KR100444007B1 - 광화학치료또는진단에사용하기위한5-아미노레불린산의에스테르 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는, 5-아미노레불린산의 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물, 인체의 외부 또는 내부 표면의 질환 또는 이상을 진단하고 광화학 치료하는데 있어서의 이들의 용도, 및 본 발명을 수행하기 위한 제품과 키트에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노, 아릴, 옥소 또는 플루오로 그룹에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소, 황 또는 인 원자에 의해 임의로 차단된 알킬을 나타낼 수 있고,
R2는 수소 원자 또는 그룹 R1을 나타내며, R2그룹은 모두 동일하거나 상이할 수 있다.
Description
본 발명은 광화학 치료 또는 진단에서 감광제로서 유용한 5-아미노레불린산(ALA)의 유도체, 특히 ALA의 에스테르에 관한 것이다.
광화학 치료 또는, 또한 공지되어 있는 광역학 치료(PDT)는 피부 병(예: 건선)과 같은 특정 비악성 병변 뿐만 아니라, 피부 또는 다른 상피 기관이나 점막, 특히 암 또는 전암성 병변의 다양한 이상 또는 질환의 치료를 위해 최근 개발된 기술이다. 광화학 치료는 인체의 질환 부위에 감광제(광화학 치료제)를 적용시킨 다음, 광활성 광에 노출시켜 감광제를 활성화시키고, 이를 세포독성 형태로 전환시킴으로써, 감염된 세포를 죽이거나 이들의 증식 잠재력을 감소시키는 방법을 포함한다.
특히, 소랄렌, 포피린, 클로린 및 프탈로시아닌을 포함한 감광제의 범위가 공지되어 있다. 이러한 약물은 노광시키는 경우 독성으로 변한다.
감광제는 다양한 메카니즘에 의해 직접 또는 간접적으로 이들의 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들면, 특정 감광제는 광에 의해 활성화되는 경우 직접적으로 독성이 되는 반면에, 다른 것은 독성 종, 예를 들면, 산화제(예: 단일 산소 또는 다른 산소 유도된 유리 라디칼)가 생성되도록 작용하는데, 이는 세포 물질 및 생체 분자(예: 지질, 단백질 및 핵산)에 극히 유해하다. 소랄렌은 직접적으로 작용하는 감광제의 예이며, 노광시 이들은 부가물 및 두 가닥의 DNA 분자 사이에 가교결합을 형성함으로써, DNA 합성을 억제한다. 이러한 치료법에 의한 불행한 위험은 원하지 않는 돌연변이 및 발암성 부작용을 유발할 수 있다는 것이다.
이러한 단점은 다른 간접적인 작용 형태를 갖는 감광제를 선택함으로써 피할 수 있다. 예를 들면, 독성 산소 종의 생성에 의해 간접적으로 작용하는 포피린은 돌연변이성 부작용을 나타내지 않으며, 광화학 치료에 보다 유용한 도움을 준다. 포피린은 헴의 합성시 천연으로 존재하는 전구체이다. 특히, 헴은 철(Fe3+)이 효소 페로킬레이타제의 작용에 의해 프로토포피린 IX(Pp)에 혼입되는 경우에 생성된다. Pp는 상당히 효능있는 감광제인 반면에, 헴은 감광 효과가 없다.
이러한 포피린계 약물의 하나인, 포토프린은 최근 특정 암 치료시의 감광제로서 인정되었다. 주요 단점은 이것이 비경구적으로, 일반적으로는 정맥내로 투여되어야만 하므로, 정맥내 주사에 이어서 수주간을 지속할 수 있는 피부의 감광화를 유발한다는 것이다. 포토프린은 포피린의 큰 올리고머로 이루어지며, 국소 적용되는 경우에, 피부에 용이하게 침투되지 못한다. 유사한 문제점이 소위 "헤마토포피린 유도체(Hpd)"라 불리우는 다른 포피린계 감광제에 존재하며, 이는 또한 암 광화학 치료시 사용되기 위해 보고되고 있다(참조: S. Dougherty. J. Natl. Cancer Ins., 1974, 52; 1333; Kelly and Snell, J. Urol, 1976, 115, 150). HPd는 헤마토포피린을 아세트산 및 황산으로 처리한 후에, 아세틸화 생성물을 알칼리에 용해시킴으로써 수득한 착화합물 혼합물이다.
이들 문제점을 해결하기 위하여, Pp 전구체의 광화학 치료 잠재력에 대해 연구되고 있다. 특히, Pp 전구체 5-아미노레불린산(ALA)이 특정 피부암에 대한 광화학 치료제로서 연구되고 있다. 헴 합성의 제1 단계에서 석시닐 CoA 및 글리신으로부터 형성되는 ALA는 한정된 정도로 피부를 침투할 수 있으며, Pp의 국소 형성을 유도하고, 페로킬레이타제(금속화 효소)의 작용은 헴 합성시 속도 제한 단계이므로, 과량의 ALA에 의해 감광제인 Pp가 축적된다. 따라서, ALA를 피부 종양에 국소적용시킨 다음, 수시간 후에 종양을 노광시키면, 유용한 광화학 치료 효과가 수득될 수 있다(참조: 제WO91/01727호). 피부 피복 바실로마 및 비늘모양의 세포 암종은 건강한 피부보다 ALA에 의해 보다 용이하게 침투되고, 페로킬레이타제의 농도는 피부 종양에서 낮아지므로, ALA의 국소 투여시 종양에서 Pp의 생성이 선택적으로 증진되는 것으로 밝혀졌다.
그러나, ALA의 사용이 당해 분야에서 상당히 진보된 것 같지만, ALA를 사용하는 광화학 치료에서 항상 전적으로 만족스러운 것은 아니다. ALA는 광범위한 종양 또는 다른 상태를 치료하기에 충분한 효율로 모든 종양 및 다른 조직에 침투될 수 없고, 또한 ALA는 약제학적 제형에서 불안정해진다. 따라서, 개선된 광화학 치료제에 대한 요구가 존재하게 된다.
본 발명은 이러한 요구를 나타내는 것이며, 특히 종양 또는 다른 이상을 보다 잘 침투할 수 있고, 선행 기술 분야에 기술된 것에 비하여 증진된 광화학 치료효과를 나타내는 광화학 치료제를 제공하기 위한 것이다.
따라서, 한 측면에 있어서, 본 발명은 광화학 치료 또는 진단에 사용하기 위한 화합물인, 5-아미노레불린산의 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을제공한다.
본 발명의 에스테르에서, 5-아미노 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 후자의 경우에는 ALA 에스테르이다.
보다 특히, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 임의로 치환된 알칸올을 갖는 5-아미노레불린산의 에스테르, 즉 알킬 에스테르 또는 치환된 알킬 에스테르이다.
문헌[참조: Database Xfire, entries 3060978, 5347132, 5499790, 5620924, 5633390, 5991317 and 6517740 (Beilstein); Cosmo Sogo Kenkyusho KK, Patent Abstracts of Japan, Vol 16; No. 156 (C-0930), 16.4.1992; EP-A-316179(Tokuyama Soda KK), GB-A-2058077 (Hudson et al) and DE-A-2411382 (Boehringer Sohn Ingelheim)]은 5-아미노레불린산의 알킬 에스테르 유도체, 이의 염, 및 이의 제조방법을 기술하고 있다.
따라서, 다른 관점에서 볼 때, 본 발명은 광화학 치료 또는 진단에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제공할 수 있다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노, 아릴, 옥소 또는 플루오로 그룹에 의해 임의로 치환되고, 산소, 질소, 황 또는 인 원자에 의해임의로 차단된 알킬을 나타낼 수 있고,
R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 R1을 나타낸다.
치환된 알킬 그룹 R1은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 따라서, 적합한 그룹 R1에는, 예를 들면, 치환되지 않은 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알콕시알킬, 폴리하이드록시알킬 및 하이드록시 폴리 알킬렌옥시알킬 등이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은 카복실레이트 및 카보네이트 그룹을 둘 다 포함한다. 따라서, 아실옥시 치환된 알킬 그룹에는, 예를 들면, 알킬카보닐옥시 알킬이 포함된다. 이러한 그룹에서, 알킬렌 잔기는 바람직하게는 하기 알킬 그룹에 대해 정의한 탄소수를 갖는다. 바람직한 아릴 그룹에는 페닐 및 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로 방향족 그룹, 특히 페닐이 포함되며, 이러한 그룹은 자체가 임의로 치환될 수 있다.
