CN102649767A - 一种n-取代氨基乙酰丙酸及其酯制备新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N-取代氨基乙酰丙酸及其酯制备新工艺。N-取代氨基乙酰丙酸及其酯具有如下结构式：结构式中R1为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。R2为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等，当R2为氢时，该化合物以盐的形式存在。R3为除氢外的直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。作为5-ALA衍生物，其中一些化合物可能具备一定类似的光敏毒性，部分化合物可能涉及新治疗领域如某些卟啉病的活性。也可以作为制备5-ALA及5-ALA羧酸酯的前体，用于制备5-ALA，5-ALA羧酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备新工艺。N-取代氨基乙酰丙酸及其酯具有如下结构式：
结构式中R1为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。R2为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等，当R2为氢时，该化合物以盐的形式存在。R3为除氢外的直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。
光动力药物是近年在某些癌症诊断和治疗、皮肤病治疗发展较快的领域。5-ALA(盐酸氨基乙酰丙酸)及盐酸5-ALA甲酯、盐酸5-ALA正己酯作为第二代光敏剂，现在已在美国、欧洲用于治疗痤疮、基底细胞瘤、角质增生、膀胱癌得诊断等医学领域。作为5-ALA衍生物，N-取代氨基乙酰丙酸及其酯其中一些化合物可能具备一定类似5-ALA的光敏毒性。
通过对该类化合物中部分化合物结构分类，若参与体内代谢形成卟啉类似物，该类似物在空间结构上与卟啉存在较大差异，可能不具有光毒性。同时，一些化合物可能抑制5-ALA的反馈合成。这些均可能涉及新治疗领域如某些卟啉病的治疗。
特定结构的N-取代氨基乙酰丙酸及其酯可以作为制备5-ALA及5-ALA羧酸酯的前体，用于制备5-ALA，5-ALA羧酸酯。
技术背景
文献中报道5-ALA衍生物主要有
5-ALA的羧酸酯衍生物
Acta Poloniae Pharmaceutca-Drug Research，2003，V60(3)，219-224；International Journal of Medicine and Medical Science，2009，V1(7)，278-287；US006034267A
氨基取代物或氨基缩合物如二肽类似物
J.Med.Chem.，2000，43(25)，pp 4738-4746。在专利US006034267A中，描述了N-烃基取代衍生物，但无制备方法及活性数据报道。
发明内容
N-取代氨基乙酰丙酸及其酯，结构通式为：
结构式中R1为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。R2为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等，当R2为氢时，该化合物以盐的形式存在。R3为除氢外的直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。
通过对该类化合物中部分化合物结构分类，若参与体内代谢形成卟啉类似物，该类似物在空间结构上与卟啉存在较大差异，可能不具有光毒性或光毒性较弱。同时，一些化合物可能抑制5-ALA的反馈合成。这些作用均可能涉及新治疗领域如某些卟啉病的治疗。
本发明涉及一种制备该类化合物的合成新工艺，其特征在于以如下结构的新的关键中间体A经氧化或氧化、催化氢化制备：
结构A：
R4、R5为除氢外的直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。
制备化合物A采用4-烯戊酸酯为原料，采用环氧化或通过形成羟卤化物后在碱性环境脱水，得到环氧化合物，反应式如下：
文献报道至北环氧化物的方法较多，仅在有机合成中(Organic Synthesis)中就有较多的文献报道。本发明针对4-烯戊酸酯，优选间氯过氧苯甲酸或采用双氧水在苯甲腈存在下均能获得良好的收率。
