JPH11140073A - 光学活性アミン誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性アミン誘導体の製造法Info
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- JPH11140073A JPH11140073A JP10029842A JP2984298A JPH11140073A JP H11140073 A JPH11140073 A JP H11140073A JP 10029842 A JP10029842 A JP 10029842A JP 2984298 A JP2984298 A JP 2984298A JP H11140073 A JPH11140073 A JP H11140073A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】光学活性アミン誘導体の高純度かつ高収率で効
率よく大量規模で製造する方法を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示すか、あるいはＲ1とＲ2は隣接する炭
素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ
環を形成していてもよく、Ｘは(CH2)n（ｎは１ないし４
の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を
示し、ｍは１ないし３の整数を示す。環Ａは置換基を有
していてもよい。〕で表される化合物またはその塩を、
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素
化反応に付すことを特徴とする式 【化２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物の光学活性体またはその塩の製造法。
率よく大量規模で製造する方法を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示すか、あるいはＲ1とＲ2は隣接する炭
素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ
環を形成していてもよく、Ｘは(CH2)n（ｎは１ないし４
の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を
示し、ｍは１ないし３の整数を示す。環Ａは置換基を有
していてもよい。〕で表される化合物またはその塩を、
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素
化反応に付すことを特徴とする式 【化２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物の光学活性体またはその塩の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、メラトニン受容体
親和性を有し、医薬または医薬の合成原料として有用な
光学活性アミン誘導体の製造法に関する。
親和性を有し、医薬または医薬の合成原料として有用な
光学活性アミン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】メラトニン受容体親和性などの生理作用
を有するベンゾシクロアルケン誘導体は、例えば特開平
８−１３４０３０号公報（ＷＯ ９６／０８４６６号公
報）に記載され、該公報の実施例６５〜６８および７０
にその光学活性化合物が開示されている。該光学活性化
合物の製造法については、高速液体クロマトグラフィー
を用いる方法が記載されている。メラトニン様作用特性
を有するエチルアミド誘導体は、例えば特開平８−２６
８９８７号公報（ＥＰ−０７２８７３８号公報）に記載
され、該公報の実施例３６〜３９にＤ−またはＬ−酒石
酸を用いる光学分割法が記載されている。メラトニン受
容体親和性を有する三環式アミド化合物は、例えば特開
平８−２３９３７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公
報）に記載されているが、該公報には光学活性化合物に
ついての具体的記載はない。さらに、メラトニン様作用
特性を有する化合物は、例えば特開平８−２３９３５３
号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公報）、特開平８−２
３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１４９７号公報）、Ｗ
Ｏ ９５／２９１７３号公報に記載されているが、光学
活性化合物についての具体的記載はない。
を有するベンゾシクロアルケン誘導体は、例えば特開平
８−１３４０３０号公報（ＷＯ ９６／０８４６６号公
報）に記載され、該公報の実施例６５〜６８および７０
にその光学活性化合物が開示されている。該光学活性化
合物の製造法については、高速液体クロマトグラフィー
を用いる方法が記載されている。メラトニン様作用特性
を有するエチルアミド誘導体は、例えば特開平８−２６
８９８７号公報（ＥＰ−０７２８７３８号公報）に記載
され、該公報の実施例３６〜３９にＤ−またはＬ−酒石
酸を用いる光学分割法が記載されている。メラトニン受
容体親和性を有する三環式アミド化合物は、例えば特開
平８−２３９３７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公
報）に記載されているが、該公報には光学活性化合物に
ついての具体的記載はない。さらに、メラトニン様作用
特性を有する化合物は、例えば特開平８−２３９３５３
号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公報）、特開平８−２
３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１４９７号公報）、Ｗ
Ｏ ９５／２９１７３号公報に記載されているが、光学
活性化合物についての具体的記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）を用いる光学分割により光学活性体
化合物を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コ
ストも高く、工業的製造法としては適していない。ま
た、Ｄ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法では、理
論収率が最大でも５０％止まり、即ち最大でも５０％の
原料しか利用できず、また操作も繁雑であるため工業的
製造法としては好ましくない。従って、メラトニン受容
体親和性などの生理作用を有する医薬または医薬の合成
原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法とし
て、収率、純度、簡便性などの条件を満たす工業的大量
規模での生産に適した効率良い製造法の確立が切望され
ていた。
フィー（ＨＰＬＣ）を用いる光学分割により光学活性体
化合物を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コ
ストも高く、工業的製造法としては適していない。ま
た、Ｄ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法では、理
論収率が最大でも５０％止まり、即ち最大でも５０％の
原料しか利用できず、また操作も繁雑であるため工業的
製造法としては好ましくない。従って、メラトニン受容
体親和性などの生理作用を有する医薬または医薬の合成
原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法とし
て、収率、純度、簡便性などの条件を満たす工業的大量
規模での生産に適した効率良い製造法の確立が切望され
ていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、遷移金属
−光学活性ホスフィン錯体を用いる不斉還元を用いて光
学活性アミン誘導体の不斉合成方法を検討したところ、
触媒量のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いた
場合、効率的に目的とする光学活性体が得られることを
見出し、さらに鋭意努力した結果、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明は、（１）式
−光学活性ホスフィン錯体を用いる不斉還元を用いて光
学活性アミン誘導体の不斉合成方法を検討したところ、
触媒量のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いた
場合、効率的に目的とする光学活性体が得られることを
見出し、さらに鋭意努力した結果、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明は、（１）式
【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示すか、あるいはＲ1とＲ2は隣接する炭
素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ
環を形成していてもよく、Ｘは(CH2)n（ｎは１ないし４
の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を
示し、ｍは１ないし３の整数を示す。環Ａは置換基を有
していてもよい。〕で表される化合物またはその塩を、
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素
化反応に付すことを特徴とする式
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示すか、あるいはＲ1とＲ2は隣接する炭
素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ
環を形成していてもよく、Ｘは(CH2)n（ｎは１ないし４
の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を
示し、ｍは１ないし３の整数を示す。環Ａは置換基を有
していてもよい。〕で表される化合物またはその塩を、
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素
化反応に付すことを特徴とする式
【化５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物の光学活性体またはその塩の製造法、（２）Ｒ1お
よびＲ2がともに水素原子で、Ｘが(ＣＨ2)n（ｎは１ま
たは２を示す）で、ｍが１または２で、環Ａが無置換で
ある前記（１）項記載の製造法、（３）ｎとｍが共に１
である前記（２）項記載の製造法、
合物の光学活性体またはその塩の製造法、（２）Ｒ1お
よびＲ2がともに水素原子で、Ｘが(ＣＨ2)n（ｎは１ま
たは２を示す）で、ｍが１または２で、環Ａが無置換で
ある前記（１）項記載の製造法、（３）ｎとｍが共に１
である前記（２）項記載の製造法、
【０００５】（４）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体
が、Ｒ−ＢＩＮＡＰ〔Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'
−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル誘
導体を示す。〕を配位子とする遷移金属錯体触媒である
前記（１）記載の製造法、（５）Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位
子とする遷移金属錯体触媒が、式（Ｖ） [Ｒu（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹkＱw]tＺj （Ｖ） ［式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル誘導体を；Ｙ
はハロゲン原子を；Ｑはベンゼンまたはｐ−シメンを；
ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3，ＣＨ3ＣＯ2 またはハロゲン原子を示
し；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であるとき、ｋは２、ｗは０，ｔ
は２、ｊは１；ＺがＣＨ3ＣＯ2 であるとき、ｋは０、
ｗは０，ｔは１、ｊは２；Ｚがハロゲン原子であると
き、ｋは１，ｗは１，ｔは１，ｊは１または３を示す］
で表わされる化合物である前記（４）記載の製造法、
（６）Ｒ−ＢＩＮＡＰで示される光学活性２,２'−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル誘導体
が、式
が、Ｒ−ＢＩＮＡＰ〔Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'
−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル誘
導体を示す。〕を配位子とする遷移金属錯体触媒である
前記（１）記載の製造法、（５）Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位
子とする遷移金属錯体触媒が、式（Ｖ） [Ｒu（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹkＱw]tＺj （Ｖ） ［式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル誘導体を；Ｙ
はハロゲン原子を；Ｑはベンゼンまたはｐ−シメンを；
ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3，ＣＨ3ＣＯ2 またはハロゲン原子を示
し；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であるとき、ｋは２、ｗは０，ｔ
は２、ｊは１；ＺがＣＨ3ＣＯ2 であるとき、ｋは０、
ｗは０，ｔは１、ｊは２；Ｚがハロゲン原子であると
き、ｋは１，ｗは１，ｔは１，ｊは１または３を示す］
で表わされる化合物である前記（４）記載の製造法、
（６）Ｒ−ＢＩＮＡＰで示される光学活性２,２'−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル誘導体
が、式
【化６】 〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１乃至６の低級アル
キル基を示す〕で表わされる化合物の光学活性体である
前記（４）記載の製造法、（７）Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位
子とする遷移金属錯体触媒が、Ｒu2Ｃl4[(Ｒ)−ＢＩＮ
ＡＰ]2Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3、{ＲuＣl(Benzene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡ
Ｐ]}Ｃl、{ＲuＣl(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｃ
l、{ＲuＢr(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｂr、{Ｒ
uＩ(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉ3 および{Ｒu
Ｉ(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉから選ばれる触
媒である前記（５）記載の製造法、（８）(Ｅ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを不斉水素
化反応に付し、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）
エチルアミンを製造する前記（１）記載の製造法に関す
る。
キル基を示す〕で表わされる化合物の光学活性体である
前記（４）記載の製造法、（７）Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位
子とする遷移金属錯体触媒が、Ｒu2Ｃl4[(Ｒ)−ＢＩＮ
ＡＰ]2Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3、{ＲuＣl(Benzene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡ
Ｐ]}Ｃl、{ＲuＣl(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｃ
l、{ＲuＢr(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｂr、{Ｒ
uＩ(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉ3 および{Ｒu
Ｉ(ｐ−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉから選ばれる触
媒である前記（５）記載の製造法、（８）(Ｅ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを不斉水素
化反応に付し、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）
エチルアミンを製造する前記（１）記載の製造法に関す
る。
【０００６】本発明において、式（I）で表される化合
物の光学活性体は、下記の式（Ia）または（Ib）で表さ
れる。
物の光学活性体は、下記の式（Ia）または（Ib）で表さ
れる。
【化７】
【０００７】
【発明の実施の形態】以下の説明において、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基などにおける「低級」とは、特
に断らない限り炭素数６以下の基（Ｃ1-6、Ｃ2-6または
Ｃ3-6）を意味するものとする。上記式中、Ｒ1またはＲ
2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素
基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基など
が挙げられ、具体的には、例えばアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール
基などが挙げられる。該「アルキル基」としては、Ｃ
1-16アルキル基などが挙げられ、なかでもＣ1- 6アルキ
ル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチルおよびへキシルなど）、より好ましくはＣ1-4
アルキル基が挙げられる。該「アルケニル基」として
は、Ｃ2-16アルケニル基などが挙げられ、なかでもＣ
2-6アルケニル基（例えばビニル、１−プロペニル、ア
リル、イソプロペニル、プテニルおよびイソブテニルな
ど）、より好ましくはＣ2-4アルケニル基が挙げられ
る。該「アルキニル基」としては、Ｃ2-16アルキニル基
などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニル基（例えば
エチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなど）、
より好ましくはＣ2-4アルキニル基が挙げられる。該
「シクロアルキル基」としては、Ｃ3-16シクロアルキル
基などが挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基
（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシルなど）、より好ましくはＣ3-4
シクロアルキル基が挙げられる。該「アリール基」とし
ては、Ｃ6-14アリール基（例えばフェニル、キシリル、
１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、１−イン
デニルおよび１−アンスリルなど）、より好ましくはフ
ェニル基などが挙げられる。
ル基、低級アルケニル基などにおける「低級」とは、特
に断らない限り炭素数６以下の基（Ｃ1-6、Ｃ2-6または
Ｃ3-6）を意味するものとする。上記式中、Ｒ1またはＲ
2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素
基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基など
が挙げられ、具体的には、例えばアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール
基などが挙げられる。該「アルキル基」としては、Ｃ
1-16アルキル基などが挙げられ、なかでもＣ1- 6アルキ
ル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチルおよびへキシルなど）、より好ましくはＣ1-4
アルキル基が挙げられる。該「アルケニル基」として
は、Ｃ2-16アルケニル基などが挙げられ、なかでもＣ
2-6アルケニル基（例えばビニル、１−プロペニル、ア
リル、イソプロペニル、プテニルおよびイソブテニルな
ど）、より好ましくはＣ2-4アルケニル基が挙げられ
る。該「アルキニル基」としては、Ｃ2-16アルキニル基
などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニル基（例えば
エチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなど）、