치환된 알킬 그룹 R1의 예에는 알콕시메틸, 알콕시에틸 및 알콕시프로필 그룹이나, 아실옥시메틸, 아실옥시에틸 및 아실옥시프로필 그룹(예: 피발로일옥시메틸)이 포함된다.
본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화합물에는 R1이 치환되지 않은 알킬 그룹을 나타내고/내거나, R2가 각각 수소 원자를 나타내는 화합물이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"에는 장쇄 또는 단쇄의 직쇄 또는 측쇄 지방족 포화 또는 불포화 탄화수소 그룹이 포함된다. 불포화 알킬 그룹은 일불포화 또는 다불포화될 수 있으며, 알케닐 및 알키닐 그룹이 둘 다 포함된다. 이러한 그룹의 탄소수는 40개 이하일 수 있다. 그러나, 탄소수 10 이하(예: 8), 보다 바람직하게는 6 이하, 특히 바람직하게는 4 이하의 알킬 그룹이 바람직하다.
ALA-메틸에스테르, ALA-에틸에스테르, ALA-프로필에스테르, ALA-헥실에스테르, ALA-헵틸에스테르 및 ALA-옥틸에스테르와 이의 염을 특히 언급할 수 있고, 이는 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화합물을 나타낸다.
본 발명에 사용되는 화합물은 다작용성 화합물의 유도체화를 위해 당해 분야에 잘 공지된 표준 방법과 절차, 특히 에스테르화를 사용하여 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 이러한 화합물의 에스테르화는 원하는 그룹 만을 활성화시키고, 에스테르화 조건하에서 반응에 참여하도록 하는 적절한 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 에스테르를 제조하기 위해 사용되는 치환된 알칸올의 치환체는 에스테르화 동안 보호될 수 있다. 유사하게, 화학식 I의 화합물에 이 그룹을 공급하는 화합물 상의 NR2 2그룹은 반응 동안 보호된 다음, 탈보호될 수 있다. 이러한 보호/탈보호 방법은 유도체, 특히 잘 공지된 아미노산의 에스테르의 제조를 위해 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참조: Mcomie in "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 and T. W. Greene in "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley-Interscience, 1981).
따라서, 다른 측면에 있어서, 본 발명은 5-아미노레불린산의 카복시 그룹의에스테르를 형성함을 포함하는, 본 발명에 사용되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 5-아미노레불린산 또는 이의 에스테르화 가능한 유도체를 알칸올 또는 이의 에스테르 형성 유도체와 반응시킴을 포함하는, 본 발명에 사용되는 화합물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
보다 특히, 본 발명의 이러한 측면은,
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계 및
(b) 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시키는 단계 중의 하나 이상을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 화학식 II 및 III에서,
X는 이탈 그룹, 예를 들면, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 또는 알콕시 그룹을 나타내거나,
COX는 산 무수물 그룹을 나타내며,
R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
단계(a)의 반응은 편리하게는 물, 아세톤, 디에틸에테르, 메틸포름아미드,테트라하이드로푸란 등과 같은 용매 또는 용매 혼합물 중에서 혼합물의 비점 이하의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 수행할 수 있다.
에스테르화 반응 조건은 사용된 알콜에 따라 좌우되며, 조건은 최대 수율의 에스테르가 수득되도록 선택할 수 있다. 에스테르화 반응은 가역적인 평형 반응이므로, 반응 조건은 최대 수율의 에스테르 생성물이 수득되는 방법으로 선택할 수 있다. 이러한 조건은 물과의 공비 증류물을 형성함으로써 통상의 에스테르화 반응에서 형성된 물을 제거할 수 있는 용매를 선택함으로써 수득할 수 있다. 이러한 용매의 예로는 방향족 탄화수소 또는 물과의 공비 증류물을 형성할 수 있는 다른 화합물, 예를 들면, 일부 염소화 탄화수소(예: 클로로포름)가 있다. 5-ALA의 저급 에스테르의 형성을 위하여, 평형 반응은 과량의 알콜을 사용함으로써 에스테르 쪽으로 유도할 수 있다. 다른 에스테르의 경우에, 평형은 과량의 산을 사용함으로써 에스테르 생성물 쪽으로 유도할 수 있다.
에스테르화 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Saul Patai in "The chemistry of the carboxylic acids and esters", (Ch. 11, p. 505, Interscience 1969) 및 Houban Weyl, (Methoden der Organische Chemie, Band E5, "Carbonsauren und carbonsauren-derivate", p. 504, Georg Thieme Verlag, 1985)]에 기술된 바와 같이 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 아미노산의 유도체의 형성은 동일한 문헌(참조: Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, Band XI/2, "Stickstoffverbindungen", p. 269, Georg Thieme Verlag, 1958)에 기술되어 있다.
반응은 편리하게는 촉매(예: 무기 또는 유기산) 또는 산 결합제(예: 염기)의존재하에서 수행될 수 있다.
출발 물질로서 사용되는 화합물은 문헌에 공지되어 있으며, 많은 경우에, 시판되고 있거나, 자체가 공지된 방법을 사용하여 수득할 수 있다. ALA는, 예를 들면, 시그마(Sigma) 또는 포토큐어(Photocure; Oslo, Norway 소재)에서 시판하고 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태를 가질 수 있다. 이러한 염은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기산과의 산 부가염이다. 적절한 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 아스코르브산이 포함된다. 염 형성 방법은 당해 분야에 통상적이다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따라 사용되는 화합물 및 이의 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는데, 즉 감광제는 당해 화합물을 광화학 치료제로서 유용할 수 있도록 만든다.
ALA와 마찬가지로, 화합물은 Pp의 생성 증진에 의해 이들의 효과를 나타내는데, 원하는 작용 부위로의 전달에 따라, 표적 세포에 존재하는 가수분해 효소(예: 에스테라제)는 에스테르를 모 ALA로 분해시킨 다음, 이를 헴 합성 경로로 도입시켜, Pp가 형성되도록 한다. 그러나, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 ALA 자체에 비하여 수 많은 이점을 갖는다. 먼저, 화합물은 ALA에 비하여 피부 및 다른 조직에 잘 침투될 수 있고, 보다 깊이, 그리고 보다 신속히 침투된다. 이는 특히, 국소 투여의 경우에 중요한 이점이다. 둘째로, 에스테르는 놀랍게도 ALA 보다 Pp 생성의보다 우수한 증진제인 것으로 밝혀졌다. ALA 에스테르 투여 후의 Pp 생성 수준은 ALA 단독의 경우 보다 더 높다. 셋째로, 본 발명에 사용되는 화합물은 처리되는 표적 조직에 대한 선택성이 개선되는데, 즉 Pp 생성 증진 효과는 원하는 표적 병변으로 국소화할 수 있고, 주위의 조직으로 확대되지 않는다. 이는 특히 종양의 경우에 명백하다. 마지막으로, 화합물은 투여시 표적 조직에 더 잘 국소화된다. 이는, 특히 전신 적용의 경우에 중요한데, 이는 다른 포피린계 감광제에 대해 문헌에 보고된 바와 같이, 바람직하지 못한 감광 효과가 감소되거나 제거될 수 있음을 의미하기 때문이다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께, 상기 기술한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 광화학 치료, 특히 광화학 치료에 반응하는 인체의 외부면 또는 내부면의 질환 또는 이상을 치료하는데 사용하기 위한 치료제의 제조를 위한, 상기 기술한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 또한 제공한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 이상 및 질환에는 광화학 치료에 반응하는 악성, 전악성 및 비악성 이상 또는 질환, 예를 들면, 종양 또는 다른 성장, 피부 질환(예: 건선, 자외선 각화증, 피부 찰과상) 및 다른 장애 또는 감염(예: 세균, 바이러스 또는 진균성 감염, 예를 들면, 헤르페스(Herpes) 바이러스 감염)이 포함된다. 본 발명은, 특히 조성물이 직접 적용될 수 있는 별개의 병변(병변은 본 명세서에서 종양 등을 포함시키는 광의의 의미로 사용된다)이 형성되는 장애, 질환 또는 이상의 치료시 적합하다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 인체의 내부면 및 외부면에는, 예를 들면, 점막, 기관(예: 호흡기, 위장관 및 비뇨생식기관)의 내막 및 표면 위가 비어 있는 관이 있는 선(gland)(예: 간, 피지선이 있는 모낭, 유선, 타액선 및 정낭)을 포함한, 피부 및 다른 모든 상피 및 장막 표면이 포함된다. 피부 이외에, 이러한 표면은, 예를 들면, 질 내막, 자궁 내막 및 요로상피의 내막이 포함된다. 이러한 표면은 또한 질환 또는 암 조직의 절제 후에 인체에 형성된 공동, 예를 들면, 종양(예: 신경교종) 절제 후의 뇌 공동을 포함할 수 있다.
