CN115477628A - 一种雷美替胺二聚体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机物合成技术领域，特别是涉及一种雷美替胺二聚体的合成方法。本发明具体包括如下步骤：化合物1经高锰酸钾氧化生成化合物2，高锰酸钾与化合物1的摩尔比为2～3:1；化合物2经硼氢化钠还原生成化合物3，硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2～3:1；化合物3与化合物1在酸作用下反应生成目标化合物雷美替胺二聚体。本发明采用雷美替胺制备得到雷美替胺二聚体，合成过程简单，后续能够为雷美替胺原药及其制剂的杂质分析及研究提供检测方法及判定依据，同时提高雷美替胺生产和用药安全的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，特别是涉及一种雷美替胺二聚体的合成方法。
背景技术
雷美替胺，化学名为(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并-[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，CAS号为196597-26-9，其于2005年9月获FDA批准在美国上市，它是人类历史上首个作为褪黑素受体激动剂临床治疗失眠的药物，可用于预防并治疗睡眠-失眠的节律障碍、时差综合症、三班轮换引起的生物节律颠倒等，且具备低毒低副作用的性能，拥有广阔的市场前景。
尽管JP-A 11-140073和JP-A 2002-212063公开了以(E)2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐作为原料通过不对称还原制备(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的方法，但上述两种方法不足以作为抑制副产物并且高产率获得2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的高纯结晶的工业制备方法，其在制备过程中难以控制雷美替胺二聚体副产物的生成。
Liebigs Ann.Chem.，10，945(1989)和J.Chem.Soc.(A)，1324(1968)中均描述了苯并呋喃化合物在Pd催化剂存在下的二聚作用。然而，现有技术均是两个芳环相连，并且其二聚物的结构不同于芳环和苄基位置间反应形成的二聚物，如雷美替胺二聚体副产物。另外，J.Chem.Soc.D，736(1970)公开了苯并呋喃化合物的苄基在Pd催化剂的存在下发生氧化，但并没有具体说明生成的二聚物。
专利CN101056867B中提供了一种(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐及(S)-N-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚[5，4-b]呋喃-8-基)丙酰胺的制备方法，以控制雷美替胺二聚体副产物的生成。该专利在制备光学活性的胺衍生物时，通过控制Pd-C催化还原反应的反应溶液、后处理时溶液的pH和温度来控制二聚体杂质的形成，最终得到的雷美替胺原料药产品中该二聚体杂质的含量不高于0.15wt％。但是，该专利并未阐明该二聚体杂质产生的机理和途径，即现有技术并未对雷美替胺原料药及制剂中的二聚体杂质的合成方法进行研究，在雷美替胺的生产和用药安全上，现有技术缺乏相应的检测方法及判定依据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种雷美替胺二聚体的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种雷美替胺二聚体的合成方法，合成路线如下：
其具体包括如下步骤：
S1、化合物1为雷美替胺，化合物1经高锰酸钾氧化生成化合物2，高锰酸钾与化合物1的摩尔比为2～3:1；
S2、化合物2经硼氢化钠还原生成化合物3，硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2～3:1；
S3、化合物3与化合物1在酸作用下反应生成目标化合物雷美替胺二聚体。
作为本发明的进一步方案，步骤S1具体为：化合物1溶解于丙酮中，加入硫酸镁溶液搅拌并降温至5℃，分批加入高锰酸钾，保温并反应3h，反应完成后经过滤、洗涤、提纯、浓缩、分离得到所述化合物2；
当高锰酸钾用于氧化时，生成的氢氧化钾容易引起副反应，因此向反应液中加入硫酸镁以抑制溶液碱性。
