JP2022533155A - （６ａｒ，１０ａｒ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン及び（４ａｒ，１０ａｒ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールの製造プロセス - Google Patents

（６ａｒ，１０ａｒ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン及び（４ａｒ，１０ａｒ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールの製造プロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉｂ）【化１】TIFF2022533155000094.tif55170を有する（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン、式（Ｉ）【化２】TIFF2022533155000095.tif52170を有する（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール及びその塩を製造する新規なプロセスに関する。どちらの化合物も、パーキンソン病などの神経変性疾患及び障害の治療に使用される。本発明は、前記プロセスの新規な中間体化合物にも関する。

Description

本発明は、パーキンソン病などの神経変性疾患及び障害の治療に使用される化合物である、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール及び（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン及びその塩を製造するプロセスに関する。本発明は、前記プロセスの新規な中間体にも関する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、精神神経障害（例えば、鬱病、精神病性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）が挙げられる。
パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出した、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１及び概説に関してはＰｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）。
パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成するＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモルヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向けられる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のため（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、許容されるＭＲ（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得られる。
以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において最も有効なＰＤ薬物である。
Figure 2022533155000002
Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療における最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及びＬ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であるジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。
直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞ＭＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することができる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドーパミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カテコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に、断続的な皮下投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキサメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤにおけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしながら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。
カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のためのプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測することに伴う困難さである。
十二指腸送達のための全体的に被覆されたアポモルヒネのＮ－プロピル－ノルアポルフィン（ｎｏｒａｐｏｒｐｈｉｎｅ）（ＮＰＡ）及びモノピバロイルエステル（国際公開第０２／１００３７７号パンフレット）及びＤ１－様アゴニストＡｄｒｏｇｏｌｉｄｅ、Ａ－８６９２９のジアセチルプロドラッグ（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）など、カテコールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献で報告されている。Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、経口投与後に男性において広範な肝初回通過代謝を受け、その結果、低い経口バイオアベイラビリティ（約４％）を有する。ＰＤ患者において、静脈内（ＩＶ）Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等の抗パーキンソン有効性を有する（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）。
カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは、対応するメチレン－ジオキシ誘導体又はジアセタリル誘導体として２つのカテコールヒドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットに記述されている。
カテコールアミンプロドラッグの提案される他のアプローチは、例えば、国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６を参照されたい。
以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。トランス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有することを示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示された。最初に、Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。
Figure 2022533155000003
化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）の３つのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。
Figure 2022533155000004
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットは、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリンを含む、化合物（Ｉ）の２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。
Figure 2022533155000005
ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）のインビボ薬理学は、パーキンソン病に関して様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると判明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）がインビボで化合物（Ｉ）に転化されると示されている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認されたよりも長い作用持続時間を有することが報告された。
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、式（Ｉｃ）の従来のエステルプロドラッグである。
Figure 2022533155000006
この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のための効率的で、忍容性がよく且つ作用する薬の開発に関する要求は、依然として明らかに対処されていない。
その結果、かかる薬物を製造するプロセス、特に生成物を高収率で得られる大規模生産に適したプロセスも必要とされる。
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに、化合物（Ｉ）を製造するプロセス、及び化合物（Ｉ）から化合物（Ｉｂ）を製造するプロセスが開示されている。これらのプロセスは、多くの工程及び別々の鏡像異性体を得るためのキラルクロマトグラフィーの使用を含み、したがって大規模生産に最適ではない。
したがって、化合物（Ｉ）及び（Ｉｂ）の大規模生産のための改善されたプロセスが依然として必要とされている。
本発明の発明者らは、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ））及び（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン（化合物（Ｉｂ））の新規な製造プロセスを開発した。発明された化合物（Ｉ）の製造プロセスによって、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに以前に記載のプロセスと比較していくつかの利点、例えば、１）短い合成経路、２）化合物（Ｉ）の全収率の向上、３）不経済であり、大規模生産に適していない超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による分割の代わりに、ジアステレオマー塩を介した分割の使用、及び４）国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに記載の末期段階の分割の代わりに、合成経路の初期段階での分割であって、必要とされる試薬／溶媒の量及び生産される廃棄物の量が低減される分割などが提供される。
本発明の一態様は、以下の式（Ｉ）
Figure 2022533155000007
を有する（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール及びその塩を、以下の式（Ｉｂ）
Figure 2022533155000008
を有する化合物（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリンから製造する新規なプロセスに関する。
本発明の他の態様は、（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２－ｇ］キノリン（化合物（Ｉｂ）及びその塩を製造する新規なプロセスも提供する。
さらなる個々の態様は、そのプロセスの新規な中間体に関する。したがって、本発明の一態様は、以下の式（Ａ２）の化合物、又はその塩を提供する。
Figure 2022533155000009
本発明の他の態様は、式（Ａ３）の化合物又はその塩を提供する。
Figure 2022533155000010
本発明のさらに他の態様は、式（Ａ４）の化合物又はその塩を提供する。
Figure 2022533155000011
本発明のさらに他の態様は、式（Ａ５）の化合物又はその塩を提供する。
Figure 2022533155000012
本発明のさらに他の実施形態は、式（ａ２ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
Figure 2022533155000013
本発明のさらに他の態様は、式（ａ２ｉｉ）の化合物又はその塩を提供する。
Figure 2022533155000014
定義
化合物の参照
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｂ）、化合物（Ａ１）、化合物（Ａ２）、化合物（Ａ３）、化合物（Ａ４）又は化合物（Ａ５）の参照は、前記化合物の遊離物質（両性イオン）、酸付加塩又は塩基付加塩などの前記化合物の塩、並びに本発明の化合物及びその塩の多形及び無形質形態を含む、溶解状態の化合物及び固形状態の化合物を包含する。さらに、前記化合物及びその塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。
時に、例えば化合物（Ａ２）のヘミ－Ｌ－酒石酸塩を示す（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）などの特定の塩形態が化合物に関して示される。本発明の文脈において「遊離塩基」としての化合物化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｂ）、化合物（Ａ１）、化合物（Ａ２）、化合物（Ａ３）、化合物（Ａ４）又は化合物（Ａ５）の言及は、前記化合物が塩形態ではないことを意味すると意図される。
薬学的に許容される塩
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、親分子における窒素原子上の無機酸及び／又は有機酸で形成される塩である、薬学的に許容される酸付加塩を含む。前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から選択され得る。
薬学的に許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。
化合物（Ｉｂ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び（Ａ５）は、化合物（Ｉ）、又は薬学的に許容されるその塩を製造するための中間体として使用され得る。したがって、化合物（Ｉｂ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び（Ａ５）の塩形態は、薬学的に許容されるその塩に限定されない。しかしながら、化合物（Ｉｂ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び（Ａ５）の薬学的に許容される塩は、化合物（Ｉ）の製造において有利に使用することもできる。したがって、本発明の実施形態において、化合物（Ｉｂ）、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び／又は（Ａ５）の塩は、薬学的に許容される塩である。
化学的製造
本発明に関連して、「化学的製造によって誘導された」とは、前記化合物が、限定されないが、本明細書の実験セクションに記載のプロセスの１つなど、生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で化学プロセスによって製造されていることを意味する。「製造」及び「化学的製造」という言葉は区別なく使用される。
したがって、本発明の実施形態において、化合物（Ｉ）は、生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で化学的プロセスによって製造される。
本発明のさらなる実施形態において、化合物（Ｉｂ）は、生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で化学的プロセスによって製造される。
発明の詳細な説明
本発明は、化合物（６ａＲ，１０ａＲ）－７－プロピル－６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１－オクタヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ－［１，２－ｇ］キノリン（化合物（Ｉｂ）を経て（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ））を製造する新規な方法に関する。本発明は、化合物（Ｉｂ）を製造する新規なプロセスに関する。
