäessä kaavan IV mukaisia O-asyylijohdannaisia, joissa Y tarkoittaa happiatomia, kompleksisilla metallihydrideillä, esimerkiksi pelkistettäessä litiumalumiinihydridillä, karbonyyliryhmän pelkistymisen rinnalla lohkeaa samanaikaisesti reduktiivisesti myös O-asyy- liryhmä, ja tässä tapauksessa saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, 4 joissa R tarkoittaa vetyatomia.

Tioamidin (kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa rikkiato-mia) pelkistäminen tapahtuu oleellisesti helpommin kuin karbonamidin. Se voi tapahtua kompleksisilla hydrideillä tai kehittyvällä vedyllä (esimerkiksi sinkki/suolahappo, sinkki/etikkahappo tai alumiiniamal-gaama/vesi); rikki on mahdollista poistaa myös Raney-nikkelillä tai suorittaa pelkistäminen sähkökemiallisesti. Käytettäessä pelkistys-voimaisempia pelkistimiä voi O-asyyliryhmät lohjeta reduktiivisesti. Tässä tapauksessa tuloksena on kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 6 63571 c) Pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste Y-R5-1 ‘ (+)

•C_I J

-N * /-- (#,3 j/==S:J CH,

HO J

jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R5 on alkyyli-ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, parhaiten metyyliryhmä, ja tar koittaa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anionia.

Pelkistäminen voi tapahtua eri menetelmillä ja voidaan käyttää esimerkiksi kaikkia tiokarbonamidin pelkistämiseen annettuja toimenpiteitä; erään rajoituksen aiheuttaa kuitenkin kaavan V mukaisten yhdis-, teiden hajoavuus ja niiden taipumus sivureaktioihin (esimerkiksi hydrolysoituminen, aminolyysi). On osoittautunut edulliseksi saattaa kaavan V mukaiset yhdisteet reagoimaan edelleen niitä eristämättä. Kompleksisen metallihydridin, jolla on pienehkö pelkistysvoima, esimerkiksi natriumbooridin käyttö on edullista. Edelleen on mahdollista saada pelkistäminen aikaan kehittyvällä vedyllä tai vedyllä hyd-rauskatalyytin kuten esimerkiksi Raney-nikkelin läsnäollessa. Reaktio-olosuhteista riippuen voivat O-asyyliryhmät lohjeta pelkistämisen kuluessa.

d) Suljetaan rengas yleiskaavan Vila ja Vllb mukaisissa yhdisteissä

^ CH2-^0 J

/ \/H Vila ^ / CH3 HO ^ 3 7 ' _ 63571

CH2-L J

>/ 2

_ N

VIIb f~% sr*-,

/==^ / CHj HO

joissa Z on halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alkoksi-, asyylioksi- tai aryylisulfonyylioksi- tai alkyylisulfonyylioksiryhmä.

Renkaansulkeminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä. Käyttäen esimerkiksi Friedel-Grafts-reaktion olosuhteissa alumiiniklori-dia rikkihiilessä tai renkaansulkeminen suoritetaan vahvoilla hapoilla, kuten esimerkiksi fosforihapolla tai polyfosforihapolla, parhaiten lämpötiloissa välillä 100 ja 150°C. Suljettaessa rengas kaavan Vila mukaisissa yhdisteissä saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 tarkoittaa vetyä. Renkaansulkemisen olosuhteissa voi eräissä tapauksissa lohjeta 0-asyyli tai O-alkyyliryhmät, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, e) Suljetaan tetrahydrofuraanirengas kaavan VIII mukaisissa yhdisteissä CH_T] / 2 —^ΟΗΗΘΓ _w ^CH3 VI11 hox

Tetrahydrofuraanirenkaan sulkemiseen voidaan käyttää erilaisia menetelmiä. Esimerkiksi voidaan suorittaa renkaan sulkeutumiseen johtava veden lohkaiseminen antamalla happamien katalyyttien vaikuttaa 8 63571 kaavan VIII mukaisiin yhdisteisiin. Sopivia happamia katalyyttejä ovat esimerkiksi epäorgaaniset tai orgaaniset hapot tai happamet suolat kuten rikkihappo, fosforihappo, oksaalihappo, p-tolueenisulfo-nihappo, natriumvetysulfaatti, vedetön sinkkikloridi. Toimitaan parhaiten korotetussa lämpötilassa, parhaiten välillä 100 ja 200°C. Lohjennut vesi voi olla tarkoituksenmukaista poistaa vettä sitovalla aineella, esimerkiksi ylimääräisen rikkihapon tai ylimääräisen sink’' kikloridin avulla, tai tislaamalla aseotrooppisesti. Usein on myös edullista korvata toinen hydroksiryhmistä välillä reaktiokykyisellä ryhmällä. Siten voidaan esimerkiksi renkaansulkeminen saada aikaan tolueenisulfonihappokloridillä pyridiinissä eristämättä välillä muodostunutta kaavan VIII mukaisen yhdisteen O-tolueenisulfonyylioksi-johdannaista. Riippuen suhteellisen ankarista reaktio-olosuhteista, voivat 0-asyyli- ja O-alkyyliryhmät lohjeta vapaiksi fenolisiksi hydroksiryhmiksi.

f) Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, soidaan saada suorittamalla esterilohkaisu yleiskaavan IX mukaisissa yhdisteissä

-N

r~ \/Η ιχ ΜΛλ-3 JS “3 • 7 ]Ossa r tarkoittaa jostain epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta johdettua asyyliryhmää. Käytännön merkitystä on ennenkaikkea alemmilla alifaattisilla tai yksinkertaisilla aromaattisilla ja heterosyklisillä asyyliryhmillä, erityisesti asetyylillä, propionyylillä, bentsoyylillä ja tetrahydro- 2-furoyylillä.

Lohkaiseminen voidaan suorittaa erilaisilla menetelmillä. Yksinkertaisinta on käyttää hapanta tai alkalista hydrolyysiä, joka tapahtuu parhaiten vesipitoisessa, alkoholipitoisessa tai vesi-alkoholipitoi-sessa liuoksessa. Laajoissa rajoissa vaihdeltavissa oleva reaktio-lämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä 20-100°C.

9 63571 O-asyyli-ryhmittymä voidaan lohkaista myös pelkistävästi. Käyttökelpoisista menetelmistä sopivia ovat erityisesti pelkistäminen kompleksisilla hydrideillä. Tällöin toimitaan samalla tavoin kuin on kuvattu karboksyylihappoamidin pelkistyksen yhteydessä. Amidi- ja fenoliesteriryhmittymät pelkistetään edullisesti samanaikaisesti.

g) Suoritetaan eetterilohkaisu kaavan X mukaisissa yhdisteissä -N Ä r8o 3 g jossa R tarkoittaa alkyyli- tai aralkyyliryhmää.

Kaavan X mukaisten yhdisteiden eetterilohkaisu kaavan I.mukaisiksi yhdisteiksi voidaan suorittaa erilaisilla menetelmillä, jotka vaihte- g levät riippuen ryhmän R laadusta ja jotka on siten valittava niin, että tetrahydrofuraanirenqas säilyy. Sopiva tapa on esimerkiksi feno-lieetteriryhmittymän selektiivinen lohkaisu natriumhydroksidillä tai kaliumhydroksidilla korkealla kiehuvassa liuottimessa kuten dietyleeni-glykolissa tai tietyleeniglykolissa. Tällöin toimitaan tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 150°C ja liuottimen kiehumispiste ja käyttämällä ylimääräistä alkalihydrOksidia. Bentsvylieetteri voidaan lohkaista katalyyttisesti hydraamalla. Metoksimetyylieetterit ovat erittäin happolabiileja ja voidaan lohkaista jo lievissä olosuhteissa laimeilla mineraalihapoilla.

Riippuen reaktio-olosuhteiden ja reaktipkomponentin valinnasta, ovat saadut reaktiotuotteet joko steerisesti yhtenäisiä yhdisteitä tai raseemisten tai optisesti aktiivisten diastereomeerien seoksia.

