CH622016A5 - Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans - Google Patents

Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans Download PDF

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CH622016A5
CH622016A5 CH384779A CH384779A CH622016A5 CH 622016 A5 CH622016 A5 CH 622016A5 CH 384779 A CH384779 A CH 384779A CH 384779 A CH384779 A CH 384779A CH 622016 A5 CH622016 A5 CH 622016A5
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CH
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tetrahydrofurfuryl
acid
methyl
compounds
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CH384779A
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Herbert Dr Merz
Adolf Dr Langbein
Gerhard Dr Walther
Klaus Dr Stockhaus
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Boehringer Sohn Ingelheim
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    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel I
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//
Ku
20 worin
R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;
R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und
R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.
25 In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 und R2 bezüglich des carbocy-clischen Ringes cis-ständig angeordnet. Daraus folgt, dass sofern R1 und R2 die genannten Alkylgruppen bedeuten und R2 von R3 verschieden ist, nur Verbindungen der a-Reihe mit
30 cis-ständigen Alkylresten R1 und R2 erhalten werden.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Methyl und R3 Wasserstoff bezeichnen (2-Tetra-hydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane) hergestellt.
35 Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Norben-zomorphan der Formel II
hT
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:in
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ss besitzt 2 Asymmetriezentren, wenn R2 = R3 ist bzw. 3 Asymmetriezentren, wenn R2 mit R3 nicht identisch ist.
Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung des Asymmetriezentrums C-9 (Beschränkung auf die a-Reihe) «o existieren die der Formel I zugrundeliegenden Norverbindun-gen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden.
Bezeichnung
Form von II
Konfiguration
(±>-ii (-)-ii (+)-H
racemisch linksdrehend rechtsdrehend
1R, 5 R, 9 R 1S, 5 S, 9 S
3
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Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetra-hydrofuran-Ring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (1,2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:
Bezeichnung Konfiguration
Benzomorphan N-Tetrahydro-furfuryl-Rest
1.1 1 R, 5 R, 9 R-(—) D-(—) \
1S, 5 S, 9 S-(+) L-(+) J Ulastere0 v ' v J meres 1
1.2 lR,5R,9R-(-) L-(+) \ lS,5S,9S-(+) D-(—) J
Welche der zu (1,1) bzw. zu (1,2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter.
Für einige der näher untersuchten erfindungsgemäss erhältlichen 2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphane (Formel I, R1=R2=CH3 und R3=H) hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers der Formel II durch Einführung des D-(—)- oder L-(+)-Tetrahydrofurfuryl-Restes nicht verändert wird. Es ist wahrscheinlich, aber keineswegs sicher vorauszusagen, dass dieser Zusammenhang auch für Verbindungen der Formel I mit anderen Kombinationen von R1 bis R3 gilt.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Vertretern keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1R, 5R, 9R bzw. IS, 5S, 9S, so ist damit eindeutig die Konfiguration am C-9 festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «a» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Beschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III
CH
(iii)
worin
R7 einen Acylrest darstellt, der Esterspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
Von praktischer Bedeutung sind vor allem niedere aliphatische einfache aromatische und hetereocyclische Acylreste, insbesondere Acetyl, Propionyl, Benzoyl und Tetrahydro-2-furoyl.
Die Esterspaltung kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden. Am einfachsten ist die saure oder alkalische Hydrolyse, die vorzugsweise in wässriger, alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösung vorgenommen wird. Die in weiten Grenzen variierbare Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen 20 und 100°C.
Ausserdem kann die Esterspaltung auch auf reduktivem Wege erfolgen. Hierfür eignet sich insbesonders die Reduktion mit Hilfe von komplexen Hydriden.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z.B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus race-misch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.
Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Norbenzomorphan der Formel
IV
H
r7c mit einer Verbindung der Formel V
x-ch2
worin X eine nucleophil entfernbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxy-, Aralkylsulfonyloxy- oder eine Alkylsulfonyl-oxygruppe, bedeutet, umsetzt.
Die optisch aktiven Tetrahydrofurfurylhalogenide der Formel V können aus den bekannten optisch aktiven Alkoholen s
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(F.C. Hartmann und R. Barker, J. Org. Chem. 29 (1964) 873-877) durch Halogenierung, z.B. mit Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt werden:
L-(+)-Tetrahydrofurfurylalkohol: [a]^5 = +15,3° (c= 5,
Nitromethan) Kp76°/16mmHg D-(— )-Tetrahydrofurfurylalkohol: [a]^5 = — 15,7°(c=5,
Nitromethan) Kp76°/16mmHg L-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid: [a]^5 = +3,9° (c = 5,
Nitromethan) Kp 66-67°/16 mm Hg D-(—)-Tetrahydrofurfurylbromid: [a]^5 = — 3,8°(c=5,
Nitromethan)
Kp 67°/16 mm Hg.
Durch Umsetzung der Tetrahydrofurfurylalkohole mit Sulfonsäurehalogeniden sind entsprechende Sulfonsäureester darstellbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Fonnel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfon-säure und Äthanphosphonsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z.B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z.B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindung mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vergi, hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxi-col. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z.B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit üblichen Trägerstoffen, in Neutralfetten oder Poly-äthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Beispiel