作为本发明的进一步方案，步骤S2具体为：化合物2溶解于甲醇中，持续搅拌，分批加入硼氢化钠并持续搅拌3h，反应完成后加入饱和氯化铵溶液，搅拌后减压浓缩除去甲醇，得到凝缩液，再向浓缩液中加入乙酸乙酯和水，充分搅拌后静置分液，取乙酸乙酯相减压浓缩得到所述化合物3。
优选的，硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2.5:1。
优选的，步骤S3中的酸溶质选自氯化锌、氯化铝、对甲苯磺酸中的任意一种或多种结合，溶剂选自乙酸、1，2-二氯乙烷、盐酸中的任意一种或多种结合。
优选的，步骤S3中的反应温度为60～80℃。
优选的，步骤S3中的反应温度为60℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用雷美替胺制备得到雷美替胺二聚体，合成过程简单，后续能够为雷美替胺原药及其制剂的杂质分析及研究提供检测方法及判定依据，同时提高雷美替胺生产和用药安全的安全性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明雷美替胺二聚体的核磁共振氢谱图；
图2为本发明雷美替胺二聚体的质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
若如无特别说明，实施例中所使用的试剂均可容易地从商业公司获取。
实施例1：
本实施例提供了一种雷美替胺二聚体的合成方法，合成路线如下：
其具体包括如下步骤：
S1、化合物2的合成
取10g化合物1溶解于400ml丙酮中，加入33ml水和6.17g硫酸镁以抑制混合液的碱性，搅拌并降温至5℃，在0～10℃下将12.2g高锰酸钾分批加入溶液，此时高锰酸钾与化合物1的摩尔比为2:1，保温并反应3h。
向反应完成后的溶液内加入100ml饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌后过滤得到滤饼，用乙酸乙酯充分洗涤滤饼，取滤液，浓缩至干得到10g黄色固体，经柱层析分离，洗脱剂选用二氯甲烷：乙醇＝80:1，收集目标点，浓缩后得到化合物2，化合物2的产量为0.78g。
S2、化合物3的合成
取用0.74g步骤S1得到的化合物2，并将其溶解于10ml甲醇中，分批加入硼氢化钠0.26g，此时硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2.5:1，持续搅拌3h。
反应完成后，加入10ml饱和氯化铵溶液，搅拌后减压浓缩除去甲醇，得到凝缩液，再向浓缩液中加入20ml乙酸乙酯和20ml水，充分搅拌后静置分液，取乙酸乙酯相减压浓缩得到化合物3，化合物3的产量为0.74g。
S3、雷美替胺二聚体的合成
步骤S2所得化合物3无需纯化，可直接用于后续合成反应。
取0.70g化合物1和0.74g步骤S2所得化合物3混合，并加入0.7g无水氯化锌和4ml盐酸，将混合液升温至60℃并搅拌反应3h，得到反应液。
反应完成后，加入10ml水，并用20％NaOH溶液中和反应液，再加入乙酸乙酯和水充分搅拌，静置分液，取乙酸乙酯层制备通过制备分离得到产物，产物产量为230mg。
经附图1-2的谱图可知，合成得到的产物为目标化合物雷美替胺二聚体。
附图1：MS(ESI):517.59[M+H]+；
附图2：1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δ7.81-7.75(m，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.58-4.52(m，2H)，4.47(p，J＝8.8Hz，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，1H)，3.25-3.06(m，10H)，2.73-2.66(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.14(qd，J＝8.2，5.6Hz，3H)，2.09-2.03(m，4H)，1.94-1.86(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.53-1.40(m，2H)，0.98(td，J＝7.6，2.6Hz，6H)。
实施例2：
本实施例提供了一种雷美替胺二聚体的合成方法，其合成路线与实施例1一致，本实施例与实施例1的不同之处在于化合物2的制备步骤，具体为：
取40g化合物1溶解于1600ml丙酮中，加入132ml水和24.6g硫酸镁以抑制混合液的碱性，搅拌并降温至5℃，在0～10℃下将60.9g高锰酸钾分批加入溶液，此时高锰酸钾与化合物1的摩尔比为2.5:1，保温并反应3h；