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉ）のプロドラッグであり、パーキンソン病などの神経変性疾患及び障害の治療に有用な混合Ｄ１及びＤ２活性を有するデュアルドーパミンアゴニストである。国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに、化合物（Ｉ）の製造プロセス、及び化合物（Ｉ）から化合物（Ｉｂ）を製造するさらなるプロセスが開示されている。
本発明者らは、化合物（Ｉｂ）が、化合物（Ｉ）の製造において中間体として使用される、両方の化合物を製造するための、新規且つ改善された方法を見出した。
全体的なプロセスが、以下のスキーム１に簡単に説明される。
出発原料（Ａ１）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－オキソブタノエートを、Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ及び共同研究者らによるＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８，１４：２２２９－２２４６に記載のように、又は以下に記載のように既知の方法を用いて製造することができる。
出発原料（ａ５ｉ）：２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）アセトニトリルは市販されている。
スキーム１：全体的なプロセス
Figure 2022533155000015
Figure 2022533155000016
Figure 2022533155000017
Figure 2022533155000018
Figure 2022533155000019
Figure 2022533155000020
Figure 2022533155000021
工程０）
工程０）において、エナミン中間体化合物（ａ２ｉ）が形成される。中間体化合物ａ２ｉは、異なる出発化合物を有する、２つの交互の工程を用いて形成することができる：
工程０サブステップ（ｉ）、ケトエステル（ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－３－オキソブタノエート）化合物（Ａ１）が、その場で触媒量の塩化亜鉛を使用して３－クロロプロパン－１－アミンでエナミン中間体化合物（ａ２ｉ）へと変換される。
工程０サブステップＳ１は、上記のサブステップ（ｉ）の代替であり、化合物（ａ６ｉ）が、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛とのＢｌａｉｓｅ反応にかけられ、次いで酢酸に続いて３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩で処理され、化合物（ａ２ｉ）が得られる。サブステップＳ１において、化合物（ａ２ｉ）は、化合物（ａ６ｉ）から直接、且つ便利に形成される。
本発明の一実施形態において、サブステップＳ１は化合物（ａ２ｉ）の単離を含む。
市販の化合物（ａ５ｉ）をＳＯ２Ｃｌ２で塩素化して、高収率で化合物（ａ６ｉ）が得られる。したがって、本発明の具体的な実施形態において、化合物（ａ５ｉ）をＳＯ２Ｃｌ２で塩素化して、化合物（ａ６ｉ）が得られる。またより具体的な本発明の実施形態において、化合物（ａ５ｉ）をＳＯ２Ｃｌ２で塩素化して、化合物（ａ６ｉ）が得られ、工程０サブステップＳ１が続いて用いられて、化合物（ａ２ｉ）が得られる。
工程０’は、化合物（ａ６ｉ）からの出発原料化合物（Ａ１）への代替経路を提供する：
市販の化合物（ａ５ｉ）をＳＯ２Ｃｌ２で塩素化して、高収率で化合物（ａ６ｉ）を得ることができる。化合物（ａ６ｉ）は続いて、反応条件に応じて化合物（Ａ１）又は（ａ２ｉ）のいずれかに変換され得る。
化合物（Ａ１）を形成するまで、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛とのＢｌａｉｓｅ反応に化合物（ａ６ｉ）をかけ、水性酸性加水分解後に化合物（Ａ１）を得た。
本発明の一実施形態において、化合物（Ａ１）を得るために工程０’が用いられ、続いて、工程０サブステップ（ｉ）を用いて、化合物（ａ２ｉ）が形成される。
工程１）
工程１）において、化合物（ａ２ｉ）が、２つの代替経路によって目的の鏡像異性体化合物（Ａ２）又は化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）へと変換される。
一般に、同一分子における第１級アルキル塩化物及びアミン官能基の存在が、アミンのアルキル化を促進すると予想され、本発明の場合には、アゼチジンの形成が引き起こされるだろう。しかしながら意外なことに、化合物（ａ２ｉｉ）及び（Ａ２）は、相当するアゼチジン（ａ３ｉ）若しくは（ａ３ｉｉ）をそれぞれ（以下参照）、又は自己縮合を容易に形成しないことから、同一分子の第１級アルキル塩化物及びアミン官能基が存在するにも関わらず、良好な安定性を有することが判明した。
Figure 2022533155000022
工程１、サブステップ（ｉｉ）に続くサブステップ（ｉｉｉ）：
さらに、本発明者らは、意外なことに、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びその水性混合物から選択される溶媒中のＬ－酒石酸を用いて、ジアステレオマー塩形成を経て、サブステップ（ｉｉｉ）における粗製化合物（ａ２ｉｉ）を分割して、９５％を超える（＞９９．５％など）の高鏡像体過剰率で、また高収率で、ヘミ－Ｌ－酒石酸塩（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）として分割アミン（Ａ２）を得ることができることを見出した。したがって、本発明の一実施形態において、サブステップ（ｉｉ）を用いて、化合物（ａ２ｉ）を得て、続いてサブステップ（ｉｉｉ）において化合物（ａ２ｉ）を使用して、（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）が得られる。
サブステップ（ｉｉ）において、エナミン中間体（ａ２ｉ）が、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）又はＮａＢＨ４を使用して還元され、粗生成物（ａ２ｉｉ）が得られる。本発明の具体的な実施形態において、サブステップ（ｉｉ）は、ジアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施される。
代替方法として、工程１サブステップ（ｉｉ）において、化合物（ａ２ｉｉ）への化合物（ａ２ｉ）の還元を、水素の存在下にて適切な溶媒、例えばＭｅ－ＴＨＦ中で白金触媒（好ましくは炭素担持白金）を用いて実施することができる。
本発明の一実施形態において、サブステップ（ｉｉ）は、約２０～約１００℃、例えば約５０～約８０℃、例えば約５５～約６５℃、例えば約５７℃、又は約５８℃、又は約５９℃、又は約６０℃、又は約６１℃、又は約６２℃又は約６３℃の温度で白金触媒を使用して行われる。
本発明の一実施形態において、サブステップ（ｉｉ）は、圧力約２～約１０ｂａｒ、例えば約２～約６ｂａｒ、例えば約３～約５ｂａｒ、例えば約４ｂａｒで白金触媒を使用して行われる。
本発明の一実施形態において、サブステップ（ｉｉ）は、白金触媒を使用して、温度約５０～約８０℃及び圧力約２～約６ｂａｒにて行われる。
本発明のより具体的な実施形態において、サブステップ（ｉｉ）は、白金触媒を使用して、温度約６０℃及び圧力約４ｂａｒにて行われる。
本発明の一実施形態において、続いて、上記の工程０サブステップ（ｉ）から得られる化合物（ａ２ｉ）を同じポット内で、例えばＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）又はＮａＢＨ４を使用して還元し、粗生成物（ａ２ｉｉ）が得られる。
サブステップ（ｉｉｉ）において、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びその水性混合物から選択される溶媒中で、化合物（ａ２ｉｉ）を分割し、ヘミ－Ｌ－酒石酸塩（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）として分割アミン（Ａ２）が得られる。
本発明の一実施形態において、上記の工程０サブステップ（ｉ）から得られる化合物（ａ２ｉ）を続いて同じポット内で、例えばＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）又はＮａＢＨ４を使用して還元し、粗製化合物（ａ２ｉｉ）が得られ、得られた粗製化合物（ａ２ｉｉ）を続いてサブステップ（ｉｉｉ）において分割し、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）が得られる。
本発明のさらにより具体的な実施形態において、上記の工程０サブステップ（ｉ）から得られる化合物（ａ２ｉ）を続いて同じポット内で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元し、粗製化合物（ａ２ｉｉ）が得られ、得られた粗製化合物（ａ２ｉｉ）を続いてサブステップ（ｉｉｉ）において分割し、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）が得られる。
工程１の代替案として、上述のサブステップ（ｉｉ）に続いて、サブステップ（ｉｉｉ）、工程１サブステップ（ｉｖ）を用いて、化合物（Ａ２）を得ることができる：
工程１サブステップ（ｉｖ）において化合物（Ａ２）を得るための化合物（ａ２ｉ）の還元は、水素ガス及び適切な溶媒の存在下にて、ロジウム、イリジウム又はルテニウムのいずれかを含有するキラル触媒を用いて行うことができる。
具体的には、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ－Ｊ００２－２（ｃａｓ＃２７７３０６－２９－３）及びビス（２，５－ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（ｃａｓ＃３６６２０－１１－８）から形成される触媒を使用して、水素及び溶媒としての２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下にて、工程１サブステップ（ｉｖ）における化合物（ａ２ｉ）の不斉水素化を行い、鏡像体過剰率９６％及び収率９３％（ＬＣ－ＭＳ分析に基づく）を有する化合物（Ａ２）が得られる。
スキーム２において、工程０）及び工程１）のサブステップのより詳細な概要を以下に示す。
スキーム２：工程０）及び工程１）のサブステップの詳細な概要
Figure 2022533155000023
本発明の一実施形態において、工程０サブステップＳ１を用いて化合物（ａ２ｉ）が得られ、続いて工程１が用いられる。
本発明の他のより具体的な実施形態において、工程０サブステップＳ１に続いて、工程１サブステップ（ｉｉ）及びサブステップ（ｉｉｉ）によって、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）が得られる。
本発明のより具体的な実施形態において、工程０サブステップＳ１に続いて、工程１サブステップ（ｉｖ）によって、化合物（Ａ２）が得られる。
本発明の一実施形態において、工程０’を用いて、化合物（Ａ１）が得られる。
したがって、本発明のより具体的な実施形態において、工程０’に続いて工程０サブステップ（ｉ）によって、化合物（ａ２ｉ）が得られ、工程０サブステップ（ｉ）に続いて工程１サブステップ（ｉｖ）によって、化合物（Ａ２）が得られる。
本発明の具体的な実施形態において、工程０’を用いて化合物（Ａ１）が得られ、続いて工程０サブステップ（ｉ）によって、化合物（ａ２ｉ）が得られ、その後、工程０サブステップ（ｉ）に続いて、サブステップ（ｉｉ）及びサブステップ（ｉｉｉ）によって、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）が得られる。
本発明の他の具体的な実施形態において、工程０’に続いて工程０サブステップ（ｉ）によって、化合物（ａ２ｉ）が得られ、工程０サブステップ（ｉ）に続いて工程１サブステップ（ｉｖ）によって、化合物（Ａ２）が得られる。
工程２）
スキーム３における以下に示す工程２）において、化合物（Ａ２）又はその塩が、還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、ボラン５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）、又は炭素及び水素などの担体に担持された白金触媒などを使用して、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）又はＭｅＯＨから選択される溶媒中で、プロパナールでのさらなる還元的アミノ化を受けて、化合物（Ａ３）が提供される。
スキーム３：工程２）
Figure 2022533155000024
本発明の具体的な実施形態において、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）が、本明細書に記載の工程２で使用される。したがって、本発明のより具体的な実施形態において、工程１サブステップ（ｉｉ）に続いて工程１サブステップ（ｉｉｉ）を用いて、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）を得て、続いてそれを工程２に使用する。
本発明のさらにより具体的な実施形態において、工程０サブステップＳ１に続いて工程１サブステップ（ｉｉ）、続いて工程１サブステップ（ｉｉｉ）によって、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）が得られ、続いてそれを工程２において使用する。
具体的な実施形態において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）が、工程２において還元剤として使用される。
本発明の一実施形態において、工程２は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）及びＭｅＯＨからなる群から選択される溶媒中で行われる。より具体的な実施形態において、工程２はＴＨＦ中で行われる。
工程３）
スキーム４において以下に示す工程３）によって、塩基性条件下にて化合物（Ａ３）が環化されて、化合物（Ａ４）が得られ、それを任意に、ヘミ－シュウ酸塩（Ａ４－ヘミ－シュウ酸塩）、塩化水素塩（Ａ４－ＨＣｌ）又は臭化水素塩（Ａ４－ＨＢｒ）として単離することができる。
Figure 2022533155000025
その反応は、強塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）の存在下にて起こる。
本発明の一実施形態において、工程３は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）からなる群から選択される強塩基を使用して行われる。本発明の具体的な実施形態において、工程３は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）を用いて行われる。
工程３に適切な溶媒は、例えば、トルエン、ＴＨＦ、及びその混合物からなる群から選択される溶媒である。本発明の具体的な実施形態において、トルエンとＴＨＦとの混合物を溶媒として使用する。
スキーム４：工程３）
Figure 2022533155000026
一般に、エステルのアルキル化は、自己縮合（クライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）反応のために）によって欠点を有する。β位置におけるアミンなどの脱離基は、容易に脱離され、アクリレートシステム（ａｃｒｙｌａｔｅ ｓｙｓｔｅｍ）が残されると予想される。しかしながら、本発明者らは、意外なことに化合物（Ａ３）の環化が浄化され、反応が－１０℃の妥当な高い温度で実施されたとしても、ごくわずかな自己縮合生成物及び／又は脱離生成物が生じることを見出した。通常、エステルからのエノラートの形成は、副反応、例えば自己縮合を避けるために、極低温（例えば、－７８℃）で実施される（例えば、Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８：６２３６－６２３９及びＫｏｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７：５０３６－５０４０参照）。
本発明の一実施形態において、化合物（Ａ４）は、塩化水素塩化合物（Ａ４－ＨＣｌ）として単離される。
意外なことに、本発明者らは、ほとんど、又は全く凝集なく粉末として、化合物（Ａ４－ＨＣｌ）を沈殿させることができることを見出した。これらの品質によってさらに、このプロセスが促進される。ＨＣｌ溶液で化合物（Ａ４）を処理することによって、化合物（Ａ４－ＨＣｌ）を得ることができる。