Diastereomeerit voidaan erottaa erilaisten kemiallisten ja fysikaalisten ominaisuuksien perusteella tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä. Raseemiset yhdisteet voidaan rasemaattilohkaisun tavallisin menetelmin erottaa vastaaviksi optisiksi antipodeiksi.

Suuri osa lähtöyhdisteistä, joita käytetään edellä kuvatuissa menetelmissä, on tunnettuja. Siten esimerkiksi yleiskaavan II mukaisia norbentsomorfaaneja on kuvattu monta kertaa kirjallisuudessa.

1Ό 63571

Kaavan III mukaiset optisesti aktiiviset tetrahydrofurfuryylihaloge-nidit voidaan valmistaa tunnetuista optisesti aktiivisista alkoholeista (F.C. Hartmann ja R. Barker, J. Org. Chem. 29, 873-877 (1964)) halogenoimalla esimerkiksi fosforipentakloridilla tai fosforipenta-bromidilla (Org. Synth. Z3, 88): L-(+)-tetrahydrofurfuryylialkoholi: /a/j^5 = + 15,3° (c = 5, nitrometaani) kp 76°/16 mmHg D-(-)-tetrahydrofurfuryylialkoholi: /a/^5 = " 15,7° (c = 5, nitrometaani) kp. 76°/16 mmHg L-(+)-tetrahydrofurfuryylibromidi: /a/^5 = + 3,9° (c = 5, .

nitrometaani) kp. 66-67°/16 mmHg D-(-)-tetrahydrofurfuryylibromidi: /a=-3,8 (c = 5, nitrometaani) kp. 67°/16 mmHg

Vastaavat sulfonihappoesterit voidaan valmistaa saattamalla tetra-hydrofurfuryylialkoholit reagoimaan sulfonihappohalogenidien kanssa.

Yleiskaavan IV mukaiset karboksyylihappoamidit saadaan saattamalla kaavan II mukaiset nor-yhdisteet reagoimaan tetrahydrofuroyyliklori-dien kanssa. Vastaavista kaavan IV mukaisista karbonamideista voidaan valmistaa vastaavat tiokarbonamidit saattamalla reagoimaan ne fosforipentasulfidin kanssa.

Kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla kaavan IV mukaiset yhdisteet reagoimaan alkylointiaineiden kanssa.

Kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu saattamalla kaavan II mukaiset nor-yhdisteet reagoimaan β-fenyylietyylikloridin, naftyylietyylikloridin tai 1,2-difenyylietyylikloridin kanssa ja sen jälkeen kvaternisoimalla tertiäärinen amiini kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa.

Yleiskaavan Vila ja Vllb mukaisiin lähtöyhdisteisiin päästään alky-loimalla kirjallisuudesta tunnetut kaavan XI ja kaavan XII mukaiset piperidiinit 11 63571 CH3 (V-

CH2 -O OH XI

\ /CH3 fV-i

^ ^ ^_OH XII

kaavan III mukaisilla alkylointlainellla.

Kaavan VIII mukaiset lähböyhdisteet saadaan saattamalla kaavan II mukaiset nor-yhdisteet reagoimaan kaavan XIII mukaisten γ-ketohappo-estereiden kanssa

Y - CH2 - c - ch2 - CH2 - COOC2H5 XIII

o jossa kaavassa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja pelkistämällä kompleksisilla hydrideillä tällöin saadut kaavan XIV mukaiset välituotteet .

C - ch2 COOC,Hc / V 25

CH0 O

/ 2

- N XIV

/j^—X^CH3 HO ^

Kaavojen IX ja X mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada alkyloimalla vastaavat norbentsomorfaanit kaavan III mukaisilla alkylointiaineilla.

63571 12

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksiä ja ne voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuo-loikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluo-rivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, tai orgaaniset hapot kuten etikkahappo, propionihappo, voihappo, valeriaanahappo, pivaliinihappo, kapronihappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihka-happo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, palorypälehappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksi-bentsoehappo, salisyylihappo, p-aminobentsoehappo, ftaalihappo, kane-lihappo, askorbiinihappo, 8-klooriteofylliini, metaanisulfonihappo, etaanifosfonihappo ja vastaavat.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuo-loilla on terapeuttisesti hyödyllinen vaikutus keskushermostojärjes-telmään. Erityisen selvä on analgeettinen vaikutus, joka voidaan osoittaa hiirillä Writhing-testissä, Hot-Plate-testissä ja Haffner-testissä. Tehokkaimmat yhdisteet saavuttavat ihonalaisessa injektiossa testistä riippuen 10-30 kertaisen morfiinin vahvuuden. Huolimatta tästä korkeasta tehosta, niillä ei ole morfiinin tyypillisiä sivuvaikutuksia, esimerkiksi Straub'in häntäilmiötä ja kehäjuoksuviettiä. Näiden, erityisesti yhdisteille, jotka ovat aktiivisia Haffner-tes-tissä, tyypillisten sivuvaikutusten puuttumisesta voidaan päätellä muiden epäsuituisten morfiinin ominaisuuksien puuttuminen, erityisesti himoa aiheuttavan vaikutuksen puuttuminen. Straub-hännän ja himoa aiheuttavan potentiaalisuuden välinen riippuvuus on esitetty kirjallisuudessa: vert. I. Shemano ja H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6, 334-339 (1964). Uusilla yhdisteillä on lisäksi morfiiniin verrattuna suurempi terapeuttinen leveys. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei sitäpaitsi ole morfiinia himoavilla rotilla mitään morfiinin tapaista vaikutusta.

Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden happoadditio-suoloja voidaan käyttää enteraalisesti tai myös parenteraalisesti. Enteraaliseen ja parenteraaliseen käyttöön tarkoitettu annos on noin 0,5-100 mg, parhaiten 1-20 mg. Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat voidaan yhdistää myös muiden kipua lievittävien aineiden tai muunlaatuisten tehoaineiden kuten esimerkiksi seda-tiivisten, rauhoittavien ja hypnoottisten aineiden kanssa.

13 63571

Seuraavassa on keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja suomalaisista patenttihakemuksista 327/72 ja 1142/73 tunnettujen yhdisteiden analgeettisia ominaisuuksia tutkittu. Tutkimuksissa on käytetty kuuma-levykoetta (G.Woolfe ja A.D.MacDonald, J. Pharmacol. Ex. Ther. 80, 300(1944) ja Writhing-koetta (H.Blumberg, P.S. Wolf ja H.B.Dayton, Proc. Soc., Exp. Biol. Med. 118, 763(1965).

Seuraavassa taulukossa on esitetty kokeiden tulokset, joissa selviää, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on parempi analgeet-tinen vaikutus kuin tunnetuilla furfuryyli- tai fenyylibentsomorfaa-neille tai 5,9-dietyylisubstituoidulla tetrahydrofurfuryylibentsomor-faaneilla.

Taulukko

Kuuma-levy-koe Writhing-koe

Yhdiste ed50 m9/k9 ED50 m9/k9 _s.c. hiiri_s.c. hiiri (i)-2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,9«<-dimetyyli-6,7-bentsomor f aani-hydro- kloridi (rasemaattinen diastereomeeri I) 5,0 10,0 (±) -2-tetrahydrof urfuryyli-2 '-5,9<x-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydroklo- ridi (rasemaattinen diastereomeeri II) 0,01 0,02 (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli-C(lR,5R,9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomor- faanij-hydrokloridi 3,0 3,0 (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli-[(lR,5R,9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomor- faanij-hydrokloridi 0,01 0,01 (i) -N-furfuryyli-2'-hydroksi-5,90i-dietyyli- 6.7- bentsomorfaani-hydrokloridi (FI 327/72) inaktiivinen 18 (-) -N-f ur f uryyli-2' -hydrokdi-5,90f-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaani-hydrokloridi (FI 327/72) inaktiivinen inaktiivinen (i) -N-fenyyli-2'-hydroksi-5,90(-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaani-hydrokloridi (FI 1142/73) inaktiivinen inaktiivinen 63571 14

Seuraavat esimerkit selvittävät lähemmin keksintöä.