이러한 표면의 예로는 (i) 피부 및 결막; (ii) 입, 인두, 식도, 위, 장 및 장 부속물, 직장 및 항문관의 내막; (iii) 비내 통로, 비동, 비인강, 기관, 기관지 및 세기관지의 내막; (iv) 요관, 방광 및 요도의 내막; (v) 질, 자궁 경부 및 자궁의 내막, (vi) 두정 및 내장 늑막; (vii) 복막 및 골반강의 내막과, 이러한 공동에 포함된 기관의 표면; (viii) 뇌척수 경막 및 뇌수막, 및 (ix) 예를 들면, 수술시 직접 또는 니들을 통해 삽입된 광섬유를 통해 광활성 광에 영향받기 쉽게 될 수 있는 고형 조직에서의 종양이 포함된다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 잘 공지된 기술에 따라, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다. 조성물은 국소, 경구 또는 전신으로 투여할 수 있다. 국소용 조성물이 바람직하며, 겔제, 크림제, 연고, 분무제, 로션, 고약(salve), 스틱, 비누, 산제,페사리(pessary), 에어로졸, 점적제(drop) 및 당해 분야에 통상적인 다른 약제학적 형태의 제제가 포함된다.
연고 및 크림제는, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 가하면서, 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 수 있다. 산제는 적합한 분말 기재를 사용하여 형성할 수 있다. 점적제는 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비수성 기재와 함께 제형화할 수 있다. 에어로졸 분무제는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하여, 가압 팩으로부터 전달된다.
또는, 조성물을, 예를 들면, 피내, 피하, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 제공할 수 있다. 또 다른 약제학적 형태에는 임의로 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제[예: 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 미정질 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 스테아릴알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질(예: 경질 지방)이나, 이들의 적합한 혼합물]와 함께 활성 성분을 함유하는 나정, 제피정, 캅셀제, 현탁제 및 액제가 포함된다.
조성물에서 상기 기술한 화합물의 농도는 화합물의 성질, 조성, 투여 형태 및 환자에 따라 좌우되며, 선택에 따라 변하거나 조절할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 1 내지 50%(w/w) 범위의 농도가 적합하다. 치료용인 경우에는, 10 내지50%(w/w)(예: 15 내지 30%(w/w))의 농도 범위가 적합한 것으로 밝혀졌다.
표면 투여 후에, 치료할 부위를 노광시켜 광화학 치료 효과를 수득한다. 노광이 일어나는, 투여 후의 시간의 길이는 조성물의 성질 및 투여 형태에 따라 좌우된다. 이는 일반적으로 0.5 내지 48시간, 예를 들면, 1 내지 10시간의 범위일 수 있다.
조사는 일반적으로 40 내지 200J/㎠(예: 100J/㎠)의 조사량으로 적용한다.
조사에 사용되는 광의 파장은 보다 효과적인 광화학 치료 효과를 수득하기 위하여 선택할 수 있다. 편의상, 포피린을 광화학 치료에 사용하는 경우에, 이들은 대략 포피린의 흡수가 최대가 되는 광으로 조사한다. 따라서, 예를 들면, 피부암의 광화학 치료시 ALA를 사용하는 선행 기술 분야의 경우에는, 350 내지 640nm, 바람직하게는 610 내지 635nm의 파장이 사용된다. 그러나, 조사를 위해 포피린의 최대 흡수를 초과하는 광범위한 파장을 선택함으로써, 감광 효과를 증진시킬 수 있다. 이러한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 이는 Pp 및 다른 포피린을 이의 흡수 스펙트럼 이내인 파장을 갖는 광에 노출시키는 경우에, 특별한 포토프로토포피린(PPp)을 포함한 다양한 광 생성물로 분해된다는 사실에 기인하는 것으로 여겨진다. PPp는 클로린이고, 상당한 감광 효과가 있으며, 이의 흡수 스펙트럼은 Pp가 흡수되는 파장을 초과하는 보다 긴 파장으로, 즉 거의 700nm 이하로 확대된다(Pp는 거의 650nm 보다 큰 광은 흡수하지 않는다). 따라서, 통상적인 광화학 치료시, 사용되는 파장은 PPp를 여기시키지 못하므로써, 이의 부가적인 감광 효과의 이점을 수득할 수 없다. 500 내지 700nm 범위의 광 파장으로 조사하면 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 630 내지 690nm의 파장을 포함하는 것이 특히 중요하다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 앞서 정의한 바와 같은 조성물을 감염된 표면에 투여하고, 이 표면을 광에, 바람직하게는 파장 범위가 300 내지 800nm(예: 500 내지 700nm)인 광에 노출시킴을 포함하는, 인체의 외부면 또는 내부면의 질환 또는 이상의 광화학 치료방법을 제공한다.
인체의 상이한 부위에, 예를 들면, 램프 또는 레이저에 의해 조사하는 방법이 당해 분야에 잘 공지되어 있다(참조: Van den Bergh, Chemistry in Britain, May 1986 p. 430-439).
본 발명에 사용되는 화합물은 다른 감광제, 예를 들면, ALA 또는 포토프린, 또는 광화학 치료 효과를 증진시킬 수 있는 다른 활성 성분과 함께 제형화하고/하거나 투여할 수 있다. 예를 들면, 킬레이트화제는 Pp의 축적을 증진시키기 위하여 유용하게 포함시킬 수 있는데, 킬레이트화제에 의한 철의 킬레이트화로 이것이 Pp로 혼입되어 효소 페로킬레이타제의 작용에 의해 헴을 형성하는 것을 방지시킴으로써, Pp가 형성되게 한다. 따라서, 감광 효과가 증진된다.
자기 공명 영상화 콘트라스트 제제에서 금속의 해독 작용을 위해 또는 상자성 금속 이온의 킬레이트화를 위해 문헌에 기술된 킬레이트화제 중의 어느 하나를 포함하는, 아미노폴리카복실산 킬레이트화제가 이러한 측면에서 사용하기에 특히 적합하다. EDTA, CDTA(사이클로헥산 디아민 테트라아세트산), DTPA 및 DOTA를 특히 언급할 수 있다. EDTA가 바람직하다. 철 킬레이트 효과를 수득하기 위하여, 예를 들면, 아미노폴리카복실산 킬레이트화제(예: EDTA)와 함께, 데스페리옥사민 및 다른 시더로포어(siderophore)가 또한 사용될 수 있다.
킬레이트화제는 편리하게는 1 내지 20%(w/w)(예: 2 내지 10%(w/w))의 농도로 사용될 수 있다.
또한, 표면 침투 보조제, 특히 디알킬설폭사이드(예: 디메틸설폭사이드(DMSO))가 광화학 치료 효과를 증진시키는데 유용한 효과를 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 함께 계류 중인 특허원 제PCT/GB94/01951호(이 명세서의 복사본을 본 명세서에 첨부함)에 상세히 기술되어 있다.
표면 침투 보조제는 약제학적 문헌에 기술된 피부 침투 보조제[예: HPE-101(제조원: Hisamitsu)], DMSO 및 다른 디알킬설폭사이드, 특히 n-데실메틸-설폭사이드(NDMS), 디메틸설프아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMFA), 디메틸아세트아미드, 글리콜, 다양한 피롤리돈 유도체(참조: Woodford et al., J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177) 및 아존(AzoneR)(참조: Stoughton et al., Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744) 또는 이의 혼합물 중의 어느 하나 일 수 있다.
그러나, DMSO는 수많은 유용한 효과를 가지며, 상당히 바람직하다. 따라서, 표면 침투 보조 효과(DMSO는 특히 조직으로의 활성제의 침투 깊이를 증진시키는데 효과적이다) 이외에, DMSO는 항히스타민 활성 및 소염 활성을 갖는다. 또한, DMSO는 효소인 ALA-합성효소 및 ALA-탈수소화 효소(이들 효소는 각각 ALA를 합성하고, ALA를 포르포빌리노겐으로 축합시킨다)의 활성을 증가시킴으로써, 활성 형태인 Pp의 형성을 증진시키는 것으로 밝혀졌다.
