JP2003506346A - シクロヘキシリデンアミンのシス選択的接触水素化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、環状イミン類またはそれらの前駆体の還元的アルキル化、および銅含有触媒の存在下且つプロトン性溶媒の存在下での触媒的水素化による、セルトラリンタイプの環状アミン類のシス選択的調製方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、シクロヘキシリデンアミンおよびそれらの前駆体のシス選択的触媒
的水素化方法に関する。

【０００２】 シクロヘキシルアミンは、特に、酸化防止剤として、また、医薬品の有効成分
として、使用することができる。重要なシクロヘキシルアミンは、セルトラリン
：

【０００３】

【化７】

【０００４】 である。セルトラリン（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン、Merck Inde
x第12版、1996、No.8612参照）は、抗鬱薬として知られる。この化合物の調製につ
いては、ＵＳ−Ａ 第４５３６５１８号に記載されている。塩酸塩は、特に、Ｌ
ｕｓｔｒａｌ（登録商標）およびＺｏｌｏｆｔ（登録商標）の商品名で市販され
ている。

【０００５】

【化８】

【０００６】 （Ｒ₂≠Ｈ） のタイプのシクロヘキシルアミン類は、少なくとも２つの異性体形

【０００７】

【化９】

【０００８】 シスおよびトランス で存在する。

【０００９】 さらなる、シクロヘキシル環上の非対称置換の場合には、１位および４位の炭
素原子はキラルである。Kahn,Ingold and PrelogのＲ，Ｓ命名法に従えば、セル
トラリンは、１Ｓ，４Ｓ立体配置を有する。

【００１０】 シクロヘキシルアミンは、たとえば、以下の方法で得られる：ケトン

【００１１】

【化１０】

【００１２】 と、第一級アミン、たとえば、メチルアミンとの反応の結果、水が除去され、シ
クロヘキシリデンアミン：

【００１３】

【化１１】

【００１４】 が得られる。

【００１５】 次に、形成されたイミンを触媒的に水素化して、アミンを得る。このような反
応は、たとえあるとしても、低い立体選択性でのみ進行する。セルトラリンの場
合、４種のエナンチオマーが得られる。

【００１６】 本発明の目的は、非常に高い比率のシス異性体を含むシクロヘキシルアミンを
調製することにある。

【００１７】 この目的を達成するために、上述の米国特許第４５３６５１８号では、たとえ
ば、担体として炭素上のパラジウムを使用して、式：

【００１８】

【化１２】

【００１９】 のイミンを水素化することを提唱している。これにより、７０％のシス−ラセミ
体および３０％のトランス−ラセミ体が得られる。

【００２０】 この収率をさらに高めるために、ＷＯ ９３／０１１６１では、イミンの水素
化に、支持体としての炭素上のパラジウムの代わりにラネーニッケルを触媒とし
て使用することを提唱している。これにより、８：１というシス／トランス比が
得られる。

【００２１】 銅含有触媒の存在下でかつプロトン性溶媒の存在下でイミンを水素化するとき
、さらに良好なシス／トランス比を得られることが、意外にも確認された。亜ク
ロム酸銅触媒の存在下で、水素化によって、ケトン類および中間体イミンから第
二級アミンを調製する方法は、R. B. C. Pillai J. Mol. Catalysis 84(1993),
125-129から知られているが、やはりケトンから中間体として形成されることも
できるシクロヘキシリデンアミンから出発するとき、銅含有触媒を使用した水素
化は、ジアステレオ選択的に進行し、高い比率（＞９５％）のシス異性体が得ら
れることは驚きである。

【００２２】 本発明は、式（Ｉ）：

【００２３】

【化１３】

【００２４】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立に、炭化水素基であり、Ａは置換基あり、
ｍは、置換基Ａの数を規定する０〜４の整数である）で表されるシス化合物を調
製する方法であって、 ａ）式（II）：

【００２５】

【化１４】

【００２６】 （式中、ｎは、０または１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａおよびｍは、上記の通りである
） で表されるシクロヘキシリデンアミンを、銅含有触媒の存在下でかつプロトン性
溶媒の存在下で水素化すること、または ｂ）式（III）：