Valmistusesimerkit a) Optisesti aktiivisten perusyhdisteiden reaktio optisesti aktiivisten tetrahydrofurfuryyliyhdisteiden kanssa.

Esimerkki 1 (Menetelmä a) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryy11)-/( 1R, 5R, 9R)-2,-hydroksi-5t9-dlmetvv- li-6,7-bentsomorfaaniZ-metaanisulfonaatti 2,17 g (0,01 moolia) (1R, 5R, 9R)-(-)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaania, 1,26 g natriumvetykarbonaattia ja 1,82 g (0,011 moolia) D-(-)-tetrahydrofurfuryylibromidia keitetään refluk-soiden ja samalla sekoittaen 75 tuntia seoksessa, joka sisältää 15 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 35 ml kloroformia ja 35 ml vettä. Kloroformifaasi erotetaan erotus-suppilossa ja vesiliuos uutetaan vielä kaksi kertaa 15 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään 30 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännöksenä saatu raaka reaktiotuote voidaan kiteyttää suoraan tai mieluummin alumiinioksidilla tapahtuneen pylväskromatografisen puhdistuksen jälkeen. Pylväskromatografiaa varten raakatuote liuotetaan 25 ml:aan kloroformia ja liuos viedään kromatografiapylvääseen, jossa on 50 g alumiinioksidia (aktiivisuusvaihe III, neutraali) kloroformissa. Eluoidaan seoksella, jossa on 99 tilavuusosaa kloroformia ja 1 tilavuusosa metanolia, ja kootaan eluaatti 10-20 ml:n jakeisiin. Ohutlevykromatografisen tarkistuksen jälkeen yhdistetään puhdasta ainetta sisältävät jakeet ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös kiteytetään seoksesta, jossa on 10 ml metanolia ja 6 ml vettä. Annetaan seistä yön yli lämpötilassa 2°C, minkä jälkeen kiteet erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä vesipitoista metanolia. Lämpötilassa 80°C kuivaamisen jälkeen saadaan 2,3 g (76,5 % teoreettisesta) kiteytynyttä emästä, jonka sulamispiste on 197°C, joka kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta metanolista nousi lämpötilaan 201°C eikä enää muuttunut kiteytettäessä vielä kerran. Yhdisteen ominaiskään-tökyky oli = -108,5° (c = 1, metanoli).

15 63571

Metaanisulfonaatiksi muuttamista varten liuotetaan 1,55 g (0,005 moolia) kiteytynyttä emästä 8 ml:aan etanolia ja lisäämällä samalla 0,47 g metaanisulfonihappoa. Liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä (40 ml), kunnes se juuri ja juuri samenee. Suola eroaa karkeina kiteinä seistyään useita päiviä suljetussa astiassa lämpötilassa 2°C. Kiteet erotetaan imulla, pestään etanoli/eetterillä 1:1 ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan lämpötilassa 50°C. Saadaan 1,4 g (70,5 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 70°C (hajoaa). Hygroskooppisen aineen sulamispiste ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetterissä ja kuivattaessa lämpötilassa 50°C suurtyhjössä.

Esimerkki 2 (Menetelmä a) (+)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/Is, 5S, 9S)-2'-hydroksi-5,9-dimetyy-li-6 ^-bentsomorfaani,/ Käyttämällä 2,17 g (0,01 moolia) (IS, 5S, 9S)-(+)-21-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, 1,26 g natriumvetykarbonaattia ja 1.82 g (0,011 moolia) L-(+)-tetrahydrofurfuryylibromidia saadaan esi-; merkin 1 mukaisesti ensimmäisenä kiteytymänä vesipitoisesta metano-lista 2,2 g (72,5 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 199°C. Sulamispiste nousee lämpötilaan 200°C kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta metanolista. Yhdisteen ominaiskääntökyky on /ά7ρ5 = + 109,3 (c = 1, metanoli).

Esimerkki 3 (Menetelmä a) (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(1R, 5R, 9R)-2 *-hydroksi-5,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaanj7 Käyttämällä 2,17 g (0,01 moolia) (1R, 5R, 9R)-(-)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, 1,26 g natriumvetykarbonaattia ja 1.82 g (0,011 moolia) L-(+)-tetrahydrofurfuryylibromidia saadaan esimerkin 1 mukaisesti ensimmäisenä kiteytymänä vesipitoisesta metanolista 2,3 g (76,5 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 133°C. Sulamispiste nousee lämpötilaan 137°C kiteytettäessä uudelleen vesipitoisesta metanolista. Yhdisteen ominaiskääntökyky on = -98,5° (c = 1, metanoli).

63571 16

Esimerkki 4 (Menetelmä a) ( + )-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/'(lS/ 5Sy 9S)-2,-hydroksi-5,9-dimetyy- li-6,7-bentsomorfaanj7 Käyttämällä 2f17 g (0,01 moolia) (IS, 5S, 9S)-(+)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, 1,26 g natriumvetykarbonaattia ja I, 82 g (0,011 moolia) D-(-)-tetrahydrofurfuryylibromidia saadaan esimerkin 1 mukaisesti ensimmäisenä kiteytymänä vesipitoisesta metanolis-ta 2,1 g = 69,5 % otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 133°C. Sulamispiste nousee uudelleenkiteyttämisen jälkeen lämpötilaan 137°C. Yhdisteen ominaiskääntökyky on /c= +98,2°.

b) Optisesti aktiivisten perusyhdisteiden reaktio raseemisten tetra-hydrofurfuryylijohdannaisten kanssa.

Esimerkki 5 (Menetelmä a) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli-/(lR, 5R, 9R)-2l-hydroksi-5,9-dimetyy-li-6,7-bentsomorfaani/ ja (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/¾ 1R, 5R, 9R)-21-hydroksi-5,9-dimetyy-li-6,7-bentsomorfaani/ 21,7 g (0,1 moolia) (1R, 5R, 9R)-(-)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, 12,6 g natriumvetykarbonaattia, 18,2 g (0,11 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryylibromidia ja 2 g kaliumjodidia kuumennetaan 18 tuntia lämpötilassa 100°C voimakkaasti sekoittaen 200 ml:ssa di-metyyliformamidia. Sen jälkeen jäähdytetään ja lisätään 400 ml sekoittaen 30 minuutin sisällä vettä. Tällöin saostuneita kiteitä sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erotetaan imulla, pestään perusteellisesti useilla vesierillä ja viimeisen lyhyen erottamisen jälkeen kuivataan lämpötilassa 80°C vakiopainoon. Saadaan 21,0 g diastereomeeristen otsikkoyhdisteiden seosta. Emä-liuos säilytetään.

Diastereomeerien erottamiseksi kiteet kiteytetään uudelleen 220 ml:sta metyylietyyliketonia. Jäähdytetään yön yli lämpötilassa 2°C, erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä kylmää metyylietyyliketonia. Emäliuos säilytetään, kiteet kuivataan lämpötilassa 80°C. Saadaan II, 7 g kiteitä, joiden sulamispiste on 197°C. Kiteyttämällä uudelleen seoksesta, jossa on 270 ml metanolia ja 135 ml vettä, saadaan 10,6 g puhdasta (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/¾ 1R, 5R, 9R)-21-hydroksi- 5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania7, jonka sulamispiste on 201°C.