より好ましくはＣ2-4アルキニル基が挙げられる。該
「シクロアルキル基」としては、Ｃ3-16シクロアルキル
基などが挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基
（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシルなど）、より好ましくはＣ3-4
シクロアルキル基が挙げられる。該「アリール基」とし
ては、Ｃ6-14アリール基（例えばフェニル、キシリル、
１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、１−イン
デニルおよび１−アンスリルなど）、より好ましくはフ
ェニル基などが挙げられる。
【０００８】Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい低級
アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エ
チル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリ
フルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、４.４,４−トリフルオ
ロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６
−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどのＣ1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−
低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、ジ
−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基な
ど）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキ
ル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル
基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキル
カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
ル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニ
ルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ6-10ア
リール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェ
ニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基）、アリールオ
キシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど
のＣ6-10アリールオキシ基）、ハロゲン化されていても
よい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチ
ルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ
基など）などが挙げられる。
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい低級
アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エ
チル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリ
フルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチル、４.４,４−トリフルオ
ロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６
−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル基）、低級アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどのＣ1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−
低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、ジ
−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基な
ど）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキ
ル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル
基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキル
カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
ル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニ
ルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ6-10ア
リール−カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェ
ニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基）、アリールオ
キシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど
のＣ6-10アリールオキシ基）、ハロゲン化されていても
よい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチ
ルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ
基など）などが挙げられる。
【０００９】該「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基
の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場
合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ｒ1ま
たはＲ2で示される「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種また
は２種のへテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０
員、より好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５
または６員）の単環式ないし３環式（好ましくは単環式
または２環式）の複素環基などが挙げられる。
基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基
の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場
合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ｒ1ま
たはＲ2で示される「置換基を有していてもよい複素環
基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種また
は２種のへテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ない
し３個）含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０
員、より好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５
または６員）の単環式ないし３環式（好ましくは単環式
または２環式）の複素環基などが挙げられる。
【００１０】該「複素環基」としては例えば、（i）炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例、２−
または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２
−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジ
ニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−
または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チ
アゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３
−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−
ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、
１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１
Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等）、（ii）炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれたへテ
ロ原子を１ないし４個含む６員環基（例、２−、３−ま
たは４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４
−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−
オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモ
ルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−ま
たは４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジ
ニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラ
ジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、
ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニ
ル等）、（iii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、
硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記（i）
の５員環基または上記（ii）の６員環基が炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれるヘテロ
原子を１個ないし４個含んでいてもよい５または６員環
基１個ないし２個と縮合して形成される縮合環基）
（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフ
チリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリ
ジニル、フエナントリジニル、クロマニル、フェノチア
ジニル、フェノキサジニル等）等が挙げられる。
素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例、２−
または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２
−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジ
ニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−
または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チ
アゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３
−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−
ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、
１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１
Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等）、（ii）炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれたへテ
ロ原子を１ないし４個含む６員環基（例、２−、３−ま
たは４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４
−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−
オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモ
ルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−ま
たは４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジ
ニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラ
ジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、
ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニ
ル等）、（iii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、
硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記（i）
の５員環基または上記（ii）の６員環基が炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等から選ばれるヘテロ
原子を１個ないし４個含んでいてもよい５または６員環
基１個ないし２個と縮合して形成される縮合環基）
（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフ
チリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリ
ジニル、フエナントリジニル、クロマニル、フェノチア
ジニル、フェノキサジニル等）等が挙げられる。
【００１１】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6ア
ルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等のＣ3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル
基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル
等のＣ2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、アラルキ
ル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチ
ル等のＣ7-11アラルキル基など）、アリール基（例え
ば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基等、好
ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等の
Ｃ1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例え
ば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級
アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルカノイ
ル基など）、ベンゾイル基、ナフトイル基、低級アルカ
ノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチ
リルオキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ基など）、ア
リールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリールカルボニルオ
キシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシカ
ルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−また
はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２
−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハ
ロゲノ−Ｃ1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ
基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ
基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロ
ピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等
のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個
の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から
選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３
ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−
メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３な
いし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基
（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ
1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニ
トロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィ
ノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルス
ルフアモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルフアモイル、
Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイ
ル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスル
ファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基
など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ
−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
ブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファ
モイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6
アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェ
ニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基な
ど）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニ
ル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニ
ルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリ
ールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキル
スルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、
フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10ア
リールスルホニル基など）などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前
記の置換基を、複素環基上の置換可能な任意の位置に１
ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または
異なっていてもよい。
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6ア
ルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等のＣ3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル
基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル
等のＣ2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、アラルキ
ル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチ
ル等のＣ7-11アラルキル基など）、アリール基（例え
ば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基等、好
ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等の
Ｃ1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例え
ば、フェノキシ等のＣ6-10アリールオキシ基等）、低級
アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ1-6アルカノイ
ル基など）、ベンゾイル基、ナフトイル基、低級アルカ
ノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチ
リルオキシ等のＣ1-6アルカノイルオキシ基など）、ア
リールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシ等のＣ6-10アリールカルボニルオ
キシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、te
rt-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニ
ル基など）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル等のＣ7-11アラルキルオキシカ
ルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−、ジ−また
はトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２
−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハ
ロゲノ−Ｃ1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ
基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ
基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロ
ピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等
のジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個
の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から
選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３
ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジ
ル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−
メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３な
いし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基
（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ
1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニ
トロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィ
ノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルス
ルフアモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルフアモイル、
Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイ
ル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスル
ファモイル等のモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基
など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ
−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファ
モイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
ブチルスルファモイル等のジ−Ｃ1-6アルキルスルファ
モイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ1-6
アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェ
ニルチオ、ナフチルチオ等のＣ6-10アリールチオ基な
ど）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル等のＣ1-6アルキルスルフィニ
ル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニ
ルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ6-10アリ
ールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ1-6アルキル
スルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、
フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ6-10ア
リールスルホニル基など）などが挙げられる。該「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前
記の置換基を、複素環基上の置換可能な任意の位置に１
ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または
異なっていてもよい。
【００１２】本明細書中で用いられる用語「置換基を有
していてもよいスピロ環」の「スピロ環」は、例えばＲ
1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子をスピロ原子と
して形成される炭素数３個ないし８個からなる環などを
示し、例えば低級シクロアルカン（例えば、シクロプロ
パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン
などのＣ3-8シクロアルカンなど）、低級シクロアルケ
ン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペ
ンテン、シクロヘキセンなどのＣ3-8シクロアルケンな
ど）などが挙げられ、好ましくは、Ｃ3-8シクロアルカ
ンなどが挙げられる。該「スピロ環」が有していてもよ
い置換基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される
「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基
として例示した置換基と同様のものが、同様の個数挙げ
られる。さらに、該「スピロ環」は芳香環（例えば、ベ
ンゼン環、ピリジン環などの６員の芳香環等）と縮合し
ていてもよい。
していてもよいスピロ環」の「スピロ環」は、例えばＲ
1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子をスピロ原子と
して形成される炭素数３個ないし８個からなる環などを
示し、例えば低級シクロアルカン（例えば、シクロプロ
パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン
などのＣ3-8シクロアルカンなど）、低級シクロアルケ
ン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペ
ンテン、シクロヘキセンなどのＣ3-8シクロアルケンな
ど）などが挙げられ、好ましくは、Ｃ3-8シクロアルカ
ンなどが挙げられる。該「スピロ環」が有していてもよ
い置換基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される
「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基
として例示した置換基と同様のものが、同様の個数挙げ
られる。さらに、該「スピロ環」は芳香環（例えば、ベ
ンゼン環、ピリジン環などの６員の芳香環等）と縮合し
ていてもよい。
【００１３】上記式中、Ｒ1またはＲ2は、それぞれ例え
ば水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基な
ど）またはアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基など）などで
ある場合が好ましく、特に水素原子またはＣ1-6アルキ
ル基などである場合がより好ましい。 またＲ1とＲ
2は、隣接する炭素原子と一緒になって、
ば水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基な
ど）またはアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基など）などで
ある場合が好ましく、特に水素原子またはＣ1-6アルキ
ル基などである場合がより好ましい。 またＲ1とＲ
2は、隣接する炭素原子と一緒になって、
【化８】 などで表されるスピロ環を形成している場合などが好ま
しい。
しい。
【００１４】Ｒ1およびＲ2としてより好ましくは、とも
に水素原子である。上記式中、環Ａにおける置換基とし
ては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素
基、水酸基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ
1-6アルコキシ基など）、置換基を有していてもよいア
ミノ基、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ1-6
アシルアミノ基（好ましくは、Ｃ1-5アルカノイルアミ
ノ）など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-6アルキレ
ンジオキシ基など）などが挙げられる。環Ａは、これら
置換基から選ばれる１個または２個の置換基をその環上
の置換可能な任意の位置に有していてもよい。上記環Ａ
の置換基における「置換基を有していてもよい炭化水素
基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」として例示したものと同様の
ものが挙げられる。上記環Ａの置換基における「置換基
を有する水酸基」は、水酸基の水素原子の代わりに、例
えば上記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していて
もよい炭化水素基」として例示したものと同様の「置換
基を有していてもよい炭化水素基」などで置換された水
酸基を示し、例えば置換基を有していてもよい低級アル
キル基などで置換された水酸基などが好ましい。該「低
級アルキル基」としては、Ｃ 1-6アルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）などが挙
げられ、該「低級アルキル基」が有していてもよい置換
基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい
置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
に水素原子である。上記式中、環Ａにおける置換基とし
ては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、置換基を有していてもよい炭化水素
基、水酸基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどのＣ
1-6アルコキシ基など）、置換基を有していてもよいア
ミノ基、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ1-6
アシルアミノ基（好ましくは、Ｃ1-5アルカノイルアミ
ノ）など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-6アルキレ
ンジオキシ基など）などが挙げられる。環Ａは、これら
置換基から選ばれる１個または２個の置換基をその環上
の置換可能な任意の位置に有していてもよい。上記環Ａ
の置換基における「置換基を有していてもよい炭化水素
基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」として例示したものと同様の
ものが挙げられる。上記環Ａの置換基における「置換基
を有する水酸基」は、水酸基の水素原子の代わりに、例
えば上記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していて
もよい炭化水素基」として例示したものと同様の「置換
基を有していてもよい炭化水素基」などで置換された水
酸基を示し、例えば置換基を有していてもよい低級アル
キル基などで置換された水酸基などが好ましい。該「低
級アルキル基」としては、Ｃ 1-6アルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）などが挙
げられ、該「低級アルキル基」が有していてもよい置換
基としては、例えば前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい
置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
【００１５】上記の「置換基を有していてもよいアミノ
基」は、置換基として例えば前記Ｒ1およびＲ2で示され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個
ないし２個有していてもよいアミノ基などが挙げられ
る。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好まし
いものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ
1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリ
ール基などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」、
「Ｃ6-10アリール基」が有していてもよい置換基として
は、前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していて
もよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例
示したものと同様のものが挙げられる。これら「炭化水
素基」、「水酸基」、「アミノ基」が有する置換基の数
が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。
基」は、置換基として例えば前記Ｒ1およびＲ2で示され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個
ないし２個有していてもよいアミノ基などが挙げられ
る。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好まし
いものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ
1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリ
ール基などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」、
「Ｃ6-10アリール基」が有していてもよい置換基として
は、前記Ｒ1およびＲ2で示される「置換基を有していて
もよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例
示したものと同様のものが挙げられる。これら「炭化水
素基」、「水酸基」、「アミノ基」が有する置換基の数
が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。
【００１６】環Ａにおける置換基としては、例えばハロ
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン原子
などで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチルなど）、Ｃ6-10アリール基などで置
換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メト
キシ基、エトキシなど）、水酸基およびモノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基が好ましく挙げられる。環Ａは、無置換
である場合が特に好ましい。上記式中、ｍは１ないし３
の整数、好ましくは１または２を示す。より好ましく
は、ｍは１である。上記式中、Ｘは (ＣＨ2)ｎ〔式中、
ｎは、１ないし４の整数を示す。〕、窒素原子、酸素原
子または硫黄原子を示すが、好ましくは(ＣＨ2)ｎ〔式
中、ｎは、１ないし４の整数を示す。〕である。
ゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン原子
などで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチルなど）、Ｃ6-10アリール基などで置
換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メト
キシ基、エトキシなど）、水酸基およびモノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基が好ましく挙げられる。環Ａは、無置換
である場合が特に好ましい。上記式中、ｍは１ないし３
の整数、好ましくは１または２を示す。より好ましく
は、ｍは１である。上記式中、Ｘは (ＣＨ2)ｎ〔式中、
ｎは、１ないし４の整数を示す。〕、窒素原子、酸素原
子または硫黄原子を示すが、好ましくは(ＣＨ2)ｎ〔式
中、ｎは、１ないし４の整数を示す。〕である。
【００１７】式（IIa）または（IIb）で表される化合物
として好ましくは、Ｘが (ＣＨ2)ｎ〔ｎは、１ないし４
の整数を示す。〕の場合である。式（IIa）で表される
化合物としてより好ましくは、
として好ましくは、Ｘが (ＣＨ2)ｎ〔ｎは、１ないし４
の整数を示す。〕の場合である。式（IIa）で表される
化合物としてより好ましくは、
【化９】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などであり、
式（IIb）で表される化合物としてより好ましくは、
式（IIb）で表される化合物としてより好ましくは、
【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕などである。
これら式中、好ましくはｎが１ないし３の整数であり、
ｎが１である場合が特に好ましい。
これら式中、好ましくはｎが１ないし３の整数であり、
ｎが１である場合が特に好ましい。
【００１８】化合物（IIa）または（IIb）として特に好
ましくは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子、ｍが１、
およびＸが（ＣＨ2）n（この場合、ｎが１または２、好
ましくはｎが１）である化合物などである。化合物（II
a）として具体的には例えば、(Ｅ)−２−（１,６,７,８
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン
−８−イリデン）エチルアミンなどが挙げられる。ま
た、化合物（IIb）として具体的には例えば、(Ｚ)−２
−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,
４−ｂ〕フラン−８−イリデン）エチルアミンなどが挙
げられる。
ましくは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原子、ｍが１、
およびＸが（ＣＨ2）n（この場合、ｎが１または２、好
ましくはｎが１）である化合物などである。化合物（II
a）として具体的には例えば、(Ｅ)−２−（１,６,７,８
−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン
−８−イリデン）エチルアミンなどが挙げられる。ま
た、化合物（IIb）として具体的には例えば、(Ｚ)−２
−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,