표면 침투제는 편리하게는 2 내지 50%(w/w)(예: 약 10%(w/w))의 농도 범위로 제공될 수 있다.
치료할 상태 및 조성물의 성질에 따라, 본 발명에 사용되는 화합물은 임의의 다른 제제와 함께, 예를 들면, 단일 조성물로 함께 투여하거나, 이들을 차례로 또는 별개로 투여할 수 있다. 실제로, 많은 경우에, 특히 유용한 광화학 치료 효과는 본 발명에 사용되는 화합물의 투여 전에 별도의 단계에서 표면 침투 보조제로 예비 처리함으로써 수득할 수 있다. 또한, 어떤 경우에, 표면 침투 보조제로 예비처리한 후에, 표면 침투 보조제와 함께 광화학 치료제를 투여하는 것이 유용할 수 있다. 표면 침투 보조제를 예비 처리시 사용하는 경우에, 이는 고농도(예: 100%(w/w) 이하)로 사용될 수 있다. 이러한 예비 처리 단계가 사용되는 경우에, 광화학 치료제는 예비 처리 단계에 이어서 수 시간 내에, 예를 들면, 예비 처리 후 5 내지 60분의 간격으로 계속해서 투여할 수 있다
따라서, 또 다른 측면에서 볼 때, 본 발명은 광화학 치료에 반응하는 인체의 외부면 또는 내부면의 이상 또는 질환 치료시 동시에, 별도로 또는 이어서 사용하기 위한 혼합 제제로서의, 하나 이상의 표면 침투 보조제 및 임의의 하나 이상의 킬레이트화제와 함께, 상기 기술한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 생성물을 제공한다.
이와 달리, 본 발명의 이러한 측면은 또한,
(a) 상기 기술한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는제1 용기,
(b) 하나 이상의 표면 침투 보조제를 함유하는 제2 용기, 및
(c) 임의로 제1 용기 또는 제3 용기에 함유되는 하나 이상의 킬레이트화제를 포함하는, 인체의 외부면 또는 내부면의 이상 또는 질환을 광화학 치료하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다.
표면 침투제가 별도의 예비 처리 단계에서 적용되는 경우, 이는 고농도로, 예를 들면, 100%(w/w) 이하로 적용시킬 수 있다.
상기 기술한 화합물을 사용하는 치료방법이 반드시 치료할 질환 또는 이상의 형광을 포함해야 함을 알 수 있을 것이다. 이러한 형광의 세기는 이상 세포를 제거하는데 사용될 수 있지만, 형광의 국소화는 질환 또는 이상의 크기, 정도 및 위치를 가시화하는데 사용될 수 있다. 이는 비정상 조직에 우선적으로 국소화하는 ALA 에스테르의 놀라운 능력을 통해 가능할 수 있다.
그 다음에, 조사 부위에서 이렇게 확인되거나 구분된 이상 또는 질환은 선택적인 치료 기술, 예를 들면, 외과적 또는 화학적 치료를 통해, 또는 적절한 부위에 형광을 계속해서 형성시키거나, 본 발명의 화합물을 추가로 적용시킴으로써 본 발명의 치료방법에 의해 처리할 수 있다. 진단 기술은 치료적 처리시 사용되는 것보다 가시화를 위해 보다 낮은 수준의 형광을 요구할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 일반적으로, 1 내지 50%(w/w)(예: 1 내지 5%(w/w))의 농도 범위가 적합하다. 투여 부위, 방법 및 형태는 치료적으로 사용되기 이전에 고려되며, 본 명세서에 기술된 진단용으로 또한 적용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물은 또한 시험관내 진단 기술에, 예를 들면, 체액에 함유된 세포의 검사시 사용될 수 있다. 비정상 조직과 관련된 형광량이 높으면 높을수록 이상 또는 질환의 표시가 용이해질 수 있다. 이 방법은 상당히 민감하며, 이상 또는 질환, 예를 들면, 뇨 또는 담 샘플의 상피 세포를 각각 검사함으로써 방광 또는 폐 암종의 초기 검출에 사용될 수 있다. 뇨 및 담 이외에, 진단용으로 사용될 수 있는 다른 유용한 체액에는 혈액, 정액, 눈물, 척수액 등이 포함된다. 예를 들면, 생검 조직 또는 골수 샘플과 같은 체조직 샘플 또는 제제를 또한 분석할 수 있다. 따라서, 본 발명은 광화학 치료를 위해 상기 언급한 방법에 따라 진단하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 용도 및, 당해 진단을 수행하기 위한 생성물과 키트로 확장된다.
본 발명의 다른 측면은,
i) 체액 또는 체조직에 위에서 기술한 화합물을 혼합하는 단계,
ii) 혼합물을 노광시키는 단계,
iii) 형광세기를 확인하는 단계, 및
iv) 형광세기를 대조용 형광세기와 비교하는 단계를 적어도 포함하는 환자의 체액 또는 체조직 샘플의 검정에 의해, 이상 또는 질환을 시험관내 진단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 이제 도면을 참조로 다음의 제한되지 않는 실시예에서 보다 상세히 기술될 것이다.
도 1은 (A) 유리 ALA, (B) ALA 메틸에스테르, (C) ALA 에틸에스테르 및 (D) ALA 프로필에스테르를 국소 투여한 지 0.5, 1, 1.5, 2.5, 3, 3.5 및 14시간 후에,마우스의 정상 피부에서의 PpIX의 형광 세기(상대 단위 대 파장(nm))를 나타내고,
도 2는 (A) 유리 ALA, (B) ALA 메틸에스테르, (C) ALA 에틸에스테르 및 (D) ALA 프로필에스테르를 마우스의 정상 피부에 국소 투여한 지 14시간 후에, 뇌, 진피, 귀, 간 및 근육에서의 형광 세기(상대 단위 대 파장(nm))에 의해 측정된 PpIX의 분포를 나타내며,
도 3은 ALA 메틸에스테르를 복강내 주사(150mg/kg)한 지 15분, 1시간, 4시간 및 10시간 후에 마우스 피부에서의 PpIX 형광(형광 세기, 상대 단위 대 파장(nm))을 나타내고,
도 4는 환자 피부의 기저 세포 암종(BCC) 병변에 ALA 메틸에스테르를 국소투여한 지 (A) 1.5시간 및 (B) 4시간 후의 PpIX 형광(형광 세기, 상대 단위 대 파장(nm))을 나타내며(- 암종; - - - 정상 피부),
도 5는 환자 피부의 기저 세포 암종(BCC) 병변에 ALA 에틸에스테르를 국소투여한 지 (A) 1.5시간 및 (B) 4시간 후의 PpIX 형광(형광 세기, 상대 단위 대 파장(nm))을 나타내고(- 암종; - - - 정상 피부),
도 6은 환자 피부의 기저 세포 암종(BCC) 병변에 ALA 프로필에스테르를 국소투여한 지 (A) 1.5시간 및 (B) 4시간 후의 PpIX 형광(형광 세기, 상대 단위 대 파장(nm))을 나타내며(- 암종; - - - 정상 피부),
도 7은 환자 피부의 기저 세포 암종(BCC) 병변에 ALA를 국소 투여한 지 (A) 1.5시간 및 (B) 4시간 후의 PpIX 형광(형광 세기, 상대 단위 대 파장(nm))을 나타내고(- 암종, - - - 정상 피부),
도 8은 사람의 BCC 및 주위의 정상 피부에 ALA 메틸에스테르를 국소 투여한 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내며,
도 9는 사람의 BCC 및 주위의 정상 피부에 ALA를 국소 투여한 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내고,
도 10은 환자의 BCC 병변 및 정상 피부에 ALA 메틸에스테르를 국소 투여한지 24시간 후의 PpIX 형광(형광 세기, 상대 단위 대 파장(nm))을 나타내며,
도 11은 환자의 BCC 병변 및 정상 피부에 ALA를 국소 투여한 지 24시간 후의 PpIX 형광(형광 세기, 상대 단위 대 파장(nm))을 나타내고,
도 12는 사람의 BCC에 ALA 메틸에스테르를 국소 투여한 지 4.5시간 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내며,
도 13은 사람의 정상 피부에 ALA 메틸에스테르를 국소 투여한 후 지 4.5시간 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내고,
도 14는 사람의 BCC에 ALA 메틸에스테르를 국소 투여한 후 지 24시간 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내며,
도 15는 사람의 정상 피부에 ALA 메틸에스테르를 국소 투여한 후 지 24시간후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내고,
도 16은 사람의 BCC에 유리 ALA를 국소 투여한 후 지 24시간 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내며,
도 17은 사람의 정상 피부에 유리 ALA를 국소 투여한 후 지 24시간 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내고,