【００２７】

【化１５】

【００２８】 （式中、Ｒ₂、Ａおよびｍは、上記の通りである）で表されるケトンを、基Ｒ₁−
Ｎ→（Ｏ）_nを導入する化合物と反応させ、銅含有触媒の存在下でかつプロトン
性溶媒の存在下で中間体として得られるイミンまたはニトロン（II）を水素化し
、シス化合物（Ｉ）を単離すること を含む方法を提供する。

【００２９】 化合物（Ｉ）において、ｍが０であり、シクロヘキシル環が未置換のとき、２
つの構造式は同じ化合物（Ｉ）：

【００３０】

【化１６】

【００３１】 を表す。

【００３２】 本発明の説明では、存在し得る両シス化合物（Ｉ）を、式（Ｉ）：

【００３３】

【化１７】

【００３４】 のみを使用して表す。

【００３５】 化合物（Ｉ）において、ｍが１〜４（ｍ＞０）であり、シクロヘキシル環が非
対称的に置換されるとき、水素化は、シスエナンチオマー対を選択的に与え、こ
れは、通例使用されるラセミ体分割法（たとえば、J. Med. Chem. 1984, 27, 15
08-1515に記載のW. M. Welch et alの方法を使用したマンデル酸塩の結晶化）に
よって光学的に純粋なエナンチオマーに分離することができる。セルトラリンの
場合、２つのシスエナンチオマー対およびトランスエナンチオマー対と４つの光
学的に純粋なエナンチオマーとの間の関係は、次式：

【００３６】

【化１８】

【００３７】 で表される。

【００３８】 出発材料（II）および（III）の構造式において、置換基Ｒ₂への一様な濃さの
結合は、Ｒ₂≠Ｈおよびシクロヘキシル環上の異なる置換の場合、同じ比率また
は異なる比率のエナンチオマーを有するラセミ混合物の形態で、あるいは光学的
に純粋なエナンチオマーの形態で、これらの出発物質を本方法で使用できること
を示す。

【００３９】 本方法を使用して、所望のシス化合物を高収率で得ることができる。セルトラ
リンの合成の場合、９５：５より大きいシスエナンチオマー対とトランスエナン
チオマー対との比率が得られる。特に好ましい実施形態では、９９：１より大き
い、さらに良好な比率が達成される。シス化合物の収率が高いため、異なる置換
基Ａが存在すれば（ｍ＞０）、他の方法では必要な、シスエナンチオマー対とト
ランスエナンチオマー対との分離が省略される。

【００４０】 本発明の説明で使用される定義および名称は、以下の意味を有することが好ま
しい。

【００４１】 炭化水素基Ｒ₁またはＲ₂は、特に、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアル
キル、Ｃ₂〜Ｃ₁₁ヘテロシクロアルキル、炭素環式Ｃ₅〜Ｃ₁₆アリール、Ｃ₂〜Ｃ_{1 5} ヘテロアリール、炭素環式Ｃ₇〜Ｃ₁₆アラルキルおよびＣ₂〜Ｃ₁₅ヘテロアリー
ルアルキルよりなる群から選択され、また、たとえば、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびハロゲン
からなる官能基または誘導官能基の群から選択される適当な官能基でさらに置換
されていてもよい。

【００４２】 シクロヘキシル環は、置換基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆からなる基Ａから選択さ
れる１〜４個の置換基、好ましくは２個の置換基で置換されていてもよい。好適
な置換基は、List of Radical Names under the IUPAC Rulesに記載されており
、接触水素化反応の条件下で不変である。置換基は、自由に選択することが可能
である。基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆からの好適な置換基Ａは、たとえば、アミノ
、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキ
シおよびハロゲンよりなる官能基または誘導体化官能基の群から選択されるか、
あるいは、次には、何らかの方法でこの群のさらなる基と結合することが可能で
あり、また記載の官能基または誘導体化官能基で置換され得る、飽和脂肪族基、
環式脂肪族基、ヘテロ環式脂肪族基、炭素環式アリール基、複素環式アリール基
、縮合炭素環式基、複素環式基または炭素環式−複素環式基である。

