JPH0419221B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチルアミン、このような化合物を製造
する方法、このような化合物の医薬製剤および治
療におけるこのような化合物の使用に関する。 本発明の目的は、治療に対して使用される化合
物特に中枢神経系における治療活性を有する化合
物を提供するにある。 英国特許第1377356号明細書（1974年）には式 （式中、R¹は水素またはメチルであり、R²は１
〜６個の炭素原子を有するアルキルでありそして
R³は水素または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルである）のテトラリンが記載されている。
このような化合物は、鎮痛活性を有することが述
べられている。１，１−ジメチル−２−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−７−ヒドロキシテトラリン
が該特許に包含される化合物の一例として述べら
れている。この化合物は、別個に「Chem.
Abstr.」第79巻第146294b頁に鎮痛作用および腸
運動促進作用を有するものとして説明されてい
る。 「J.Pharm.sci.」第67巻第880〜882頁（1978
年）には、１−メチル−２−（シクロプロピルア
ミノ）−５−メトキシテトラリン化合物が開示さ
れておりそして局所的な麻酔作用を有することが
述べられている。 本発明によつて、塩基およびその医薬的に許容
し得る酸付加塩としての式 〔式中、R³およびNR¹R²基は互にシス−位にあ
りそしてＹは５−位または７−位にあるOHまた
はR⁴COO（R⁴は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基またはアルカノイルオキシで置換されてい
てもよいフエニル基である）であり、R¹は水素
または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で
あり、R²は１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アルキル部分に２〜４個の炭素原子を有す
るｍ−ヒドロキシフエニルアルキル基または１−
アルケニル以外の３〜６個の炭素原子を有するア
ルケニル基でありそしてR³は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基である〕の新規な化合物
は、強力な神経薬理学的治療剤であることが判つ
た。このように、該化合物は、人間を包含する動
物に投与した場合に、シナプス前ドーパミン受容
体作動薬として活性である。すなわち、これら化
合物は中枢神経系の疾病特に人間における精神病
の治療に有用である。 アルキル基は直鎖状のアルキル基であつてもま
たは有枝鎖状のアルキル基であつてもよい。 アルカノイルオキシで置換さてていてもよいフ
エニル基R⁴は、式 （式中、R⁷は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基である）を有する３−または４−アルカノ
イルオキシフエニルなどである。 以下に言及する数字、原子または基は特に説明
しない限りは前述したもつとも広い意義を有す
る。 有機酸および無機酸の両方の酸を使用して本発
明の化合物の非毒性の医薬的に許容し酸付加塩を
形成することができる。酸の例は硫酸、硝酸、燐
酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモ
イツク酸、エタンジスルホン酸、スルフアミン
酸、コハク酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、
フマール酸、マレイン酸および安息香酸である。
塩は当該技術分野において知られている方法によ
つて容易に製造される。 本発明の限定された実施態様においては、本発
明はＹがOHまたはR⁴COO（ただしR⁴はアルカノ
イルオキシで置換されていてもよいフエニル基で
ある）であり、そしてR¹、R²およびR³が前述し
た通りである式（）の化合物に関する。更に限
定された実施態様においては、本発明のＹがOH
またはR⁴COO（ただしR⁴はアルカノイルオキシで
置換されていてもよいフエニル基である）であり
そしてR¹、R²およびR³が前述した通りである式
（）の化合物に関する。更に限定された実施態
様においては、本発明はＹがOHまたはR⁴COO
（ただしR⁴はアルキル基が１〜４個の炭素原子を
有する４−アルカノイルオキシフエニルである）
であり、R¹が水素または１〜３個の炭素原子を
有するアルキルであり、R²が３〜６個の炭素原
子を有するアルキルまたは２〜３個の炭素原子の
アルキル基を有するｍ−ヒドロキシフエニルアル
キルでありそしてR³がメチルまたはエチルであ
る式（）の化合物に関する。 ＹがR⁴COOを示す式（）の化合物の中で好
適なものは、R⁴が４−アルカノイルオキシフエ
ニル基（アルキル基（R⁷）は４〜６個の炭素原
子を有する）である化合物である。 好適な実施態様によれば、本発明はR¹がｎ−
C₃H₇である式（）の化合物に関する。 好適な化合物はR¹がｎ−C₃H₇であり、R²が３
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基または２
〜３個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基を
もつフエニルアルキル基でありそしてR³がCH₃
またはC₂H₅である化合物である。更に好適な化
合物はR¹がｎ−C₃H₇であり、R²が３〜５個の炭
素原子を有するアルキル基でありそしてR³が
CH₃である化合物である。 前述したすべての化合群において、Ｙは５−位
または７−位にある。好適には、Ｙは５−位にあ
る。 本発明による式（）の化合物の例は、次の表
に示される通りである。Ｙは５−位または７−位
にある。

【表】 式（）の化合物は、２個の不斉炭素原子
（C₁およびC₂）を含有しシス／トランス異性を与
える。 化合物の治療的性質はシス−配置のみに帰す
る。しかしながら、化合物の治療的性質は大なり
小なり２つの対掌体の一方または両方に帰する。
従つて純粋な対掌体ならびにその混合物はいずれ
も本発明の範囲内にある。 本発明は、式（）から構造的に離脱した化合
物が生物体に投与された後に式（）の化合物に
変換しそしてこの構造形態においてその作用を示
すということを考慮に入れている。このような考
慮は更に本発明の別の観点である。同様に、式
（）のある化合物はその作用を示す前に式（）
の他の化合物に代謝される。このようにＹが
R⁴COOである本発明の化合物は、ＹがOHである
化合物に代謝された後に、その主たる活性を示す
ものであると信じられる。 本発明の化合物は、更に本発明の他の観点を構