化合物（Ａ４）の塩を沈殿するのに適切な溶媒は、ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、イソプロパノール、ｉＰｒＯＡｃ、アセトン、トルエン、ヘプタン及びその混合物からなる群から選択される１種又は複数種の溶媒であり得る。
本発明の具体的な実施形態において、ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、アセトン、トルエン、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）とヘプタンの混合物、ｉＰｒＯＡｃとヘプタンの混合物、及びアセトンとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒が、化合物（Ａ４）の塩の沈殿に、またさらに具体的には化合物（Ａ４－ＨＣｌ）の沈殿に使用される。
本発明の具体的な実施形態において、ＭｅＴＨＦ、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）とヘプタンの混合物、ｉＰｒＯＡｃとヘプタンの混合物、及びアセトンとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒が、化合物（Ａ４－ＨＣｌ）の沈殿に使用される。
本発明のより具体的な実施形態において、イソプロパノールとヘプタンの混合物が、化合物（Ａ４－ＨＣｌ）の沈殿に使用される。
本発明のより具体的な実施形態において、アセトンとヘプタンの混合物が、化合物（Ａ４－ＨＣｌ）の沈殿に使用される。
例えば化合物（Ａ４－ＨＣｌ）又は化合物（Ａ４－ヘミ－シュウ酸塩）などの化合物（Ａ４）の塩が本発明のプロセスにおいて単離される場合、さらなる合成工程、例えば工程５の開始前に、塩基遊離を用いて化合物（Ａ４）が遊離され得る。したがって、本発明の一実施形態において、化合物（Ａ４）の塩を、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアの水溶液など適切な塩基と反応させて、遊離塩基として化合物（Ａ４）の溶液が得られる。
本発明の具体的な実施形態において、化合物（Ａ４－ＨＣｌ）をＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアの水溶液など適切な塩基と反応させて、遊離塩基として化合物（Ａ４）が得られる。
工程４）
以下のスキーム５に示す工程４）において、化合物（Ａ４）の分子内フリーデル－クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔ）アシル化によって、三環系化合物（Ａ５）が生じる。フリーデル－クラフツのアシル化は便利なことに、Ｐ２Ｏ５とＴＦＡの混合物を使用してクロロベンゼン中で行われ、化合物（Ａ４）が化合物（Ａ５）へと転化される。
スキーム５：工程４）
Figure 2022533155000027
本発明者らは意外なことに、化合物（Ａ５）が酸性条件下にて、又は酸性塩として安定性であり、且つ酸性反応混合物を注意深く中和した後に、便利なことにはトシレート塩（以下の式（Ａ５－トシレート）参照）として、高収率で単離することができることを見出した。
Figure 2022533155000028
対照的に、化合物（Ａ５）を遊離塩基として単離した場合、それはアミン基の脱離によって芳香族化をゆっくりと受け、生成物の中でも特に化合物（ａ４ｉ）（以下の式を参照）が形成される。化合物（Ａ５）からの化合物（ａ４ｉ）の形成は、酸性条件下では確認されず、酸性条件下では、化合物（Ａ５）における窒素原子がプロトン化され、中性又は塩基性条件下よりも優れた脱離基であると予想されるため、それは予想外である。
Figure 2022533155000029
したがって、本発明の一実施形態において、工程４は、酸性塩としての化合物（Ａ５）の単離を含む。本発明のより具体的な実施形態において、工程４は、化合物（Ａ５－トシレート）の単離を含む。
工程５）
以下のスキーム６に示す工程５）は、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒及び水素の存在下にて、化合物（Ａ５）、又はその塩のワンポット（ｏｎｅ－ｐｏｔ）水素化脱塩素及びケトン還元を提供し、化合物（Ｉｂ）が生成される。
酸性条件によって促進されるケトン→アルカン還元とは逆に、水素化脱塩素反応は一般に、酸性条件下にて妨げられ、代わりに塩基性条件によって促進されることから（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，Ｓ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｗｉｌｅｙ ２００１）、この反応の高性能は予想外である。
スキーム６：工程５）
Figure 2022533155000030
本発明の一実施形態において、化合物（Ａ５）又はその塩を工程５において使用して、化合物（Ｉｂ）が得られる。本発明の他の実施形態において、化合物（Ａ５－トシレート）を工程５において使用して、化合物（Ｉｂ）が得られる。
異なる溶媒、特にアルコール溶媒が、工程５の反応に有用であり得る。本発明の一実施形態において、工程５においてアルコールが溶媒として使用される。本発明のより具体的な実施形態において、工程５は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ及び１－プロパノールからなる群から選択されるアルコールである溶媒を使用して行われる。より具体的な実施形態において、工程５は、溶媒としてＥｔＯＨを使用して行われる。
工程５における水素化反応は、約２０～約１００℃、例えば約５０～約１００℃、例えば約６０～約８０℃、例えば約６５℃、約６７℃、又は約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７５℃又は約７７℃の範囲の温度にてパラジウム触媒を使用して実施され得る。
工程５における水素化反応は、約２～約１０ｂａｒ、例えば約３～６ｂａｒ、例えば約３～約５ｂａｒ、例えば約３．５ｂａｒ、又は例えば約４ｂａｒ、又は例えば約４．５ｂａｒの範囲の圧力にてパラジウム触媒を使用して実施され得る。
本発明の具体的な実施形態において、工程５は、温度約７０℃、及び圧力約４ｂａｒにてＰｄ／Ｃｂなどのパラジウム触媒を使用して実施される。
工程６）
最後に、以下のスキーム７に示す工程６）は、ルイス酸又はＢＣｌ３、ＢＢｒ３及びＨＢｒからなる群から選択されるブレンステッド酸（Ｂｒｏｎｄｓｔｅｄ ａｃｉｄ）と化合物（Ｉｂ）の反応によって、化合物（Ｉ）、又はその塩への化合物（Ｉｂ）、又はその塩の転化を提供する。
スキーム７：工程６）
Figure 2022533155000031
本発明の具体的な実施形態において、工程６は、化合物（Ｉｂ）をＢＣｌ３と反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩を得ることを含む。
本発明の他の具体的な実施形態において、工程６は、遊離塩基としてＢＣｌ３と化合物（Ｉｂ）を反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩を得ることを含む。
例えば化合物（Ｉｂ－Ｌ－ＤＴＴＡ）などの化合物（Ｉｂ）の塩を工程６の出発原料として使用した場合、塩基の遊離を用いて、さらなる合成工程、例えば工程６の開始前に、化合物（Ｉｂ）が遊離され得る。したがって、本発明の一実施形態において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアの水溶液などの塩基と、化合物（Ｉｂ）の塩を反応させて、遊離塩基として化合物（Ｉｂ）が得られる。
本発明の具体的な実施形態において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアなどの適切な塩基と、化合物（Ｉｂ－Ｌ－ＤＴＴＡ）を反応させて、遊離塩基として化合物（Ｉｂ）を得る。
本発明のより具体的な実施形態において、工程６は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアの水溶液と、（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（Ｌ－ＤＴＴＡ）塩、化合物（Ｉｂ）の塩とを反応させて、遊離塩基として化合物（Ｉｂ）を得て、続いて化合物（Ｉｂ）をＢＣｌ３と反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩、例えば化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩が得られる工程を含む。
化合物（Ｉ）を得るための代替経路
本発明者らは、３工程プロセスにおいて化合物（Ａ６）又は化合物（Ａ６－トシレート）をエナンチオピュアな化合物（Ｉｂ）へと変換する代替プロセスも開発し、化合物（Ｉｂ）は、以下のスキーム８で例証される、Ｌ－ＤＴＴＡ塩（（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩）として得られる。
スキーム８：化合物（Ｉ）を得るための代替経路
Figure 2022533155000032
代替工程５ａ）
上記のスキーム８における代替工程５ａ）において、Ｍｅ－ＴＨＦ中のＮａＯＨ水溶液を用いて、化合物（Ａ６－トシレート）は遊離塩基へ転化され、次いで、Ｍｅ－ＴＨＦ中の遊離塩基化合物（Ａ６）に、ＮａＢＨ４水溶液を添加することによって収率８５％で還元される。得られた化合物（Ａ７）はさらに、工程２において移動水素化によって収率９０％で化合物（Ａ８）へと還元され、その還元は、ギ酸アンモニウム－ＭｅＯＨ－水の混合物中でＰｄ／Ｃ触媒及びギ酸によって促進される。化合物（Ａ８）は、ＩＰＡ中の添加ＴｓＯＨと共にｄ／Ｃ触媒及び水素ガスを用いた水素化に、最初にそれをかけることによって、工程３において化合物（Ｉｂ－Ｌ－ＤＴＴＡ塩）へと変換され、続いてＭｅＯＨ中のＤＴＴＡを用いて典型的な分割を行い、鏡像体過剰率＞９９％を有する化合物（Ｉｂ－Ｌ－ＤＴＴＡ）が得られる。
代替工程６）
最後に、代替工程６）において、化合物（Ｉｂ－Ｌ－ＤＴＴＡ）が化合物（Ｉｂ）の遊離塩基へと変化し、１，２－ジヒドロキシ部位の保護がＢＣｌ３で除去され、ワークアップ後に化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩が得られる。
この代替プロセス（スキーム８に示す代替工程５ａ、代替工程５ｂ及び代替６を含む）とは反対に、１）ジアステレオマー塩の形成を介した分割が、化合物（Ｉｂ）の末期分割と比較して化合物（ａ２ｉｉ）で初期段階にて行われ、且つ２）水素化脱塩素及びケトン還元が、化合物（Ａ５）から化合物（Ｉｂ）への単一工程で行われるため、本発明の工程５及び６（スキーム６及び７に示される）を含むプロセスは、より簡便且つ効率的なプロセスを提供する。
本発明の実施形態
以下のセクションにおいて、本発明のさらなる実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
Ｅ１．
以下の式
Figure 2022533155000033
を有する化合物（Ｉ）を、以下の式
Figure 2022533155000034
を有する化合物（Ｉｂ）から製造するプロセス。
Ｅ２．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
工程０）
化合物（Ａ１）を３－クロロプロパン－１－アミンと反応させて、化合物（ａ２ｉ）を得るサブステップ（ｉ）；又は
化合物（ａ６ｉ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛と反応させて混合物を形成するサブステップ（Ｓ１）、続いて
サブステップ（Ｓ１）からの混合物を酢酸で処理し、続いて
前記混合物を３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩で処理して、化合物（ａ２ｉ）を得る工程；次に
工程１）
サブステップ（ｉ）又はサブステップ（Ｓ１）で得られた化合物（ａ２ｉ）を還元して化合物（ａ２ｉｉ）を得るサブステップ（ｉｉ）、続いて
Ｌ－酒石酸を使用して化合物（ａ２ｉｉ）を分割して、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩を得る、サブステップ（ｉｉｉ）；又は
サブステップ（ｉ）又はサブステップ（Ｓ１）に続いて、以下の反応スキーム：
Figure 2022533155000035
に従って、キラル触媒を用いて水素及び溶媒の存在下にて実施される水素化に、得られた化合物（ａ２ｉ）をかけて化合物（Ａ２）を得る工程を含む、サブステップ（ｉｖ）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１によるプロセス。
Ｅ３．
その化合物（ａ６ｉ）又はその塩が、化合物（ａ５ｉ）又はその塩を塩素化剤と反応させる工程を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ２によるプロセス。
Figure 2022533155000036
Ｅ４．
その塩素化剤が塩化スルフリルである、実施形態Ｅ３によるプロセス。
Ｅ５．
工程１サブステップ（ｉｉ）における還元が、還元剤の存在下にて行われる、実施形態Ｅ２～Ｅ４のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ６．
その還元剤が、ＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）などのボラン及びＮａＢＨ４から選択される、実施形態Ｅ２～Ｅ５のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ７．
工程１サブステップ（ｉｉ）における還元が、白金触媒、好ましくは炭素担持白金を使用して行われる、実施形態Ｅ２～Ｅ６のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ８．
工程１サブステップ（ｉｖ）におけるキラル触媒が、（２Ｓ）－１－［（１Ｓ）－１－［ビス（１，１－ジメチルエチル）フォスフィノ］エチル］－２－（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン及びビス（２，５－ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートから選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ４によるプロセス。
Ｅ９．
工程１サブステップ（ｉｖ）における溶媒が２，２，２－トリフルオロエタノールである、請求項Ｅ１～Ｅ４及びＥ８によるプロセス。
Ｅ１０．
以下の式（Ａ２）の化合物
Figure 2022533155000037
又はその塩。
Ｅ１１．
以下に示すヘミ－Ｌ－酒石酸塩の形態をとる、実施形態Ｅ１０の化合物。
Figure 2022533155000038
Ｅ１２．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の製造プロセスにおける、実施形態Ｅ１０及びＥ１１のいずれかに記載の化合物の使用。
Ｅ１３．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程
２）還元剤の存在下にて化合物（Ａ２）又は化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）をプロパナールと反応させて、以下の反応スキームａ）又はｂ）
Figure 2022533155000039
に従って化合物（Ａ３）が得られる、工程を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ１４．
化合物（Ａ３）が、還元剤の存在下にて化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）をプロパナールと反応させることによって製造される、実施形態Ｅ１３によるプロセス。
Ｅ１５．
前記還元剤が、水素ガスと共に、ＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）などのボラン、及び白金触媒、好ましくは炭素担持白金からなる群から選択される、実施形態Ｅ１４によるプロセス。
Ｅ１６．
前記反応が、例テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）又はＭｅＯＨから選択される溶媒中で行われる、実施形態Ｅ１３～Ｅ１５のいずれかによるプロセス。
Ｅ１７．
以下の式（Ａ３）
Figure 2022533155000040
の化合物又はその塩。
Ｅ１８．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスにおける実施形態Ｅ１７による化合物の使用。
Ｅ１９．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
３）以下の反応スキーム
Figure 2022533155000041