17 63571

Toinen diastereomeeri saadaan dimetyyliformamidi- ja metyylietyyli-ketoni-emäliuoksista seuraavasti: Dimetyyliformamidi-emäliuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään seoksesta, jossa on 50 ml dimetyyliformamidia ja 200 ml vettä. Annetaan seistä 2 päivää huoneen lämpötilassa, erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 80°C, jolloin saadaan 4,1 g haluttua toista diastereo-meeria jokseenkin puhtaana. Yhdistettä eristetään lisää metyyli-etyyliketoni-emäliuoksesta. Tämä haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 30 ml:sta metyylietyyliketonia. Annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa ja erotetaan imulla, jolloin saadaan metyylietyyli-ketoni-emäliuos 2 ja 4,4 g lämpötilassa 80°C kuivattua kidesakkaa. Kiteet kiteytetään uudelleen 35 ml:sta metyylietyyliketonia, jolloin saadaan metyylietyyliketoni-emäliuos 2 ja 1,4 g kidesakkaa. Jälkimmäinen muodostuu molempien diastereomeerien seoksesta suhteessa noin 1:1 ja voidaan erottaa uudelleen kuvatulla tavalla. Emäliuokset 2 ja 2 yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös muodostuu kahdesta diastereomeerista kuten dimetyyliformamidi-emäliuokses-ta eristetty kidesakkakin (4,1 g). Ne kiteytetään yhdessä seoksesta, joka sisältää tolueenia ja bensiiniä (60-80°C) tilavuussuhteessa 70:30. Annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa, erotetaan imulla ja pestään bensiinillä. Lämpötilassa 80°C kuivaamisen jälkeen saadaan 6,5 g (-)-2- (L-tetrahydrofurfuryyli).-/T(1R, 5R, 9R)-2’-hyd-roksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania7, jonka sulamispiste on 137°C. Emäliuoksen haihdutusjäännöksestä saadaan kiteyttämällä 50 ml:sta tolueeni/bensiiniä vielä 2,7 g yhdistettä, jolla on sama sulamispiste. Molempien diastereomeerien saanto on siten yhteensä 9,2 g.

Esimerkki 6 (Menetelmä a) (-)-2-tetrahydrofurfuryyli-2 *-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentsomorf aani-metaanisulfonaatti Käyttämällä 1,16 g (0,005 moolia) (+)-2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli- 6,7-bentsomorfaania ja 0,91 g D-(-)-tetrahydrofurfuryylibromidia saadaan esimerkin 1 mukaisesti otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 182°C. Sulamispiste ei muutu kiteyttämällä uudelleen etanoli/eet-teristä. Tällöin on kysymys toisesta optisesta aktiivisesta diastereomeerista. Toinen voidaan eristää emäliuoksista.

18 63571 c) Raseemisten perusyhdisteiden reaktio raseemisten tetrahydrofurfu-ryylijohdannaisten kanssa.

Esimerkki 7 (Menetelmä a) (±) -2-tetrahydrofurfuryyli-2 1 -hydroksj-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani (raseemlset diastereomeerit I ja II) 21,7 g (0,1 moolia) (+)-2'-hydroksi-5,9oi-dimetyyli-6,7-bentsomorfääniä, 13,7 g natriumvetykarbonaattia, 19,9 g (0,12 moolia) (+)-tetra-hydrofurfuryylibromidia ja 2 g kaliumjodidia kuumennetaan voimakkaasti sekoittaen 18 tuntia lämpötilassa 100°C 200 ml:ssa dimetyyliform-amidia. Sen jälkeen jäähdytetään ja lisätään 2 tunnin kuluessa 400 ml vettä, erotetaan imulla ja jäännös pestään useita kertoja vedellä. Viimeisen lyhyen erottamisen ja lämpötilassa 80°C kuivaamisen jälkeen saadaan 25,4 g kidesakkaa, joka muodostuu molemmista raseemisista diastereomeereista I ja II. Emäliuos heitetään pois.

Raseemiset diastereomeerit I ja II erotetaan hydroklorideina. Tällöin menetellään seuraavasti: Diastereomeerien seos liuotetaan 100 ml:aan etanolia lisäten 7,3 ml väkevää suolahappoa. Kiteytyminen tapahtuu heti. Annetaan seistä yön yli, erotetaan imulla, pestään etanoli/eetterillä 1:1 ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan ilmassa ja viimeksi lämpötilassa 80°C. Saadaan 13,5 g ei aivan puhdasta diastereomeerin I hydrokloridia ja emäliuosta ^L. Kiteyttämällä uudelleen 350 ml:sta etanolia saadaan 8,1 g puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste on 294°C, ja emäliuosta 2. Haihduttamalla emäliuos 2 100 ml:ksi saadaan 2,6 g kidesakkaa, jonka sulamispiste on 287-288°C, ja emäliuos 3_. Jälkimmäinen haihdutetaan yhdessä emäliuoksen 1 kanssa tyhjössä ja jäännös kiteytetään 50 ml:sta etanolia, jolloin saostuu vielä 1,5 g yhdistettä, jonka sulamispiste on 287-288°C, ja saadaan emäliuos 4^. Kidesakat, joiden sulamispiste on 287-288°C, yhdistetään (4,1 g) ja kiteytetään uudelleen 40 ml:sta etanolia. Tällöin saadaan vielä 2,9 g puhdasta diastereomeerin I hydrokloridia, jonka sulamispiste on 294°C ja emäliuos j>. Puhtaan yhdisteen, jonka sulamispiste on 294°C, kokonaissaanto on siten 11,0 g.

Diastereomeeri II eristetään emälitioksista 3, 4 ja 5 seuraavasti: Emäliuokset haihdutetaan tyhjössä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 75 ml kloroformia, 75 ml vettä ja 10 ml väkevää ammoniakkia. Sen jälkeen, kun kloroformifaasi on erotettu erotussuppilossa, vesifaasi 19 63571 uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformi-uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös muodostuu molempien diastereomeerien raakaemäksestä. Se kiteytetään 100 ml:sta seosta, joka sisältää tolueenia ja bensiiniä (60-80°C) tilavuussuhteessa 70:30. Annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa, erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä kylmää tolueeni/bensiiniä ja sen jälkeen bensiinillä ja kuivataan lämpötilassa 80°C. Saadaan 10,6 g puhdasta diastereomeeria II, jonka sulamispiste on 166°C. Haihdutetusta emäliuoksesta saadaan jäännöksenä 3,5 g, joka muodostuu molempien diastereomeerien seoksesta, joka voidaan erottaa uudelleen kuvatulla tavalla.

Esimerkin 7 mukaisesti saadaan myös 11,0 g (+)-2-tetrahydrofurfuryy-li-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsoraorfaani-hydrokloridia (dia-stereomeeri I) ja 10,6 g (+)-2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (diastereomeeri II).

Rasemaattilohkaisun avulla saadaan diastereomeerista I optisina anti-podeina esimerkeissä 1 ja 2 kuvatut yhdisteet ja diastereomeerista II esimerkeissä 3 ja 4 kuvatut yhdisteet.

Esimerkki 8 (Menetelmä a) (+)-2-tetrahydrofurfuryyli-21-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani (raseeminen diastereomeeri I) 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli^6,7-bentsomorfaania, 1,26 g natriumvetykarbonaattia ja 2,82 g (0,011 moolia) p-tolueeni-sulfonihappo-tetrahydrofurfuryyliesteriä keitetään 6 tuntia refluksoi-den ja sekoittaen seoksessa, jossa on 20 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen suodatetaan vielä lämpimänä ja suodoksesta poistetaan tyhjössä noin lämpötilassa 50°C tetrahydro-furaani. Lisätään 40 ml vettä, jolloin kiteytyy esimerkissä 7 kuvattu diastereomeerien seos, joka erotetaan tässä esimerkissä annetulla tavalla ja saadaan 1,0 g diastereomeerin I hydrokloridia, jonka sulamispiste on 294°C. Emäkseksi muuntamista varten hydrokloridi liuotetaan 10 ml:aan vettä ja liuos tehdään ammoniakkipitoiseksi lisäämällä tipottain ja sekoittaen 1 n ammoniakkia. Emäs saostuu. Annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa, erotetaan imulla, pestään vedellä ja viimeisen lyhyen erottamisen jälkeen kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 20 ml metanolia ja 7 ml vettä. Saadaan 0,75 g 63571 20 yhdistettä, jonka sulamispiste on 175-176°C. Sulamispiste ei muutu kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta metanolista.