向反应完成后的溶液内加入400ml饱和亚硫酸钠水溶液，搅拌后过滤得到滤饼，用乙酸乙酯充分洗涤滤饼，取滤液，浓缩至干得到42g黄色固体，经柱层析分离，洗脱剂选用二氯甲烷：乙醇＝80:1，收集目标点，浓缩后得到化合物2，化合物2的产量为2.2g；
其余步骤均与实施例1一致。
实施例3：
本实施例提供了一种雷美替胺二聚体的合成方法，其合成路线与实施例1一致，本实施例与实施例1的不同之处在于雷美替胺二聚体的合成步骤，具体为：
取0.48g化合物1和0.50g步骤S2所得化合物3混合，并加入0.5g无水氯化锌和8ml乙酸，将混合液升温至60℃并搅拌反应3h，得到反应液。
反应完成后，加入10ml水，再用20％NaOH溶液中和反应液，再加入乙酸乙酯和水充分搅拌，静置分液，取乙酸乙酯层，通过制备分离得到产物，产物产量为100mg。经检测，合成得到的产物为目标化合物雷美替胺二聚体。
实施例4：
本实施例提供了一种雷美替胺二聚体的合成方法，其合成路线与实施例3一致，本实施例与实施例3的不同之处在于雷美替胺二聚体的合成步骤，具体为：
取0.48g化合物1和0.50g步骤S2所得化合物3混合，并加入0.32g对甲苯磺酸和10ml的1，2-二氯乙烷，将混合液升温至80℃并搅拌反应6h，得到反应液。
反应完成后，加入10ml水，再用20％NaOH溶液中和反应液，再加入乙酸乙酯和水充分搅拌，静置分液，取乙酸乙酯层，通过制备分离得到产物，产物产量为100mg。经检测，合成得到的产物为目标化合物雷美替胺二聚体。
实施例5：
本实施例提供了一种雷美替胺二聚体的合成方法，其合成路线与实施例3一致，本实施例与实施例3的不同之处在于雷美替胺二聚体的合成步骤中，选用的酸不同，本实施例选用0.20g氯化铝和8ml盐酸的混合液，得到的产物产量为150mg。
经检测，合成得到的产物为目标化合物雷美替胺二聚体。
综上所述，本发明采用雷美替胺制备得到雷美替胺二聚体，合成过程简单，后续能够为雷美替胺原药及其制剂的杂质分析及研究提供检测方法及判定依据，同时提高雷美替胺生产和用药安全的安全性。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (7)
1.一种雷美替胺二聚体的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
其具体包括如下步骤：
S1、化合物1经高锰酸钾氧化生成化合物2，高锰酸钾与化合物1的摩尔比为2～3:1；
S2、化合物2经硼氢化钠还原生成化合物3，硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2～3:1；
S3、化合物3与化合物1在酸作用下反应生成目标化合物雷美替胺二聚体。
2.根据权利要求1所述的一种雷美替胺二聚体的合成方法，其特征在于，步骤S1具体为：化合物1溶解于丙酮中，加入硫酸镁溶液，搅拌并降温至5℃，分批加入高锰酸钾，保温并反应3h，反应完成后经过滤、洗涤、提纯、浓缩、分离得到所述化合物2。
3.根据权利要求1所述的一种雷美替胺二聚体的合成方法，其特征在于，步骤S2具体为：化合物2溶解于甲醇中，持续搅拌，分批加入硼氢化钠并持续搅拌3h，反应完成后加入饱和氯化铵溶液，搅拌后减压浓缩除去甲醇，得到凝缩液，再向浓缩液中加入乙酸乙酯和水，充分搅拌后静置分液，取乙酸乙酯相减压浓缩得到所述化合物3。
4.根据权利要求1所述的一种雷美替胺二聚体的合成方法，其特征在于，步骤S2中，硼氢化钠与化合物2的摩尔比为2.5:1。
5.根据权利要求1所述的一种雷美替胺二聚体的合成方法，其特征在于，步骤S3中的酸溶质选自氯化锌、氯化铝、对甲苯磺酸中的任意一种或多种结合，溶剂选自乙酸、1，2-二氯乙烷、盐酸中的任意一种或多种结合。
6.根据权利要求1所述的一种雷美替胺二聚体的合成方法，其特征在于，步骤S3中的反应温度为60～80℃。
7.根据权利要求6所述的一种雷美替胺二聚体的合成方法，其特征在于，步骤S3中的反应温度为60℃。
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| JPH11140073A (ja) * | 1997-02-13 | 1999-05-25 | Takasago Internatl Corp | 光学活性アミン誘導体の製造法 |
| JP2002212063A (ja) * | 2000-11-17 | 2002-07-31 | Takeda Chem Ind Ltd | コポリビドン含有製剤 |
| CN101056867A (zh) * | 2004-09-13 | 2007-10-17 | 武田药品工业株式会社 | 光学活性的胺衍生物的制备方法 |
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