도 18은 사람의 BCC에 유리 ALA 및 20% DMSO를 국소 투여한 후 지 4.5시간 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내며,
도 19는 사람의 정상 피부에 유리 ALA 및 20% DMSO를 국소 투여한 후 지 4.5시간 후에, (A) 형광 세기 대 깊이(㎛)를 나타내는 그래프 및 (B) 현미경 사진의 생검의 CCD 현미경 검사에 의한 PpIX 생성의 측정치를 나타내고,
도 20은 마우스 피부에 ALA 메틸에스테르 단독(- ● -), ALA 메틸에스테르 + DMSO(- ▲ -), ALA 메틸에스테르 + 데스페리옥사민(DF)(- ■ -) 또는 ALA 메틸에스테르 + DF + DMSO(- ▼ -)를 국소 투여한 후의, ALA 메틸에스테르 유도된 (PpIX)형광의 시간 경로(형광 세기, 상대 단위 대 시간(시간))를 나타내며,
도 21은 유리 ALA 단독(A), ALA 메틸에스테르(B), ALA 에틸에스테르(C) 및 ALA 프로필에스테르(D)를 국소 투여한 지 1시간이 경과한 후의 마우스 피부의 형광사진을 나타내는 것으로, 표피(Ep), 상피 모공 및 피지선(화살표)의 형광을 나타내는 것이지만, 진피(De)의 형광을 나타내는 것은 아니며, 본래의 250배 확대도이고,
도 22는 누드 마우스에 피하 이식된 WiDr 사람의 결장 암종을 ALA 또는 ALA 메틸에스테르 + DF; (- ▲ -) 대조용; (- ▼ -) DF 단독; (- ■ -) ALA + DF + DMSO; (- ● -) ALA 메틸에스테르 + DF + DMSO로 처리한 후의, 시간(일)에 대한 상대적인 종양 용적을 도시한 그래프이며,
도 23은 ALA 또는 이의 에스테르를 국소 투여한 후의, BCC 병변 및 주위 정상 피부 사이의 PpIX 형광비를 나타낸 것이다.
실시예 1
메틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드의 제조
메탄올 200㎖를 함유하는 500㎖들이 유리 반응기에 5-아미노레불린산 하이드로클로라이드 1g 및 진한 HCl 1방울을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 에스테르화 진행을1H-NMR로 확인하였다. 과량의 메탄올을 증류 제거하고, 생성물을 다시 30 내지 40℃에서 진공하에 건조시켜, 메틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드를 수득하였다. DMSO-d6에서1H-NMR로 구조를 확인하였다.
실시예 2
에틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(ALA 에틸에스테르)의 제조
5-아미노레불린산 하이드로클로라이드 1g을 교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 장착된 250㎖들이 유리 반응기 중의 진한 염산 1 내지 2방울을 함유하는 무수에탄올 200㎖에 가하였다. 환류하에 밤새(70 내지 80℃) 에스테르화를 진행시켰다. 반응이 완결된 후에, 에탄올을 진공하에 제거하였다. 마지막으로, 생성물을 30 내지 40℃에서 고진공하에 건조시켜, 에틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드 0.94g을 수득하였다. DMSO-d6에서1H-NMR로 구조를 확인하였다.
실시예 3
n-프로필 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(ALA 프로필에스테르)의 제조
5-아미노레불린산 하이드로클로라이드 0.5g을 교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 장착된 250㎖들이 유리 반응기 중의 진한 염산 1 내지 2방울을 함유하는 무수 n-프로판올 100㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70 내지 80℃에서 약 20시간 동안 교반하였다. 모든 5-아미노레불린산이 이의 n-프로필에스테르로 전환된 후에(1H-NMR로 확인함), 과량의 프로판올을 제거하고, 생성물을 40 내지 50℃에서 고진공(<1 mBar)하에 건조시켰다. 프로필 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드 0.49g을 수득하였다. DMSO-d6에서1H-NMR로 구조를 확인하였다.
실시예 4
n-헥실 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(ALA 헥실에스테르)의 제조
5-아미노레불린산 하이드로클로라이드 2g을 환류 냉각기 및 온도계가 장착된 50㎖들이 유리 반응기 중의 진한 염산 5 내지 6방울을 함유하는 무수 n-헥산올 25g에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 약 3일 동안 유지하였다. 과량의n-헥산올을 진공하에 제거하고, 마지막으로 생성물을 고진공하에 건조시켜, n-헥실 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드 2.4g을 수득하였다. DMSO-d6에서1H-HMR 분광학으로 구조를 확인하였다.
실시예 5
n-헵틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(ALA 헵틸에스테르)의 제조
5-아미노레불린산 하이드로클로라이드 0.5g을 교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 장착된 100㎖들이 유리 반응기 중의 진한 염산 5방울을 함유하는 n-헵탄올 30g에 가하였다. 모든 5-아미노레불린산이 용해된 후에, 반응 혼합물을 70 내지 80℃에서 약 48시간 동안 교반하였다. 5-아미노레불린산이 이의 n-헵틸에스테르로 전환된 후에(1H-NMR로 확인함), 과량의 알콜을 제거하고, 생성물을 70℃에서 고진공(<1 mBar)하에 건조시켰다. n-헵틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드 1.5g을 수득하였다. DMSO-d6에서1H-NMR로 구조를 확인하였다.
실시예 6
n-옥틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드(ALA 옥틸에스테르)의 제조
5-아미노레불린산 하이드로클로라이드 1g을 교반기, 환류 냉각기 및 온도계가 장착된 50㎖들이 유리 반응기 중의 진한 염산 5 내지 6방울을 함유하는 무수 n-옥탄올 30g에 가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 약 2일 동안 교반하였다. 과량의 n-옥탄올을 진공하에 제거하고, 마지막으로 생성물을 고진공하에 건조시켜,n-옥틸 5-아미노레불리네이트 하이드로클로라이드 1.5g을 수득하였다. DMSO-d6에서1H-NMR 분광학으로 구조를 확인하였다.
실시예 7
제형화
활성 성분인, ALA, ALA 메틸에스테르, ALA 에틸에스테르 또는 ALA 프로필에스테르(각각 실시예 1 내지 3에 따라 제조함)를 이산화규소, 파라핀 액체, 바셀린, 앨범(album), 세토스테아롤, 폴리소르베이트 40, 글리세롤 모노스테아레이트, 미글리올(MiglyolR) 812(식물성 지방산의 혼합물), 폴리프로필렌글리콜 및 정제수로 이루어진 "우르구엔텀 머크(Urguentum Merck)" 크림 기재(제조원: Merck)와 혼합하여 20% 크림제를 제조하였다.
또한, 3 내지 20%의 DMSO를 추가로 함유하는 상응하는 크림제를 제조하였다.
실시예 8
생검의 CCD 현미경 검사에 의한 마우스 피부의 프로토포피린 IX 생성의 측정
화학 물질(유리 ALA, ALA 메틸에스테르, ALA 에틸에스테르 및 ALA 프로필에스테르) 중의 하나를 함유(20% w/w)하는 시판되는 수중유 크림제(실시예 1 참조)를 nu/nu 누드 마우스의 정상 피부에 0.5, 1, 3 및 6시간 동안 국소 투여한 다음, 감광성의 열전기적으로 냉각된 하전 커플링 장치(CCD) 카메라가 삽입된 현미경 형광 측정법을 사용하여 생검 및 분석을 하였다. 결과는, 유리 ALA 및 이의 세 개의 에스테르 유도체가 피부 조직에 흡수되고, 에스테르화된 ALA 유도체가 피부에서 탈에스테르화되고, 국소 투여한 지 0.5시간 후에 프로토포피린 IX(PpIX)로 전환됨을 나타낸다. 피부에서의 PpIX의 형광의 세기는 투여 시간이 경과함에 따라 증가되며, 형광의 최대량은 모든 경우에 투여한 지 약 6시간(연구된 가장 긴 시점)이 경과한 때임을 알 수 있었다.