に従って化合物（Ａ３）を強塩基と反応させて、化合物（Ａ４）を得て、
任意に、続いて、以下
Figure 2022533155000042
に示すヘミ－シュウ酸塩として化合物（Ａ４）を単離する工程を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ９、及びＥ１３～Ｅ１６によるプロセス。
Ｅ２０．
前記強塩基がナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である、実施形態Ｅ１９によるプロセス。
Ｅ２１．
化合物（Ａ３）と塩基との前記反応が、－２０～－５℃の範囲、例えば－１５～－５℃の範囲の温度で、又は例えば約－１０℃の温度で行われる、実施形態Ｅ１９～Ｅ２０のいずれかによるプロセス。
Ｅ２２．
前記化合物（Ａ４）がシュウ酸と混合され、ヘミ－シュウ酸塩として単離される、実施形態Ｅ１９～Ｅ２１のいずれかによるプロセス。
Ｅ２３．
以下の式（Ａ４）
Figure 2022533155000043
の化合物又はその塩。
Ｅ２４．
以下に示すヘミ－シュウ酸塩
Figure 2022533155000044
の形態をとる、実施形態Ｅ２３の化合物。
Ｅ２５．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物の製造プロセスにおける、実施形態Ｅ２３～Ｅ２４のいずれかによる化合物の使用。
Ｅ２６．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
４）化合物（Ａ４）の分子内フリーデル－クラフツのアシル化を行い、以下の反応スキーム：
Figure 2022533155000045
に従って化合物（Ａ５）を得て、
続いて、任意にトシレート塩（Ａ５－トシレート）として化合物（Ａ５）を単離する工程を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ９、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２によるプロセス。
Figure 2022533155000046
Ｅ２７．
以下の式（Ａ５）
Figure 2022533155000047
の化合物又はその塩。
Ｅ２８．
以下に示すトシレート塩
Figure 2022533155000048
の形態をとる、実施形態Ｅ２７の化合物。
Ｅ２９．
式（Ｉ）の化合物又は化合物（Ｉｂ）の化合物の製造プロセスにおける、実施形態Ｅ２７～Ｅ２８のいずれかによる化合物の使用。
Ｅ３０．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
５）以下の反応スキームに従って、
Figure 2022533155000049
化合物（Ａ５）又はその塩を還元して、化合物（Ｉｂ）又はその塩を得る工程を含む、プロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ９、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、及びＥ２６によるプロセス。
Ｅ３１．
前記還元が、パラジウム触媒を使用して行われる、実施形態Ｅ３０によるプロセス。
Ｅ３２．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ２～Ｅ４のいずれか一つによる工程０）
実施形態Ｅ２及びＥ５～Ｅ９のいずれかによる工程１）、続いて
実施形態Ｅ１３～Ｅ１６のいずれかによる工程２）
を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１によるプロセス。
Ｅ３３．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ１３～Ｅ１６のいずれかによる工程２）、続いて
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）、
を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ３４．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）、続いて
実施形態Ｅ２６による工程４）
を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ７、及びＥ１１～Ｅ１３のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ３５．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ２６のいずれか一つによる工程４）、続いて
実施形態Ｅ３０～Ｅ３１のいずれかによる工程５）
を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ３６．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ２～Ｅ４のいずれか一つによる工程０）、
実施形態Ｅ２及びＥ５～Ｅ９のいずれかによる工程１）、続いて
実施形態Ｅ１３～Ｅ１６のいずれかによる工程２）、続いて
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
Ｅ３７．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ１３～Ｅ１６のいずれかによる工程２）、続いて
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）、続いて
実施形態Ｅ２６による工程４）
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
Ｅ３８．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）、続いて
実施形態Ｅ２６による工程４）、続いて
実施形態Ｅ３０～Ｅ３１のいずれかによる工程５）
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
Ｅ３９．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ２～Ｅ４のいずれか一つによる工０）、続いて
実施形態Ｅ２及びＥ５～Ｅ９のいずれかによる工程１）、続いて
実施形態Ｅ１３～Ｅ１６のいずれかによる工程２）、続いて
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）、続いて
実施形態Ｅ２６による工程４）
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
Ｅ４０．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ１３～Ｅ１６のいずれかによる工程２）、続いて
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）、続いて
実施形態Ｅ２６による工程４）、続いて
実施形態Ｅ３０～Ｅ３１のいずれかによる工程５）
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
Ｅ４１．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態Ｅ２～Ｅ４のいずれか一つによる工程０）、続いて
実施形態Ｅ２及びＥ５～Ｅ９のいずれかによる工程１）、続いて
実施形態Ｅ１３～Ｅ１６のいずれかによる工程２）、続いて
実施形態Ｅ１９～Ｅ２２のいずれかによる工程３）、続いて
実施形態Ｅ２６による工程４）、続いて
実施形態Ｅ３０～Ｅ３１のいずれかによる工程５）
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
Ｅ４２．
化合物（Ｉ）が、以下の工程：
６）ＢＣｌ３、ＢＢｒ３及びＨＢｒからなる群から選択されるルイス酸又はブレンステッド酸と化合物（Ｉｂ）を反応させて、以下の反応スキーム：
Figure 2022533155000050
に従って、化合物（Ｉ）が得られる工程によって、化合物（Ｉｂ）から製造される、実施形態Ｅ１～Ｅ９、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、及びＥ３０～Ｅ３１のいずれかによる、化合物（Ｉ）の製造プロセス。
Ｅ４３．
工程５）の後に工程６）が続く、実施形態Ｅ４２によるプロセス。
Ｅ４４．
工程５）に続いて、工程６が行われる、実施形態Ｅ３５、Ｅ３８、及びＥ４０～Ｅ４２のいずれかによる、化合物（Ｉ）の製造プロセス。
Ｅ４５．
生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）での化学プロセスである、実施形態Ｅ１～Ｅ９、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、及びＥ３０～Ｅ３１のいずれか一つによる、化合物（Ｉ）の製造プロセス。
Ｅ４６．
以下の式（ａ２ｉ）
Figure 2022533155000051
の化合物、又はその塩。
Ｅ４７．
以下の式（ａ２ｉｉ）
Figure 2022533155000052
の化合物、又はその塩。
Ｅ４８．
化合物（ａ２ｉ）が単離される、実施形態Ｅ１～Ｅ９、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６及びＥ３０～Ｅ４５のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ４９．
工程１サブステップ（ｉｉ）で使用される還元剤が、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである、実施形態Ｅ１～Ｅ６、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６及びＥ３０～Ｅ４５、及びＥ４８のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５０．
工程１サブステップ（ｉｉ）が、白金触媒を使用して、約２０～約１００℃、例えば約５０～約８０℃、例えば約５５～約６５℃、例えば約５７℃、又は約５８℃、又は約５９℃、又は約６０℃、又は約６１℃、又は約６２℃又は約６３℃の温度で行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ５、Ｅ７、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ４９のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５１．
工程１サブステップ（ｉｉ）が、白金触媒を使用して、約２～約１０ｂａｒ、例えば約２～約６ｂａｒ、例えば約３～約５ｂａｒ、例えば約４ｂａｒの圧力で行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ５、Ｅ７、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５０のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５２．
工程１サブステップ（ｉｉ）が、白金触媒を使用して、温度約５０～約８０℃及び圧力約２～約６ｂａｒで行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ５、Ｅ７、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５１のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５３．
工程１サブステップ（ｉｉ）が、白金触媒を使用して、温度約６０℃及び圧力約４ｂａｒで行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ５、Ｅ７、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５２のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５４．
工程１サブステップ（ｉｉｉ）が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びその水性混合物から選択される溶媒など、溶媒としてアルコールを使用して行われる、実施形態Ｅ１～Ｅ７、Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５３のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５５．
工程２で使用される還元剤が、水素ガスと共に、ＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）などのボラン、及び白金触媒、好ましく炭素担持白金から選択される、実施形態Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３２～Ｅ３３、Ｅ３６～Ｅ３７、Ｅ３９～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５４のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５６．
工程２で使用される還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）である、実施形態Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３２～Ｅ３３、Ｅ３６～Ｅ３７、Ｅ３９～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５５のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５７．
工程２が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）及びＭｅＯＨからなる溶媒中で行われる、実施形態Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３２～Ｅ３３、Ｅ３６～Ｅ３７、Ｅ３９～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５６のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５８．
工程２がＴＨＦ中で行われる、実施形態Ｅ１３～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３２～Ｅ３３、Ｅ３６～Ｅ３７、Ｅ３９～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５７のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ５９．
工程３が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）からなる群から選択される強塩基を使用して行われる、実施形態Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５８のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６０．
工程３が、トルエン、ＴＨＦ、及びその混合物からなる群から選択される溶媒を使用して行われる、実施形態Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ５９のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６１．
工程３に続いて、ヘミ－シュウ酸塩化合物（Ａ４－ヘミ－シュウ酸塩）、塩化水素塩化合物（Ａ４－ＨＣｌ）又は臭化水素塩化合物（Ａ４－ＨＢｒ）からなる群から選択される塩として化合物（Ａ４）が単離される、実施形態Ｅ１９～Ｅ２１、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６０のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６２．
工程３に続いて、化合物（Ａ４）をＨＣｌ溶液と反応させ、塩化水素塩化合物（Ａ４－ＨＣｌ）が単離される、実施形態Ｅ１９～Ｅ２１、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６１のいずれか一つによる、プロセス
Ｅ６３．
工程３に続いて、ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、イソプロパノール、ｉＰｒＯＡｃ、アセトン、トルエン、ヘプタン及びその混合物からなる群から選択される溶媒を使用して、化合物（Ａ４）が単離される、実施形態Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６２のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６４．