环氧化合物与二级胺(R3R4NH)发生加成反应，制备如结构A的化合物。反应式如下：
该反应选择醇为溶剂，在加热情况下进行。针对不同底物，选择合适的溶剂和温度能有效控制杂质的生成。本发明优选异丙醇为溶剂，在30-45度作为反应条件。
加成产物化合物A中羟基经氧化成酮羰基，即可得到N，N-二取代氨基乙酰丙酸酯。反应式如下：
仲醇被氧化成酮，涉及的氧化试剂较多，如二氧化锰，二氧化硒，六价铬试剂，IBX(二碘酰基苯甲酸)，DMP(1，1，1-三乙氧酰基-1，1-二羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)。本发明针对化合物A，IBX、DMP和琼氏试剂均能较好地氧化化合物A，达到N，N-二取代的氨基乙酰丙酸酯。从成本考量，优选琼氏试剂。
N，N-二取代的氨基乙酰丙酸酯中R4、R5为苄基时，经催化氢化可得到N-单取代氨基乙酰丙酸，如下例：
当结构A中R4为苄基，R5不为苄基等能被催化氢化为氢原子的基团时，经催化氢化可得到N-单取代的氨基乙酰丙酸酯。如下例：
采用的催化剂为钯试剂如钯碳、氢氧化钯等，铂试剂如铂黑等。
实施例：
环氧化物4-环氧戊酸正己酯的制备
在500毫升烧瓶中，将18.4克4-烯-戊酸正己酯溶于200毫升二氯甲烷，加入22.3克间氯过氧苯甲酸，维持反应温度摄氏30自35度，搅拌24小时，反应过程中析出白色固体。TLC(展开剂：环己烷-乙酸乙酯4∶1)跟踪反应至原料4-烯-戊酸正己酯消失。水浴冷却，加入3％亚硫酸溶液，用碘化钾淀粉试纸检测，试纸不显蓝色。加入碳酸氢钠溶液，使固体溶解，pH7-8。转移至分液漏斗，分层。有机成用稀盐水洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，浓缩，6毫米汞柱真空下减压蒸馏，收集摄氏85-87度的组分，得13克产物。
1HNMR(CDCl3)δ0.85(m，3H，-OCH2(CH2)4CH 3 )，δ1.3(m，6H，-OCH2CH2 (CH 2 ) 3 CH3)，δ1.6(m，2H，-OCH2CH 2(CH2)3CH3)，δ1.7-1.9(m，2H，-COCH2CH 2 )，δ2.5(m，3H，CH 2(O)CH-，-COCH 2 CH2)，δ2.7(m，1H，CH2(O)CH-)，δ3.0(m，1H，-CH 2(O)CH-)，4.0(m，2H，-OCH 2CH2(CH2)3CH3)
5-(N，N-二苄基氨基)-4-羟基-戊酸正己酯
在250毫升烧瓶加入4-环氧戊酸正己酯8克，加入异丙醇64毫升，加入二苄胺8克，在摄氏30-40度水浴中搅拌，TLC跟踪反应至二苄胺消耗完毕。减压浓缩，得淡黄色油状物16.5克。不用分离，直接用于下一步氧化反应。
3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸正己酯
将5-(N，N-二苄基氨基)-4-羟基-戊酸正己酯解于300毫升丙酮中，加入500毫升三口烧瓶中，冰水浴冷却至溶液摄氏0度左右，滴加琼氏试剂100毫升，温度不超过摄氏3度。滴加完毕在摄氏0-3度反应6小时。在冰浴冷却下滴加2N氢氧化钠溶液，调节溶液至弱碱性pH8。抽滤，滤饼用丙酮洗涤。在摄氏30度水浴中减压蒸出大部分丙酮。剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取(3次，每次100毫升)。有机层合并后用2％亚硫酸钠溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤(3次，每次50毫升)，无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩，硅胶层析柱分离，洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯6∶1。得7.5克淡黄色粘稠液体。1HNMR(CDCl3)δ0.85(m，3H，-O(CH2)5CH 3 )，δ1.3(m，6H，-OCH2CH2 (CH 2 ) 3 CH3)，δ1.6(m，2H，-OCH2CH 2(CH2)3CH3)，δ2.5(m，2H，-COCH2CH 2CO2(CH2)5CH3)，δ2.7(m，2H，-COCH 2CH2CO2(CH2)5CH3)，δ3.2(s，2H，-NCH 2 CO-)，δ3.7(s，4H，-N(CH 2Ph)2)，δ4.0(m，2H，-OCH 2CH2(CH2)3CH3)，δ7.2(m，10H，-N(CH2 Ph)2)