( ± )-2-Tetrahydrof uri uryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemische Diastereomere I und II)
a) ( ± ) -2-Tetrahydrof urf uryl-2'-benzoyl-oxy-5,9 a-dimethyl-6,7-benzomorphan
(Diastereomeren-Gemisch)
3,21 g (0,01 Mol) 2'-Benzoyloxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzo-morphan werden in Gegenwart von 0,95 g Natriumhydrogen-carbonat in Dimethylformamid/Tetrahydrofuran mit 2,82 g p-Toluolsulfonsäuretetrahydrofurfurylester alkyliert. Anschliessend wird i.V. eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden nach Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Man erhält als Rückstand ein Gemisch der beiden racemischen Diastereomeren (±)-2-Tetrahydro-furfuryl-2'-benzoyloxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzo-morphane.
b) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9 a-dimethyl-6,7-benzomorphan
(racemische Diastereomere I und II)
Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Synthesestufe wird in 75 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 20 ml 2 n NaOH 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird mit 25 ml 2 n HCl angesäuert und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform, 50 ml Wasser und 2 ml konz. Ammoniak geschüttelt. Nach Abtrennung im Scheidetrichter wird die wässrige Lösung noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlo-roform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus den beiden racemischen Diastereomeren I und II.
Die racemischen Diastereomeren I und II werden in Form ihrer Hydrochloride getrennt. Hierbei verfährt man folgenders
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massen: Das Diastereomeren-Gemisch wird unter Zugabe von konz. Salzsäure in Äthanol gelöst. Es tritt alsbald Kristallisation ein. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther 1:1 dann mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 80°C getrocknet. Man erhält noch nicht ganz reines Hydrochlorid des Diastereomeren I und die Mutterlauge 1. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt reine Substanz vom Schmelzpunkt 294°C und die Mutterlauge 2. Eindampfen der Mutterlauge 2 führt zu Nachkristallisat mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 288°C und der Mutterlauge 3. Letztere wird zusammen mit der Mutterlauge 1 i.V. eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei weitere Substanz vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C und die Mutterlauge 4 anfallen. Die Kristallisate vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C werden zusammengefasst und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei noch einmal reines Hydrochlorid des Diastereomeren I mit dem Schmelzpunkt 294°C und die Mutterlauge 5. Die Gesamtausbeute an reiner Substanz vom Schmelzpunkt 294°C liegt bei 0,7 g.
Das Diastereomere II wird aus den Mutterlaugen 3, 4 und 5 folgendermassen isoliert. Die Mutterlaugen werden i.V. eingedampft und der Rückstand mit 75 ml Chloroform, 75 ml Wasser und 10 ml konz. Ammoniak geschüttelt. Nach Abtrennung der Chloroform-Phase im Scheidetrichter wird die wässrige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus der rohen Base des zweiten Diastereomeren. Er wird aus einem Gemisch aus Toluol und Benzin (60 bis 80°C) im Volumenverhältnis 70:30 kristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt und mit wenig kaltem Toluol/Benzin, dann mit Benzin gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält reines Diasteromeres II mit dem Schmelzpunkt 166°C. Die eingedampfte Mutterlauge ergibt einen Rückstand, der aus einem Gemisch der beiden Diastereomeren besteht, das erneut für die beschriebene Trennung eingesetzt werden kann.
Das Diastereomere II wird in deiner Ausbeute von 0,4 g und einem Schmelzpunkt von 166°C erhalten.
Analog dem vorstehenden Beispiel können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(—)-2-(D-Tetrahydrofuriuryl)-[(IR, 5R, 9R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphanl Base: Fp.: 201°C
[a]* = -108,5°C (c = 1, Methanol)
622016
(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Base: Fp.: 200°C
[aß5 = + 109,3°C (c = 1, Methanol)
(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl-[(lR, 5R, 9R)-2 -hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphanl Base: Fp.: 137°C
[a]g = —98,5°C (c = 1, Methanol)
(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyI-6,7-benzomorphan]
Base: Fp.: 137°C
[a]g = +98,2°C (c = 1, Methanol)
(—)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-
trimethyl-6,7-benzomorphan
Fp.: 182°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan racemisches Diastereomeres I Fp.: 210°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5-methyl-9a-äthyl-6,7-benzomorphan Fp.: 171°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-äthyl-9 a-methyl-6,7 -benzomorphan Fp.: 170°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5,9a-diäthyl-6,7-benzomorphan Fp.: 239°C (Hydrochlorid)
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan Fp.: 171-172° C (Methansulfonat)
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan Fp.: 150-151°C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan Fp.: 152°C
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Claims (7)

  1. 622016
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel in in Form der Racemate einsetzt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfu-ryl-6,7-benzomorphanen der Formel I
    (I),
    worin
    R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;
    R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
    TO
    (HD,
    Vi r.
    worin
    R7 einen Acylrest darstellt, der Esterspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III mit race-mischem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel HI mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchführt.
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