工程３に続いて、イソプロパノールとヘプタンの混合物を使用して化合物（Ａ４－ＨＣｌ）が単離される、実施形態Ｅ１９～Ｅ２１、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６３のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６５．
工程３に続いて、アセトンとヘプタンの混合物を使用して化合物（Ａ４－ＨＣｌ）が単離される、実施形態Ｅ１９～Ｅ２１、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６４のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６６．
単離された化合物（Ａ４）の塩を塩基と反応させて、遊離塩基として化合物（Ａ４）を得る工程をさらに含む、実施形態Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６６のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６７．
化合物（Ａ４）の塩を、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアの水溶液と反応させて、遊離塩基として化合物（Ａ４）を得る工程をさらに含む、実施形態Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３３～Ｅ３４、Ｅ３６～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６６のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６８．
化合物（Ａ４－ＨＣｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアの水溶液と反応させて、遊離塩基として化合物（Ａ４）を得る工程をさらに含む、実施形態Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３４～Ｅ３５、Ｅ３７～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６７のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ６９．
工程４が、化合物（Ａ５）を酸性塩として単離することを含む、実施形態Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３４～Ｅ３５、Ｅ３７～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６８のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７０．
工程４におけるフリーデル－クラフツのアシル化が、クロロベンゼンなどの適切な溶媒中でＰ２Ｏ５とＴＦＡの混合物を使用して行われる、実施形態Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３４～Ｅ３５、Ｅ３７～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ６９のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７１．
化合物（Ａ５）又はその塩が工程５で使用されて、化合物（Ｉｂ）が得られる、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ４０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７０のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７２．
化合物（Ａ５－トシレート）が工程５で使用されて、化合物（Ｉｂ）が得られる、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ４０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７１のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７３．
アルコール溶媒が工程５で使用される、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ４０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７２のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７４．
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ及び１－プロパノールからなる群から選択される溶媒が工程５において使用される、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ４０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７３のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７５．
ＥｔＯＨが、工程５において溶媒として使用される、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ４０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７４のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７６．
工程５における水素化反応が、パラジウム触媒を使用して約２０～約１００℃、例えば約５０～約１００℃、例えば約６０～約８０℃の範囲、例えば約６５℃、約６７℃、又は約６８℃、約６９℃、約７０℃、約７１℃、約７２℃、約７３℃、約７５℃又は約７７℃の温度で行われる、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ４０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７５のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７７．
工程５における水素化反応が、パラジウム触媒を使用して約２～約１０ｂａｒ、例えば約３～６ｂａｒ、例えば約３～約５ｂａｒの範囲、例えば約３．５ｂａｒ、又は例えば約４ｂａｒ、又は例えば約４．５ｂａｒの圧力で行われる、実施形態Ｅ３０～Ｅ３１、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ４０～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７６のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７８．
工程６が、化合物（Ｉｂ）をＢＣｌ３と反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩を得ることを含む、実施形態Ｅ４２～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７７のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ７９．
工程６が、遊離塩基としての化合物（Ｉｂ）をＢＣｌ３と反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩を得ることを含む、実施形態Ｅ４２～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７８のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ８０．
工程６が、化合物（Ｉｂ）の塩を塩基と反応させて、化合物（Ｉｂ）を遊離塩基として得て、続いて化合物（Ｉｂ）をＢＣｌ３と反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩を得ることを含む、実施形態Ｅ４２～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ７９のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ８１．
工程６が、化合物（Ｉｂ）の塩をＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はアンモニアの水溶液と反応させて、化合物（Ｉｂ）を遊離塩基として得て、続いて化合物（Ｉｂ）をＢＣｌ３と反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩を得ることを含む、実施形態Ｅ４２～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ８０のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ８２．
工程６が、化合物（Ｉｂ）の（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（Ｌ－ＤＴＴＡ）塩を塩基と反応させて、化合物（Ｉｂ）の遊離塩基を得て、続いて化合物（Ｉｂ）をＢＣｌ３と反応させて、化合物（Ｉ）又はその塩、例えば化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩を得ることを含む、実施形態Ｅ４２～Ｅ４５及びＥ４８～Ｅ８１のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ８３．
以下に示す塩化水素塩
Figure 2022533155000053
の形態をとる、実施形態Ｅ２３の化合物。
Ｅ８４．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスにおける、実施形態Ｅ２３及びＥ８３のいずれかによる化合物の使用。
Ｅ８５．
以下の式
Figure 2022533155000054
を有する化合物（Ｉ）を、以下の式
Figure 2022533155000055
を有する化合物（Ｉｂ）から製造するプロセスであって、
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
工程０）
化合物（ａ６ｉ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛と反応させて混合物を形成するサブステップ（Ｓ１）、続いて
サブステップ（Ｓ１）からの混合物を酢酸で処理し、続いて
前記混合物を３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩と反応させて化合物（ａ２ｉ）を得る工程；続いて
工程１）
サブステップ（Ｓ１）で得られた化合物（ａ２ｉ）を還元して、化合物（ａ２ｉｉ）を得る、サブステップ（ｉｉ）、続いて
化合物（ａ２ｉｉ）をＬ－酒石酸を使用して分割し、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）を得る、サブステップ（ｉｉｉ）；
を含むプロセスによって、以下の反応スキーム：
Figure 2022533155000056
に従って製造する、プロセス。
Ｅ８６．
化合物（ａ６ｉ）又はその塩が、化合物（ａ５ｉ）又はその塩を塩素化剤と反応させる工程を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ８５によるプロセス。
Figure 2022533155000057
Ｅ８７．
塩素化剤が塩化スルフリルである、実施形態Ｅ８６によるプロセス。
Ｅ８８．
化合物（ａ２ｉ）が、工程１サブステップ（ｉｉ）の開始前に単離される、実施形態Ｅ８５～Ｅ８７のいずれか一つによる、プロセス。
Ｅ８９．
実施形態Ｅ５～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ４５、及びＥ４８～Ｅ８２のいずれか一つによってさらに定義される、実施形態Ｅ８５～Ｅ８８のいずれか一つによるプロセス。
Ｅ９０．
化合物（Ａ３）が、以下の工程：
２）還元剤の存在下にて化合物（Ａ２～ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）をプロパナールと反応させて、以下の反応スキームｂ）
Figure 2022533155000058
に従って、化合物（Ａ３）が得られる工程、
を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ８５～Ｅ８９のいずれか一つによるプロセス。
本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。
見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書における説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。
本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、実行及び特徴は、別々に又はいずれかの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。
本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。
アイテムの一覧
以下のアイテムの一覧において、本発明のさらなる一部の実施形態が開示される。第１の実施形態をＥＥ１と示し、第２の実施形態をＥＥ２などと示す。
ＥＥ１．
以下の式
Figure 2022533155000059
を有する化合物（Ｉｂ）を、以下の反応スキーム：
Figure 2022533155000060
に従って製造するプロセスであって、以下の工程：
工程０）
化合物（Ａ１）を３－クロロプロパン－１－アミンと反応させて、化合物（ａ２ｉ）を得るサブステップ（ｉ）；又は
化合物（ａ６ｉ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛と反応させて、混合物を形成するサブステップ（Ｓ１）、続いて
工程（Ｓ１）からの混合物を酢酸で処理し、続いて
前記混合物を３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩と反応させて、化合物（ａ２ｉ）を得る工程；続いて
工程１）
工程サブステップ（ｉ）又はサブステップ（Ｓ１）で得られる化合物（ａ２ｉ）を還元して、化合物（ａ２ｉｉ）を得るサブステップ（ｉｉ）、続いて
Ｌ－酒石酸を使用して化合物（ａ２ｉｉ）を分割し、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）を得るサブステップ（ｉｉｉ）；又は
サブステップ（ｉ）又はサブステップ（Ｓ１）に続いて、水素及び溶媒の存在下にてキラル触媒を用いて行われる水素化に、化合物（ａ２ｉ）をかけて、化合物（Ａ２）を得る工程を含む、サブステップステップ（ｉｖ）；
を含む、プロセス。
ＥＥ２．
化合物（ａ６ｉ）が、化合物（ａ５ｉ）を塩素化剤と反応させる工程を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１によるプロセス。
Figure 2022533155000061
ＥＥ３．
塩素化剤が塩化スルフリルである、実施形態ＥＥ２によるプロセス。
ＥＥ４．
工程１サブステップ（ｉｉ）における還元が、還元剤の存在下にて行われる、実施形態ＥＥ１～ＥＥ３のいずれか一つによるプロセス。
ＥＥ５．
還元剤が、ＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）などのボラン及びＮａＢＨ４から選択される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ４のいずれか一つによるプロセス。
ＥＥ６．
工程１サブステップ（ｉｉ）における還元が、白金触媒、好ましくは炭素担持白金を使用して行われる、実施形態ＥＥ１～ＥＥ５のいずれか一つによるプロセス。
ＥＥ７．
工程１サブステップ（ｉｖ）におけるキラル触媒が、（２Ｓ）－１－［（１Ｓ）－１－［ビス（１，１－ジメチルエチル）フォスフィノ］エチル］－２－（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン及びビス（２，５－ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートから選択される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ３によるプロセス。
ＥＥ８．
工程１サブステップ（ｉｖ）における溶媒が、２，２，２－トリフルオロエタノールである、請求項ＥＥ１～ＥＥ３及びＥＥ７によるプロセス。
ＥＥ９．
以下の式（Ａ２）
Figure 2022533155000062