Esimerkki 9 (Menetelmä a) (+)-tetrahydrofurfuryyli-21-hydroksi-5,9,9-trimetyyli-6,7-bentso-morfaani-metaanisulfonaatti (raseeminen diastereomeeri I) Käyttämällä 1,16 g (0,005 moolia) (+)-2'-hydroksi-5,9,9-trimetyyli- 6.7- bentsomorfaania ja 0,91 g (0,0055 moolia) (+)-tetrahydrofurfu-ryylibromidia saadaan esimerkin 1 mukaisesti otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 207-210°C. Etanoli/eetteristä uudelleenkiteyttä-misen jälkeen sulamispiste nousee lämpötilaan 210°C. Tällöin on kysymys toisesta raseemisesta diastereomeerista. Toinen voidaan eristää emäliuoksesta.

Esimerkki 10 (Menetelmä a) (±)-2-tetrahydrofurfuryyll-2’-hydroksi-5-metyyli-9a-etyyll-6,7-bentsomorfaani 2,31 g (0,01 moolia) (+)-2'-hydroksi-5-metyyli-9a-etyyli-6,7-bentso-morfaania, 1,3 g natriumvetykarbonaattia, 1,97 g (0,012 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryyllbromidia ja 0,2 g natriumjodidia keitetään ref-luksoiden ja sekoittaen 60 tunnin ajan seoksessa, joka sisältää 15 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml tetrahydrofuraania. Reaktiotuote eristetään esimerkin 1 mukaisesti, puhdistetaan kromatografisesti 7 5 g:11a alumiinioksidia ja kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Saanto on 1,2 g. Sulamispiste 171°C, ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 20 ml metanolia ja 5 ml vettä. Näin saatu kiteytetty yhdiste on toinen reaktiossa syntyneistä raseemisista dia-stereomeereista. Toinen voidaan eristää emäliuoksista.

Esimerkki 11 (Menetelmä a) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5-etyyli-9a-metyyli-6,7-bentsomorfaani Käyttämällä 2,31 g (0,01 moolia) (+)-2'-hydroksi-5-etyyli-9a-metyyli- 6.7- bentsomorfaania ja 1,97 g (0,012 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryy-li-bromidia saadaan esimerkin 10 mukaisesti 1,3 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 170°C. Sulamispiste ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 30 ml metanolia ja 10 ml vettä. Saatu 21 63571 kiteytetty yhdiste on toinen reaktiossa syntyneistä raseemisista dia-stereomeereista. Toinen voidaan eristää emäliuoksesta.

Esimerkki 12 (Menetelmä a) (±) -2-tetrahydrofurfuryyli-21-hydroksi-5, 9a-dietyyli-6,7-bentsomorf aa-ni-hydrokloridi Käyttämällä 2,45 g (0,01 moolia) ( + )-2 '-hydroksi-5,9ot-dietyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,97 g (0,012 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryyli-bromidia, saadaan reaktiotuote, joka puhdistetaan esimerkin 10 mukaisesti kromatografisesti alumiinioksidilla. Tällöin saatu emäs liuotetaan 10 ml s aan absoluuttista etanolia ja liuos tehdään happameksi 2 n etanolipitoisella suolahapolla, minkä jälkeen siihen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes se samenee. Hydrokloridi kiteytyy ja se erotetaan imulla seistyään yön yli. Pestään etanoli/eetterillä 1:1, sen jälkeen eetterillä ja kuivataan lämpötilassa 80°C, Saadaan 1,0 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 239°C, joka ei muutu kiteytettäessä uudelleen etanoli/eetteristä. Saatu aine on toisen reaktiossa syntyneen raseemisen diastereomeerin hydrokloridi. Toinen voidaan eristää emäliuoksesta.

Esimerkki 13 (Menetelmä a) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-21-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaattl Käyttämällä 2,03 g (0,01 moolia) (+)-2’-hydroksi-5-metyyli-6,7-bentso-morfaania ja 1,97 g (0,012 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryylibromidia saadaan esimerkin 1 mukaisesti 2,1 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 171-172°C. Sulamispiste ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 5 ml etanolia ja dietyylieetteriä. Saatu yhdiste on toinen reaktiossa syntyneistä raseemisista diastereomeereista. Toinen voidaan eristää emäliuoksista.

Esimerkki 14 (Menetelmä a) (±) -2-tetrahydrofurf uryyli-2 1 -hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaani Käyttämällä 2,17 g (0,01 moolia) (+)-2'-hydroksi-5-etyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,97 g (0,012 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryylibromidia saadaan esimerkin 10 mukaisesti 2,0 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 150-151°C. Sulamispiste ei muutu kiteyttämällä uudol- 22 63571 leen seoksesta, jossa on 40 ml asetonia ja 30 ml vettä. Näin saatu yhdiste on toinen reaktiossa syntyneistä raseemisista diastereomee-reista. Toinen voidaan eristää emäliuoksista.

Esimerkki 15 (Menetelmä a) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-2 *-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfääni Käyttämällä 2,31 g (0,01 moolia) (+)-2'-hydroksi-5-n-propyyli-6,7-bentsomorfaania ja 1,97 g (0,012 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryyli-bromidia saadaan esimerkin 10 mukaisesti 2,1 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste on 152°C. Sulamispiste ei muutu kiteytettäessä uudelleen seoksesta, jossa on 30 ml metanolia ja 40 ml vettä. Näin saatu yhdiste on toinen reaktiossa syntyneistä raseemisista diaste-reomeereista. Toinen voidaan eristää emäliuoksista.

Esimerkki 16 (Menetelmä a) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentso-morfaani (raseemiset diastereomeerit I ja II) 21,7 g (0,1 moolia) (+)-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfääniä liuotetaan lämmittäen 400 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa ja voimakkaasti sekoittaen 25 g kaliumkarbonaattia, joka on liuotettu 40 ml:aan vettä. Tällöin saostuu hienokitei-nen seos, joka muodostuu osasta emäksestä ja karbonaatista. Edelleen voimakkaasti sekoittaen tiputetaan suspensioon 30 minuutin sisällä 22,2 g (0,165 moolia) tetrahydrofuraan-2-karboksyylihappokloridia ja sekoitetaan sen jälkeen vielä 1 tunti. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 150 ml kloroformia ja 100 ml vettä. Kloroformikerros erotetaan erotussuppilossa ja vesi-faasi uutetaan vielä kerran 50 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloro-formiuutteet pestään peräkkäin 100 ml:11a 1 n suolahappoa ja 100 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla, lisätään 50 ml tolueenia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös on 2-(tetrahydro-2-furoyyli)-2'-hydroksi-5, 9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, joka käytetään seuraavassa pelkistyksessä:

Haihdutusjäännös liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuos tiputetaan 20 minuutin kuluessa sekoittaen jäillä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisältää 12 g litiumalumiinihydridiä 23 63571 150 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen jäähaude poistetaan ja sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja keitetään tämän jälkeen 2 tuntia refluksoiden. Jäähdytetään ja lisätään samalla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen tipottain 50 ml -vettä.

Sen jälkeen lisätään 1200 ml kyllästettyä diammoniumtartraattiliuos-ta, ravistellaan erotussuppilossa hyvän erottumisen jälkeen tetrahydrof uraanif aasi (ylempi) raskaasta vesikerroksesta. Tetrahydrofuraa-niliuos haihdutetaan tyhjössä ja vesiliuoö uutetaan 100 ml:11a kloroformia. Tetrahydrofuraaniliuoksen haihdutusjäännös liuotetaan kloroformiuutteeseen ja liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä saadaan raakaa dia-stereomeerien seosta, joka erotetaan esimerkin 6 mukaisesti hydroklo-ridien kautta käyttämällä 8 ml väkevää suolahappoa ja 100 ml etanolia. Erottamalla saadaan 11,3 g puhdasta diastereomeerin I hydrokloridia, jonka sulamispiste 294°C, ja 9,3 g diastereomeeria II (emäs), jonka sulamispiste on 166°C.