【００４３】 上述の置換基および基は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−Ｃ（
＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）₂−、−
Ｓ（＝Ｏ）₂−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）−、−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）Ｎ−Ｓ（＝
Ｏ）₂−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−および−
Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の２価基で中断されて
いてもよい。

【００４４】 好ましい実施形態では、２個の置換基Ａは、二価の、架橋性Ｃ₂〜Ｃ₆アルキレ
ン基、Ｃ₄〜Ｃ₈アルキルジイリデン基またはＣ₄〜Ｃ₈アルケニルジイリデン基、
好ましくは、ブタンジイリデン、特に、２−ブテンジイリデンを形成し、これが
隣り合う２個の炭素原子にてシクロヘキシル環に連結し、これらの２個の炭素原
子と共に、上述の官能基または置換基で置換されていてもよいフェニル環を形成
する。

【００４５】 基Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆からの、さらなる好適な置換基Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀ア
ルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₂ビシクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₁ヘ
テロシクロアルキル、炭素環式Ｃ₆〜Ｃ₁₆アリール、Ｃ₂〜Ｃ₁₅ヘテロアリール、
炭素環式Ｃ₇〜Ｃ₁₆アラルキルおよびＣ₂〜Ｃ₁₅ヘテロアリールアルキルよりなる
群から選択される置換基であり、これらは、次には、上述の官能基で置換しても
よく、二価基で中断してもよい。

【００４６】 Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピ
ルならびにｎ−、sec−またはtert−ブチルおよび直鎖または分枝状のペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、tert−ノニル、デシ
ル、ウンデシルまたはドデシルである。

【００４７】 Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキルの例は、シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

【００４８】 Ｃ₇〜Ｃ₁₂ビシクロアルキルの例は、ボルニルおよびノルボルニルである。

【００４９】 Ｃ₂〜Ｃ₁₁ヘテロシクロアルキルは、４〜５個の炭素原子、およびＯ、Ｓ、お
よびＮよりなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含むことが好ま
しい。例として、オキシラン、アジリン、１，２−オキサチオラン、ピラゾリン
、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランまた
はテトラヒドロチオフェンから誘導される置換基が挙げられる。

【００５０】 炭素環式Ｃ₆〜Ｃ₁₆アリールは、たとえば、単環式、二環式または三環式であ
り、たとえば、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルまたはアントリル
である。

【００５１】 Ｃ₁〜Ｃ₁₅ヘテロアリールは、単環式であるか、またはさらなる複素環または
アリール基、たとえば、フェニルと縮合されていることが好ましく、Ｏ、Ｓおよ
びＮよりなる群から選択される１個または２個（窒素の場合には４個まで）のヘ
テロ原子を含むことが好ましい。好適な置換基は、フラン、チオフェン、ピロー
ル、ピリジン、ビピリジン、ピコリン、γ−ピラン、γ−チオピラン、フェナン
トリン、ピリミジン、ビピリミジン、ピラジン、インドール、クマロン、チオナ
フテン、カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、ピラゾール、イ
ミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ジチアゾール、
イソキサゾール、イソチアゾール、キノリン、イソキノリン、アクリジン、クロ
メン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、トリアジン、チアントレ
ン、プリンまたはテトラゾールから誘導される。

【００５２】 炭素環式Ｃ₇〜Ｃ₁₆アラルキルは、好ましくは、７〜１２個の炭素原子を含み
、たとえば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルまたはシンナミルであ
る。

【００５３】 Ｃ₂〜Ｃ₁₅ヘテロアリールアルキルは、炭素鎖の長さに応じて、たとえば、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルキを、好ましくは末端にて（しかし、隣り合った位置（１位）ま
たはα位（２位）でもよい）置換する上述の複素環からなることが好ましい。

【００５４】 好ましい実施態様では、式（Ｉ′）：

【００５５】

【化１９】

【００５６】 （式中、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₂は、アリールである） で表される化合物のシスエナンチオマー対を調製する。