の化合物又はその塩。
ＥＥ１０．
以下に示すヘミ－Ｌ－酒石酸塩
Figure 2022533155000063
の形態をとる、実施形態Ｅ８の化合物。
ＥＥ１１．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスにおける、実施形態ＥＥ９及びＥＥ１０のいずれかによる化合物の使用。
ＥＥ１２．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
２）還元剤の存在下にて化合物（Ａ２）又は化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）をプロパナールと反応させて、以下の反応スキームａ）又はｂ）：
Figure 2022533155000064
に従って、化合物（Ａ３）が得られる工程、
を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８のいずれか一つによるプロセス。
ＥＥ１３．
化合物（Ａ３）が、還元剤の存在下にて化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）をプロパナールと反応させることによって製造される、実施形態ＥＥ１２によるプロセス。
ＥＥ１４．
前記還元剤が、ＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、ボラン、好ましくは５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）、又は白金触媒、好ましくは炭素担持白金での水素化、及び水素ガスから選択される、実施形態ＥＥ１３によるプロセス。
ＥＥ１５．
前記反応が、例テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）又はＭｅＯＨから選択される溶媒中で行われる、実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１４のいずれかによるプロセス。
ＥＥ１６．
以下の式（Ａ３）
Figure 2022533155000065
の化合物又はその塩。
ＥＥ１７．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスにおける実施形態ＥＥ１６による化合物の使用。
ＥＥ１８．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
３）以下の反応スキーム
Figure 2022533155000066
に従って、化合物（Ａ３）を強塩基と反応させて、化合物（Ａ４）を得て、続いて
任意に、化合物（Ａ４）を以下に示すヘミ－シュウ酸塩
Figure 2022533155000067
として単離する工程を含むプロセスによって製造される、実施形態Ｅ１～ＥＥ８、及びＥＥ１２～ＥＥ１５によるプロセス。
ＥＥ１９．
前記強塩基が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）である、実施形態ＥＥ１６によるプロセス。
ＥＥ２０．
化合物（Ａ３）と塩基との前記反応が、－２０～－５℃の範囲、例えば－１５～－５℃の範囲の温度、又は例えば約－１０℃の温度で行われる、実施形態ＥＥ１６～ＥＥ１７のいずれかによるプロセス。
ＥＥ２１．
前記化合物（Ａ４）がシュウ酸と混合され、ヘミ－シュウ酸塩として単離される、実施形態ＥＥ１６～ＥＥ１８のいずれかによるプロセス。
ＥＥ２２．
以下の式（Ａ４）
Figure 2022533155000068
の化合物又はその塩。
ＥＥ２３．
以下に示すヘミ－シュウ酸塩
Figure 2022533155000069
の形態をとる、実施形態ＥＥ２２の化合物。
ＥＥ２４．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスにおける、実施形態ＥＥ２２～ＥＥ２３のいずれかによる化合物の使用。
ＥＥ２５．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
４）化合物（Ａ４）の分子内フリーデル－クラフツのアシル化を行い、以下の反応スキーム
Figure 2022533155000070
に従って化合物（Ａ５）を得て、続いて
任意に、トシレート塩（Ａ５－トシレート）として、
Figure 2022533155000071
化合物（Ａ５）を単離する工程を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８、ＥＥ１２～ＥＥ１５、ＥＥ１８～ＥＥ２１によるプロセス。
ＥＥ２６．
以下の式（Ａ５）
Figure 2022533155000072
の化合物又はその塩。
ＥＥ２７．
以下に示すトシレート塩
Figure 2022533155000073
の形態をとる、実施形態ＥＥ２６の化合物。
ＥＥ２８．
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスにおける、実施形態ＥＥ２６～ＥＥ２７のいずれかによる化合物の使用。
ＥＥ２９．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
５）化合物（Ａ５）又はその塩を還元して、以下の反応スキーム
Figure 2022533155000074
に従って化合物（Ｉｂ）又はその塩が得られる工程を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８、ＥＥ１２～ＥＥ１５、ＥＥ１８～ＥＥ２１、及びＥＥ２５によるプロセス。
ＥＥ３０．
前記還元が、パラジウム触媒を用いて行われる、実施形態ＥＥ２９によるプロセス。
ＥＥ３１．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１～ＥＥ３のいずれかによる工程０）；続いて
実施形態ＥＥ１及びＥＥ４～ＥＥ８による工程１）；続いて
実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれかによる工程２）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
ＥＥ３２．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれかによる工程２）；続いて
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８のいずれかによるプロセス。
ＥＥ３３．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；続いて
実施形態ＥＥ２５による工程４）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８、及びＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれか一つによるプロセス。
ＥＥ３４．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ２５のいずれか一つによる工程４）；続いて
実施形態ＥＥ２９～ＥＥ３０のいずれかによる工程５）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８のいずれか一つによるプロセス。
ＥＥ３５．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１～ＥＥ３のいずれかによる工程０）；続いて
実施形態ＥＥ１及びＥＥ４～ＥＥ８のいずれかによる工程１）；続いて
実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれかによる工程２）；続いて
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
ＥＥ３６．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれかによる工程２）；続いて
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；続いて
実施形態ＥＥ２５による工程４）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
ＥＥ３７．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；続いて
実施形態ＥＥ２５による工程４）；続いて
実施形態ＥＥ２９～ＥＥ３０のいずれかによる工程５）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
ＥＥ３８．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１及びＥＥ４～ＥＥ８のいずれかによる工程１）；続いて
実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれかによる工程２）；続いて
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；続いて
実施形態ＥＥ２５のいずれか一つによる工程４）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
ＥＥ３９．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれかによる工程２）；続いて
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；続いて
実施形態ＥＥ２５による工程４）；続いて
実施形態ＥＥ２９～ＥＥ３０のいずれかによる工程５）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
ＥＥ４０．
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
実施形態ＥＥ１～ＥＥ３のいずれかによる工程０）；続いて
実施形態ＥＥ１及びＥＥ４～ＥＥ８のいずれかによる工程１）；続いて
実施形態ＥＥ１２～ＥＥ１５のいずれかによる工程２）；続いて
実施形態ＥＥ１８～ＥＥ２１のいずれかによる工程３）；続いて
実施形態ＥＥ２５による工程４）；続いて
実施形態ＥＥ２９～ＥＥ３０のいずれかによる工程５）；
を含むプロセスによって製造される、実施形態１によるプロセス。
ＥＥ４１．
化合物（Ｉ）が、以下の工程によって化合物（Ｉｂ）から製造される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８、ＥＥ１２～ＥＥ１５、ＥＥ１８～ＥＥ２１、ＥＥ２５、ＥＥ２９～ＥＥ３０、及びＥＥ３２～ＥＥ４０のいずれかによる、化合物（Ｉ）を製造するプロセス。
ＥＥ４２．
生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）での化学プロセスである、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８、ＥＥ１２～ＥＥ１５、ＥＥ１８～ＥＥ２１、ＥＥ２５、ＥＥ２９～ＥＥ３０、及びＥＥ３２～ＥＥ４０のいずれか一つによる、化合物（Ｉｂ）を製造するプロセス。
ＥＥ４３．
実施形態Ｅ４８～Ｅ８２及びＥ８５～Ｅ９０のいずれか一つによってさらに定義される、実施形態ＥＥ１～ＥＥ８、ＥＥ１２～ＥＥ１５、ＥＥ１８～ＥＥ２１、ＥＥ２５、ＥＥ２９～ＥＥ３０、及びＥＥ３１～ＥＥ４２のいずれか一つによる、化合物（Ｉｂ）を製造するプロセス。
ＥＥ４４．
以下の式：
Figure 2022533155000075
を有する化合物（Ｉｂ）を製造するプロセスであって、
化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
工程０）
化合物（ａ６ｉ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛と反応させて、混合物を形成するサブステップ（Ｓ１）、続いて
サブステップ（Ｓ１）からの混合物を酢酸で処理し、続いて
前記混合物を３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩と反応させて化合物（ａ２ｉ）を得る工程；続いて
工程１）
サブステップ（Ｓ１）で得られる化合物（ａ２ｉ）を還元して、化合物（ａ２ｉｉ）を得るサブステップ（ｉｉ）、続いて
Ｌ－酒石酸を使用して化合物（ａ２ｉｉ）を分割し、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）を得るサブステップ（ｉｉｉ）；
を含むプロセスによって、以下の反応スキーム；
Figure 2022533155000076
に従って製造される、プロセス。
ＥＥ４５．
化合物（ａ６ｉ）又はその塩が、化合物（ａ５ｉ）又はその塩を塩素化剤と反応させる工程を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ４４によるプロセス。
Figure 2022533155000077
ＥＥ４６．
塩素化剤が塩化スルフリルである、実施形態ＥＥ４５によるプロセス。
ＥＥ４７．
化合物（ａ２ｉ）が、工程１サブステップ（ｉｉ）の開始前に単離される、実施形態ＥＥ４４～Ｅ４６のいずれか一つによる、プロセス。
ＥＥ４８．
実施形態Ｅ５～Ｅ７、Ｅ１２～Ｅ１６、Ｅ１９～Ｅ２２、Ｅ２６、Ｅ３０～Ｅ４５、及びＥ４８～Ｅ８２のいずれか一つによってさらに定義される、実施形態ＥＥ４４～ＥＥ４７のいずれか一つによるプロセス。
ＥＥ４９．
化合物（Ａ３）が、以下の工程：
２）還元剤の存在下にて化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）をプロパナールと反応させて、以下の反応スキームｂ）：
Figure 2022533155000078
に従って化合物（Ａ３）が得られる工程を含むプロセスによって製造される、実施形態ＥＥ４４～ＥＥ４８のいずれか一つによるプロセス。
実験セクション
略語：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ｅｅ：鏡像体過剰率
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＩＰＡ：イソプロパノール
ｉＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
Ｍｅ－ＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
ＰＥＭＢ：５－エチル－２－メチルピリジンボラン
ＳＴＡＢ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｍｅ－ＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸
ｖ／ｖ：体積／体積
ｗ／ｗ：重量／重量
ＮＭＲ法
ＱＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：
１）緩和待ち時間（Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｄｅｌａｙ） ４０秒
２）取得時間 ３．７６秒
３）時間ドメイン ６４ｋ
４）サイズ ３２ｋ
５）ダミースキャン ４
６）スキャン ８
７）パルス ３０度
ＬＣ－ＭＳ及びＨＰＬＣ法
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
ＬＣ－ＭＳ法：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
３．００分 １００％Ｂ
３．６０分 １０％Ｂ
総実施時間：３．６分
キラルＨＰＬＣ法：ポンプ、インターフェース、プログラミング可能オートサンプラー、カラムオーブン及びＵＶ検出器（２２０ｎｍにて動作）からなる、Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ ７０００シリーズＨＰＬＣでキラルＨＰＬＣを実施した。カラムは、３０℃にて動作するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；４．６×２５０ｍｍであり、ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（９０／１０／０．１）（ｖ／ｖ）からなる溶離剤の流量は１．０ｍＬ／分及び総実施時間２０分であった。
実施例１：化合物（ａ２ｉ）、（ａ２ｉｉ）及び（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）の製造（工程０サブステップ（ｉ）に続いて、工程１サブステップ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ））