Esimerkki 17 (Menetelmä b) (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/ilR, 5R, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaani/ ja (-)-2- (L-tetrahydrofurfuryyli-/*(lR, 5R, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyy- li-6,7-bentsomorfaan47

Suspensioon, joka sisältää 8,7 g (0,04 moolia) (1R, 5R, 9R)-(-)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, 87 ml absoluuttista mety-leenikloridia ja 16 ml trietyyliamiinia, tiputetaan huoneen lämpötilassa ja sekoittaen pystyjäähdyttäjän alla 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 11,9 g (0,88 moolia) tetrahydrofuraani-2-karboksyylihappo-kloridia 40 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sen jälkeen reak-tioseosta keitetään vielä 2 tuntia refluksoiden. Jäähdytetään, pestään 2 kertaa 30 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös on raakaa 2-(tetrahydro-2-furoyyli)-2’-(tetrahydro-2-furoyylioksi)-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania, joka käytetään seuraavassa pelkistyksessä:

Haihdutusjäännös pelkistetään esimerkin 16 mukaisesti käyttämällä 5,0 g litiumalumiinihydridiä ja pelkistys tuote eristetään mainitussa esimerkissä kuvatulla tavalla tetrahydrofuraanifaasista ja diammo-niumtartraattiliuoksen kloroformiuutteesta. Saadaan otsikkoyhdistei-den raakaseos, joka erotetaan esimerkin 5 mukaisesti ja saadaan puh- 24 63571 taana. Tällöin saadaan 4,8 g (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-/(lR, 5R, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania/, sulamispiste 201°C, ja 3,4 g (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/(1R, 5R, 9R)-2'~ hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania/, sulamispiste 137°C.

Esimerkki 18 (Menetelmä bj (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyll)-/(1R, 5R, 9R)-2l~hydroksi>»5,9~dime-tyyli-6,7-bentsomorfaanl7 ja (-)-2- (L-tetrahydrofurfuryyli)-/T[lR, 5R, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dime- tyyli-6,7-bentsomorfaanjL7 4,34 g (0,02 moolia) (1R, 5R, 9R)-(-)-2'-hydroksi^S,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania muunnetaan esimerkin 16 mukaisesti vastaavaksi 2-(tetrahydro-2-furoyyli)-johdannaiseksi. Saadaan haihdutusjäännöksenä 8,3 g raakatuotetta, joka tionoidaan seuraavalla tavalla vastaavaksi 2-(tetrahydro-2-tiofuroyyli)-johdannaiseksi: Jäännös liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista pyridiiniä ja liuosta keitetään 3 tuntia refluksoiden yhdessä 2,6 g:n kanssa fosforipenta-sulfidia. Sen jälkeen haihdutetaan jäännöstä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 100 ml metyleenikloridia ja 100 ml vettä. Erotussup-pilossa erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan vielä kerran 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiliuokset pestään peräkkäin jäiden läsnäollessa 30 ml:11a 2 n suolahappoa ja kolme kertaa 30 ml:lla vettä. Kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä, jolloin jäljelle jää jäännös, joka muodostuu raa'asta 2-(tetra-hydro-2-tiofuroyyli)-johdannaisesta (5,2 g). Tämä saatetaan reagoimaan edelleen seuraavassa reaktiovaiheessa.

Metyleenikloridiliuoksen haihdutusjäännös pelkistetään esimerkin 16 mukaisesti käyttämällä 1,5 g litiumalumiinihydridiä. Pelkistystuote puhdistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla pylväskromatografisesti alumiinioksidilla. Näin saadaan puhdistettu, mutta ei vielä erotettu molempien otsikkoyhdisteiden seos. Erottaminen tapahtuu esimerkin 5 mukaisesti, jolloin saadaan 0,6 g (-)-2-(D-tetrahydrofurfuryyli)-ja 0,5 g (-)-2-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/llR, 5R, 9R)-2'-hydroksi- 5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaaniajf, joiden sulamispisteet ovat 201° ja 137°C.

63571 25

Esimerkki 19 (Menetelmä c) (-)-2- (D-tetrahydrofurfuryyli) -/*(1R, 5R, 9R) -2 * -hydroksi-5,9-dime-tZY.11-6^7. -bentsomorfaani/ ja (-)-2- (L-tetrahydrofurfuryyli) -/~(1R, 5R, 9R) -21 -hydroksi-5,9-dime-tyyli-6, 7-bentsomorf aan:L7 4,34 g (0,02 moolia) (1R, 5R, 9R)-(-)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania muunnetaan esimerkin 18 mukaisesti 2-(tetrahydro-2-tiofuroyyli)-johdannaiseksi. Tätä keitetään 120 ml:ssa absoluuttista asetonia yhdessä 6,3 g:n kanssa metyylijodidia 2 tuntia refluksoiden ja estäen kosteuden pääsyn. Reaktiotuote saostetaan 600 ml:11a absoluuttista eetteriä ja pääliliuos dekantoidaan selkeyttämisen jälkeen. Tällä tavoin saadaan 2-(tetrahydro-2-tiofuroyyli)-yhdisteen metojodi-di, joka pelkistetään natriumboorihydridillä.

Tätä tarkoitusta varten lisätään saostustuotteeseen 40 ml absoluuttista etanolia ja sekoittaen 5 minuutin sisällä 2,3 g hienoksi jauhettua natriumboorihydridiä 5 osassa. Lämpötila nousee ensimmäisenä 15 minuuttina lämpötilasta 23° lämpötilaan 53°C. Noin yhteensä yhden tunnin kuluttua jäähdytetään ja lisätään tipottain 100 ml 2 n suolahappoa. Sen jälkeen kuumennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja säädetään ammoniakkipitoiseksi väkevällä ammoniakilla ja uutetaan 100 ml:11a kloroformia. Erotetaan erotussup-pilossa ja ravistellaan vielä kerran 50 ml:n kanssa kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan esimerkin 1 mukaisesti alumiinioksidilla, jolloin puhdistettu, mutta ei vielä erotettu seos sisältää molemmat otsikkoyhdisteet. Erottaminen suoritetaan esimerkin 5 mukaisesti, jolloin saadaan 0,4 g (-)-(D-tetrahydrofurfuryyli)- ja 0,25 g (-)-(L-tetrahydrofurfuryyli)-/*(1R, 5R, 9R)-2'-hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania?, joiden sulamispisteet ovat 201° ja 137°C.