실시예 9
광섬유 기본 시스템에 의한 마우스 피부에서의 프로토포피린 IX 생성의 동일 반응계내 측정
이 연구의 목적은 ALA 에스테르 유도체의 국소 또는 전신 투여 후에 생체내에서 누드 마우스의 정상 피부에서의 에스테르화된 ALA 에스테르 유도된 포피린 형광의 형성을 연구하기 위한 것이었다.
물질 및 방법
화학물질
5-아미노레불린산(ALA) 메틸-, 에틸- 및 프로필-에스테르(H2N-CH2COOCH2-CH2COO-R; R은 CH3, CH2-CH2-CH3일 수 있다)는 실시예 1 내지 3에 기술된 바와 같이 노스크 하이드로 리서치 센터(Norsk Hydro Research Center, Porsgrunn, Norway 소재)에서 제조하였다. 유리 ALA 하이드로클로라이드 및 데스페리옥사민 메실레이트(DF)는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company; St. Louis, Mo, USA 소재)에서 구입하였다. 얀센 키미카(Janssen Chimica; Geel, Belgium)로부터 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 수득하였다. 20%(w/w) ALA 에스테르 유도체 중의 하나,20% 유리 ALA, 20% ALA 메틸에스테르 + 5% DF, 20% ALA 메틸에스테르 + 20% DMSO, 또는 20% ALA 메틸에스테르 + 5% DF + 20% DMSO을 함유하는 시판 중인 수중유 크림제(Unguentum Merck; Darmstadt, Germany)는 사용 전에 새로 제조되었다. 모든 크림제는 노르웨이 래디움 호스피탈(Norwegian radium Hospital)의 약국에서 제조되었다. 복강내 주사의 경우에, ALA 및 이의 메틸에스테르를 염수에 새로 용해시켰다. 사용되는 모든 다른 화학물질은 최고 순도의 시판품이었다.
동물
노르웨이 래디움 호스피탈의 동물 실험실로부터 Balb/c nu/nu 의식이 없는 암컷 누드 마우스를 입수하여, 특별한 병원체가 존재하지 않는 상태하에서 유지하였다. 실험의 개시시, 마우스는 중량이 18 내지 24g인 6 내지 7주된 것이었다. 세 마리의 마우스를 실험 동안에 암실에서 오토클레이브 커버를 씌운 캐이지 마다 가두었다.
처리 방법
크림제 중의 하나를 각각의 마우스의 오른편 옆구리 부위의 정상 피부에 도포하고, 다양한 시간 간격(0.25 내지 24시간)으로 반투과성 드레싱(3M, St Paul, MN, USA)으로 덮은 다음, 동일 반응계 내에서 형광을 측정하거나, 현미경 형광 영상화를 위해 생검하였다. 약 0.2g의 크림제를 약 2.25㎠의 면적으로 피부에 도포하였다. 복강내 주사인 경우에, 마우스에 ALA 또는 이의 메틸에스테르를 150mg/kg의 용량으로 투여하였다. 세 마리 이상의 마우스가 각각의 조건에 대해 사용되었다.
동일 반응계 내에서의 형광 분광학적 측정
적색 민감성 광전가 증배관(Hamamatsu R 928)이 장착된 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) LS-50 형광 분광계를 사용하였다. 이 기구는 형광이 용이하게 측정될 수 있도록 펄스 크세논 아크 광원을 갖고, 상 민감성 검출을 한다. 여기 비임의 일부(형광 측정을 위해 408nm로 고정)를 수동 조절 프로브를 통해 대상에 적용시키기 위하여 거울을 사용하여 600㎛의 코어 다중방식 광학 석영 섬유(core multimodus optical quartz fiber)(No. 3501 393, Dornier Medizintechnik, GmbH, Germering, Germany)로 반사시켰다. 550 내지 750nm 범위에서의 방출량은 프로브를 통해 방출 섬유 수거 정보에 의해 측정되었다.
형광 현미경 검사(Fluorescence microscopy)
크림제를 다양한 시간 간격으로(위에서 제시한 바와 같이) 마우스의 피부에 국소 투여한 후에, 피부를 생검하고, 동결된 조직 부위는 두께가 8㎛이 되도록 냉각기를 사용하여 절단하였다. 형광 현미경 검사는 100W의 수은 램프를 사용하는 악시오플랜 현미경(Axioplan microscope)(Zeiss, Germany)을 사용하여 수행하였다. 형광 상은 감광성의 열전기적으로 냉각된 하전 커플링 장치(CCD) 카메라(해상도: 픽셀(pixel) 당 16비트인 동력 범위를 갖는 385 x 578 픽셀)(Astromed CCD 3200, Cambridge, UK) 및 비데오 프린터(Sony multiscan video printer UP-930) 상의 하드 카피에 의해 기록하였다. 포피린 형광 검출용으로 사용되는 필터 조합은 390 내지 440nm의 여기 필터, 460nm의 비임 분할기 및 > 600nm의 방출 필터로 이루어졌다.
결과
위에서 기술한 유리 ALA 또는 이의 에스테르 유도체 중의 하나를 국소 투여한 지 0.5, 1, 1.5, 2.5, 3, 3.5 및 14시간 후에 누드 마우스의 정상 피부에서 광섬유 기본 시스템에 의해 동일 반응계 내에서 PpIX 형광을 측정하였다. 도 1에 제시되어 있는 바와 같이, PpIX 형광은 모든 유도체의 경우에 국소 투여한 지 1시간 후에 이미 형성되었지만, 유리 ALA를 투여한 후에는 1.5시간이 경과한 다음 형광이 나타났다. 최대 형광 세기는 모든 경우에 투여한 지 14시간이 경과한 때임을 알 수 있지만, 피부에서 ALA 에스테르로부터 유도된 PpIX 형광은 유리 ALA의 경우 보다도 더 강하였다. 또한, 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 투여한 지 14시간 후에는 ALA 에스테르 유도된 PpIX의 형광이 피부의 다른 부위, 및 귀, 진피, 근육, 뇌 및 간을 포함한 내부 기관에서 검출되지 않았다. 그러나, 유리 ALA의 경우에, 강한 형광이 피부의 다른 부위 뿐만 아니라 귀에서도 또한 나타났다. 따라서, 국소 투여 후에, ALA 에스테르 유도된 PpIX는 피부에서 국소적으로 발견되는 반면에, 유리 ALA 유도된 PpIX는 국소적으로 뿐만 아니라 피부의 다른 부위에도 분포되었다. 본 발명자들은 ALA가 혈액으로 이동된 다음, PpIX가 헴 합성 경로의 효소를 함유하는 모든 기관에서 형성되고/되거나, PpIX가 피부에 형성된 다음 혈액 순환을 통해 다른 조직으로 이동된다고 제안한다. 후자의 경우에는, 유리 ALA가 국소 투여되지 않은 부위에서 피부 감광성을 유도할 수 있다. 또한, ALA 메틸에스테르를 150mg/kg의 용량으로 복강내 주사한 후에, 마우스의 피부에서 PpIX 형광이 주사한지 15분 후에 형성되며, 피크 값은 약 4시간인 것으로 밝혀졌으며, 형광은 주사한지 10 시간 이내에 사라졌다(도 3) 운동 패턴은 형광이 유리 ALA의 경우 보다도 에스테르의 경우에 보다 신속히 감소되지만, 동일 용량으로 복강내 주사한 다음의 피부에서의 유리 ALA 유도된 포피린 형광의 운동 패턴과 유사하다.
실시예 10
광섬유 기본 시스템에 의한 사람의 기저 세포 암종(BCC) 및 주위 정상 피부에서의 프로토포피린 IX 생성의 측정
20% 유리 ALA 및 이의 유도체를 다양한 시간 간격으로 국소 투여한 후에 광섬유 기본 시스템에 의해 동일 반응계 내에서 사람의 BCC 병변 및 주위 정상 피부에서의 PpIX 형광을 측정하였다.
도 4, 도 5, 도 6 및 도 7은, ALA 유도체 유도된 PpIX가 유리 ALA에 비하여 보다 신속히 형성되고, 보다 많이 생성되며, 특히 ALA 메틸에스테르의 경우에는 BCC 병변에서 보다 선택적으로 국소화(즉, 주위 정상 피부에서의 형광은 훨씬 적음)되었다는 것을 보여준다.