成する次のいずれかの方法によつて得ることがで
きる。中間体である式（）〜（）は、使用
する場合、特に説明しない限りは、シス−配置の
みを包含する。 (a) 式 （式中、ROは５−または７−位にありそして
Ｒは炭化水素またはアシル基好適には１〜５個
の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル
基または２〜６個の炭素原子を有するアルキル
カルボニル基を示しそしてR¹、R²およびR³は
前述した通りである）のエーテルまたはエステ
ルを解裂せしめてＹがヒドロキシ基である式
（）の化合物を形成させることができる。 Ｒが炭化水素基である場合は、解裂は式
（）の化合物を酸性の求核性試薬例えば水性
HBrまたはHI、HBr／CH₃COOH、BBr₃、
AlCl₃、ピリジン−HClまたは（CH₃）₃SiIまた
は塩基性の求核性試薬例えはCH₃C₆H₄−Sま
たはC₂H₅−Sで処理することによつて実施す
ることができる。Ｒがベンジル基である場合
は、解裂は好適には触媒としてPdまたはPtO₂
を使用した水素による還元によつて実施するこ
とができる。 Ｒがアシル基である場合は、解裂は、水性酸
または塩基中での加水分解または還元好適には
LiAlH₄による還元によつて実施することがで
きる。 式（）の化合物は、はじめに式（Ａ）の
化合物をエナミン（Ｂ）ルートを経てかまた
は塩基性条件下におけるケトン（Ａ）の直接
的アルキル化によつてアルキル化せしめて式
（Ｃ）の化合物を形成させ、次に化合物（
Ｃ）をR¹NH₂およびH₂／PtO₂による還元的ア
ルキル化によつて式（Ｄ）の化合物に変換し
次いで形成したシスおよびトランス異性体の異
性体分離を行いそして必要に応じて式（Ｄ）
のシス異性体をR^xCOCl（式中R^xはR^x−CH₂が
R²に等しい関係によつて定義されるアルキル
基である）によるアシル化そして次いで
LiAlH₄還元によつてアルキル化せしめるかま
たは塩基の存在下におけるR²X（Ｘ＝Cl、Br、
Ｉ）による直接的アルキル化によつてアルキル
化せしめることによつて得ることができる。 式（）の純粋な対掌体は、はじめに（
Ｄ）（シス）を（−）−ｏ−メチルマンデル酸ア
ミド（Ｅ）に変換し次いで２種のジアステレ
オマーのクロマトグラフイー分離を行いそして
微量の水を使用したテトラヒドロフラン中でカ
リウム第３級ブトキシドおよびCH₃Liとの反応
によつて解裂を行いそしてそれから所望の２種
の対掌体〔（D′）および（D″）〕をアルキ
ル化することによつて製造することができる。 (b) 式 〔式中、Ｙ（５−または７−位にある）はOH
であり、R¹は水素以外の基でありそしてR²は
ｍ−ヒドロキシフエニルアルキル以外の基であ
る〕の化合物を、適当なカルボン酸ハロゲン化
物R⁴COXまたは無水物（R⁴CO）₂Oで処理する
ことによつてＹがR⁴COOである式（）の化
合物に変換することができる。上記式中、Ｘは
ハロゲン好適にはClまたはBrを示す。 あるいはまた、Ｙ＝OHをＹ＝R⁴COOに変換
することを企図しそしてR⁴が

【式】である場合は、ＹがOH である式（）の化合物をはじめにＹが

【式】である式（）の化合 物に変換し次にこの化合物を塩基または酸の存
在下で適当なカルボン酸ハロゲン化物R⁷COX
または無水物（R⁷CO）₂Oで処理する。 (c) 式 〔式中、R^aはR¹またはR²でありそしてR¹、
R²、R³およびＹ（５−位または７−位にある）
は前述した通りである）の化合物を適当なアル
キル化剤による窒素原子のアルキル化によつて
式（）の化合物に変換することができる。す
なわちK₂CO₃またはNaOHのような塩基の存
在下においてそしてアセトニトリルまたはアセ
トンのような有機溶剤中においてR^aがR¹であ
る出発化合物をアルキル、アルケニル、フエニ
ルアルキルまたはｍ−ヒドロキシフエニルアル
キルハライドまたはトシレートR²X¹（X¹はCl、
Br、Ｉまたは

〔中間体の製造〕

例 １ シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（ｎ−
プロピルアミノ）テトラリン 無水エタノール（50ml）中の５−メトキシ−１
−メチル−２−テトラロン（2.0ｇ、10.5ミリモ
ル）の溶液に酢酸（1.9ｇ、31.5ミリモル）、ｎ−
プロピルアミン（1.85ｇ、31.5ミリモル）および
４〓分子ふるいを加える。混合物を密閉フラスコ
中で80℃で１時間加熱する。分子ふるいを去し
そして溶液を大気圧で水素添加（PtO₂）する。
触媒を去（セライト）しそして揮発性物質を蒸
発する。稀HCl（50ml）を固体残留物に加える。
得られた酸性溶液をエーテルで洗滌し、５％
NaOHでアルカリ性にしそしてエーテルで２回
抽出する。エーテル抽出液を合し、乾燥
（K₂CO₃）しそして蒸発する。得られた粗製塩基
を溶離剤としてエーテル−軽質石油（１：４）を
使用してアルミナカラムを通して溶離して71％の
異性純度（GC）の油を得る。塩酸塩を製造しそ
してMeOH−エーテルから３回再結晶する。シ
ス−５−メトキシ−１−メチル−２−（プロピル
アミノ）テトラリン・HClの収量500mg（17％）。
融点225〜230℃。GC（225℃）異性純度＞95％、
保持時間1.6分。NMR（MeOH−d₄）δ1.06（ｓ、
3H）、δ1.24（ｄ、3H）、δ1.68〜3.58（ｍ、10H）、
δ3.80（ｓ、3H）、δ6.71〜6.81（ｍ、2H）、δ7.07〜
7.20（ｍ、1H）。MS（70eV）ｍ／z233（57％）、
204（52％）、175（62％）。 例 ２ シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 乾燥エーテル（10ml）中の塩化プロピオニル
（0.49ｇ、5.2ミリモル）を、乾燥エーテル（80
ml）中のシス−５−メトキシ−１−メチル−２−
（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（350mg、1.5
ミリモル）およびトリエチルアミン（0.49ｇ、
4.9ミリモル）の溶液に加える。室温で30分後に、
反応混合物を過しそしてエーテルを蒸発する。
得られた粗製アミドをアルミナカラムに通し、エ
ーテルで溶離する。乾燥THF（20ml）に溶解した
精製されたアミドを、N₂下で乾燥THF（30ml）
中のLiAlH₄（1.0ｇ、26ミリモル）の懸濁液に加
える。還流下で３時間撹拌した後に、反応混合物
を加水分解し、沈澱を去しそして溶剤を蒸発す
る。抽状残留物を溶離剤としてエーテル−軽質石
油（１：１）を使用してアルミナカラム上でクロ
マトグラフイー処理する。塩酸塩を製造しそして
EtOH−エーテルから再結晶して標記生成物200
mg（42％）を得る。融点170.5〜171.5℃。GC（215