Esimerkki 20 (Menetelmä d) (±) -2-tetrahydrofurfuryyli-21-hydroksl-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomor-faanl (raseemiset diastereomeerit I ja II) a) 1-tetrahydrofurfuryyll-2-(p-metoksibentsyy11)-3,4-dimetyyli- 4-hydroksi-piperidllni (isomeeriseos) 24,9 g (0,1 moolia) 2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-· 63571 26 piperidiiniä 200 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 12,6 g natriumvety-karbonaattia sekä 19,7 g (0,12 moolia) tetrahydrofurfuryylibromidia sekoitetaan 24 tuntia lämpötilassa 100°C. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 150 ml kloroformia ja 100 ml vettä. Erotussuppilossa tapahtuneen erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan vielä kerran 50 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan esimerkin 1 mukaisesti pylväskromatografisesti alumiinioksidilla (700 g, aktiivisuus-vaihe III, neutraali) käyttämällä juoksuttimena kloroformia. Puhdasta ainetta sisältävän eluaatin haihduttamisen jälkeen saadaan 16 g jäännöstä, joka saatetaan reagoimaan edelleen seuraavassa reaktiovai-heessa.

b) Renkaan sulkeminen otsikkoyhdisteiksi 16 g 1-tetrahydrofurfuryyli-2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-piperidiiniä (edellisen reaktiovaiheen haihdutusjäännös) ja 80 g kiteytettyä fosforihappoa sekoitetaan typpikaasukehässä 26 tuntia lämpötilassa 130°C. Sen jälkeen laimennetaan 85 ml:11a vettä ja keitetään refluksoiden 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 150 ml bentseeniä, 150 ml n-butanolia ja 165 ml väkevää ammoniakkia ja ravistellaan hyvin. Orgaaninen kerros erotetaan erotussuppilossa ja ravistellaan vesifaasia vielä kaksi kertaa bentsee-ni/n-butanolin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös (10 g) liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja liuos viedään alumiinioksidi-pylvääseen kromatografiaa varten. Tähän lisätään 200 g alumiinioksidia (aktiivisuusvaihe III, neutraali) ja jatketaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Ohutlevykromatografisesti selville saadut jakeet, jotka sisältävät puhdasta ainetta, yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä. Tällä tavoin saadaan 4,0 g jäännöstä, joka muodostuu molempien stereoisomeerien I ja II seoksesta ja erotetaan esimerkin 5 mukaisesti puhtaiksi komponenteiksi. Erottamalla saadaan stereoisomeeri I hydrokloridina, sulamispiste 294°C ja saanto 1,9 g, ja stereoisomeeri II emäksenä, sulamispiste 166°C ja saanto 1,3 g.

Esimerkki 21 (Menetelmä e) ( + )-2-tetrahydrofurfuryyli-2'-hydroksi-5,9g-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani (raseemisesti diastereomeerit I ja II) 63571 27 a) (±)-2-(2-okso-4-etoksikarbonyyli-butyyli)-2*-hydroksi-5,9ot-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridi 10,85 g (0,05 moolia) (+)-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomor-faania, 4,6 g natriumvetykarbonaattia ja 12,3 g (0,055 moolia) 5-bromi-levuliinihappo-etyyliesteriä keitetään 2 tuntia refluksoiden ja sekoittaen seoksessa, jossa on 50 ml dimetyyliformamidia ja 125 ml tetrahydrofuraania. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 250 ml kloroformia ja 100 ml vettä. Erotussuppilossa erotettu vesifaasi uutetaan vielä kerran 50 ml:11a kloroformia, yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 75 ml etanolia ja 25 ml 2 n etanolipitoista suolahappoa, ja liuokseen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes se juuri ja juuri alkaa samentua. Otsikkoyhdiste kiteytyy. Annetaan seistä yön yli lämpötilassa 2°C, erotetaan imulla ja pestään etano-li/eetterillä 1:1 ja sen jälkeen eetterillä. Kidesakka kuivataan ensin ilmassa ja sen jälkeen lämpötilassa 80°C. Saadaan 18,2 g (92 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sulamispiste 212-215°C. Etanoli/eetteristä uudelleenkiteytetty näyte sulaa lämpötilassa 214-216°C. Sulamispiste ei muutu enää kiteytettäessä uudelleen.

b) (±)-2-(2,5-dihydroksi-n-pentyyli)-2'-hydroksi-5,9a-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaani (stereoisomeerien seos) 19,8 g (0,05 moolia) (+)-2-(2-okso-4-etoksikarbonyyli-butyyli)-2*-hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-hydrokloridia muunnetaan vastaavaksi emäkseksi ravistelemalla seoksen kanssa, jossa on 100 ml kloroformia, 100 ml vettä ja 7 ml väkevää ammoniakkia, jolloin emäs löytyy kloroformifaasiin liuenneena. Kloroformifaasin erottamisen jälkeen uutetaan vesifaasi vielä kerran 25 ml:11a kloroformia, yhdistetään kloroformiuutteet, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös pelkistetään litiumalumiini-hydridillä. Tätä varten tiputetaan haihdutusjäännöksen liuokseen 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen puolen tunnin sisällä suspensio, joka sisältää 2,9 g litium-alumiinihydridiä 250 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania.

Sen jälkeen sekoitetaan vielä tunti huoneen lämpötilassa ja keitetään lopuksi 3 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja lisä- 28 63571 tään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen tipottain 10 ml vettä ja tämän jälkeen 290 ml kyllästettyä diammoniumtartraattiliuosta. Ravistellaan hyvin ja erotetaan faasit erotussuppilossa. Tetrahydro-furaanifaasi (ylempi) haihdutetaan tyhjössä ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 100 ml sila kloroformia. Tetrahydrofuraanifaasin haihdutus jäännös otetaan yhdistettyihin kloroformiuutteisiin ja pestään liuos kaksi kertaa vedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan raaka pelkistystuote (17,5 g). Tämä puhdistetaan kromatografisesti alumiinioksidilla. Tällöin käytetään 350 g alumiinioksidia (aktiivisuusvaihe III, neutraali) ja toimitaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Ensin eluoidaan kloroformilla, sen jälkeen kloroformin ja metanolin (tilavuussuhde 99s 1) seoksella, jolloin kerääminen tapahtuu 25 mlsn jakeisiin. Ohutlevykroma-tografisen tarkistuksen jälkeen yhdistetään jakeet, jotka sisältävät puhdasta päätuotetta, ja haihdutetaan tyhjössä. Tällöin saadaan pelkistysjäännös, joka on stereoisomeeriseoksesta koostuvaa päätuotetta.

c) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-21-hydroksi-5,9a-dimetyyli- 6,7-bentsomorfaani (raseemlset diastereomeerit I ja II)

Edeltävän reaktiovaiheen haihdutusjäännöstä (17,5 g) ja 17,5 g p-tolueenisulfonihappoa keitetään refluksoiden 800 ml:ssa ksyleeniä 45 minuutin ajan käyttämällä vedenerotinta. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 100 ml kloroformia, 50 ml vettä ja väkevää ammoniakkia, (10 ml). Erotussuppilossa tapahtuneen erottamisen jälkeen uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformifaasit pestään kaksi kertaa 30 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan kromatografisesti 500 g:11a alumiinioksidia (aktiivisuus-vaihe III, neutraali), jolloin toimitaan esimerkin 1 mukaisesti. Eluoidaan ensin kloroformi/metanolilla (tilavuussuhde 99:1) nopeammin kulkevien epäpuhtauksien erottamiseksi ja sen jälkeen käyttämällä tilavuussuhdetta 95:5. Jakeet, jotka sisältävät puhdasta reaktiotuotetta, yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä. Tällöin jäljelle jää 12 g jäännöstä, joka sisältää vielä hieman liuotinta. Tälle jäännökselle suoritetaan esimerkissä 7 kuvattu molempien diastereomeerien erottaminen. Tällöin saadaan diastereomeerin I hydrokloridia (2,4 g) ja diastereomeeria II emäksenä (2,2 g). Sulamispisteet 284°C ja 161°C nousevat uudelleenkiteyttämisen jälkeen 294°C ja 166°C.