【００５７】 変法ａ）では、シクロヘキシリデンアミン、あるいはイミンまたはニトロン（
II）、特に式（II′）：

【００５８】

【化２０】

【００５９】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は、上記の通りであり、シン形であってもアンチ形であっ
てもよい）で表されるイミンまたはニトロンを、銅含有触媒の存在下でかつプロ
トン性溶媒の存在下で水素化する。

【００６０】 変法ｂ）では、ケトン（III）、特に式（III′）：

【００６１】

【化２１】

【００６２】 （式中、Ｒ₂は上記の通りである）で表されるケトンを、基Ｒ₁−Ｎ→（Ｏ）_nを
導入する化合物、特に、第一級アミン、好ましくはメチルアミンか、またはＲ₁
置換ヒドロキシルアミン、特に、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンと反応させ、銅
含有触媒の存在下でかつプロトン性溶媒の存在下で、その場所（in situ）で、
中間体イミン（II）を水素化する。ラセミ化合物（II′）または（III′）の代
わりに、光学的に純粋な化合物（II′）または（III′）を使用して、これを、
シス化合物（Ｉ′）に転換することも可能である。

【００６３】 本発明は、Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂が３，４−ジクロロフェニルであるシス化
合物（Ｉ′）を調製する方法であって、 ａ）銅含有触媒の存在下でかつプロトン溶媒の存在下で、Ｒ₁がメチルであり
、Ｒ₂が３，４−ジクロロフェニルであるイミンまたはニトロン（II′）を水素
化すること、または ｂ）Ｒ₂が３，４−ジクロロフェニルであるケトン（III′）を、メチルアミン
またはＮ−メチル−ヒドロキシルアミンと反応させ、銅含有触媒の存在下でかつ
プロトン溶媒の存在下で中間体として得ることができるイミンまたはニトロン（
II）を水素化し、シス化合物（Ｉ′）を単離すること を含む方法を提供することが好ましい。

【００６４】 変法ａ）およびｂ）において、水素化反応に適した触媒は、銅含有触媒、たと
えば、骨格銅触媒、支持された銅触媒、亜クロム酸銅触媒、銅−酸化亜鉛触媒、
銅ホウ化物触媒またはウルシバラ銅触媒である。

【００６５】 本方法の好ましい実施態様では、銅に加えて、さらなる元素が触媒中に存在す
る。例として、アルミニウム、クロム、亜鉛、バリウム、マンガン、ジルコニウ
ム、バナジウム、モリブデン、チタン、タンタル、ニオブ、タングステン、ニッ
ケル、コバルト、ビスマス、スズ、アンチモン、ハフニウム、レニウム、鉄、カ
ドミウム、鉛およびゲルマニウムならびにそれらの混合物が挙げられる。添加さ
れる元素の量は、広い範囲内で様々であってもよい。その量は、使用する銅の量
を基準にして、１０ｐｐｍから２００％の範囲であってもよい。特に好適な元素
はアルミニウム、亜鉛、クロム、バリウムおよびマンガンである。元素は、たと
えば、酸化物またはクロム酸塩等の塩の形で存在してもよい。

【００６６】 ラネー銅は好適な骨格銅触媒の１例である。

【００６７】 支持体の例は、炭素、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、ＣＲ₂Ｏ₃、二酸化ジ
ルコニウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硫酸バリウム、炭
酸カルシウムおよびリン酸アルミニウムなどである。約１．０〜２０．０重量％
の量で、支持体に結合した銅が存在してもよい。

【００６８】 好適な亜クロム酸銅は、実験式ＣｕＯ・ＣｕＣｒ₂Ｏ₄を有する。ＣｕＣｒ₂Ｏ₄ は公知であり、たとえば、C. A. R. N. 12018-10-9およびGmelins Handbuch der
Anorganischen Chemie, 8^th edition, Volume Copper, Part B, Issue 3, Syst
em number 60, page 60を参照されたい。通常使用される別の名称は、クロム酸
銅（II）（III）である。ＣｕＯおよびＣｕＣｒ₂Ｏ₄の様々な比率を有するクロ
ム酸銅触媒、ラネー銅触媒および銅−亜鉛−アルミニウム酸化物触媒は、純粋な
形態で、または上記元素を添加した形態で、市販されている。