℃）異性純度＞95％、保持時間2.45分。NMR
（MeOH−d₄）δ1.05（ｔ、6H）、δ1.32（ｄ、3H）、
δ1.64〜3.66（ｍ、14H）、δ3.80（ｓ、3H）、δ6.71
〜
6.82（ｍ、2H）、δ7.10〜7.20（ｍ、1H）。MS
（70eV）ｍ／z275（28％）、246（100％）、176（69
％）。 例 ３ （＋）−および（−）−シス−５−メトキシ−１
−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テ
トラリン塩酸塩 CH₂Cl₂（５ml）に溶解した20℃で10時間塩化チ
オニルで処理することによつてＲ−（−）−ｏ−メ
チルマンデル酸から製造したＲ−（−）−ｏ−メチ
ルマンデル酸クロライド（4.1ｇ、0.022モル）
を、室温で（±）−シス−５−メトキシ−１−メ
チル−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン
（3.0ｇ、0.013モル）、CH₂Cl₂（25ml）、H₂O（25ml）
および５％水性NaOH（12ml）の撹拌混合物に加
える。1.5時間撹拌した後、相を分離しそして有
機相を水で一度洗滌しそれから乾燥（MgSO₄）
し、過しそして蒸発する。エーテル（15ml）の
残留物に加えそしてジアステレオマーアミドの１
種を沈澱（1.2ｇ）させる。沈澱を過によつて
集めそれからアセトンから再結晶してジアステレ
オマーの１種1.0ｇを得る。エーテルおよびアセ
トンによる処理からの液を合しそして蒸発す
る。その油状残留物を溶離剤としてエーテル−軽
質石油（50：50）を使用してSiO₂カラム上でク
ロマトグラフイー処理する。はじめに溶離してく
るジアステレオマーの１種を含有するフラクシヨ
ンを合しそして溶剤を蒸発してジアステレオマー
アミドの１種0.6ｇを得る。このジアステレオマ
ーは、エーテルからの沈澱によつて単離された
（前記参照）と同じジアステレオマーアミド
（TLC）であることが判る。全収量1.6ｇ〔GLC
（毛管カラムSE−54）によつて立体異性体的に純
粋〕。このジアステレオマーアミド（1.6ｇ、
0.0041モル）を乾燥テトラヒドロフラン（40ml）
に溶解しそして窒素下で−８℃に保持する。この
溶液に、カリウム第３級ブトキシド（21.1ｇ、
0.19モル）および水（0.60ml、0.035モル）を加え
る。添加は、12日間にわたつて７回にわけて行
う。試薬のはじめの添加後13日目に氷、水および
エーテルを反応混合物に２つの層が形成されるま
で加える。相を分離しそして有機層を1M HCl、
飽和水性Na₂CO₃で洗滌し、乾燥（MgSO₄）し、
過しそして蒸発する。エーテル−軽質石油
（50：50）に溶解した残留物をSiO₂カラムに通し
そしてはじめにエーテル−軽質石油（50：50）そ
してそれからエーテルで溶離して蒸発後固体
（0.56ｇ）を得る。窒素下でそして−８℃で乾燥
テトラヒドロフラン（40ml）に溶解したこの固体
（0.56ｇ、0.0022モル）に、撹拌下でCH₃Li
（0.0054モル）を加える。混合物を10分撹拌しそ
れから飽和水性NH₄Clで抽出する。相を分離し
そして有機層を5M HClで抽出する。合した水性
層を5M NaOHでアルカリ性にしそしてエーテ
ルで抽出する。有機層を乾燥（K₂CO₃）しそし
て過する。HCl飽和エーテルを加えて沈澱を
得、これを再結晶せしめて（−）−シス−５−メ
トキシ−１−メチル−２−（ｎ−プロピルアミノ）
テトラリン塩酸塩を得る（0.42ｇ、最高理論値の
37％の全収率）。融点269〜270℃（分解）。〔α〕²² _D
＝−53.2（ｃ＝1.1、CH₃OH）。 乾燥エーテル（５ml）中の塩化プロピオニル
（0.28ｇ、0.0030モル）を、（−）−シス−５−メ
トキシ−１−メチル−２−（ｎ−プロピルアミノ）
テトラリン（0.35ｇ、0.0015モル）、トリエチル
アミン（0.31ｇ、0.0030モル）および乾燥エーテ
ル（45ml）の溶液に５℃で徐々に加える。混合物
を室温で１時間撹拌し、その後形成したトリエチ
ルアンモニウムクロライドを去しそして溶剤を
蒸発する。テトラヒドロフラン（10ml）に溶解し
た残留物（0.40ｇ）を窒素下で乾燥テトラヒドロ
フラン（40ml）中のLiAlH₄（0.80ｇ、0.021モル）
の懸濁液に加える。還流下で５時間撹拌した後
に、混合物を加水分解し、沈澱を去しそして溶
剤を蒸発する。残留物を、溶離剤としてエーテル
−軽質石油（20：80）を使用してアルミナカラム
に通しそしてアミンを塩酸塩として沈澱させそし
てエタノール−エーテルから再結晶して（−）−
シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（0.37ｇ、
79％）を得る。融点161〜162℃。〔α〕²² _D＝−48.2
（ｃ＝1.1、CH₃OH）。 他のジアステレオマーアミドを含有する溶離剤
としてエーテル−軽質石油（50：50）を使用した
SiO₂上のジアステレオマー（−）−Ｒ−Ｏ−メチ
ルマンデルアミドの分離からの後者のフラクシヨ
ンを合しそして蒸発する。油状残留物（2.0ｇ、
0.0052モル）を、前述したように乾燥テトラヒド
ロフラン中のカリウム第３級ブトキシド（27.16
ｇ、0.24モル）および水（0.76ml、0.042モル）そ
してそれから乾燥テトラヒドロフラン中のCH₃Li
（0.0029モル）で処理して（＋）−シス−５−メト
キシ−１−メチル−２−（ｎ−プロピルアミノ）
テトラリン塩酸塩（0.36ｇ、25％）を得る。融点
275〜276℃（分解）。〔α〕²² _D＝＋51.1（ｃ＝1.1、
CH₃OH）。 （＋）−シス−５−メトキシ−１−メチル−２
−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（0.30ｇ、
0.0013モル）を乾燥エーテル中で塩化プロピオニ
ル（0.23ｇ、0.0025モル）およびトリエチルアミ
ン（0.26ｇ、0.0026モル）で処理しそして次に乾
燥テトラヒドロフラン中でLiAlH₄（0.60ｇ、0.016
モル）で処理して（前記参照）（＋）−シス−５−
メトキシ−１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）テトラリン塩酸塩（0.29ｇ、72％）を得
る。融点160〜161℃。〔α〕²² _D＝＋46.8（ｃ＝0.9、
CH₃OH）。 〔最終化合物の製造〕 例 E1 シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン臭化水素酸
塩 シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（150mg、
0.48ミリモル）をN₂下で48％水性HBr中で120℃