４−ｂ〕フラン−８−イリデン）エチルアミンなどが挙
げられる。
【００１９】本発明で対象とする式（IIa）、（IIb）、
（Ia）または（Ib）で表される化合物の塩としては、例
えば薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などがあげられる。無機酸との塩の好適な例と
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸
などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例とし
ては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル
酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられ
る。中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例と
しては、該化合物内に塩基性官能基を有する場合には、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機
酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげら
れ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム
塩などがあげられる。
（Ia）または（Ib）で表される化合物の塩としては、例
えば薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などがあげられる。無機酸との塩の好適な例と
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸
などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例とし
ては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル
酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられ
る。中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例と
しては、該化合物内に塩基性官能基を有する場合には、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機
酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげら
れ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム
塩などがあげられる。
【００２０】本発明製造法における原料化合物である式
（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩
は、例えば、特開平８−１３４０３０号公報（ＷＯ９６
／０８４６６号公報）、特開平８−２６８９８７号公報
（ＥＰ−０７２８７３８号公報）、特開平８−２３９３
７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公報）、特開平８
−２３９３５３号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公
報）、特開平８−２３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１
４９７号公報）、ＷＯ９５／２９１７３号公報などに記
載の方法またはそれに準ずる方法により製造することが
できる。本発明製造法において、式（IIa）または（II
b）で表される化合物またはその塩を、触媒として遷移
金属−光学活性ホスフィン錯体の存在下に、不斉水素化
反応に付すことにより、式（Ia）または（Ib）で表され
る化合物が製造される。
（IIa）または（IIb）で表される化合物またはその塩
は、例えば、特開平８−１３４０３０号公報（ＷＯ９６
／０８４６６号公報）、特開平８−２６８９８７号公報
（ＥＰ−０７２８７３８号公報）、特開平８−２３９３
７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公報）、特開平８
−２３９３５３号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公
報）、特開平８−２３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１
４９７号公報）、ＷＯ９５／２９１７３号公報などに記
載の方法またはそれに準ずる方法により製造することが
できる。本発明製造法において、式（IIa）または（II
b）で表される化合物またはその塩を、触媒として遷移
金属−光学活性ホスフィン錯体の存在下に、不斉水素化
反応に付すことにより、式（Ia）または（Ib）で表され
る化合物が製造される。
【００２１】本製造法において、遷移金属−光学活性ホ
スフィン錯体としては、例えば、ルテニウム、ロジウ
ム、イリジウム、パラジウム、白金等の周期表の第VIII
族の金属、およびＲ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金
属錯体触媒が挙げられ、このうち、ルテニウム−光学活
性ホスフィン錯体が好ましい。該錯体の配位子としては
Ｒ−ＢＩＮＡＰが好ましい。該Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子
とするルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、
式（Ｖ） ［Ｒu−（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹkＱw]tZj（Ｖ） ［式中、Ｙはハロゲン原子（例えば塩素原子などが好ま
しい）を；Ｑはベンゼン、ｐ−シメンを；ｗは０または
１を、ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3，ＣＨ3ＣＯ2，またはハロゲン
原子を示し；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であるとき、ｋは２、ｗ
は０、ｔは２、ｊは１であり；ＺがＣＨ3ＣＯ2 である
とき、ｋは０、ｗは０、ｔは１、ｊは２であり：Ｚがハ
ロゲン原子であるときｋは１、ｗは１、ｔは１、ｊは１
あるいは３である］で表わされるものが挙げられる。上
記式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは、で表わされる「光学活性な
三級ホスフィン」としては次の式（Ｖ−１）
スフィン錯体としては、例えば、ルテニウム、ロジウ
ム、イリジウム、パラジウム、白金等の周期表の第VIII
族の金属、およびＲ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金
属錯体触媒が挙げられ、このうち、ルテニウム−光学活
性ホスフィン錯体が好ましい。該錯体の配位子としては
Ｒ−ＢＩＮＡＰが好ましい。該Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子
とするルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、
式（Ｖ） ［Ｒu−（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹkＱw]tZj（Ｖ） ［式中、Ｙはハロゲン原子（例えば塩素原子などが好ま
しい）を；Ｑはベンゼン、ｐ−シメンを；ｗは０または
１を、ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3，ＣＨ3ＣＯ2，またはハロゲン
原子を示し；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であるとき、ｋは２、ｗ
は０、ｔは２、ｊは１であり；ＺがＣＨ3ＣＯ2 である
とき、ｋは０、ｗは０、ｔは１、ｊは２であり：Ｚがハ
ロゲン原子であるときｋは１、ｗは１、ｔは１、ｊは１
あるいは３である］で表わされるものが挙げられる。上
記式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは、で表わされる「光学活性な
三級ホスフィン」としては次の式（Ｖ−１）
【化１１】 で表される光学活性な三級ホスフィン（Ｒは水素原子ま
たはメチル基を示す。従って、Ｒが水素原子の場合は
２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナ
フチルであり、Ｒがメチル基の場合は２,２'−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルであ
る）を用いることもできる。
たはメチル基を示す。従って、Ｒが水素原子の場合は
２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナ
フチルであり、Ｒがメチル基の場合は２,２'−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルであ
る）を用いることもできる。
【００２２】上記式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰで表される「光
学活性な三級ホスフィン」としては、特開平３−２５５
０９０号公報に記載の次の式（Ｖ−２）
学活性な三級ホスフィン」としては、特開平３−２５５
０９０号公報に記載の次の式（Ｖ−２）
【化１２】 〔式中、ＲはＣ1-6アルキル基を示す（Ｒがメチル基の
場合、２,２'−ビス［ジ−（３,５−ジメチルフェニ
ル）ホスフィノ］−１,１'−ビナフチルである）〕、ま
たは、特開平４−１３９１４０号公報に記載の次の式
（Ｖ−３）
場合、２,２'−ビス［ジ−（３,５−ジメチルフェニ
ル）ホスフィノ］−１,１'−ビナフチルである）〕、ま
たは、特開平４−１３９１４０号公報に記載の次の式
（Ｖ−３）
【化１３】 〔式中、Ｒは水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す
（Ｒが水素原子の場合、２,２'−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒド
ロ−１,１'−ビナフチルである）〕で表されるものを用
いることもできる。
（Ｒが水素原子の場合、２,２'−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒド
ロ−１,１'−ビナフチルである）〕で表されるものを用
いることもできる。
【００２３】また、式（Ｖ）で表されるルテニウム−光
学活性ホスフィン錯体として、以上例示したルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を混合して用いることもでき
る。式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体の好ましい例としては、Ｒ−ＢＩＮＡＰが、式
（Ｖ−１）
学活性ホスフィン錯体として、以上例示したルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を混合して用いることもでき
る。式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体の好ましい例としては、Ｒ−ＢＩＮＡＰが、式
（Ｖ−１）
【化１４】 で表される光学活性な三級ホスフィンであり、Ｒが水素
原子またはメチル基であり；Ｙが塩素原子；ＺがＮ(Ｃ2
Ｈ5)3 であり；ｋは２、ｔは２、ｊは１である化合物等
が挙げられる。
原子またはメチル基であり；Ｙが塩素原子；ＺがＮ(Ｃ2
Ｈ5)3 であり；ｋは２、ｔは２、ｊは１である化合物等
が挙げられる。
【００２４】式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性
ホスフィン錯体の好ましい具体例としては、[Ｒu(Ｒ−
ＢＩＮＡＰ)Ｃl2]2Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)
Ｃl(benzene)]Ｃl，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｃl(ｐ−Ｃym
ene)]Ｃl，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｂr(ｐ−Ｃymene)]Ｂ
r，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｉ(ｐ−Ｃymene)]Ｉ3，[Ｒu
(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｉ(ｐ−Ｃymene)]Ｉ などが挙げられ
る。
ホスフィン錯体の好ましい具体例としては、[Ｒu(Ｒ−
ＢＩＮＡＰ)Ｃl2]2Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)
Ｃl(benzene)]Ｃl，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｃl(ｐ−Ｃym
ene)]Ｃl，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｂr(ｐ−Ｃymene)]Ｂ
r，[Ｒu(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｉ(ｐ−Ｃymene)]Ｉ3，[Ｒu
(Ｒ−ＢＩＮＡＰ)Ｉ(ｐ−Ｃymene)]Ｉ などが挙げられ
る。
【００２５】式（Ｖ）で表されるルテニウム−光学活性
ホスフィン錯体は、例えば特開昭６１−６３６９０号公
報、特開平２−１９１２８９号公報、特開平３−２５５
０９０号公報、特開平４−１３９１４０号公報、特開平
５−１１１６３９号公報等に記載の方法あるいはこれに
準ずる方法により製造することができる。上記のルテニ
ウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性な三級ホス
フィンには、(Ｒ)配置および(Ｓ)配置の２種の光学異性
体が存在する。本発明においては、化合物（IIa）また
は（IIb）のどちらを出発原料として用いるかに応じ
て、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性
三級ホスフィンの(Ｒ)配置または(Ｓ)配置のどちらかの
光学異性体を適宜選択すれば、（Ia）または（Ib）のう
ち目的とする方の光学活性化合物を選択的（実質的に純
粋に）に得ることができる。
ホスフィン錯体は、例えば特開昭６１−６３６９０号公
報、特開平２−１９１２８９号公報、特開平３−２５５
０９０号公報、特開平４−１３９１４０号公報、特開平
５−１１１６３９号公報等に記載の方法あるいはこれに
準ずる方法により製造することができる。上記のルテニ
ウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性な三級ホス
フィンには、(Ｒ)配置および(Ｓ)配置の２種の光学異性
体が存在する。本発明においては、化合物（IIa）また
は（IIb）のどちらを出発原料として用いるかに応じ
て、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性
三級ホスフィンの(Ｒ)配置または(Ｓ)配置のどちらかの
光学異性体を適宜選択すれば、（Ia）または（Ib）のう
ち目的とする方の光学活性化合物を選択的（実質的に純
粋に）に得ることができる。
【００２６】例えば、Ｒ1 およびＲ2 が共に水素原子
で、ｍが１ないし３（好ましくはｍは１）、Ｘが(Ｃ
Ｈ2)n（ｎは１ないし４の整数、好ましくはｎは１を示
す）であるとき、（Ｓ）配置の式（Ia）で表される化合
物を得る為には、（i）式（IIa）で表わされる(Ｅ)−体
の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを
用いて反応を行うか、（ii）式（IIb）で表わされる
(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホス
フィンを用いて反応を行えばよいが、とりわけ（i）の
反応を行うことが好ましい。 一方、Ｒ1 およびＲ2 が
共に水素原子で、ｍが１ないし３（好ましくはｍは
１）、Ｘが(ＣＨ2)ｎ（ｎは１ないし４の整数、好まし
くはｎは１を示す）であるとき、(Ｒ)配置の式（Ib）で
表される化合物を得る為には、（iii）式（IIa）で表わ
される(Ｅ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の光学活
性ホスフィンを用いて反応を行うか、（iv）式（IIb）
で表わされる(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の
光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよいが、とり
わけ（iii）の反応を行うことが好ましい。
で、ｍが１ないし３（好ましくはｍは１）、Ｘが(Ｃ
Ｈ2)n（ｎは１ないし４の整数、好ましくはｎは１を示
す）であるとき、（Ｓ）配置の式（Ia）で表される化合
物を得る為には、（i）式（IIa）で表わされる(Ｅ)−体
の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホスフィンを
用いて反応を行うか、（ii）式（IIb）で表わされる
(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｒ)配置の光学活性ホス
フィンを用いて反応を行えばよいが、とりわけ（i）の
反応を行うことが好ましい。 一方、Ｒ1 およびＲ2 が
共に水素原子で、ｍが１ないし３（好ましくはｍは
１）、Ｘが(ＣＨ2)ｎ（ｎは１ないし４の整数、好まし
くはｎは１を示す）であるとき、(Ｒ)配置の式（Ib）で
表される化合物を得る為には、（iii）式（IIa）で表わ
される(Ｅ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の光学活
性ホスフィンを用いて反応を行うか、（iv）式（IIb）
で表わされる(Ｚ)−体の化合物を原料として(Ｓ)配置の
光学活性ホスフィンを用いて反応を行えばよいが、とり
わけ（iii）の反応を行うことが好ましい。
【００２７】該反応は、オートクレーブ中などで加圧条
件下、以下に述べる水素圧の下で、加熱、撹拌すること
により行うことができる。該反応は、有機溶媒中で行う
ことができる。該有機溶媒としては、芳香族炭化水素類
（例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、脂
肪族エステル類（酢酸エチル、酢酸ｎ-プロピル、酢酸
ｎ-ブチル等）、エーテル類（イソプロピルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等）、アミド類（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等）などが挙げられる。これらの溶媒は
単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好
ましくは、(1)アルコール類、(2)アルコール類とエーテ
ル類との混合溶媒、が挙げられ、さらに好ましくは、
(i)メタノール、(ii)メタノールとテトラヒドロフラン
との混合溶媒などが挙げられる。該反応において、有機
溶媒の使用量は、原料化合物（基質）である式（IIa）
または（IIb）１重量部に対し、通常１〜１０００倍容
量、好ましくは２〜２０倍容量である。
件下、以下に述べる水素圧の下で、加熱、撹拌すること
により行うことができる。該反応は、有機溶媒中で行う
ことができる。該有機溶媒としては、芳香族炭化水素類
（例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、脂
肪族エステル類（酢酸エチル、酢酸ｎ-プロピル、酢酸
ｎ-ブチル等）、エーテル類（イソプロピルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等）、アミド類（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等）などが挙げられる。これらの溶媒は
単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好
ましくは、(1)アルコール類、(2)アルコール類とエーテ
ル類との混合溶媒、が挙げられ、さらに好ましくは、
(i)メタノール、(ii)メタノールとテトラヒドロフラン
との混合溶媒などが挙げられる。該反応において、有機
溶媒の使用量は、原料化合物（基質）である式（IIa）
または（IIb）１重量部に対し、通常１〜１０００倍容
量、好ましくは２〜２０倍容量である。
【００２８】該反応において用いるルテニウム−光学活
性ホスフィン触媒の量は、原料化合物（基質）である式
（IIa）または（IIb）に対し、１／２〜１／１０００倍
モルもしくは１／２〜１／２０００倍モル、さらに好ま
しくは１／１０〜１／１０００倍モルもしくは１／１０
〜１／５００倍モルである。該反応における反応温度
は、通常０〜１５０℃、好ましくは５〜１００℃、さら
に好ましくは１０〜８０℃である。該反応における水素
気圧は、通常５〜１５０kg／cm2、好ましくは３０〜１
１０kg／cm2 である。該反応における反応時間は、通常
０.５〜２００時間もしくは０.５〜１００時間、好まし
くは１〜１００時間もしくは５〜５０時間、さらに好ま
しくは５〜５０時間もしくは５〜２５時間である。該反