Ｍｅ－ＴＨＦ（１．７ｍｌ，３．２０ｍｍｏｌ，１．９Ｍ）中の３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩（２４．９ｇ，１９２ｍｍｏｌ）、化合物（Ａ１）（２０．０ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛、Ｍｅ－ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１７．３ｇ，２１１ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（４．５４ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。
次いで、Ｍｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．２２ｇ，８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくりと添加し、混合物を４０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の攪拌混合物にそれをゆっくりと添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と水の混合物（１００ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＭｅＯＨを用いて数ラウンドで同時蒸発させて乾燥させ、オイルとして粗製化合物（ａ２ｉｉ）（２７．７ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の粗製化合物（ａ２ｉｉ）の溶液に、ＭｅＯＨ（４３ｍＬ）中のＬ－酒石酸（５．３２ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）の溶液を還流で攪拌しながら添加した。混合物を攪拌しながら、且つ還流の真下でシーディング（約２０ｍｇ）しながら、ゆっくりと室温に一晩冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン内で乾燥させて、キラルＨＰＬＣ分析による、化合物（Ａ２）のＳ：Ｒ比１：１６１（９９．４％ｅｅ）を有する化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）（１１．３ｇ，３８％）を固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝２．２２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．０ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ，Ｌ－酒石酸），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（五重項，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
実施例２：化合物（Ａ３）の製造（工程２）
化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）（４００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、プロパナール（８０μＬ，１．１２ｍｏｌ）、酢酸（４９μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．０ｍＬ）の混合物を３０分間攪拌した。次いで、ＳＴＡＢ（１８２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液溶液（４ｍＬ）を添加し、混合物をトルエンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、粗製化合物（Ａ３）（１６７ｍｇ，９０％）を固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝２．４６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３：化合物（Ａ４）の製造（工程３）．
化合物（Ａ３）（４０．０ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（３１１ｍＬ）の溶液に、－１０℃でＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの溶液（９３．２ｍＬ，１８５ｍｍｏｌ，２Ｍ）を７．５分間の時間にわたって添加した。温度のわずかな上昇が確認された。反応混合物を－１０℃で５０分間攪拌した。次いで、温度を５℃に上昇させ、それを一晩維持した。次いで、反応混合物を室温にし、ＮａＣｌ水溶液（１６０ｇ，５％（ｗ／ｗ））を５分間にわたって添加した。有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させた。残留物をアセトン（２００ｍＬ）でストリッピングし、残留物をアセトン及びシュウ酸（８．３０ｇ，９２．２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を氷浴で１時間冷却し、濾過した。濾過ケークを冷たいアセトン（２×５０ｍＬ）で２回洗浄し、粉砕して、真空中で５０℃にて乾燥させ、化合物（Ａ４－ヘミ－シュウ酸塩）（３５．０ｇ，７８％）を粉末として得て、主にシス異性体として、１Ｈ ＮＭＲ分析によって決定された。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝０．６１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．３ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４：化合物（Ａ５）の製造（工程４）
化合物（Ａ４－ヘミ－シュウ酸塩）の遊離塩基化：
化合物（Ａ４－ヘミ－シュウ酸塩）（１０００ｇ，２．０６ｍｏｌ）、ヘプタン（８Ｌ）、水（６Ｌ）及びアンモニア水（５００ｍＬ，６．７６ｍｏｌ，２５％（ｗ／ｗ））の混合物を３５～４５℃で４時間攪拌した。有機相を分離し、蒸留することによって、＞９５℃にて１～２リットルへと濃縮した。次いで、クロロベンゼン（１．０Ｌ）を添加し、真空中で蒸留することにより、混合物を１．５～２．０リットルへと濃縮し、遊離塩基として化合物（Ａ４）の溶液を得た。
化合物（Ａ５）の形成：
Ｐ２Ｏ５（３０ｇ，２１１ｍｍｏｌ）とクロロベンゼン（２００ｍＬ）の攪拌混合物に、トリフルオロ酢酸（５０．０ｍＬ，６５０ｍｍｏｌ）を１５～３０℃にて５～１５分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。
次いで、クロロベンゼン中の遊離塩基としての化合物（Ａ４）の溶液（上記参照、化合物（Ａ４－ヘミ－シュウ酸塩）５０ｇ（１０３ｍｍｏｌ）に相当する）を２５～４５℃にて１０～３０分間にわたって添加した。得られた混合物を３５～４０℃にて３時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物に、室温でＩＰＡ（１２５ｍＬ）を添加し、混合物を４０～４５℃で２時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。アンモニア水（１５０ｍＬ，２．００ｍｏｌ，２５％（ｗ／ｗ））と水（１．０Ｌ）の攪拌混合物に、混合物を５～１０℃で５～１０分間にわたって添加した。混合物を３５～４５℃で１０分間攪拌した。有機相を分離し、水相をクロロベンゼン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた攪拌有機相に、ＩＰＡ（１５０ｍＬ）中のＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（２３．６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。回転蒸発器にて、混合物を真空中で５０～７０℃にて、体積約５０ｍＬに濃縮した。ＩＰＡ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を再び、回転蒸発器にて真空中で体積約５０ｍＬに濃縮した。ＩＰＡ（１２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で攪拌して、沈殿させた。形成した懸濁液を５℃に冷却し、濾過した。濾過ケークを冷たいＩＰＡ（２×２０ｍＬ，５℃）で２回洗浄し、真空オーブン内で５０℃にて乾燥させて、粉末として化合物（Ａ５－トシレート）（３５．６ｇ，７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．２ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５：化合物（Ｉｂ）の製造（工程５）
化合物（Ａ５－トシレート）（５．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（５６１ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ｔｙｐｅ４２４）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を水素４ｂａｒ及び７０℃にて４８時間水素化した。Ａｒｂｏｃｅｌｌ ＢＣ２００を通して、反応混合物を濾過し、濾液をトルエンで数回、同時蒸発させた。得られた溶液を希釈アンモニア水（１０％（ｗ／ｗ））で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、固形物として化合物（Ｉｂ）（２．５９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．３ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝５．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６：化合物（Ｉｂ）からの化合物（Ｉ）の製造（工程６）
機械的オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ三つ口フラスコに、化合物（Ｉｂ）の（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（Ｌ－ＤＴＴＡ）塩（２４２ｇ，３６７ｍｍｏｌ）、トルエン（１２５０ｍＬ）、水（３７５ｍＬ）及び２５％アンモニア水（１００ｍＬ，１３４０ｍｍｏｌ）を装入した。相の分離前に、混合物を２０～２５℃にて５０分間攪拌した。水（１７０ｍＬ）と２５％アンモニア水（３５ｍＬ，４７０ｍｍｏｌ）の混合物で有機相を洗浄した。分離された有機相を５０℃で真空下にて濃縮して、ほぼ乾燥状態にした。残留物を５０℃で真空下にてトルエン（３×２５０ｍＬ）で連続して３回濃縮し、ほぼ乾燥状態にした。残留物を溶解し、トルエン（１２００ｍＬ）を含む４Ｌ三つ口フラスコに移した。溶液を４℃に、且つ２５分間冷却し、トルエン中のＢＣｌ３（８００ｍＬ，８００ｍｍｏｌ，１Ｍ）を添加した。反応混合物を０～５℃にて３時間攪拌した。０～５℃でさらに１．８時間後に、メタノール（５００ｍＬ）を添加して、反応混合物を２０分間にわたってクエンチした。得られた混合物を５５℃で一晩加熱し、次いで加熱して還流し、溶媒５００ｍＬを蒸留により除去した。メタノール（５００ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して還流し、溶媒５００ｍＬを蒸留により除去した。ＩＰＡ（５００ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して還流し、溶媒５００ｍＬを蒸留により除去した。ＩＰＡ（１２００ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃に１．５時間加熱した。懸濁液を１．５時間で２０℃に冷却し、次いで生成物を濾過により除去した。濾過ケークをＩＰＡ／トルエン（１：１，２×２００ｍＬ）で２回洗浄した。真空下にて５０℃で乾燥させて、固形物として化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩（１０５ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄｑ，Ｊ＝４．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：化合物（ａ２ｉ）からの化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）の製造（Ｐｔ触媒を使用した工程１サブステップ（ｉｉ）、及び工程１サブステップｉｉｉ）
Ｍｅ－ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の化合物（ａ２ｉ）（１２．４ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）及び炭素担持白金（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ｔｙｐｅ １２８Ｍ；４．８８％Ｐｔ；５２．６％（ｗ／ｗ）水；２．１６ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃及び水素４ｂａｒにて２４時間水素化した。反応混合物を濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、粗製化合物（ａ２ｉｉ）を得た。ＭｅＯＨ（６７ｍＬ）中の粗製化合物（ａ２ｉｉ）に、攪拌しながら還流にてゆっくりとＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＬ－酒石酸（２．４０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を攪拌しながら一晩ゆっくりと室温に冷却し、約６２℃でシーディングした（純粋な化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）約２０ｍｇ）。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブン内で乾燥させて、キラルＨＰＬＣ分析に従って化合物（Ａ２）の鏡像体過剰率９９．２％を有する、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）（４．９０ｇ，３３％）を白色固形物として得た。
実施例８：化合物（ａ６ｉ）からの化合物（Ａ１）の製造（サブステップ０’）
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の力強く攪拌された亜鉛粉末（Ｕｍｉｃｏｒｅ）（２．８４ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）に、メタンスルホン酸（８３μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の化合物（ａ６ｉ）（５．００ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて還流にて１時間４０分にわたってｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６．４８ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を還流にて１時間攪拌し、次いで加熱を取り除き、攪拌反応混合物を室温に一晩冷却した。０℃のＨＣｌ水溶液（３８ｍＬ，７６ｍｍｏｌ，２．０Ｍ）に、反応混合物を攪拌しながら添加した。得られた混合物を真空下にて濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、次いで力強く攪拌しながら氷水浴中で冷却し、化合物（Ａ１）の純粋な試料でシーディングした。形成された懸濁液を冷たい状態（約５℃）で濾過し、濾過ケークを水：ＴＨＦ（１０：１）混合物で洗浄し、４０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、わずかに黄色がかった固形物として化合物（Ａ１）（７．７２ｇ，９７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法：５５５）ＲＴ＝２．８４及び３．４１分（２つのピークは、化合物（Ａ１）のケト及びエノール互変異性体である）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
実施例９：化合物（ａ６ｉ）からの化合物（ａ２ｉ）の製造（工程０サブステップＳ１）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の亜鉛粉末（Ｕｍｉｃｏｒｅ）（１０．０ｇ，１５３ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸（３３２μＬ，５．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流にて攪拌しながら３０分間加熱した。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物（ａ６ｉ）（２０．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２５．９ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を還流にてゆっくりと２時間にわたって添加した。反応混合物を還流にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。