で２時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発しそし
て残留物を下塗PLCプレート（シリカゲル
60F₂₅₄、メルク）に適用し、これをCHCl₃−
MeOH（９：１）で溶離する。生成物の溶離後、
揮発性物質を真空蒸発しそして残留物を少なくと
も２回再結晶してシス−ヒドロキシ−１−メチル
−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン・
HBr（66mg、48％）を得る。異性純度＞95％
（GC225℃）。IR（KBr）3136cm^-1（Ｏ−Hstr）。
NMR（MeOH−d₄）δ1.05（ｔ、6H）、δ1.31（ｄ、
3H）、δ1.50〜3.74（ｍ、14H）、δ6.44〜6.69（ｍ、
2H）、δ6.81〜7.07（ｍ、1H）。MS（70eV）ｍ／
z261（36％）、232（100％）、161（82％）。 例 E2 シス−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン臭化水素酸
塩 シス−７−メトキシ−１−メチル−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（500mg、
1.60ミリモル）をN₂下で48％水性HBr（５ml）中
で140℃で３時間加熱する。水（20ml）を加えそ
して揮発性物質を真空蒸発する。淡オレンジ色に
着色した残留物を無水のエタノールで２回処理す
る（その間に蒸発させるようにする）。乾燥残留
物をメタノールに溶解しそして溶液を活性炭で処
理する。過後、溶剤を蒸発し、その後残留物を
メタノールに溶解しそしてエチルエーテルを加え
る。得られた白色の結晶をMeOH−エチルエー
テルから再結晶して所望の生成物（450mg、収率
84％）を得る。融点195〜196℃。 例 E3 シス−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ｎ
−プロピルアミノ）テトラリン臭化水素酸塩 シス−７−メトキシ−１−メチル−２−（ｎ−
プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（100mg、
0.37ミリモル）をN₂下で48％水性HBr中で120℃
で３時間加熱する。揮発性物質を淡桃紅色の溶液
から蒸発しそして残留物のエタノールで２回処理
し次いで蒸発して淡桃紅色の残留物を得る。これ
を無水エタノールに溶解する。乾燥無水エチルエ
ーテルを溶液に加えて白色の結晶を得、これを
MeOH−エチルエーテルから再結晶して所望の
生成物（75mg、収率70％）を得る。融点262〜263
℃。 例 E4 シス−１−エチル−５−ヒドロキシ−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン臭化水素酸
塩 シス−１−エチル−５−メトキシ−２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩（150mg、
0.46ミリモル）をN₂下で48％水性HBr中で120℃
で２時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発しそし
てMeOH−エチルエーテルから再結晶する。
MeOH−エチルエーテルから２回再結晶して
HBr塩として所望の生成物（68mg、42％）を得
る。異性純度＞95％（GC250℃）。 例 E5 シス−５−１，Ｎ−ジメチル−５−ヒドロキシ
−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩酸
塩 メタノール（５ml）中のシス−５−メトキシ−
１−メチル−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラ
リン塩酸塩（200mg、0.67ミリモル）、37％ホルマ
リン（0.3ml、3.33ミリモル）、NaBH₃CN（140
mg、2.23ミリモル）および３〓分子ふるい（400
mg）の混合物を室温で３日撹拌（N₂）する。分
子ふるいを去しそして溶剤を蒸発する。残留物
を10％HClに溶解しそしてCH₂Ol₂で抽出する。
有機層を乾燥（Na₂SO₄）しそして蒸発する。所
望の化合物をエタノール／エーテルから再結晶す
る。融点236〜238℃。MS（70eV）ｍ／z233（81
％）、204（100％）、161（100％）。収量200mg（95
％）。 例 E6 シス−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシ
−フエネチル）−１−メチル−２−（ｎ−プロピ
ルアミノ）テトラリン塩酸塩 NaBH₄（210mg、5.55ミリモル）を少量ずつ乾
燥ベンゼン（15ml）中の３−メトキシ−フエニル
酢酸（３ｇ、18ミリモル）の溶液に加える。温度
を15℃以下に保持する。２時間後に、乾燥ベンゼ
ン（15ml）中のシス−５−メトキシ−１−メチル
−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（380
mg、1.11ミリモル）の溶液を加えそして混合物を
３時間還流する。混合物を2M NaOH（20ml）と
エーテルとの間に分配する。有機層を乾燥
（K₂CO₃）しそして蒸発する。残留油状生成物を
溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカカラム
上で精製する。NMRは所望の中間体生成物を示
す。収量320mg（72％）。〔CDCl₃〕δ0.90（ｔ、
3H）、δ1.18（ｄ、3H）、δ3.80（ｓ、6H）、δ3.4〜
0.6（ｍ、10H）、δ6.83（ｍ、5H）、δ7.20（ｍ、2H）
。 中間体であるシス−５−メトキシ−Ｎ−（３−
メトキシフエネチル）−１−メチル−２−（ｎ−プ
ロピルアミノ）テトラリン（320mg、0.79ミリモ
ル）をN₂下で水性48％HBr（５ml）中で120℃で
２時間加熱する。混合物を蒸発しそして残留物を
稀NaHCO₃でアルカリ性にしそしてエーテルで
３回抽出する。乾燥および蒸発後、ジフエノール
性塩基をその塩酸塩に変換する。収量60mg（17
％）。NMR（CDCl₃）、δ0.82（１、3H）、δ1.12（ｄ、
2H）、δ3.80〜0.55（ｍ、19H）、δ6.0（ｓ、2Hフエ
ノール性）、δ6.66（ｍ、4H）、δ7.06（ｍ、3H）。
MS（70eV）ｍ／z3.39（２％）、232（100％）、161
（70％）。 例 E7 シス−１−メチル−５−（４−ピバロイルオキ
シベンゾイルオキシ）−２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）テトラリン塩酸塩 シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン臭化水素酸塩