応においては反応液中に、所望により、ルイス酸、プロ
トン酸などを添加してもよい。該反応において、生成物
である（Ia）または（Ib）のうち目的とする方の光学活
性化合物を、原料である（IIa）または（IIb）に対し
て、１重量部に対し、通常１／２００〜１／５倍重量、
好ましくは１／１００〜１／１０倍重量をあらかじめ加
えて、反応をさせてもよい。
性ホスフィン触媒の量は、原料化合物（基質）である式
（IIa）または（IIb）に対し、１／２〜１／１０００倍
モルもしくは１／２〜１／２０００倍モル、さらに好ま
しくは１／１０〜１／１０００倍モルもしくは１／１０
〜１／５００倍モルである。該反応における反応温度
は、通常０〜１５０℃、好ましくは５〜１００℃、さら
に好ましくは１０〜８０℃である。該反応における水素
気圧は、通常５〜１５０kg／cm2、好ましくは３０〜１
１０kg／cm2 である。該反応における反応時間は、通常
０.５〜２００時間もしくは０.５〜１００時間、好まし
くは１〜１００時間もしくは５〜５０時間、さらに好ま
しくは５〜５０時間もしくは５〜２５時間である。該反
応においては反応液中に、所望により、ルイス酸、プロ
トン酸などを添加してもよい。該反応において、生成物
である（Ia）または（Ib）のうち目的とする方の光学活
性化合物を、原料である（IIa）または（IIb）に対し
て、１重量部に対し、通常１／２００〜１／５倍重量、
好ましくは１／１００〜１／１０倍重量をあらかじめ加
えて、反応をさせてもよい。
【００２９】本発明の反応において、化合物（IIa）ま
たは（IIb）から化合物（Ia）または（Ib）ヘの変換率
は、次に示す方法により求めることができる。即ち、例
えば反応後の反応液を適当量サンプリングし、自体公知
の適当なキラルカラム（例えばChiralpak AS（ダイセル
化学工業株式会社製），ULTRON ES-OVM（SHINWA CHEMIC
AL INDUSTRIES LTD.）など）を用いる高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法により、化合物（Ia）、（I
b）、（IIa）または（IIb）のそれぞれの量を測定する
ことができる。上記の反応によって得られた反応液か
ら、自体公知の方法（例えば溶媒抽出、転溶、晶出、再
結晶、クロマトグラフィーなど）により、光学活性アミ
ン誘導体である化合物（Ia）または（Ib）を得ることが
できる。
たは（IIb）から化合物（Ia）または（Ib）ヘの変換率
は、次に示す方法により求めることができる。即ち、例
えば反応後の反応液を適当量サンプリングし、自体公知
の適当なキラルカラム（例えばChiralpak AS（ダイセル
化学工業株式会社製），ULTRON ES-OVM（SHINWA CHEMIC
AL INDUSTRIES LTD.）など）を用いる高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）法により、化合物（Ia）、（I
b）、（IIa）または（IIb）のそれぞれの量を測定する
ことができる。上記の反応によって得られた反応液か
ら、自体公知の方法（例えば溶媒抽出、転溶、晶出、再
結晶、クロマトグラフィーなど）により、光学活性アミ
ン誘導体である化合物（Ia）または（Ib）を得ることが
できる。
【００３０】本発明製造法により得られる光学活性アミ
ン誘導体は、医薬または医薬の合成原料として有用であ
る。即ち、該光学活性アミン誘導体として例えば（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イ
ンデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）エチル〕プロ
ピオンアミドなどは、優れたメラトニン受容体親和性、
特にメラトニン受容体作動活性を示し、また毒性が低
く、副作用も少ないため、医薬品として有用である。即
ち、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）
に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニスト
として作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメ
ラトニン受容体作動組成物またはメラトニン受容体拮抗
組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメ
ラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡
眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤等
による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分
泌疾恵、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各
種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレ
ス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、
高血症、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療
に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定また
は排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。また、
該化合物は例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障
害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム
調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変
化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等とし
ても用いられる。メラトニン受容体親和性を有する該化
合物は、例えば下記の参考例に記載の方法により製造す
ることができる。
ン誘導体は、医薬または医薬の合成原料として有用であ
る。即ち、該光学活性アミン誘導体として例えば（Ｓ）
−Ｎ−〔２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イ
ンデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）エチル〕プロ
ピオンアミドなどは、優れたメラトニン受容体親和性、
特にメラトニン受容体作動活性を示し、また毒性が低
く、副作用も少ないため、医薬品として有用である。即
ち、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、
ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）
に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニスト
として作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメ
ラトニン受容体作動組成物またはメラトニン受容体拮抗
組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメ
ラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡
眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤等
による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分
泌疾恵、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各
種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレ
ス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、
高血症、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療
に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定また
は排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。また、
該化合物は例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障
害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム
調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変
化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等とし
ても用いられる。メラトニン受容体親和性を有する該化
合物は、例えば下記の参考例に記載の方法により製造す
ることができる。
【００３１】本発明の製造法によれば、各種の医薬や農
薬などまたその合成中間体として有用な光学活性アミン
誘導体、とりわけメラトニン受容体親和性を有する医薬
またはその合成中間体として用いられる光学活性化合物
を実質的に純粋に得ることができる。
薬などまたその合成中間体として有用な光学活性アミン
誘導体、とりわけメラトニン受容体親和性を有する医薬
またはその合成中間体として用いられる光学活性化合物
を実質的に純粋に得ることができる。
【００３２】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。実施例中で使用するメタノールおよびエタノール
は、それぞれマグネシウムメトキシドまたはマグネシウ
ムエトキシド存在下で、還流して脱水後、蒸留し、さら
に脱気して用いた。なお、高速液体クロマトグラフィー
による反応転化率及び光学純度の測定には次の条件を用
いた。 高速液体クロマトグラフィー：SHIMAZU SCL−１０Ａ カラム：ULTRON ES−OVM（４.６mm×１５０mm、SHINWA
CHEMICAL INDUSTRIES LTD.） 移動相：４０mmol／L KH2PO4 水溶液／エタノール＝９
０／１０（pＨ＝７.５ NaOH）波長：UV ２８０nm 流量：１.０ml／min また、以下のとおり、略号を用いて記載する場合もあ
る。 BINAP：２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,
１'−ビナフチル T-BINAP：２,２'−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）
−１,１'−ビナフチル DM-BINAP：２,２'−ビス〔ジ（３,５−ジメチルフェニ
ル）ホスフィノ〕−１,１'−ビナフチル ＮＥt3：トリエチルアミン OAc：アセトキシ基
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。実施例中で使用するメタノールおよびエタノール
は、それぞれマグネシウムメトキシドまたはマグネシウ
ムエトキシド存在下で、還流して脱水後、蒸留し、さら
に脱気して用いた。なお、高速液体クロマトグラフィー
による反応転化率及び光学純度の測定には次の条件を用
いた。 高速液体クロマトグラフィー：SHIMAZU SCL−１０Ａ カラム：ULTRON ES−OVM（４.６mm×１５０mm、SHINWA
CHEMICAL INDUSTRIES LTD.） 移動相：４０mmol／L KH2PO4 水溶液／エタノール＝９
０／１０（pＨ＝７.５ NaOH）波長：UV ２８０nm 流量：１.０ml／min また、以下のとおり、略号を用いて記載する場合もあ
る。 BINAP：２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,
１'−ビナフチル T-BINAP：２,２'−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）
−１,１'−ビナフチル DM-BINAP：２,２'−ビス〔ジ（３,５−ジメチルフェニ
ル）ホスフィノ〕−１,１'−ビナフチル ＮＥt3：トリエチルアミン OAc：アセトキシ基
【００３３】参考例１． ２,３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−カルバルデヒドの合成
ン−５−カルバルデヒドの合成
【化１５】 ２,３−ジヒドロベンゾフラン（１０.０ｇ、８３.２ｍ
ｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（１１.
３ｍＬ、０.１２５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００
ｍＬ）溶液に、氷冷下で四塩化チタン（２８ｍＬ）を滴
下した。混合物を氷冷下で１時間攪拌した後、水を加え
た。ジクロロメタンを減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（収量１
１．４ｇ、収率９２％）を得た。 油状。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.28（2H,t,J=8.8Hz），4.70
（2H,t,J=8.8Hz），6.88（1H,d,J=8.4Hz），7.67（1H,d
d,J=1.0Hz,8.4Hz），7.75（1H,d,J=1.0Hz）, 9.83（1H,
s）
ｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（１１.
３ｍＬ、０.１２５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００
ｍＬ）溶液に、氷冷下で四塩化チタン（２８ｍＬ）を滴
下した。混合物を氷冷下で１時間攪拌した後、水を加え
た。ジクロロメタンを減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物（収量１
１．４ｇ、収率９２％）を得た。 油状。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.28（2H,t,J=8.8Hz），4.70
（2H,t,J=8.8Hz），6.88（1H,d,J=8.4Hz），7.67（1H,d
d,J=1.0Hz,8.4Hz），7.75（1H,d,J=1.0Hz）, 9.83（1H,
s）
【００３４】参考例２． （Ｅ）−３−（２,３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル）−２−プロペン酸エチル
の合成
ドロベンゾフラン−５−イル）−２−プロペン酸エチル
の合成
【化１６】 ホスホノ酢酸トリエチル（１９.０ｇ、８４.６ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に６０％
水素化ナトリウム（３.３９ｇ、８４.６ｍｍｏｌ）を氷
冷下で加え、混合物を２０分間攪拌した。これに２,３
−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１１.
４ｇ、７６.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５
ｍＬ）溶液を滴下して、さらに１時間攪拌した。反応液
に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５から９：
１）で精製して、表題化合物（収量１４.７ｇ、収率８
８％）を得た。 油状。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.33（3H,t,J=7.2Hz），3,23
（2H,t,J=8.8Hz），4.25（2H,q,J=7.2Hz），4.63（2H,
t,J=8.8Hz），6.28（1H,d,J=16.0Hz），6.79（1H,d,J=
8.4Hz），7.31（1H,d,J=8.4Hz），7.41（1H,s），7.64
（1H,d,J=16.0Hz）
ｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に６０％
水素化ナトリウム（３.３９ｇ、８４.６ｍｍｏｌ）を氷
冷下で加え、混合物を２０分間攪拌した。これに２,３
−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１１.
４ｇ、７６.９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５
ｍＬ）溶液を滴下して、さらに１時間攪拌した。反応液
に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、
減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５から９：
１）で精製して、表題化合物（収量１４.７ｇ、収率８
８％）を得た。 油状。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.33（3H,t,J=7.2Hz），3,23
（2H,t,J=8.8Hz），4.25（2H,q,J=7.2Hz），4.63（2H,
t,J=8.8Hz），6.28（1H,d,J=16.0Hz），6.79（1H,d,J=
8.4Hz），7.31（1H,d,J=8.4Hz），7.41（1H,s），7.64
（1H,d,J=16.0Hz）
【００３５】参考例３． ３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチルの合成
ゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチルの合成
【化１７】 （Ｅ）−３−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）−２−プロペン酸エチル（１４.７ｇ、６６.７ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に５％パラジウ
ム炭素（１ｇ、５０％含水品）を加え、混合物を水素雰
囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過した後ろ
液を減圧下で濃縮して、表題化合物（収量１４.６ｇ、
収率９９％）を得た。 油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.24（3H,t,J=7.2Hz），2.57
（2H,t,J=7.8Hz），2.88（2H,t,J=7.8Hz），3.18（2H,
t,J=8.6Hz），4.13（2H,q,J=7.2Hz），4.55（2H,t,J=8.
6Hz），6.70（1H,d,J=8.2Hz），6.94（1H,d,J=8.2H
z），7.05（1H,s） 得られた表題化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に
用いた。
ル）−２−プロペン酸エチル（１４.７ｇ、６６.７ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に５％パラジウ
ム炭素（１ｇ、５０％含水品）を加え、混合物を水素雰
囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過した後ろ
液を減圧下で濃縮して、表題化合物（収量１４.６ｇ、
収率９９％）を得た。 油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.24（3H,t,J=7.2Hz），2.57
（2H,t,J=7.8Hz），2.88（2H,t,J=7.8Hz），3.18（2H,
t,J=8.6Hz），4.13（2H,q,J=7.2Hz），4.55（2H,t,J=8.
6Hz），6.70（1H,d,J=8.2Hz），6.94（1H,d,J=8.2H
z），7.05（1H,s） 得られた表題化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に
用いた。
【００３６】参考例４． ３−（７−ブロモ−２,３−
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチル
の合成
ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチル
の合成
【化１８】 ３−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロ
ピオン酸エチル（１４.５ｇ、６５.８ｍｍｏｌ）および
酢酸ナトリウム（５.９４ｇ、７２.４ｍｍｏｌ）の酢酸
（１５０ｍＬ）溶液に臭素（１０.５ｇ、６５.８ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、混合物を室温で１時間攪拌した。反応
液をろ過して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加
えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で
濃縮して、表題化合物（収量１９.２ｇ、収率９７％）
を得た。 油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25（3H,t,J=7.2Hz），2.57
（2H,t,J=7.6Hz），2.85（2H,t,J=7.6Hz），3.28（2H,
t,J=8.8Hz），4.13（2H,q,J=7.2Hz），4.65（2H,t,J=8.