3-(2-(N-苄基氨基)乙酰)丙酸
3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸苄酯2.0克，25毫升水，5毫升乙醇，2毫升浓盐酸，0.3克10％钯碳加入到150毫升氢化釜中，在30-40度通氢至30公斤，搅拌，反应3小时。过滤除钯碳，钯碳用少量水洗涤。滤液在60度水浴下减压浓缩至干。加入60毫升丙酮，冰箱中放置过夜，析出白色固体。抽滤，固体用少量丙酮洗涤，常温真空干燥，得到650毫克类白色固体。δ2.5(m，2H，-COCH2CH 2CO2H)，δ2.7(m，2H，-COCH 2CH2CO2H)，δ4.1(s，2H，-NCH 2 CO-)，δ4.2(s，4H，-NHCH 2Ph)，δ7.4(s，5H，-NHCH2 Ph)
3-(2-(N-苄基氨基)乙酰)丙酸正己酯
3-(2-(N，N-二苄基氨基)乙酰)丙酸正己酯2.0克，30毫升四氢呋喃，1毫升正己醇，搅拌下滴加1毫升乙酰氯，150毫升氢化釜中，再加入170毫克10％钯碳。到在30-40度通氢至30公斤，搅拌，反应24小时。过滤除钯碳，钯碳用少量甲醇洗涤。滤液在40度水浴下减压浓缩至干。加入60毫升丙酮，-18度环境中放置过夜，析出片状固体。抽滤，固体用少量丙酮淋洗，常温真空干燥，得到700毫克白色固体。1HNMR(CDCl3)δ0.7(m，3H，-O(CH2)5CH 3 )，δ1.1(m，6H，-OCH2CH2 (CH 2 ) 3 CH3)，δ1.4(m，2H，-OCH2CH 2(CH2)3CH3)，δ2.5(m，2H，-COCH2CH 2CO2(CH2)5CH3)，δ2.7(m，2H，-COCH 2CH2CO2(CH2)5CH3)，δ3.9(m，2H，-OCH 2CH2(CH2)3CH3)，δ4.0(s，2H，-NHCH 2Ph)，δ4.1(s，2H，-NCH 2 CO-)，δ7.3(s，5H，-NHCH2 Ph) 。
Claims (5)
1.N-取代氨基乙酰丙酸及其酯，结构通式为：
结构式中R1为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。R2为氢、直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等，当R2为氢时，该化合物以盐的形式存在。R3为除氢外的直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。
专利US006034267A对该结构进行了描述，但无制备方法及生物活性数据。
本发明涉及一种制备该类化合物的合成新工艺，其特征在于以如下结构的新的关键中间体A经氧化或氧化、催化氢化制备：
结构A：
R4、R5为除氢外的直链或支链的烃基或芳环取代的烃基如苯甲基等。
2.如权利要求1所述，采用4-烯戊酸酯为原料，采用环氧化或通过形成羟卤化物后在碱性环境脱水，得到环氧化合物，结构特点如下：
所使用的环氧化试剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等。
3.如权利要求1，2所述，环氧化合物与二级胺(R3R4NH)发生加成反应，制备如结构A的化合物。
4.如权利要求1，2，3所述，采用氧化剂如IBX(二碘酰基苯甲酸)、DMP(1，1，1-三乙氧酰基-1，1-二羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)、六价铬试剂如琼氏试剂对化合物A进行氧化，可得到N，N-二取代氨基乙酰丙酸酯。
5.如权利要求1，2，3，4所述，N，N-二取代的氨基乙酰丙酸酯中R4、R5为苄基时，经催化氢化可得到N-单取代氨基乙酰丙酸。当结构A中R4为苄基，R5不为苄基等能备催化氢化为氢原子的基团时，经催化氢化可得到N-单取代的氨基乙酸丙酸酯。采用的催化剂为钯试剂如钯碳、氢氧化钯等，铂试剂如铂黑等。
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| JI EUN,AN AND KWAN SOO,KIM: "Regio- and stereoselective Generation of Enolates from Aminohydroxyacetone Derivatives", 《BULL.KOREAN CHEM.SOC.》 * |
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