（500mg、1.46ミリモル）を乾燥ジクロロメタン
（４ml）中に懸濁させる。ピバロイルオキシベン
ゾイルクロライド（387mg、1.60ミリモル）をジ
クロロメタン（４ml）およびピリジン（127mg、
1.60ミリモル）の混合物に溶解する。この溶液を
懸濁液に加えそして混合物を20時間還流する。透
明な溶液を冷却し、水性NaHCO₃で洗滌しそし
て乾燥（Na₂SO₄）する。蒸発後、残留油状物を
溶離剤としてCH₂Cl₂−MeOH（90＋10）を使用し
てシリカカラム上で精製する。純粋な塩基をその
塩酸塩に変換する。収量200mg（27％）。融点128
〜131℃。NMR（CDCl₃）δ0.83（ｔ、6H）、δ1.20
（ｄ、3H）、δ1.36（ｓ、9H）、δ3.60〜0.60（ｍ、
26H）、δ7.13（ｍ、3H）、δ7.23（ｄ、2H）、δ8.30
（ｄ、2H）。MS（70eV）ｍ／z465（23％）、436
（100％）、205（45％）、121（78％）。 例 E8 シス−Ｎ−アリル−５−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩
酸塩 CH₃CN（９ml）中のシス−５−メトキシ−１−
メチル−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラリン
（400mg、1.71ミリモル）の溶液に固体のK₂CO₃
（430mg、3.11ミリモル）を加えそしてそれから混
合物を還流する。CH₃CN（２ml）中の臭化アリル
（380mg、3.14ミリモル）の溶液を30分で少量ずつ
加えそして次に混合物を更に30分還流する。冷却
した溶液を過しそして溶剤を蒸発して所望の中
間体の残留油状物を得る。化合物をその塩酸塩に
変換しそしてメタノール／エーテルから再結晶す
る。融点147〜149℃。収量280mg（60％）。 中間体たるシス−Ｎ−アリル−５−メトキシ−
１−メチル−２−（ｎ−プロピルアミノ）テトラ
リン塩酸塩（200mg、0.68ミリモル）をCHCl₃（２
ml）に溶解しそして２分の間に23〜26℃の温度範
囲に維持したCHCl₃（13ml）中のBBr₃（1.10ｇ、
4.39ミリモル）のよく撹拌した溶液に加える。撹
拌を20℃で15分つづける。反応混合物を氷（６
ｇ）および濃NH₄OH（1.5ml）のよく撹拌した混
合物に注加する。２相系を連続的に撹拌しつつ30
分0°に保持する。この系を分離しそして有機相を
乾燥しそして蒸発する。所望の油状生成物を塩酸
塩として沈澱させそしてCHCl₃／エーテルから再
結晶する。収量100mg（50％）。NMR（CDCl₃）
δ0.89（ｔ、3H）、δ1.20（ｄ、3H）、δ3.53〜0.60
（ｍ、18H）、δ4.96（ｓ、1Hフエノール性）、δ5.07
（ｍ、1H）、δ5.31（ｍ、1H）、δ6.02（ｍ、1H）、
δ6.70（ｍ、2H）、δ7.10（ｍ、1H）。MS（70eV）
ｍ／z259（45％）、161（100％）、124（79％）。 例 E9 シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（Ｎ
−ｎ−ペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テ
トラリン塩酸塩 シス−５−メトキシ−１−メチル−２−（Ｎ−
ｎ−ペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラ
リン塩酸塩（500mg、1.5ミリモル）をN₂下で水
性48％HBr（３ml）中で120℃で２時間加熱する。
混合物を蒸発しそして残留物を稀NaHCO₃でア
ルカリ性にしそしてエーテルで３回抽出する。乾
燥（Na₂SO₄）しそして蒸発した後、生成物を塩
酸塩として沈澱させる。収量290mg（60％）。
NMR（CDCl₃）δ0.86（ｔ、6H）、δ1.17（ｄ、3H）、
δ3.23〜0.60（ｍ、27H）、δ5.36（ｓ、1H、フエノ
ール性）、δ6.90（ｍ、3H）。MS（70eV）ｍ／z289
（33％）、161（100％）、232（82％）。 例 E10 シス−５−アセトキシ−１−メチル−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン臭化水素酸塩
（600mg、1.8ミリモル）を酢酸無水物（10ml）に
溶解する。トリエチルアミン（0.5ml）を加えそ
して溶液を1.5時間還流する。エタノール（25ml）
を加えそして溶剤を蒸発して残留油状物を得る。
この油状物を外部冷却下で稀NaOHでアルカリ
性にしてPH10となしそしてエーテルで抽出する。
有機相を乾燥しそして蒸発して油として所望の化
合物を得る。塩酸塩を乾燥エーテル中でHCl飽和
エーテルで製造する。過および乾燥によつて結
晶性形態で所望の化合物を得る。収量400mg（67
％）。融点194〜194.5℃。 例 E11 （＋）−シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−
２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩
酸塩 48％水性HBr（15ml）中の（＋）−シス−５−
メトキシ−１−メチル−２−（ｎ−プロピルアミ
ノ）テトラリン塩酸塩（0.29ｇ、0.00093モル）
をN₂下で125℃で２時間加熱する。揮発性物質を
真空除去しそして残留物を飽和水性NaHCO₃で
アルカリ性にしそして混合物をエーテルで数回抽
出する。合したエーテル層を乾燥（Na₂SO₄）
し、過しそしてHCl飽和エーテルを加えて沈澱
を得次にこれをエタノール−エーテルから再結晶
して（＋）−シス−５−ヒドロキシ−１−メチル
−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩
酸塩（0.16ｇ、56％）を得る。融点228〜229℃。
〔α〕²² _D＝＋49.8（ｃ＝1.1、CH₃OH）。 例 E12 （−）−シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−
２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩
酸塩 （−）−シス−５−メトキシ−１−メチル−２
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩
（0.37ｇ、0.0012モル）を前述したように48％
HBr（15ml）で処理して（−）−シス−５−ヒド
ロキシ−１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）テトラリン塩酸塩（0.26ｇ、55％）を得