8Hz），6.97（1H,s），7.11（1H,s） 得られた表題化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に
用いた。
ピオン酸エチル（１４.５ｇ、６５.８ｍｍｏｌ）および
酢酸ナトリウム（５.９４ｇ、７２.４ｍｍｏｌ）の酢酸
（１５０ｍＬ）溶液に臭素（１０.５ｇ、６５.８ｍｍｏ
ｌ）を滴下して、混合物を室温で１時間攪拌した。反応
液をろ過して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加
えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で
濃縮して、表題化合物（収量１９.２ｇ、収率９７％）
を得た。 油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25（3H,t,J=7.2Hz），2.57
（2H,t,J=7.6Hz），2.85（2H,t,J=7.6Hz），3.28（2H,
t,J=8.8Hz），4.13（2H,q,J=7.2Hz），4.65（2H,t,J=8.
8Hz），6.97（1H,s），7.11（1H,s） 得られた表題化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に
用いた。
【００３７】参考例５． ３−（６,７−ジブロモ−２,
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エ
チルの製造：
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エ
チルの製造：
【化１９】 ３−（７−ブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）プロピオン酸エチル（１.０ｇ，３.３４ｍｍｏ
ｌ）および鉄（１０ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に臭
素（０.８０ｇ，５.０１ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混
合物を５０℃で５時間加熱撹拌した。反応液をろ過し
て、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて有機物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重層水、飽和食
塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３）で精製して表題化合物（収量０.６７ｇ、収率５３
％）を得た。 融点４２−４３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(3H,t,J=7.3Hz), 2.60(2
H,t,J=7.7Hz), 3.07(2H,t,J=7.7Hz), 3.27(2H,t,J=8.8H
z), 4.14(2H,q,J=7.3Hz), 4.68(2H,t,J=8.8Hz),7.06(1
H,s)
−イル）プロピオン酸エチル（１.０ｇ，３.３４ｍｍｏ
ｌ）および鉄（１０ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に臭
素（０.８０ｇ，５.０１ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混
合物を５０℃で５時間加熱撹拌した。反応液をろ過し
て、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて有機物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重層水、飽和食
塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３）で精製して表題化合物（収量０.６７ｇ、収率５３
％）を得た。 融点４２−４３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.25(3H,t,J=7.3Hz), 2.60(2
H,t,J=7.7Hz), 3.07(2H,t,J=7.7Hz), 3.27(2H,t,J=8.8H
z), 4.14(2H,q,J=7.3Hz), 4.68(2H,t,J=8.8Hz),7.06(1
H,s)
【００３８】参考例６． ３−（６,７−ジブロモ−２,
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸の
合成
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸の
合成
【化２０】 ３−（６,７−ジブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）プロピオン酸エチル（４１.０ｇ、０.１０
８ｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）懸濁液に水酸化ナ
トリウム（１３ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解したアル
カリ水を加え、混合物を５０℃で１時間（原料が溶解す
るまで）撹拌した。反応液を冷却した後塩酸を加えて酸
性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、表題化合物３５.１ｇ（収率９３％）を得た。 融点１７７−１７８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.67(2H,t,J=7.5Hz), 3.08(2
H,t,J=7.5Hz), 3.27(2H,t,J=8.8Hz), 4.68(2H,t,J=8.8H
z), 7.07(1H,s)
−５−イル）プロピオン酸エチル（４１.０ｇ、０.１０
８ｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）懸濁液に水酸化ナ
トリウム（１３ｇ）を水（１５０ｍＬ）に溶解したアル
カリ水を加え、混合物を５０℃で１時間（原料が溶解す
るまで）撹拌した。反応液を冷却した後塩酸を加えて酸
性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、表題化合物３５.１ｇ（収率９３％）を得た。 融点１７７−１７８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.67(2H,t,J=7.5Hz), 3.08(2
H,t,J=7.5Hz), 3.27(2H,t,J=8.8Hz), 4.68(2H,t,J=8.8H
z), 7.07(1H,s)
【００３９】参考例７． ４,５−ジブロモ−１,２,
６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−オンの合成
６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］
フラン−８−オンの合成
【化２１】 ３−（６,７−ジブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）プロピオン酸（３５.０ｇ、０.１ｍｏｌ）
に塩化チオニル（２１.９ｍＬ、０.３００ｍｏｌ）を加
えて、混合物を６５℃で４５分間撹拌した後反応液を減
圧下で濃縮して、酸クロリドを得た（固体）。無水塩化
アルミニウム（１４.７ｇ、０.１１ｍｏｌ）の１,２−
ジクロロエタン（１５０ｍＬ）懸濁液に先に調製した酸
クロリドの１,２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液
を氷冷下で滴下して、混合物を２０分間撹拌した。反応
液を水に注いだ後、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム／イソプロ
ピルエーテルから結晶化して、表題化合物２９.１ｇ
（収率８８％）を得た。 融点２２４−２２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.68-2.75(2H,m), 3.01-3.08
(2H,m), 3.55(2H,t,J=9.0Hz), 4.80(2H,t,J=9.0Hz)
−５−イル）プロピオン酸（３５.０ｇ、０.１ｍｏｌ）
に塩化チオニル（２１.９ｍＬ、０.３００ｍｏｌ）を加
えて、混合物を６５℃で４５分間撹拌した後反応液を減
圧下で濃縮して、酸クロリドを得た（固体）。無水塩化
アルミニウム（１４.７ｇ、０.１１ｍｏｌ）の１,２−
ジクロロエタン（１５０ｍＬ）懸濁液に先に調製した酸
クロリドの１,２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液
を氷冷下で滴下して、混合物を２０分間撹拌した。反応
液を水に注いだ後、クロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム／イソプロ
ピルエーテルから結晶化して、表題化合物２９.１ｇ
（収率８８％）を得た。 融点２２４−２２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.68-2.75(2H,m), 3.01-3.08
(2H,m), 3.55(2H,t,J=9.0Hz), 4.80(2H,t,J=9.0Hz)
【００４０】参考例８． １,２,６，７−テトラヒドロ
−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オンの合
成
−８Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オンの合
成
【化２２】 ４,５−ジブロモ−１,６,７,８−テトラヒドロ−８Ｈ−
インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オン（２９.０ｇ，
８７.４ｍｍｏｌ）の酢酸（５５０ｍＬ）溶液に、５％
パラジウムカーボン（５０％含水，２.９ｇ）および酢
酸ナトリウム(１７.９ｇ，０.２２ｍｏｌ)を加え、 混合
物を水素雰囲気下、常温常圧で接触還元した。計算量の
水素添加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で
溶媒を留去した。残渣に水を加えて有機物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和重層水、飽和食塩水および水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８
５）で精製して表題化合物を得た（収量１３.５ｇ，８
９％）。 融点１３３−１３４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.68(2H,t,J=5.9Hz), 3.08(2
H,t,J=5.9Hz), 3.47(2H,t,J=8.8Hz), 4.65(2H,t,J=8.8H
z), 7.01(1H,d,J=8.1Hz), 7.21(1H,d,J=8.1Hz)元素分析
値：Ｃ11Ｈ10Ｏ2として 計算値：Ｃ，75.84；Ｈ，5.79 実測値：Ｃ，75.69；Ｈ，5.75
インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オン（２９.０ｇ，
８７.４ｍｍｏｌ）の酢酸（５５０ｍＬ）溶液に、５％
パラジウムカーボン（５０％含水，２.９ｇ）および酢
酸ナトリウム(１７.９ｇ，０.２２ｍｏｌ)を加え、 混合
物を水素雰囲気下、常温常圧で接触還元した。計算量の
水素添加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で
溶媒を留去した。残渣に水を加えて有機物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和重層水、飽和食塩水および水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８
５）で精製して表題化合物を得た（収量１３.５ｇ，８
９％）。 融点１３３−１３４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：2.68(2H,t,J=5.9Hz), 3.08(2
H,t,J=5.9Hz), 3.47(2H,t,J=8.8Hz), 4.65(2H,t,J=8.8H
z), 7.01(1H,d,J=8.1Hz), 7.21(1H,d,J=8.1Hz)元素分析
値：Ｃ11Ｈ10Ｏ2として 計算値：Ｃ，75.84；Ｈ，5.79 実測値：Ｃ，75.69；Ｈ，5.75
【００４１】参考例９． （Ｅ）−（１,６,７,８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８
−イリデン）アセトニトリルの合成
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８
−イリデン）アセトニトリルの合成
【化２３】 シアノメチルホスホン酸ジエチル（１３.４ｇ、７５.７
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に
６０％水素化ナトリウム（３.０３ｇ、７５.７ｍｍｏ
ｌ）を氷冷下で加え、混合物を３０分間撹拌した。これ
を４，５−ジブロモ−１,２,６,７−テトラヒドロ−８
Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オン（１１.０
ｇ、６３.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００
ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から６：
４）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、表題化合物９.３０ｇ（収率７５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.00-3.18(4H,m), 3.30(2H,
t,J=8.8Hz), 4.67(2H,t,J=8.8Hz), 5.43-5.45(1H,m),
6.85(1H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,d,J=8.0Hz)
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に
６０％水素化ナトリウム（３.０３ｇ、７５.７ｍｍｏ
ｌ）を氷冷下で加え、混合物を３０分間撹拌した。これ
を４，５−ジブロモ−１,２,６,７−テトラヒドロ−８
Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−オン（１１.０
ｇ、６３.１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００
ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から６：
４）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し
て、表題化合物９.３０ｇ（収率７５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：3.00-3.18(4H,m), 3.30(2H,
t,J=8.8Hz), 4.67(2H,t,J=8.8Hz), 5.43-5.45(1H,m),
6.85(1H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,d,J=8.0Hz)
【００４２】参考例１０． （Ｅ）−２−（１,６,７,
８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラ
ン−８−イリデン）エチルアミン塩酸塩の合成
８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラ
ン−８−イリデン）エチルアミン塩酸塩の合成
【化２４】 〔方法１〕（Ｅ）−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２
Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）ア
セトニトリル（５.８０ｇ、２９.４ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（１００ｍＬ）懸濁液にラネーコバルト（５ｇ）お
よび４Ｍアンモニアエタノール溶液（５０ｍＬ）を加え
て、水素雰囲気下（５.０−５.５気圧）、４０℃で６時
間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮
した。残渣を塩酸エタノールを用いて氷冷下で塩酸塩に
した後エタノール／ジエチルエーテルから結晶化して、
表題化合物６.２０ｇ（収率８９％）を得た。 融点２１８−２２２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.75-2.96(4H,m), 3.26(2
H,t,J=8.8Hz), 3.58(2H,broad s), 4.59(2H,t,J=8.8H
z), 5.79-5.88(1H,m), 6.69(1H,d,J=8.0Hz), 7.04(1H,
d,J=8.0Hz), 8.11(2H,broad s)
Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）ア
セトニトリル（５.８０ｇ、２９.４ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（１００ｍＬ）懸濁液にラネーコバルト（５ｇ）お
よび４Ｍアンモニアエタノール溶液（５０ｍＬ）を加え
て、水素雰囲気下（５.０−５.５気圧）、４０℃で６時
間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮
した。残渣を塩酸エタノールを用いて氷冷下で塩酸塩に
した後エタノール／ジエチルエーテルから結晶化して、
表題化合物６.２０ｇ（収率８９％）を得た。 融点２１８−２２２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.75-2.96(4H,m), 3.26(2
H,t,J=8.8Hz), 3.58(2H,broad s), 4.59(2H,t,J=8.8H
z), 5.79-5.88(1H,m), 6.69(1H,d,J=8.0Hz), 7.04(1H,
d,J=8.0Hz), 8.11(2H,broad s)
【００４３】〔方法２〕１０Ｌオートクレーブに（Ｅ）
−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,
４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリル（２０
１ｇ、１.０２ｍｏｌ）、エタノール（２.９Ｌ）、４.