【００６９】 本方法の好ましい実施形態では、使用される銅含有触媒は、亜クロム酸銅触媒
または酸化物の形の銅、亜鉛、バリウムおよびアルミニウムを含む触媒である。

【００７０】 記載の触媒は、使用される出発物質の量を基準にして、約０．１〜１００重量
％、特に、１〜２０重量％の量で、反応混合物中に存在する。

【００７１】 銅含有触媒は、様々な方式： すぐに使用できる触媒の形態で、 事前に水素化した触媒の形態で、 適当な前駆体、たとえば、銅塩または酸化物からin situで調製される触媒の
形態で、本方法で使用することができる。

【００７２】 事前の水素化は、たとえば、適当な溶媒に懸濁した触媒の懸濁液を、５〜１５
０barの水素下、８０〜２５０℃にて０．５〜５時間処理するか、あるいは、１
００〜５００℃にて、大気圧〜５０barで、水素を、乾燥触媒上を通過させるこ
とにより、実行することができる。

【００７３】 本方法の好ましい実施形態では、イミンまたはニトロンの水素化に使用される
溶媒中で、使用する触媒を水素化（「前水素化」）することにより活性化する。
本方法をバッチ式で実行するとき、水素化後、たとえば、濾過によって、触媒を
分けることができる。

【００７４】 イミン（II）は、ケトン（II）と、Ｒ₁−Ｎを導入する化合物、特に、第一級
アミン、好ましくはメチルアミンとの反応によって、調製することができる。イ
ミン類（II）の調製は、ＵＳ−Ａ ４５３６５１８号に記載のものと類似した方
法で行われる。

【００７５】 ニトロン（II）は、ケトン（II）と基Ｒ₁−Ｎ→Ｏを導入する化合物、たとえ
ば、Ｒ₁置換ヒドロキシルアミン、特にＮ−メチルヒドロキシルアミンとの反応
によって調製することができる。ニトロン（II）の調製は、ＷＯ ９８／２７０
５０号に記載のものと類似した方法で行われる。

【００７６】 水素化は、プロトン性溶媒の存在下で行われる。好適なプロトン性溶媒は、た
とえば、一価アルコールおよび多価アルコールであり、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール、メタノール等のＣ₁〜Ｃ₅モノアルコールが好ましく、エタノールが
特に好ましい。様々なプロトン性溶媒の混合物を使用することもできる。

【００７７】 変法ｂ）では、酸性補助剤、たとえば、２個より多い炭素原子を有する有機一
塩基酸または多塩基酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸またはマロン酸、硫酸等
の鉱酸、ルイス酸、たとえば、三フッ化ホウ素、またはゼオライトやＮａｆｉｏ
ｎ（登録商標）等の固体酸および／または硫酸ナトリウム等の乾燥剤を必要に応
じて加えてもよい。

【００７８】 変法ｂ）では、たとえば、メチルアミンガスの形で、あるいは、たとえば、エ
タノールに溶解した溶液として使用される、５０molまでの過剰のアミンを加え
る。

【００７９】 両変法ともに、特に、液相水素化として触媒懸濁液を使用して、または気泡塔
で、あるいは成形触媒を灌液床で使用して、バッチ式または連続式のいずれでも
、本方法を液相で有利に行うことができる。反応は、粉末状触媒を流動層で使用
して、あるいは成形触媒を固定層で使用して、気相で行うこともできる。

【００８０】 水素化は、広い温度範囲で行うことができる。６０℃〜約２５０℃、特に９０
℃〜１５０℃の温度が有利であることが分かっている。

【００８１】 水素化における水素圧は、広い範囲、たとえば、１〜１００bar、好ましくは
５〜５０bar、特に１０〜２０barで、変えることができる。使用する水素圧は、
本質的に、使用できる水素化設備によって異なる。分子上の水素の代わりに、約
１００℃という比較的高温のイソプロパノール等の水素供与体を使用することも
可能である。