실시예 11
생검의 CCD 현미경 검사에 의한 사람의 BCC 및 주위 정상 피부에서의 PpIX 생성의 생체내 형광 표면 측정
다발성 궤양 소결절 BCC 병변을 나타내는 78세의 백인 남성에게 반투과성 드레싱으로 24시간 동안 덮어 놓았던 ALA 단독(20% w/w) 또는 ALA 메틸에스테르(20%, w/w)를 함유하는 시판 중인 수중유 크림제(실시예 7에 기술됨)를 도포하였다. 드레싱 및 크림제를 제거한 후에, 생체내 형광을 스펙트로플루오로미터(spectrofluorometer)를 사용하여 종양 조직 및 인접한 정상피부의 표면에서 측정하였다. 동일한 부위의 펀치 생검을 제거하고, 샘플을 즉시 액체 질소에 침지시켰다. 냉각기 마이크로톰을 사용하여 조직 부위를 8㎛의 두께로 절단하였다. 형광 현미경 검사를 통하여 조직 부위에서 포피린 형광의 국소화 패턴을 직접 관찰하였다. 이어서, 동일한 동결 부위를 조직학적 확인을 위해 통상의 H&E 염색법으로 염색하였다. 악시오플랜 현미경(Zeiss, Germany)을 사용하여 형광 현미경 검사를 수행하였다. 감광성의 열전기적으로 냉각된 하전 커플링 장치(CCD) 카메라(Astromed CCD 3200, Cambridge, UK) 및 영상 처리 장치(Astromed/Visilog, PC 486DX2 66 MHz VL)에 의해 형광 상 및 정량 측정을 수행하였다. 이러한 정량 측정의 주목적은 조직 표면으로부터 암 병변의 기저 층으로의 ALA 유도된 포피린의 정확한 침투량을 측정하기 위한 것이다. 그 결과가 도 8 및 도 9에 제시되어 있는데, 여기서 형광 세기는 암 병변의 깊이의 함수로서 표현된다.
도 8 및 도 9에 제시되어 있는 바와 같이, PpIX 형광은 유리 ALA 또는 이의 메틸에스테르의 사용 후에, 전 BCC 병변의 상부로부터 기저까지 균일하게 분포되어 있음을 알 수 있다. 이는 ALA 메틸에스테르가 BCC 병변에서의 침투 및 PpIX 생성면에서 유리 ALA 보다 최소한 우수하다는 것을 제시한다. 또한, ALA 메틸에스테르의 국소 투여 후에, 주위의 정상 피부에서 PpIX 형광은 검출되지 않았는데, 이는 ALA 메틸에스테르 유도된 PpIX가 BCC 병변에서만 상당히 선택적으로 생성됨을 의미하는 것이다.
24시간 후의 생체내 형광은 선택된 종양에 대하여 ALA 메틸에스테르의 경우에, ALA에 비하여 2배 이상의 형광 세기를 나타내며, 상응하는 정상 조직의 경우에도 또한 증가되지만, 이는 단지 약 50%이다. 종양과 정상 조직 사이의 비는 ALA의 경우에 약 1.2:1이었고, ALA 메틸에스테르의 경우에는 2:1이었다. 결과가 도 10 및 도 11에 제시되어 있다.
대조용의 경우에, 처리한 지 1주일 후에 모든 처리 영역에서 종양에 상응하는 중심 괴사 영역을 나타내었다. 크림제 및 광 조사에 노출된 인접한 정상 피부에서는 ALA의 경우에 현저한 홍반이 관찰되지만 ALA 메틸에스테르의 경우에는 단지 적절한 홍반만이 관찰되었다.
실시예 12
생검의 CCD 현미경 검사에 의한 사람의 BCC 및 주위 정상 피부에서의 PpIX 생성의 생체내 형광 세기 표면 측정
본 데이터는 환자의 소결절 기저 세포 암종(BCC) 및 주위의 정상 피부에 4.5시간 및 24시간 동안 유리 ALA 및 이의 유도체 중의 하나(메틸에스테르)를 국소 투여한 후에 포피린(주로, 프로토포피린 IX(PpIX))의 국소화 패턴 및 생성을 나타낸다. 이 시험은 실시예 11에 기술된 바와 같이 수행되었다.
다음의 도면(도12 내지 19)에서 a는 각각 BCC 병변 또는 정상 피부의 깊이의 함수로서 형광세기를 나타내는 커브를 나타내고, b는 BCC 병변 또는 주위의 정상 피부의 기저층의 형광 상을 나타낸다.
도 12는 국소 투여한 지 4.5시간 후에 BCC의 기저층에서 ALA 메틸에스테르에 의해 생성된 PpIX 형광세기의 균일한 분포를 나타낸다. 또한, 주위 정상 피부에도 일부 포피린 형광이 존재한다(도 13). BCC와 정상 피부 사이의 형광 세기 비는 약2이다. 더욱이, 하기에 제시되는 바와 같이, 4.5시간 동안 국소 투여 후에, ALA 메틸에스테르에 의해 유도된 형광의 절대량은 유리 ALA 및 20% DMSO에 의해 유도된 것 보다 더 많다.
도 14 및 도 15는 BCC 및 주위의 정상 피부의 기저층에서 24시간 동안 ALA 메틸에스테르의 국소 투여에 의해 유도된 포피린 형광의 균일한 분포를 나타낸다. BCC 및 정상 피부 사이의 형광비도 또한 약 2이다. 더욱이, 하기에 제시되는 바와 같이, BCC에서 ALA 메틸에스테르 유도된 포피린의 형광 세기는 24시간 동안 유리 ALA 만을 국소 투여한 후의 것 보다 거의 2배이다.
도 16 및 도 17은 BCC 및 주위의 정상 피부의 기저층에서 24시간 동안 국소투여한 후에, 유리 ALA 유도된 포피린의 균일한 분포를 나타낸다. 그러나, BCC 및 정상 피부 사이의 형광 세기의 비는 약 1이고, 이는 이러한 처리의 선택성이 낮음을 나타낸다. 더욱이, BCC에서 포피린의 생성은 ALA 메틸에스테르의 경우 보다도 더 적다.
도 18 및 도 19는 4.5시간 동안 유리 ALA 및 20% DMSO를 국소 투여한 후에, BCC 및 주위의 정상 피부의 기저층에서의 ALA 유도된 포피린의 균일한 분포를 나타낸다. 그러나, BCC 및 정상 피부 사이의 형광 세기의 비는 단지 1보다 다소 크며, 이는 DMSO가 아마도 생성된 포피린의 종양 선택성을 감소시킴을 의미한다. 더욱이, 이 경우에, BCC에서 ALA 메틸에스테르를 투여하는 경우 보다 적은 포피린이 생성된다.
실시예 13
피부에서 킬레이트화제인 데스페리옥사민(DF) 및/또는 DMSO와 형광 효과의 연구
I. 동일 반응계 내에서 마우스의 정상 피부의 형광 형성에 대한 DF 및/또는 DMSO의 효과가 ALA 메틸에스테르의 국소 투여 후에 다양한 시간 간격으로 확인되었다. 실시예 9에 기술된 바와 같이 방법을 수행하였다.
결과
DMSO 만을 함유하는 크림제 만을 국소 투여하면 정상적인 마우스 피부에서는 형광이 나타나지 않지만, DF 만을 적용시킨 후에는 PpIX의 일부 형광이 나타났다. DF 또는 DF + DMSO(잘 공지된 피부 침투 증진제)는 ALA 메틸에스테르 유도된 PpIX의 생성을 상당히 증진시켰다.
II. 세 개의 유도체로 처리(실시예 9에 기술된 바와 같이 수행함)한 피부의 형광 상은 표피, 상피 모공 및 피지선에서 국소 투여한 지 1시간 후에, 에스테르 유도체 유도된 포피린의 형광을 나타내었다(도 21). 포피린의 형광 세기는 투여 후 시간이 경과함에 따라 증가되었다.