る。融点228〜229℃。〔α〕²² _D＝−50.1（ｃ＝1.1、
CH₃OH）。 以下の例は、本発明の化合物を医薬製剤にどの
ようにして包含させることができるかを説明する
ものである。 例 P1 軟質ゼラチンカプセルの製造 活性物質500ｇを玉蜀黍油500ｇと混合し、その
後混合物を軟質ゼラチンカプセルに充填する。そ
れぞれのカプセルは混合物100mg（即ち活性物質
50mg）を含有する。 例 P2 錠剤の製造 活性物質0.5Kgを商品名「エーロシル」の珪酸
0.2Kgと混合する。馬鈴薯澱粉0.45Kgおよびラク
トーズ0.5Kgを混合しそして混合物を馬鈴薯澱粉
50ｇおよび蒸留水から製造した澱粉ペーストで湿
潤し、その後混合物をふるいを通して顆粒にす
る。この顆粒を乾燥しそしてふるいにかけ、その
後ステアリン酸マグネシウムをそれに混合する。
最後に、混合物を圧搾してそれぞれ172mgの重量
の錠剤にする。 例 P3 シロツプの製造 活性物質100ｇを95％エタノール300ｇに溶解
し、その後グリセロール300ｇ、芳香剤および着
色剤（適量）および水1000mlを混合する。シロツ
プが得られる。 例 P4 注射用溶液の製造 活性物質（臭化水素酸塩）（１ｇ）、塩化ナトリ
ウム（0.8ｇ）およびアスコルビン酸（0.1ｇ）を
溶液100mgを与えるのに充分な量の蒸留水に溶解
する。１ml当り活性物質10mgを含有するこの溶液
を使用してアンプルに充填し、このアンプルを
120℃で20分加熱することによつて滅菌する。 薬理学的評価 中枢ドパミン（DA）伝達に対して作用する薬
剤は、長い間、CNSに起因する種々な疾病例え
ばパーキンソン症候群および精神分裂症に臨床的
に有効であることが知られている。前者の疾病に
おいては、黒質−新線条体機能低下は、シナプス
後DA受容体刺激の増大によつて回復することが
できる。これに反して、後者の疾病はシナプス後
DA受容体刺激の減少を達成することによつて正
常化することができる。これまで、この減少は主
として(a)シナプス後DA受容体の直接的遮断（例
えばハロペリドールおよびクロルプロマジンのよ
うな古典的な抗精神病剤の作用の様式であると考
えられる）によつてかまたは(b)充分な神経伝達の
維持に対して必要な神経内シスプス前事象例えば
顆粒吸収および貯蔵（顆粒構造に対する作用によ
つてモノアミン貯蔵を消耗することが知られてい
る神経弛緩レセルピンを参照されたい）、輸送機
構および伝達物質合成の抑制によつて達成され
た。 近年、多数の薬理学、生化学および電気生理学
的情報が蓄積され、ドーパミン活性ニユーロンそ
れ自体に対して位置した（すなわちシナプス前的
に位置した）中枢自己調節DA受容体いわゆるオ
ートレセプターの特殊な集団の存在を支持するか
なりな支持を与える。これらの受容体は神経イン
パルス流れおよび伝達物質の合成そして結果とし
て神経末端から放出されるDAの量を変調する恒
常性機構の一部である。 例えばアポモルフインのような直接的DA受容
体作動薬は、DAオートレセプターならびにシナ
プス後DA受容体を活性化する。しかしながら、
低使用量においては、オートレセプター刺激の効
果が優勢であると考えられる。これに対して高使
用量においては、DA伝達の（オートレセプター
調停）減少はシナプス後受容体刺激の強化によつ
てより重要となる。このように、低使用量でアポ
モルフインを投与した後に人間において証明され
る奇異な抗精神病および抗運動障害効果は、おそ
らく大部分このDA受容体作動薬のオートレセプ
ター刺激性に帰する。これによればそしてまた精
神分裂病および他の精神病の治療におけるDA受
容体拮抗剤の使用に関する欠点が知られている現
在の知見の見地において、CNSDAオートレセプ
ターに対して高度な選択性を有するDA受容体刺
激剤が精神医学薬剤において大なる価値ある治療
原理を与えるであろうということを示唆してい
る。現在、ただ１種のこのような薬剤（３−
PPP、以下の記載を参照されたい）が一般に知
られている。新規なシナプス後DA受容体作動薬
（抗パーキンソン症候群剤）を研究している間に、
本発明者は驚くべきことには選択的DAオートレ
セプター作動性を有する他の物質群を発見した。
化合物の種類については前述した最終化合物の表
を参照されたい。 １ ラツトにおけるレセルピン誘起神経弛緩症候
群の拮抗作用 レセルピンによるモノアミン貯蔵の消耗は低
運動性、カタレプシー、筋肉硬直、ねこ背体位
ならびに多数のモノアミン消耗の他の中枢およ
び末梢徴候によつて特徴づけられる「神経弛緩
症候群」を起す。この症候群は直接的にまた間
接的にシナプス後DA受容体を刺激する薬剤例
えばアポモルフインおよびアンフエタミンの投
与によつて逆転することができる。しかしなが
ら、アンフエタミンの効果は完全な合成機構部
分によつて左右されそしてチロシンヒドロキシ
ル化（DAの合成における律速段階）の阻止体
であるα−メチル−パラ−チロシンの追加的な
前処理によつてなくすことができる。 雄のスプラーグ−トウレイ系ラツト（150〜
300ｇ）をレセルピンおよびα−メチル−パラ
−チロシンで予備処理しそしてそれから可能な
行動性シナプス後DA受容体刺激効果を検出す
るために評価すべき化合物を与える（詳細につ
いては第表の説明を参照されたい）。構造的
に類似した５−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ）テトラリン（５−OH−
DPAT）およびトランス−１−メチル−５−
ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
テトラリン（トランス−１−CH₃−５−OH−
DPAT）に対する化合物２（シス−１−CH₃−
５−OH−DPAT）の比較は５−OH−DPAT
およびトランス−１−CH₃−５−OH−DPAT
の両者が有効なシナプス後DA受容体刺激剤で
あるのに対して化合物２はそうでないというこ
とを明らかに証明する。レセルピン誘起症候群
を拮抗するについての化合物２のこの無能力は
選択的DAオートレセプター作動薬3PPP〔３−
（３−ヒドロキシフエニル）−Ｎ−ｎ−プロピル
ピペリジン〕によつて共有され、その結果アポ
モルフイン、５−OH−DPATおよびトランス
−１−CH₃−５−OH−DPATのようなシナプ
ス後DA受容体刺激剤によつて誘出することの
できる顕著な常同化されそして活動過剰な行動
とは著しく異なつている。 ２ ラツト脳生体内チロシンヒドロキシル化の判
定 評価すべき化合物を中枢DA受容体（シナプ
ス前および／またはシナプス後）刺激活性につ
いて生化学的に試験する。この生化学スクリー
ニングの概念は、DA受容体作動薬は受容体を
刺激しそして調節フイードバツク系を経てチロ
シンヒドロキシラーゼ活性の衰退そしてその結
果シナプス前ニユーロンにおけるDAに対する
合成速度の減少に影響を与えるであろうという