【００８２】 反応時間は、広い範囲で様々であってもよい。反応時間は、使用する触媒、水
素圧、反応温度および使用する水素化設備によって異なる。反応時間は、たとえ
ば、０．５時間〜２４時間である。約０．５時間〜２時間という反応時間が有利
である。

【００８３】 反応生成物の単離は、周知の方法で行われ、実施例に記載されている。触媒お
よび溶媒の除去に続いて、通常使用される分離方法、たとえば、分取薄層クロマ
トグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取ガスクロマトグラフィ等が行われる。ラセミ
シクロヘキシリデンアミンから得られるシスラセミ体は、さらに精製せずに、周
知のエナンチオマー分離法によって、たとえば、キラル支持体による分取クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、あるいは光学的に純粋な沈澱剤、たとえば
、Ｄ−（−）−またはＬ−（−）−マンデル酸あるいは（＋）−または（−）−
１０−カンファースルホン酸を使用した沈降法または結晶化で、光学的に純粋な
エナンチオマーに分割することができる。エナンチオマー的に純粋な４−置換シ
クロヘキシリデンアミンを出発物質として使用するとき、本発明の水素化方法で
、エナンチオマー的に純粋な４−置換シクロヘキシルアミンが直接得られる。

【００８４】 同様に、本発明は、シクロヘキシリデンアミンのジアステレオ選択的水素化の
ために銅含有触媒を使用することを提示する。亜クロム酸銅触媒、ＣｕＣｒＢａ
酸化物またはＣｕＺｎＡｌ酸化物を、シクロヘキシリデンアミンのジアステレオ
選択的水素化に使用することが好ましい。

【００８５】 以下の実施例は、本発明を、例を挙げて説明するものである。

【００８６】 実施例１ 前水素化した触媒（ＣｕＣｒＢａ酸化物、イミン出発物質を基準にして２％）
をオートクレーブに入れ、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１５ｇを加え、その混合物をエタ
ノール３０mlで覆う。

【００８７】 オートクレーブを閉め、空気を窒素と取り替える。次に、窒素を水素と取り替
え、１２barという初期水素圧にセットし、スターラーのスイッチを入れる。次
いで、オートクレーブを１３０℃に加熱すると、９０℃より上で、反応の開始が
確認できる。温度１３０℃に達した後、反応は、水素吸収が終わるまで約４５分
〜１時間進行する。水素化時間は２０分である。次にオートクレーブを冷却し、
触媒を濾去し、回転式蒸発装置で溶液を蒸発させる。

【００８８】 得られた４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンのシス／トランス比をＨＰＬＣで測定する：
９９．６：０．４。

【００８９】 収率：純粋なシスラセミ体の理論的収量の８６％。

【００９０】 実施例２ １５０℃（１３０℃の代わりに）で水素化を実施すること以外は、実施例１に
記載の手順を繰返す。水素化時間はやはり約２０分である。

【００９１】 得られた４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンのシス／トランス比：９８．８：１．２。

【００９２】 収率：純粋なシスラセミ体の理論的収量の８３％。

【００９３】 実施例３ 触媒濃度が、イミンを基準にして７％であること以外は、実施例１に記載の手
順を繰返す。

【００９４】 得られた４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンのシス／トランス比：９７：３。

【００９５】 収率：純粋なシスラセミ体の理論的収量の８５％。

【００９６】 実施例４〜６ エタノール３０mlを同量のメタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノー
ルと取り替えたこと以外は、実施例１に記載の手順を繰返す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャレット，ハンス−ペーター スイス国 ツェーハー−4143 ドルナッハ ゾロトゥルナーシュトラーセ ２ (72)発明者 ベンツ，マルクス スイス国 ツェーハー−4144 アルレスハ イム バーゼルシュトラーセ 16 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC52 AC81 BA05 BA06 BA09 BA30 BA61 BB14 BC34 BE20 4H039 CA71 CB30