요약
기저 세포 암종(BCC)이 있는 수 많은 환자에게 지난 5년 동안 본 병원에서 ALA계 PDT를 국소 투여하였고, 표면 BCC의 90% 이상이 완전한 회복을 나타내었다. 그러나, 소결절 BCC는 불량한 ALA 보유로 인하여 완전한 반응 속도가 낮았고, 결과적으로 병변의 심층에서는 ALA 유도된 포피린의 생성이 낮아졌다. 기술을 개선하기 위하여, 본 발명에서는 유리 ALA 대신에 ALA 에스테르 유도체를 사용하였다. 동일 반응계 내에서의 형광 분광학적 측정 및 조직 생검의 형광 현미경 검사 모두에 의한 본 실시예 및 실시예 9에 제시된 수득된 본 데이터로부터, 연구된 세 개의 에스테르 유도체가 모두 누드 마우스의 표피, 상피 모공 및 피지선으로 흡수되어 탈에스테르화되고, 최종적으로 유리 ALA의 경우 보다 포피린 생성을 더 많이 하면서, 포피린으로 전환됨을 알 수 있다. 이는 ALA 에스테르 유도된 포피린의 형광이 병변에서 유리 ALA 유도된 포피린의 것 보다 세기가 더 크고, 보다 균일한 분포를 가지면서, 보다 신속히 형성됨을 나타내는, 사람의 소결절 기저 세포 암종의 연구에 관한 전술한 실시예와 일치한다.
또한, 본 연구로부터, DF가 국소 투여 후에 마우스의 정상 피부에서 ALA 메틸에스테르 유도된 PpIX의 생성을 증진시키는데 상당한 효과를 가짐을 알 수 있다.
흥미롭게도, 유리 ALA 유도된 포피린의 강한 형광이 크림제가 국소 투여된 부위 밖의 피부 영역에서 발견되었다(도 2). 이는 국소 투여 후에, 유리 ALA가 혈액으로 이동된 다음, 포피린이 헴 합성 경로의 효소를 함유하는 모든 기관에서 형성되거나, 포피린이 먼저 피부 및/또는 간에서 형성된 다음, 혈액 순환을 통하여 다른 조직으로 이동됨을 나타낸다. 이는 유리 ALA가 심지어 국소 투여되지 않은 부위에서도 피부 감광성을 유발할 수 있다 그러나, 연구된 에스테르 유도체는 피부의 다른 부위에서 포피린 형광을 유도하지 않았다.
실시예 14
WiDr 사람의 결장 암종 이식된 누드 마우스의 종양 성장에 대한 ALA 메틸에스테르 또는 ALA, DF 및 DMSO PDT의 효과
누드 마우스의 우측 옆구리 부위로 피하 주사에 의해 WiDr 사람의 결장 암종세포를 이식하였다. 전술한 실시예에서 기술된 바와 같이 제형화된 다음의 크림제를 종양 부위에 국소 투여하였다: 10% DF 단독; 20% ALA + 10% DF + 20% DMSO; 또는 20% ALA 메틸에스테르 + 10% DF + 20% DMSO. 이어서, 14시간 후에, 레이저 광으로 조사하였다(632nm, 15분 동안 150mW/㎠). 동일한 종양 모델을 갖지만, 크림제를 국소 투여하지 않은 별개의 동물 그룹을 대조용으로 사용하였다. 처리된 종양의 반응을 종양 감퇴/재성장 시간으로서 평가하였다. 종양이 광 조사일의 용적의 5배에 이르면, 마우스가 죽었다. 결과가 도 22에 제시되어 있다(각각의 그룹에서 3 내지 5 마리의 개개 동물을 기준으로 하는, 바(bar): 표준 평균 오차(SEM)). 결과로부터, ALA 메틸에스테르 + DF + DMSO로 처리한 종양의 경우에, 광 조사 직전 용적의 5배가 되는 데는 34일이 소요되는 반면에, 유리 ALA + DF + DMSO의 경우에는, 처리된 종양의 크기가 5배가 되는데 24일이 소요됨을 알 수 있다. 따라서, ALA 메틸에스테르가 종양의 재성장을 감소시키는데 있어서 ALA 보다 더 효과적이다.
실시예 15
비정상 조직에 대한 ALA 에스테르(메틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸)의 선택성
ALA 또는 이의 에스테르(4시간 동안 20%)로 국소 투여한 후에, BCC 병변과 주위의 정상 피부 사이의 PpIX 형광비는 전술한 실시예에 기술한 방법을 사용하여 측정하였다. 결과가 도 23에 제시되어 있고, 이로부터, 모든 에스테르가, 특히 ALA 메틸에스테르 및 ALA 헥실에스테르의 경우에는, 유리 ALA 보다 더 선택적으로 BCC 병변에서 PpIX를 유도할 수 있음을 알 수 있다.
Claims (15)
- 5-아미노레불린산의 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 광화학 치료 또는 진단에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 광화학 치료 또는 진단에 사용하기 위한 약제학적 조성물.화학식 I
상기 화학식 1에서,R1은 치환되지 않거나 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 아미노, 아릴, 옥소 또는 플루오로 그룹에 의해 치환되고, 차단되지 않거나 산소, 질소, 황 또는 인 원자에 의해 차단된 알킬을 나타낼 수 있고,R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 R1을 나타낸다. - 제2항에 있어서, 아릴 그룹이 페닐 또는 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로방향족 그룹인 약제학적 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, R1이 치환되지 않은 알킬 그룹을 나타내고/내거나, R2가 각각 수소 원자를 나타내는 약제학적 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 알킬 그룹의 탄소수가 10개 이하인 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 화합물이 ALA 메틸에스테르, ALA 에틸에스테르, ALA 프로필에스테르, ALA 헥실에스테르, ALA 헵틸에스테르 또는 ALA 옥틸에스테르, 또는 이의 염인 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 광화학 치료 또는 진단이 광화학 치료에 반응하는 인체의 내부면 또는 외부면의 질환 또는 이상에 대해 수행되는 약제학적 조성물.
- i) 체액 또는 체조직에 제1항 내지 제3항 및 제6항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물을 혼합하는 단계,ii) 혼합물을 노광시키는 단계,iii) 형광세기를 확인하는 단계 및iv) 형광세기를 대조용 형광세기와 비교하는 단계를 적어도 포함하는, 인간을 제외한 환자의 체액 또는 체조직 샘플의 검정에 의해, 이상 또는 질환을 시험관내 진단하는 방법.
- 제8항에 있어서, 광의 파장 범위가 500 내지 700nm인 방법.
- a) 제1항 내지 제3항 및 제6항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제1 용기,b) 하나 이상의 표면 침투 보조제를 함유하는 제2 용기 및c) 임의로 제1 용기 또는 제3 용기에 함유된 하나 이상의 킬레이트화제를 포함하는, 인체의 외부면 또는 내부면의 질환 또는 이상을 진단하거나 광화학 치료하는데 사용하기 위한 키트.
- 제10항에 있어서, 표면 침투 보조제가 DMSO인 키트.
- i) 체액 또는 체조직에 제4항에서 정의한 바와 같은 화합물을 혼합하는 단계,ii) 혼합물을 노광시키는 단계,iii) 형광세기를 확인하는 단계 및iv) 형광세기를 대조용 형광세기와 비교하는 단계를 적어도 포함하는, 인간을 제외한 환자의 체액 또는 체조직 샘플의 검정에 의해, 이상 또는 질환을 시험관내 진단하는 방법.
- i) 체액 또는 체조직에 제5항에서 정의한 바와 같은 화합물을 혼합하는 단계,ii) 혼합물을 노광시키는 단계,iii) 형광세기를 확인하는 단계 및iv) 형광세기를 대조용 형광세기와 비교하는 단계를 적어도 포함하는, 인간을 제외한 환자의 체액 또는 체조직 샘플의 검정에 의해, 이상 또는 질환을 시험관내 진단하는 방법.
- a) 제4항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제1 용기,b) 하나 이상의 표면 침투 보조제를 함유하는 제2 용기 및c) 임의로 제1 용기 또는 제3 용기에 함유된 하나 이상의 킬레이트화제를 포함하는, 인체의 외부면 또는 내부면의 질환 또는 이상을 진단하거나 광화학 치료하는데 사용하기 위한 키트.
- a) 제5항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제1 용기,b) 하나 이상의 표면 침투 보조제를 함유하는 제2 용기 및c) 임의로 제1 용기 또는 제3 용기에 함유된 하나 이상의 킬레이트화제를 포함하는, 인체의 외부면 또는 내부면의 질환 또는 이상을 진단하거나 광화학 치료하는데 사용하기 위한 키트.
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