５Ｍ−アンモニア・エタノール溶液（１.５Ｌ）、ラネ
ー・コバルト（１８６ｇ）を仕込み、水素圧（２.０ｋ
ｇ／ｃｍ2）、３７℃で８時間接触還元した。反応液よ
り触媒をろ去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を
メタノール（０.４Ｌ）に室温で溶解し、活性炭（１０
ｇ）を加え３０分間かき混ぜた後、活性炭をろ去した。
ろ液にジイソプロピルエーテル（１.５Ｌ）を加え、氷
冷下に５Ｎ−塩酸・エタノール（２０４ｍＬ）を滴加し
た後、析出した結晶をろ取し、少量のジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、表題化合物の淡黄色結晶２１４ｇ（収
率８８．４％）を得た。 融点２３５℃ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.82(2H,d,J=6.3Hz),2.89
(2H,d,J=6.3Hz),3.26(2H,t,J=8.7Hz),3.57(2H,d,J=7.1H
z),4.59(2H,t,J=8.7Hz),5.86(1H,t,J=7.1Hz),6.68(1H,
d,J=8.0Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),8.21(3H,s) 元素分析値：Ｃ13Ｈ16ＮＯＣｌとして 計算値：Ｃ，65.68；Ｈ，6.78；Ｎ，5.89 実測値：Ｃ，65.87；Ｈ，6.45；Ｎ，5.74
−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,
４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリル（２０
１ｇ、１.０２ｍｏｌ）、エタノール（２.９Ｌ）、４.
５Ｍ−アンモニア・エタノール溶液（１.５Ｌ）、ラネ
ー・コバルト（１８６ｇ）を仕込み、水素圧（２.０ｋ
ｇ／ｃｍ2）、３７℃で８時間接触還元した。反応液よ
り触媒をろ去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を
メタノール（０.４Ｌ）に室温で溶解し、活性炭（１０
ｇ）を加え３０分間かき混ぜた後、活性炭をろ去した。
ろ液にジイソプロピルエーテル（１.５Ｌ）を加え、氷
冷下に５Ｎ−塩酸・エタノール（２０４ｍＬ）を滴加し
た後、析出した結晶をろ取し、少量のジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、表題化合物の淡黄色結晶２１４ｇ（収
率８８．４％）を得た。 融点２３５℃ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：2.82(2H,d,J=6.3Hz),2.89
(2H,d,J=6.3Hz),3.26(2H,t,J=8.7Hz),3.57(2H,d,J=7.1H
z),4.59(2H,t,J=8.7Hz),5.86(1H,t,J=7.1Hz),6.68(1H,
d,J=8.0Hz),7.03(1H,d,J=8.0Hz),8.21(3H,s) 元素分析値：Ｃ13Ｈ16ＮＯＣｌとして 計算値：Ｃ，65.68；Ｈ，6.78；Ｎ，5.89 実測値：Ｃ，65.87；Ｈ，6.45；Ｎ，5.74
【００４４】実施例１． (Ｓ)−２−（１,６,７,８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミン塩酸塩の合成
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミン塩酸塩の合成
【化２５】 ２００mlハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（１.００
ｇ、５.００mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）2Ｎ
Ｅt3（２１.０mg）、メタノール（１０ml）を窒素雰囲
気下で挿入し、ついで水素ガスを１００気圧まで圧入し
た。反応温度を５０℃として２０時間撹拌した後、反応
液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン）の光学純度を
高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、反応
転化率１００％、光学純度８８.８％ee であった。減圧
濃縮を行なって得られた残留物１.０２ｇにトルエン
（１０ml）を加え、氷浴にて冷却、撹拌しながら２％塩
酸水（１０ml）を加えた。この反応液を３０分撹拌した
後、減圧濃縮を行なって１.２１ｇの残留物を得た。こ
の残留物をメタノール５mlに溶解し、得られた溶液にア
セトン１０mlを加え、０℃に冷却した後、ろ過を行なっ
た。得られた目的物の真空乾燥後の重量は０.６４ｇで
あった。また、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物０.
３４ｇをメタノール、アセトンそれぞれ１.５ml、３.０
mlを用いて同様に結晶化精製を行なって０.１７ｇの目
的物を得た。得られた目的物（(Ｓ)−２−（１,６,７,
８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチルアミン塩酸塩）の総収量は０.８
１ｇ（収率６８％）であった。この塩酸塩を５％水酸化
ナトリウム水溶液で処理し、得られた(Ｓ)−２−（１,
６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−
ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの光学純度を高速
液体クロマトグラフィーを用いて測定したところ１００
％ee であった。
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（１.００
ｇ、５.００mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）2Ｎ
Ｅt3（２１.０mg）、メタノール（１０ml）を窒素雰囲
気下で挿入し、ついで水素ガスを１００気圧まで圧入し
た。反応温度を５０℃として２０時間撹拌した後、反応
液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン）の光学純度を
高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、反応
転化率１００％、光学純度８８.８％ee であった。減圧
濃縮を行なって得られた残留物１.０２ｇにトルエン
（１０ml）を加え、氷浴にて冷却、撹拌しながら２％塩
酸水（１０ml）を加えた。この反応液を３０分撹拌した
後、減圧濃縮を行なって１.２１ｇの残留物を得た。こ
の残留物をメタノール５mlに溶解し、得られた溶液にア
セトン１０mlを加え、０℃に冷却した後、ろ過を行なっ
た。得られた目的物の真空乾燥後の重量は０.６４ｇで
あった。また、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物０.
３４ｇをメタノール、アセトンそれぞれ１.５ml、３.０
mlを用いて同様に結晶化精製を行なって０.１７ｇの目
的物を得た。得られた目的物（(Ｓ)−２−（１,６,７,
８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラ
ン−８−イル）エチルアミン塩酸塩）の総収量は０.８
１ｇ（収率６８％）であった。この塩酸塩を５％水酸化
ナトリウム水溶液で処理し、得られた(Ｓ)−２−（１,
６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−
ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの光学純度を高速
液体クロマトグラフィーを用いて測定したところ１００
％ee であった。
【００４５】実施例２． (Ｓ)−２−（１,６,７,８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミンの合成
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミンの合成
【化２６】 ２００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｓ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン（０.２０ｇ、
１.００mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥt3
（０.４２ｇ）、メタノール（２０ml）、塩化メチレン
（５ml）を窒素雰囲気下で挿入し、５０℃に加熱後、水
素ガスを５０気圧まで圧入した。この混合物を５０℃で
１５分間撹拌後、室温まで冷却し、常圧まで戻した後、
(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミ
ン（２０.０ｇ、９９.４mmol）をメタノール（３０ml）
に溶解した溶液を加えて、再度水素ガスを１００気圧ま
で圧入した。反応温度を５５℃として２０時間撹拌した
後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−
２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン）の光
学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したとこ
ろ、反応転化率１００％、光学純度９０.３％ee であっ
た。
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン（０.２０ｇ、
１.００mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）2ＮＥt3
（０.４２ｇ）、メタノール（２０ml）、塩化メチレン
（５ml）を窒素雰囲気下で挿入し、５０℃に加熱後、水
素ガスを５０気圧まで圧入した。この混合物を５０℃で
１５分間撹拌後、室温まで冷却し、常圧まで戻した後、
(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミ
ン（２０.０ｇ、９９.４mmol）をメタノール（３０ml）
に溶解した溶液を加えて、再度水素ガスを１００気圧ま
で圧入した。反応温度を５５℃として２０時間撹拌した
後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−
２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン）の光
学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したとこ
ろ、反応転化率１００％、光学純度９０.３％ee であっ
た。
【００４６】実施例３． (Ｓ)−２−（１,６,７,８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミンの合成 １００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（０.５０
ｇ、２.５０mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−Ｔ−ＢＩＮＡ
Ｐ）2ＮＥt3（５.０mg）、メタノール（５.０ml）を窒
素雰囲気下で挿入し、ついで水素ガスを１００気圧まで
圧入した。反応温度を５０℃として２０時間撹拌した
後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの光学純度を高
速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、反応転
化率１００％、光学純度７４.０％ee であった。
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミンの合成 １００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（０.５０
ｇ、２.５０mmol）、Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−Ｔ−ＢＩＮＡ
Ｐ）2ＮＥt3（５.０mg）、メタノール（５.０ml）を窒
素雰囲気下で挿入し、ついで水素ガスを１００気圧まで
圧入した。反応温度を５０℃として２０時間撹拌した
後、反応液を常圧に戻し、反応転化率と生成物（(Ｓ)−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの光学純度を高
速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、反応転
化率１００％、光学純度７４.０％ee であった。
【００４７】実施例４〜６．実施例３における触媒のみ
Ｒu(ＯＡc)2（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）、Ｒu(ＯＡc)
2（(Ｒ)−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）または Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−Ｄ
Ｍ−ＢＩＮＡＰ)2ＮＥt3に置き換えて、実施例３と同様
に、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチル
アミンを原料として用いて水素化反応を行ない、(Ｓ)−
２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを得
た。その結果を以下に示す。 触 媒 転化率 光学純度 実施例４． Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100％ 75.4％ee 実施例５． Ru(OAc)2((R)-T-BINAP) 100％ 74.0％ee 実施例６． Ru2Cl4((R)-DM-BINAP)2NEt3 100％ 36.4％ee
Ｒu(ＯＡc)2（(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ）、Ｒu(ＯＡc)
2（(Ｒ)−Ｔ−ＢＩＮＡＰ）または Ｒu2Ｃl4（(Ｒ)−Ｄ
Ｍ−ＢＩＮＡＰ)2ＮＥt3に置き換えて、実施例３と同様
に、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチル
アミンを原料として用いて水素化反応を行ない、(Ｓ)−
２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ
［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを得
た。その結果を以下に示す。 触 媒 転化率 光学純度 実施例４． Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100％ 75.4％ee 実施例５． Ru(OAc)2((R)-T-BINAP) 100％ 74.0％ee 実施例６． Ru2Cl4((R)-DM-BINAP)2NEt3 100％ 36.4％ee
【００４８】実施例７．(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テ
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８
−イル）エチルアミンの合成 １００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２.０
ｇ、９.９４mmol）、［ＲuＣl(Benzene）（(Ｒ)−ＢＩ
ＮＡＰ）］Ｃl（８.６mg）とＴＨＦ（２０ml）、メタノ
ール（８.０ml）を窒素雰囲気下で挿入した。ついで水
素ガスを５０気圧まで圧入し、反応温度を５０℃として
２２時間撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率
と生成物(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２
Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル
アミンの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定
したところ反応転化率９９.０％、光学純度96.０％ee
であった。
トラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８
−イル）エチルアミンの合成 １００ml ハステロイオートクレーブに、(Ｅ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２.０
ｇ、９.９４mmol）、［ＲuＣl(Benzene）（(Ｒ)−ＢＩ
ＮＡＰ）］Ｃl（８.６mg）とＴＨＦ（２０ml）、メタノ
ール（８.０ml）を窒素雰囲気下で挿入した。ついで水
素ガスを５０気圧まで圧入し、反応温度を５０℃として
２２時間撹拌した後、反応液を常圧に戻し、反応転化率
と生成物(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２
Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル
アミンの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定
したところ反応転化率９９.０％、光学純度96.０％ee
であった。
【００４９】実施例８〜９．実施例７における触媒のみ
次の〔表１〕に示す触媒に置き換えて、実施例７と同様
に、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチル
アミンを原料として用いて水素化反応を行い、(Ｓ)−２
−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,
４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを得た。
次の〔表１〕に示す触媒に置き換えて、実施例７と同様
に、(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−
インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチル
アミンを原料として用いて水素化反応を行い、(Ｓ)−２
−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,
４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを得た。
【表１】
【００５０】実施例１１〜１２．実施例７と同様に、
(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミ
ンを原料として用いて、次の〔表２〕に示す条件で水素
化反応を行い、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）
エチルアミンを得た。
(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−イン
デノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミ
ンを原料として用いて、次の〔表２〕に示す条件で水素
化反応を行い、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）
エチルアミンを得た。
【表２】
【００５１】参考例１１． （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，
６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド
６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド
【化２７】 〔方法１〕（Ｓ）−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデ
ン）エチルアミン塩酸塩（７１９ｍｇ，３.０ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液（８.６３ｍＬ）を加えた。氷
冷下に塩化プロピオニル（３６３ｍｇ、３.９２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴加し、１
時間かき混ぜた後、反応液を飽和食塩水（１４ｍｌ）、
酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合液に注ぎ、分液した。水
層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、先の酢酸エチル
層を合わせ、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥後、減圧下
に濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、氷
冷下にジイソプロピルエーテル（８ｍｌ）を加え、析出
した結晶をろ取し、無色針状結晶６６１ｍｇ（収率８
５．０％）を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１,
６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの光
学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したとこ
ろ１００％ｅｅであった。融点１１３−１１５℃ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ）δ：1.39(3H,t,J=7.6Hz), 1.63(2H,m), 1.