29

Esimerkki 22 (Menetelmä f) 6 35 71 (±) -2-tetrahydrofurfuryyli-21 -hydroksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomor^-faani (raseemiset diastereoimeerit I ja II) a) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-21-bentsoyylioksi-5,9a-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaani (diastereomeerien seos) 3,21 g (0,01 moolia) 2'-bentsoyylioksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomor-faania alkyloidaan esimerkin 8 mukaisesti, kun mukana on 0,95 g nat-riumvetykarbonaattia dimetyyliformamidi/tetrahydrofuraanissa, 2,82 g p-tolueenisulfonihappo-tetrahydrofurfuryyliesteriä. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja ravistellaan yhdessä jäännöstä, 50 ml kloroformia ja 50 ml vettä. Erotussuppilossa tapahtuneen erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan jäännöksenä molempien ra-seemisten diastereomeerien (+)-2-tetrahydro-furfuryyli-21-bentsoyyli-oksi-5,9a-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänien seos.

b) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-2 *-hydroksi-5,9a-dimetyyli- 6.7- bentsomorfaani (raseemiset diastereomeerit I ja II)

Edeltävän synteesivaiheen haihdutusjäännös liuotetaan 75 ml:aan meta-nolia ja liuokseen lisätään 20 ml 2 n natriumhydroksidia, minkä jälkeen sitä keitetään refluksoiden 15 minuuttia. Tämän jälkeen tehdään happameksi 25 ml:11a 2 n suolahappoa ja haihdutetaan tyhjössä. Ravistellaan yhdessä jäännöstä, 50 ml kloroformia, 50 ml vettä ja 2 ml väkevää ammoniakkia. Erotussuppilossa tapahtuneen erottamisen jälkeen vesiliuos uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös muodostuu molemmista raseemisista diastereomeereista I ja II, jotka erotetaan esimerkin 7 mukaisesti kiteyttämällä hydrokloridi. Näin saadaan diastereomeerin I hydroklo-ridia 0,7 g:n saannolla, sulamispiste 294°C, ja diastereomeeria II 0,4 g:n saannolla, sulamispiste 166°C.

63571 30

Esimerkki 23 (Menetelmä g) (±)-2-tetrahydrofurfuryyli-21-hydroksi-5,9a-dimetyyll-6,7-bentsomor-faani (raseeminen dlastereomeeri I) 2.0 g (0,0062 moolia) (+)-tetrahydrofurfuryyli-21-metoksi-5,9a-di-metyyli-6,7-bentsomorfaania (otsikkoyhdisteen 0-metyyli-johdannainen) ja 2 g hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia kuumennetaan 4 tuntia lämpötilassa 210°C 20 ml:ssa dietyleeniglykolia. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan 100 ml:11a vettä, tehdään happameksi väkevällä suolahapolla, säädetään ammoniakkipitoiseksi väkevällä ammoniakilla ja ravistellaan 50 ml:11a kloroformia. Erotussuppilossa erotettu vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 25 ml:lla kloroformia. Nämä kolme kloroformiuutetta yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään vesipitoisesta metanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä 1,7 g = 89 % teoreettisesta, sulamispiste 173-175°C. Sulamispiste nousee lämpötilaan 176°C vesipitoisesta metanolista tapahtuneen uudelleen-kiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 24 (Menetelmä g) (±)-tetrahydrofurfuryyli-21 -hydroksi-5,9ot-dimetyyli-6,7-bentsomor-faani (raseeminen diastereomeeri I) 2.0 g (0,0062 moolia) (+)-2-tetrahydrofurfuryyli-2'-metoksi-5,9ot-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania (otsikkoyhdisteen O-metyyli-johdannainen) ja 20 g vedetöntä pyridiini-hydrokloridia kuumennetaan 30 minuuttia lämpötilassa 190°C. Jäähdyttämisen jälkeen sulateeseen lisätään 20 ml vettä ja 12,5 g natriumkarbonaattia ja pyridiini tislataan pois vesihöyryillä. Jäännöstä ravistellaan 50 ml:n kanssa kloroformia ja erotussuppilossa erotettu vesifaasi uutetaan vielä kerran 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään vesipitoisesta metanolista. Saadaan 0,9 g otsikkoyhdistettä, mikä vastaa 47 %:n saantoa teoreettisesta. Yhdisteen sulamispiste on 171-174°C, joka nousee vesipitoisesta metanolista kiteyttä-misen jälkeen lämpötilaan 176°C.

Claims (1)

1. 31 63571 Patenttivaatimus Menetelmä analgeettisesti vaikuttavien, raseemisten tai diastereo-meeristen ja optisesti aktiivisten 2-tetrahydrofurfuryyli-|lR/S, 5R/S, 9R/SJ-2,hydroksi-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfäänien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava I (R-muoto) tai sen peilikuva (S-muoto) —T H CH2—12" y >=/ V HO J tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen norbentsomor£aani --N /~~V^H II ^h3 ycHo HCT J saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa jn X-CH2 0 ^ jossa X on nukleofiilisesti poistettavissa oleva ryhmä, parhaiten halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi, sekä arvyli-sulfonyylioksi-, aralkyylisulfonyylioksi-, tai alkyylisulfonyyli-oksiryhmä; tai 32 6 3 5 71 b) pelkistetään kaavan IV mukainen karboniamidi tai tioamidi A-U -N _/ IV <QX'' ch3 HO 3 jossa Y on happi- tai rikkiatomi; tai c) pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste γΙγί] «*» ,_ ^ 0 ' V ,__S* A<“> __H0^ ' CH3 _ jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R-* on 1-4 hiiliatominen alkyyliryhmä, parhaiten metyyliryhmä, ja on epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni; tai d) suljetaan happamien katalyyttien läsnäollessa yleiskaavojen Vila ja Vllb mukaisissa yhdisteissä rengas J7 \ “s /- CH3 HO^ 33 63571 /CH2—to j —N r\, H VIIb /3 /C'cH3 2 ®3 joissa Z on halogeeniatomi, hydroksiryhmä, alkoksi-, asyylioksi-tai aryylisulfonyyli- tai alkyylisulfonyylioksiryhmä; tai e) lohkaistaan vettä pois kaavan VIII mukaisista yhdisteistä -N VIII CiJ3 HO ' CH3 tai f) suoritetaan esterilohkaisu kaavan IX mukaisissa yhdisteissä /CH2—t0J -N ft ch3 R70 ^ CH3 jossa on epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta johdettu asyyliryhmä; tai g) suoritetaan eetterilohkaisu kaavan X mukaisissa yhdisteissä 34 6 3 5 71 CH2—L0 / r—N ' X'' CH3 o s>=' VCH r8o 3 p 3ossa R on alkyyli- tai aralkyyliryhmä; ja mahdollisesti muunnetaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. 35 6 3 5 71 Förfarande för framställning av analgetiskt verkande, racemiska eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-tlR/S, 5R/S, 9R/SJ-2'-hydroxi-5,9-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraaddi-tionssalter, vilka föreningar har formeln I (R-formen) och dess spegelbild (S-formen) -Tl·* —ch2—[2^ h3 1 Her kännetecknat därav, att a) norbensomorfan med formeln II — /rL lxH 11 \ ^h3 omsätts med en föreninq med formeln III X-CH 111 där X är en nukleofilisk avtagbar grupp, företrädesvis en halogen-atom, särskilt klor, brom eller jod, samt en arylsulfonyloxi-, aralkylsulfonyloxi- eller alkylsulfonyloxiqrupp, eller b) en karbonamid eller tioamid med formeln IV 36 63571 J-O -N _TIV <ryvN ch3 ^=/ %ch- HO * där Y är en syre- eller svavelatom, reduceras, eller c) en förening med formeln V /-g I« —N v / a(_) ^ y-—*K^CH3 HO CH3 där Y avser det samma som ovan och R Mr en alkylgrupp med 1-4 kol-atomer, företrädesvis en metylgrupp, och är en oorganisk eller organisk syras anjon, reduceras eller d) i föreningar med de allmänna formlerna Vila och Vllb « /CH2-0^ N / Vila V \ \=J \ CH3 H0/ 3 63571 37 /ch2—L0 J —N _/ H VII b OXS ΗοΛ-7 ^ CH3 där Z är en halogenatom, en hydroxigrupp, en alkoxi-, acyloxi-eller en arylsulfonyloxi- eller alkylsulfonyloxigrupp, sluts ringen i närvaro av en sur katalyt, eller e) ur en förening med formeln VIII y CH2 LdhfkJ -N / \^H VIII <fVVcH3 HO S—* ' CH3 spjälks vatten, eller f) i föreningar med formeln IX /«2—^L0J -N fW. Λ 7 'CH3 där R7 §r en ur en oorganisk eller organisk syra härledd acylqrupp, utförs eterspjälkning, eller g) i föreningar med formeln X