反応混合物を過剰な亜鉛から濾過し、氷水浴中で冷却した。次いで、攪拌しながら、酢酸（７．６ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ＴＨＦ－ＭｅＯＨ共沸混合物を経てＴＨＦを除去するために、混合物をＭｅＯＨで数回、同時蒸発させた。これによって、懸濁液が生じ、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩（３３．２ｇ，２５６ｍｍｏｌ）の溶液をそれに添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをわずかなＭｅＯＨで洗浄し、４０℃の真空オーブン内で乾燥させて、白色の固形物として化合物（ａ２ｉ）（３２．０ｇ，８１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法：５５５）ＲＴ＝２．８４及び３．４１分（化合物（Ａ１）へ化合物（ａ２ｉ）が加水分解したために見られる、２つのピークは、ＬＣ－ＭＳ分析により化合物（Ａ１）のケト及びエノール互変異性体である）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
実施例１０：化合物（ａ５ｉ）からの化合物（ａ６ｉ）の製造
化合物（ａ５ｉ）（３０．０ｇ，１８６ｍｍｏｌ）とｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）の力強く攪拌された混合物に、０℃で塩化スルフリル（１７．４ｍｌ，２１４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を取り除き、力強く攪拌しながら混合物を室温に温めた。混合物を室温で４時間攪拌した。形成された懸濁液を濾過し、沈殿物をヘプタンで洗浄し、真空中で４０℃にて乾燥させて、白色の固形物として化合物（ａ６ｉ）（３３．４ｇ，９２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法：５５５）ＲＴ＝２．２８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．１ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）．
実施例１１：化合物Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩からの化合物Ａ４－ＨＣｌの大規模製造（工程２及び３）
ＴＨＦ（３７５０ｍＬ，５体積）中に化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）（７５０ｇ，８０５．９ｍｍｏｌ，１当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９７．８ｇ，２８２０ｍｍｏｌ，３．５当量）を含有する１０℃の冷たいスラリーに、ＴＨＦ（１５００ｍＬ，２体積）中のプロピオンアルデヒド（１２１．７ｇ，１５０．２ｍＬ，２１００ｍｍｏｌ，２．６当量）の冷たい（１０℃）溶液を３０分間の経過にわたって添加した。続いて、氷酢酸（１６９．４ｇ，１６１．５ｍＬ，２８２０ｍｍｏｌ，３．５当量）を２１℃で５分の経過にわたって添加し、反応混合物を２３℃で一晩攪拌した。次いで、水（２２５０ｍＬ，３体積）を添加する前に、体積の１０％を真空下にて２５℃で蒸留除去し、溶液を２２℃で１時間攪拌した。次に、トルエン（２２５０ｍＬ，３体積）を添加し、続いてｐＨ８になるまで、２５％アンモニア（８８０ｍＬ，１１７６ｍｍｏｌ，１４．６当量）を添加し、２相を分離する前に溶液を２２℃で１時間攪拌した。水相をトルエン（２２５０ｍＬ，３体積）で分離し、合わせた有機相を７．５％ブライン（１５００ｍＬ，２体積）で洗浄した。有機溶液を完全に、減圧下にて６５℃で濃縮して、オイルとして粗製化合物（Ａ３）（６９６．９ｇ，１００％，ＨＰＬＣ９８．４面積％，ＲＴ１４．９６分）を得た。
粗製化合物（Ａ３）（６９６．６ｇ，８０５．９ｍｍｏｌ）に、トルエン（６０００ｍＬ，８体積）を添加し、ＴＨＦ（３３８０ｍＬ，３３８０ｍｍｏｌ，２．１当量）中の１ｍ ＮａＨＭＤＳを１００分の経過にわたって添加する前に、溶液を０℃に冷却し、混合物の温度は５℃を超えなかった。溶液を１３分の経過にわたって２０℃に温める前に、反応混合物を２℃で３．５時間攪拌した。次いで、５％ブライン（３７５０ｍＬ，５体積）を添加して、反応混合物をクエンチし、２つの相を分離する前に、混合物を１０分間攪拌した。有機相を完全に、減圧下にて６０℃で濃縮する前に、有機相を逐次、１０％酢酸（２３１０ｍＬ，４０３０ｍｍｏｌ，２．５当量）及び水（３７５０ｍＬ，５体積）で洗浄した。次いで、イソプロパノール（２２５０ｍＬ，３体積）を添加し、有機相を再度、減圧下にて６０℃で完全に濃縮した。続いて、イソプロパノール（７５０ｍＬ，１体積）を添加し、イソプロパノール（７５０ｍＬ、１体積）、ヘプタン（６０００ｍＬ、８体積）及び塩化アセチル（２２９．２ｍＬ，３２２０ｍｍｏｌ，２当量）のプレミックス溶液（２２℃－１時間プレミックスされた）に、溶液を移し、沈殿が確認された。スラリーを３０分間にわたって４℃に冷却し、この温度で８０分間攪拌する前に、混合物を２０℃で１時間攪拌した。次いで、生成物を濾過により除去し、濾過ケークを冷たい（４℃）ヘプタン（７５０ｍＬ，１体積）で洗浄した。湿った生成物を真空下にて５０℃で一晩乾燥させた。これによって、白色粉末として化合物（Ａ４－ＨＣｌ）（５５５．１ｇ，８０％）が得られた。
ＨＰＬＣ純度：９９．３面積％，９９．２ｗ／ｗ％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．５，１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
参照リスト
米国特許第４５４３２５６号明細書
国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット
国際公開第０２／１００３７７号パンフレット
国際公開第２００９／０２６９３４，号パンフレット
国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレット
国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１；
Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８；
Ｂｒｕｅｃｋｎｅｒ ａｎｄ ｃｏ－ｗｏｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００８，１４：２２２９－２２４６；
Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１；
Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６；
Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；
Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８：６２３６－６２３９；
Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；
Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）；
Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１；
Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２；
Ｋｏｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７：５０３６－５０４０）；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８；
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４；
Ｓ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｗｉｌｅｙ ２００１，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ；
Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１；
Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２；
Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６；
Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８；

Claims (19)

  1. 以下の式
    Figure 2022533155000079
    を有する化合物（Ｉ）を、以下の式
    Figure 2022533155000080
    を有する化合物（Ｉｂ）から製造するプロセス。
  2. 化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
    工程０）
    化合物（Ａ１）を３－クロロプロパン－１－アミンと反応させて、化合物（ａ２ｉ）を得るサブステップ（ｉ）；又は
    化合物（ａ６ｉ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛と反応させて、混合物を形成するサブステップ（Ｓ１）、続いて
    サブステップ（Ｓ１）からの前記混合物を酢酸で処理し、続いて
    前記混合物を３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩と反応させて化合物（ａ２ｉ）を得る工程；続いて
    工程１）
    サブステップ（ｉ）又はサブステップ（Ｓ１）で得られる前記化合物（ａ２ｉ）を還元して、化合物（ａ２ｉｉ）を得るサブステップ（ｉｉ）、続いて
    Ｌ－酒石酸を使用して化合物（ａ２ｉｉ）を分割し、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）を得るサブステップ（ｉｉｉ）；又は
    サブステップ（ｉ）又はサブステップ（Ｓ１）に続いて、水素及び溶媒の存在下にてキラル触媒を用いて行われる水素化に化合物（ａ２ｉ）をかけて、化合物（Ａ２）を得る工程を含む、サブステップ（ｉｖ）；
    を含むプロセスによって、以下の反応スキーム：
    Figure 2022533155000081
    に従って製造される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
    工程０）
    化合物（ａ６ｉ）をｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート及び亜鉛と反応させて、混合物を形成するサブステップ（Ｓ１）、続いて
    サブステップ（Ｓ１）からの前記混合物を酢酸で処理し、続いて
    前記混合物を３－クロロプロパン－１－アミン塩酸塩と反応させて化合物（ａ２ｉ）を得る工程；続いて
    工程１）
    サブステップ（Ｓ１）で得られる前記化合物（ａ２ｉ）を還元して、化合物（ａ２ｉｉ）を得るサブステップ（ｉｉ）、続いて
    Ｌ－酒石酸を使用して化合物（ａ２ｉｉ）を分割し、化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）を得るサブステップ（ｉｉｉ）；
    を含むプロセスによって製造される、請求項１及び２のいずれか一項に記載のプロセス。
  4. 以下の式（Ａ２）
    Figure 2022533155000082
    の化合物、又はその塩。
  5. 工程１サブステップ（ｉｖ）における前記キラル触媒が、（２Ｓ）－１－［（１Ｓ）－１－［ビス（１，１－ジメチルエチル）フォスフィノ］エチル］－２－（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン及びビス（２，５－ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートから選択される、請求項２に記載のプロセス。
  6. 工程１サブステップ（ｉｖ）における前記溶媒が、２，２，２－トリフルオロエタノールである、請求項２及び５に記載のプロセス。
  7. 工程１サブステップ（ｉｉ）における前記還元が、ＮａＢＨ３ＣＮ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、ボラン、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）及びＮａＢＨ４からなる群から選択される還元剤の存在下で行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
  8. 工程１サブステップ（ｉｉ）における前記還元が、白金触媒、好ましくは炭素担持白金を使用して行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
  9. 化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
    ２）還元剤の存在下にて化合物（Ａ２）又は化合物（Ａ２－ヘミ－Ｌ－酒石酸塩）をプロパナールと反応させて、以下の反応スキームａ）又はｂ）
    Figure 2022533155000083
    に従って化合物（Ａ３）が得られる、工程を含むプロセスによって製造される、請求項１～３、及び５～９に記載のプロセス。
  10. 以下の式（Ａ３）
    Figure 2022533155000084
    の化合物、又はその塩。
  11. 化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
    ３）化合物（Ａ３）を強塩基と反応させて、以下の反応スキーム
    Figure 2022533155000085
    に従って化合物Ａ４を得て、続いて
    任意に、化合物（Ａ４）又はその塩を単離する工程を含むプロセスによって製造される、請求項１～３、５～９のいずれか一項に記載のプロセス。
  12. Ａ４が、以下に示すＨＣｌ塩
    Figure 2022533155000086
    として単離される、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 以下の式（Ａ４）
    Figure 2022533155000087
    の化合物、又はその塩。
  14. 化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
    ４）化合物（Ａ４）の分子内フリーデル－クラフツのアシル化を行い、以下の反応スキーム
    Figure 2022533155000088
    に従って化合物（Ａ５）を得て、続いて
    任意に、化合物（Ａ５）又はその塩を単離する工程を含むプロセスによって製造される、請求項１～３、５～９、及び１１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
  15. 以下の式（Ａ５）
    Figure 2022533155000089
    の化合物、又はその塩。
  16. 化合物（Ｉｂ）が、以下の工程：
    ５）化合物（Ａ５）又はその塩を還元して、以下の反応スキーム
    Figure 2022533155000090
    に従って化合物（Ｉｂ）又はその塩が得られる工程を含むプロセスによって製造される、請求項１～３、５～９、１１～１２、及び１４のいずれか一項に記載のプロセス。
  17. 化合物（Ｉ）が、以下の工程：
    ６）ＢＣｌ３、ＢＢｒ３及びＨＢｒからなる群から選択されるルイス酸又はブレンステッド酸と化合物（Ｉｂ）を反応させて、以下の反応スキーム
    Figure 2022533155000091
    に従って、化合物（Ｉ）が得られる工程によって化合物（Ｉｂ）から製造される、請求項１～３、５～９、１１～１２、１４、及び１６のいずれか一項に記載のプロセス。
  18. 以下の式（ａ２ｉ）
    Figure 2022533155000092
    の化合物、又はその塩。
  19. 以下の式（ａ２ｉｉ）
    Figure 2022533155000093
    の化合物、又はその塩。
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