83(1H,m), 2.04(1H,m), 2.18(2H,q,J=7.6Hz), 2.24(1H,
m), 2.80-2.95(2H,m), 3.00-3.25(2H,m),3.33(2H,m),
4.56(2H,m), 5.34(1H,s), 6.61(1H,d,J=8.0Hz), 6.95(1
H,d,J=8.0Hz)
−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデ
ン）エチルアミン塩酸塩（７１９ｍｇ，３.０ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液（８.６３ｍＬ）を加えた。氷
冷下に塩化プロピオニル（３６３ｍｇ、３.９２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴加し、１
時間かき混ぜた後、反応液を飽和食塩水（１４ｍｌ）、
酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合液に注ぎ、分液した。水
層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、先の酢酸エチル
層を合わせ、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥後、減圧下
に濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、氷
冷下にジイソプロピルエーテル（８ｍｌ）を加え、析出
した結晶をろ取し、無色針状結晶６６１ｍｇ（収率８
５．０％）を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１,
６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−
ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの光
学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したとこ
ろ１００％ｅｅであった。融点１１３−１１５℃ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ）δ：1.39(3H,t,J=7.6Hz), 1.63(2H,m), 1.
83(1H,m), 2.04(1H,m), 2.18(2H,q,J=7.6Hz), 2.24(1H,
m), 2.80-2.95(2H,m), 3.00-3.25(2H,m),3.33(2H,m),
4.56(2H,m), 5.34(1H,s), 6.61(1H,d,J=8.0Hz), 6.95(1
H,d,J=8.0Hz)
【００５２】〔方法２〕（Ｓ）−２−（１,６,７,８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミン塩酸塩（３５９ｍｇ，１.５ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.６２８ｍｌ、４.５ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、氷
冷下に塩化プロピオニル（１５３ｍｇ、１.６５ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。３０分かき混ぜた後、参考例１１．と
同様に処理し、無色結晶３３０ｍｇ（収率８５.０％）
を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１,６,７,８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチル］プロピオンアミドの光学純度を高速
液体クロマトグラフィーにて測定したところ１００％ｅ
ｅであった。
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチルアミン塩酸塩（３５９ｍｇ，１.５ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.６２８ｍｌ、４.５ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、氷
冷下に塩化プロピオニル（１５３ｍｇ、１.６５ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。３０分かき混ぜた後、参考例１１．と
同様に処理し、無色結晶３３０ｍｇ（収率８５.０％）
を得た。得られた（Ｓ）−Ｎ−［２−（１,６,７,８−
テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−
８−イル）エチル］プロピオンアミドの光学純度を高速
液体クロマトグラフィーにて測定したところ１００％ｅ
ｅであった。
【００５３】
【発明の効果】本発明製造法によれば、目的とする光学
活性アミン誘導体を高純度、高収率かつ簡便な方法で効
率よく工業的大量規模で製造することができる。
活性アミン誘導体を高純度、高収率かつ簡便な方法で効
率よく工業的大量規模で製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 311/78 Ｃ０７Ｄ 311/78 313/08 313/08 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 雲林 秀徳 神奈川県平塚市西八幡１丁目４番11号 高 砂香料工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 原 勇喜男 兵庫県川西市大和東５丁目18番14号
Claims (8)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示すか、あるいはＲ1とＲ2は隣接する炭
素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ
環を形成していてもよく、Ｘは(CH2)n（ｎは１ないし４
の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を
示し、ｍは１ないし３の整数を示す。環Ａは置換基を有
していてもよい。〕で表される化合物またはその塩を、
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素
化反応に付すことを特徴とする式 【化２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物の光学活性体またはその塩の製造法。 - 【請求項２】Ｒ1およびＲ2がともに水素原子で、Ｘが
(ＣＨ2)ｎ（ｎは１または２を示す）で、ｍが１または
２で、環Ａが無置換である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】ｎとｍが共に１である請求項２記載の製造
法。 - 【請求項４】遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が、Ｒ
−ＢＩＮＡＰ〔Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'−ビス
(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル誘導体を
示す。〕を配位子とする遷移金属錯体触媒である請求項
１記載の製造法。 - 【請求項５】Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金属錯
体触媒が、式（Ｖ） [Ｒu（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）ＹkＱw]tＺj （Ｖ） ［式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは光学活性２,２'−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル誘導体を；Ｙ
はハロゲン原子を；Ｑはベンゼンまたはｐ−シメンを；
ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3，ＣＨ3ＣＯ2 またはハロゲン原子を示
し；ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3 であるとき、ｋは２、ｗは０，ｔ
は２、ｊは１；ＺがＣＨ3ＣＯ2 であるとき、ｋは０、
ｗは０，ｔは１、ｊは２；Ｚがハロゲン原子であると
き、ｋは１，ｗは１，ｔは１，ｊは１または３を示す］
で表わされる化合物である請求項４記載の製造法。 - 【請求項６】Ｒ−ＢＩＮＡＰで示される光学活性２,２'
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
誘導体が、式 【化３】 〔式中、Ｒは水素原子または炭素数１乃至６の低級アル
キル基を示す〕で表わされる化合物の光学活性体である
請求項４記載の製造法。 - 【請求項７】Ｒ−ＢＩＮＡＰを配位子とする遷移金属錯
体触媒が、Ｒu2Ｃl4[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]2Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3、
{ＲuＣl(Benzene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｃl、{ＲuＣl(ｐ
−Ｃymene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｃl、{ＲuＢr(ｐ−Ｃym
ene)[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｂr、{ＲuＩ(ｐ−Ｃymene)
[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉ3 および{ＲuＩ(ｐ−Ｃymene)
[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]}Ｉから選ばれる触媒である請求項
５記載の製造法。 - 【請求項８】(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ
−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデ
ン）エチルアミンを不斉水素化反応に付し、(Ｓ)−２−
（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４
−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを製造する請求
項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02984298A JP4242940B2 (ja) | 1997-02-13 | 1998-02-12 | 光学活性アミン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2932097 | 1997-02-13 | ||
| JP24254697 | 1997-09-08 | ||
| JP9-242546 | 1997-09-08 | ||
| JP9-29320 | 1997-09-08 | ||
| JP02984298A JP4242940B2 (ja) | 1997-02-13 | 1998-02-12 | 光学活性アミン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11140073A true JPH11140073A (ja) | 1999-05-25 |
| JP4242940B2 JP4242940B2 (ja) | 2009-03-25 |
Family
ID=27286515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02984298A Expired - Lifetime JP4242940B2 (ja) | 1997-02-13 | 1998-02-12 | 光学活性アミン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4242940B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006030739A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 光学活性アミン誘導体の製造方法 |
| WO2008123067A1 (ja) * | 2007-03-19 | 2008-10-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アリルアミン不斉水素化法 |
| US8084630B2 (en) | 2007-05-31 | 2011-12-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CN115477628A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-16 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种雷美替胺二聚体的合成方法 |
-
1998
- 1998-02-12 JP JP02984298A patent/JP4242940B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006030739A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 光学活性アミン誘導体の製造方法 |
| US8097737B2 (en) | 2004-09-13 | 2012-01-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for production of optically active amine derivatives |
| JP2012116848A (ja) * | 2004-09-13 | 2012-06-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 光学活性アミン誘導体の製造方法 |
| EP2537842A1 (en) | 2004-09-13 | 2012-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystals of (S)-N-[2-(2,6,7,8-Tetrahydro-1H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide |
| US8609871B2 (en) | 2004-09-13 | 2013-12-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for production of optically active amine derivatives |
| WO2008123067A1 (ja) * | 2007-03-19 | 2008-10-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アリルアミン不斉水素化法 |
| JP5450056B2 (ja) * | 2007-03-19 | 2014-03-26 | 武田薬品工業株式会社 | アリルアミン不斉水素化法 |
| US8084630B2 (en) | 2007-05-31 | 2011-12-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates |
| CN115477628A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-16 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种雷美替胺二聚体的合成方法 |
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|---|---|
| JP4242940B2 (ja) | 2009-03-25 |
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