ことである。NSD1015（３−ヒドロキシベンジ
ルヒドラジン塩酸塩による芳香族Ｌ−アミノ酸
デカルボキシラーゼの生体内阻止後に測定した
ドーパ形成をDA合成速度の間接的な測定値と
してとる。 レセルピンで予備処理したラツト（150〜300
ｇ）に評価すべき化合物を与える。可能なシナ
プス後ドーパミン受容体活性を評価するために
全体の行動観察（能動性、常同などの変化）を
行う。次のNSD1015の投与、断頭、脳解剖
〔線条体、辺縁系前脳および半球部分（皮質）
の残り〕、均質化、遠心分離、イオン交換クロ
マトグラフイー処理およびスペクトロフルオロ
メーター測定〔「J.Med.Chem.」第21巻第864〜
867頁（1978年）およびこの中に引用された参
照文献にウイクシロム等によつて詳細に記載さ
れている〕は、実際のドーパレベルを与える。 それぞれの化合物および脳面積に対する使用
量−応答曲線を得るためにいくつかの使用量
（ｎ＝４〜６）を試験する。それから、ラツト
脳部分におけるドーパレベルの半最高減少を生
ずる化合物の使用量を評価する。これらの値
（ED₅₀）は第表に示される通りである（同じ
例を使用して５−HTPレベルの同時的測定も
実施する）。 オートレセプター活性ならびにシナプス後活
性を有する多くの他の化合物に対する研究か
ら、本発明者等は、ED₅₀値を示す使用量にお
いては、オートレセプター活性化のみが起るこ
とを知つた。シナプス後活性化を得るためには
より大なる使用量が必要である（現在、選択的
シナプス後DA刺激活性を有する化合物は知ら
れていない）。それ故に、受容体選択性に関す
る他の与えられた証拠（前述したまたは後述す
る）に無関係に、ED₅₀値は選択性オートレセ
プター刺激を誘起する使用量を示すものと考え
られる。 第表のデーターから、45μモル／Kgでさえ
完全に不活性である１，１−ジ−CH₃−５−
OH−DPATおよびそのモノプロピル同族体
（１，１−ジ−CH₃−５−OH−PAT）を除い
て、試験したすべての化合物が生化学的に活生
であることが判る。化合物２はトランス−１−
CH₃−５−OH−DPATと等しく強力でありそ
して５−OH−DPATより強力でないにもかか
わらず、かなりな力価を保持しそしてアポモル
フインと同じ範囲の力価を有している。興味あ
ることには、化合物２は前述した選択的DA−
オートレセプター作業薬３−PPPより大体５
倍強力である。 化合物のいずれも皮質面積におけるドーパ蓄
積または調査したラツトの脳部分における５−
HTP蓄積に影響を及ぼさず、それぞれノルア
ドレナリンおよび５−HT受容体刺激効果の欠
除を示唆している。 ３ ラツトにおける自発的な運動活動および脳
DA合成速度に対する影響 新らしい環境にさらした未処理の動物は初期
に高度な運動活動を示しそしてそれから徐々に
ある時間にわたつておとなしくなる。選択的な
オートレセプター刺激が起ると考えられる量で
のDA受容体作動薬（例えばアポモルフイン）
の投与は、中枢DA伝達のDAオートレセプタ
ー調停減少によるものであると考えられる前述
した自発的能動性の抑制を起す。 ラツト（150〜300ｇ）に化合物２、５−OH
−DPATまたはアポモルフインを皮下的に注
射しそして５分後にラツトを個々に運動箱〔モ
トロン・プロダクツ社製Ｍ／P40Fcエレクトロ
ニツク・モテイリテイーメーター）に入れそし
て運動活動（０〜30分）を測る。化合物２は初
期の高度な運動活動の明らかなそして有意な量
に依存する減少を示す。最高の効果（比較対照
値からの70％減少）は約４mg／Kgで達成され
る。使用する量に関係なく、化合物２を使用し
て運動刺激はみられない。これらの知見は選択
的DAオートレセプター作動薬３−PPPを使用
して得られる結果と一致する〔「Life Science」
第28巻第1225頁（1981年）〕が５−OH−
DPATおよびアポモルフインを使用して得ら
れる結果とは明確に異なる（第表）。後者の
２つの化合物はシナプス後DA受容体と同様に
DAオートレセプター（低使用量で）を刺激す
ることができるので、これらの化合物は第表
に示した周知の二相性投与量−応答パターンを
生ずる。低使用量はラツト運動活動を有意に抑
圧しそして高使用量はラツト運動活動を有意に
刺激する。 化合物２によつて得られる使用量に依存する
運動抑圧は、脳５−HT合成速度における如何
なる付随的な変化もなしにラツトの脳DA合成
速度の有意な減少を伴なう（第〜表）。辺
縁系前脳と線条体構造との間の応答の顕著な相
違（第表）はかなりな興味あるものである。
何故かというと、精神病治療剤として使用した
場合、錐体外路副作用のわずかな発生を示すか
らである。 ４ 化合物２、そのトランス同族体および若干の
既知のドーパミン活性剤の比較 レセルピンおよびα−メチル−パラチロシン
で予備処理したラツト（150〜300ｇ）に化合物
２、トランス−１−CH₃−５−OH−DPAT、
アポモルフイン、３−PPPまたは塩水を皮下
的に与え（実験の詳細については第表の説明
を参照）そして運動活動（蓄積したカウント０
〜60分）を能動計（モトロン社製品）によつて
測る。 結果（第表）はDAオートレセプター作用
（ED₅₀、前記２参照）は別として、トランス−
１−CH₃−５−OH−DPAT、５−OH−
DPATならびにアポモルフインは強力な中枢
シナプス後DA受容体刺激作用を示すというこ
とを示す。後者の作動薬に反して、化合物２は
DAオートレセプターに対して選択的に作用し
そしてそれ故に比較対照値からわずかにより以
上異なる運動応答を誘出しないように思われ
る。この示唆はまた、従来知られている選択的
DAオートレセプター作動薬３−PPPと直接比
較することによつて更に強化される。 薬理学的データは、化合物が中枢的に作用す
る選択的DAオートレセプター刺激剤であり、
そしてその結果精神分裂病のような精神病およ
び晩発生運動障害、ハンチントン舞踏病、低プ
ロラクチン血症、アルコール中毒および薬剤濫
用のような多数の他の疾病の治療に大なる臨床
的重要性を有するものであるという仮説を確認
するものである。このような精神病およびその
他の疾病はおそらく中枢DA伝達の障害に関係
するものである。

【表】

【表】

【表】 化合物２（10mg／Kg、皮下）、トランス−１−
CH₃−５−OH−DPAT（10mg／Kg、皮下）、５
−OH−DPAT（0.75mg／Kg、皮下）、アポモル
フイン（１mg／Kg、皮下）、３−PPP（10mg／
Kg、皮下）または塩水を注射する前にそれぞれ
６時間および１時間レセルピン（10mg／Kg、腹
腔内）およびα−メチル−パラ−チロシン（チ
ロシンヒドロキシラーゼの阻止剤、250mg／Kg、
腹腔内）をラツトに与える（使用した略号の説
明については第表の説明参照）。その後直ぐ
に動物を運動箱に個々に入れそして運動活動を
調査しそして60分間記録する。値は平均±s.e.
mである。

【表】

【表】 ン
1.0 439±67 6 p＜0.01

予備処理されていないラツトに化合物２
（0.0625〜16.0mg／Kg）、５−OH−２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）テトラリン（５−OH−
DPAT、0.0125〜0.05mg／Kg）、アポモルフイ
ン（0.1〜1.0mg／Kg）または塩水を皮下的に与
える。５分後にラツトを運動計に個々に入れそ
して運動活性を調べそして30分間記録する。そ
の後、すぐに動物を箱から取出す。動物の一部
にNSD1015（100mg／Kg、腹腔内）を注射しそ
して更に30分後にラツトを殺し、脳を迅速に解
剖しそして脳の種々な面積におけるドーパおよ
び５−HTPレベルの測定を行う。これらの生
化学的分析からの結果は、第表および第表
に示す通りである。

【表】

【表】

【表】 化合物シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−２
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンおよび
その塩、該化合物を製造する方法および治療特に
精神分裂病の治療に該化合物を使用する方法は本
発明を実施する最善の態様である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 塩基またはその医薬的に許容し得る酸付加塩
   としての式 〔式中、R³およびNR¹R²基は互にシス−位にあ
   りそしてＹは５−位または７−位にありそして
   OH、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基ま
   たはR⁴COO（ただし、R⁴は１〜５個の炭素原子を
   有するアルキル基またはアルカノイルオキシで置
   換されていてもよいフエニル基である）であり、
   R¹は水素または１〜３個の炭素原子のアルキル
   基であり、R²は１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキル基、アルキル部分に２〜４個の炭素原子を
   有するｍ−ヒドロキシフエニルアルキル基または
   １−アルケニル以外の３〜６個の炭素原子を有す
   るアルケニル基であり、そしてR³は１〜３個の
   炭素原子を有するアルキル基である〕の化合物。 ２ R⁴がアルカノイルオキシで置換されていて
   もよいフエニル基でありそしてR¹、R²およびR³
   が前記第１項に記載した意義を有する前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ＹがOHまたはR⁴COO（ただし、R⁴はアルカ
   ノイルオキシで置換されていてもよいフエニル基
   である）でありそしてR¹、R²およびR³が前記第
   １項に記載した意義を有する前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ R⁴がメチルまたはアルキル基が１〜４個の
   炭素原子を有する４−アルカノイルオキシフエニ
   ルであり、R¹が水素または１〜３個の炭素原子
   を有するアルキルであり、R²が３〜６個の炭素
   原子を有するアルキルまたは２〜３個の炭素原子
   のアルキル基を有するｍ−ヒドロキシフエニルア
   ルキル基でありそしてR³がメチルまたはエチル
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ＹがR⁴COO（ただしR⁴はアルキル基が４〜６
   個の炭素原子を有する４−アルカノイルオキシフ
   エニル基である）でありそしてR¹、R²およびR³
   が前記第１項に記載した意義を有する前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R¹がｎ−プロピルである前記特許請求の範
   囲第１項ないし第５項記載の何れかによる化合
   物。 ７ R²が３〜６個の炭素原子を有するアルキル
   基でありそしてR³はメチルまたはエチルである
   前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ R³がメチルである前記特許請求の範囲第１
   項ないし第７項のいずれかに記載の化合物。 ９ ＹがOHでありそして５−位にある前記特許
   請求の範囲第１項ないし第４項および前記特許請
   求の範囲第６項ないし第８項のいずれかに記載の
   化合物。 １０ シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−
   （ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンである前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ シス−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−
   （ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリンである前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 式 （式中、R³およびNR¹R²基は互にシス−位にあ
   りそしてＹは５−位または７−位にありそして
   OHであり、R¹は水素または１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基であり、R²は１〜６個の炭
   素原子を有するアルキル基、アルキル部分に２〜
   ４個の炭素原子を有するｍ−ヒドロキシフエニル
   アルキル基または１−アルケニル以外の３〜６個
   の炭素原子を有するアルケニル基であり、そして
   R³は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で
   ある）の化合物を製造するにあたり、式 （式中、R³およびNR¹R²基は互にシス−位にあ
   り、ROは５または７−位にありそしてＲは炭素
   水素を示しそしてR¹、R²およびR³は前述した通
   りである）のエーテルを開裂せしめて式（）の
   化合物を形成させ、その後、場合により得られた
   塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換せしめ
   るかまたは得られた塩を塩基または他の医薬的に
   許容し得る酸付加塩に変換せしめ、そして場合に
   より得られた異性体混合物を純粋な異性体に分離
   することを特徴とする、塩基またはその医薬的に
   許容し得る酸付加塩としての前記式（）の化合
   物の製法。 １３ 式 〔式中、R³およびNR¹R²基は互にシス−位にあ
   りそしてＹは５−位または７−位にありそして
   R⁴COO（ただしR⁴は１〜５個の炭素原子を有する
   アルキル基またはアルカノイルオキシで置換され
   ていてもよいフエニル基である）であり、R¹は
   １〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、
   R²は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
   たは１−アルケニル以外の３〜６個の炭素原子を
   有するアルケニル基でありそしてR³は１〜３個
   の炭素原子を有するアルキル基である〕の化合物
   を製造するにあたり、式 （式中、R³およびNR¹R²基は互にシス−位にあ
   り、R¹、R²およびR³は前述した通りであり、Ｙ
   は５−位または７−位にあり、そしてOHであ
   る）の化合物を、カルボン酸ハロゲン化物
   R⁴COXまたは無水物（R⁴CO）₂O（式中Ｘはハロ
   ゲンを示し、R⁴は前述した通りである）で処理
   することにより式（）の化合物を形成させ、そ
   の後、場合により得られた塩基を医薬的に許容し
   得る酸付加塩に変換せしめるかまたは得られた塩
   を塩基または他の医薬的に許容し得る酸付加塩に
   変換せしめ、そして場合により得られた異性体混
   合物を純粋な異性体に分離することを特徴とす
   る、塩基またはその医薬的に許容し得る酸付加塩
   としての前記式（）の化合物の製法。 １４ 式 〔式中、R³およびNR¹R²基は互にシス−位にあ
   りそしてＹは５−位または７−位にありそして
   OHまたはR⁴COO（ただしR⁴は１〜５個の炭素原
   子を有するアルキル基またはアルカノイルオキシ
   で置換されていてもよいフエニル基である）であ
   り、R¹は水素または１〜３個の炭素原子の炭素
   原子を有するアルキル基であり、R²は１〜６個
   の炭素原子を有するアルキル基、アルキル部分に
   ２〜４個の炭素原子を有するｍ−ヒドロキシフエ
   ニルアルキル基または１−アルケニル以外の３〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニル基でありそし
   てR³は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
   である〕の化合物を製造するにあたり、式 〔式中、R³およびNHR^a基は互にシス−位にあ
   り、R^aはR¹またはR²でありそしてR¹、R²、R³お
   よびＹ（５または７−位にある）は前述した通り
   である〕の化合物をアルキル化剤による窒素原子
   のアルキル化によつて式（）の化合物を形成さ
   せ、その後、場合により得られた塩基を医薬的に
   許容し得る酸付加塩に変換せしめるかまたは得ら
   れた塩を塩基または他の医薬的に許容し得る酸付
   加塩に変換せしめ、そして場合により得られた異
   性体混合物を純粋な異性体に分離することを特徴
   とする、塩基またはその医薬的に許容し得る酸付
   加塩としての前記式（）の化合物の製法。