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに独立に、炭化水素基であり、Ａは、置換基あり
   、ｍは、置換基Ａの数を規定する０〜４の整数である）で表される化合物を調製
   する方法であって、 ａ）式（II）： 【化２】 （式中、ｎは、０または１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａおよびｍは、上記の通りである
   ） で表されるシクロヘキシリデンアミンを、銅含有触媒の存在下かつプロトン性溶
   媒の存在下で水素化すること、または ｂ）式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ₂、Ａおよびｍは、上記の通りである）で表されるケトンを、基Ｒ₁−
   Ｎ→（Ｏ）_nを導入する化合物と反応させ、銅含有触媒の存在下かつプロトン性
   溶媒の存在下で中間体として得ることができるイミンまたはニトロン（II）を水
   素化し、シス化合物（Ｉ）を単離すること を含む方法。
2. 【請求項２】 式Ｉ（式中、炭化水素基Ｒ₁またはＲ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキ
   ル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₁ヘテロ
   シクロアルキル、炭素環式Ｃ₆〜Ｃ₁₆アリール、Ｃ₂〜Ｃ₁₅ヘテロアリール、炭素
   環式Ｃ₇〜Ｃ₁₆アラルキルおよびＣ₂〜Ｃ₁₅ヘテロアリールアルキルよりなる群か
   ら選択され、かつ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミ
   ノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびハロゲンよりなる群から選択される官能基で
   置換されており、ｍは、２であり、Ａは、Ｒ₃およびＲ₄（独立にかまたは一緒に
   、飽和脂肪族基、環式脂肪族基、またはヘテロ環式脂肪族基であるか、または任
   意の方法でこのタイプのさらなる基と結合することができるか、あるいはアミノ
   、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキ
   シおよびハロゲンからなる群からなる官能基で置換されていてもよい、炭素環式
   基、複素環式基、または炭素環式−複素環式基である）である）で表される化合
   物を調製する方法であって、 ａ）同様に置換されたイミン（II）（式中、ｍは、２であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃
   およびＲ₄は、上記の通りである）を使用して変法ａ）を実施すること、または ｂ）同様に置換されたケトン（II）（式中、ｍは、２であり、Ｒ₃およびＲ₄は
   、上記の通りである）を使用して変法ｂ）を実施すること を含む方法。
3. 【請求項３】 ａ）式（II′）： 【化４】 （式中、Ｒ₁は、メチルであり、Ｒ₂は、３，４−ジクロロフェニルである）で表
   されるイミンまたはニトロンを、銅含有触媒の存在下でかつプロトン性溶媒の存
   在下で水素化するか、または ｂ）式（III′）： 【化５】 （式中、Ｒ₂は、上記の通りである） で表されるケトンを、基Ｒ₁-Ｎを導入する化合物と反応させ、中間体として得る
   ことができるイミンまたはニトロン（II）を、銅含有触媒の存在下且つプロトン
   性溶媒の存在下、その場所で水素化し、化合物（Ｉ′）を単離する、 式（Ｉ′）： 【化６】 （式中、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₂は、アリールである） で表される化合物のシスエナンチオマー対を調製するための、請求項１または２
   に記載の方法。
4. 【請求項４】 シス化合物（Ｉ′）（式中、Ｒ₁は、メチルであり、Ｒ₂は、
   ３，４−ジクロロフェニルである）を調製するための、請求項３に記載の方法で
   あって ａ）イミンまたはニトロン（II′）（式中、Ｒ₁は、メチルであり、Ｒ₂は、３
   ，４−ジクロロフェニル）を、銅含有触媒の存在下でかつプロトン性溶媒の存在
   下で水素化するか、または ｂ）ケトン（III′）（式中、Ｒ₂は、３，４−ジクロロフェニルである）をメ
   チルアミンまたはＮ−メチルヒドロキシルアミンと反応させ、中間体として得ら
   れるイミンまたはニトロン（II）を、銅含有触媒の存在下且つプロトン性溶媒の
   存在下で水素化し、シス化合物（Ｉ′）を単離する、方法。
5. 【請求項５】 亜クロム酸銅、ＣｕＣｒＢａ酸化物またはＣｕＺｎＡｌ酸化
   物触媒の存在下で、水素化によって化合物（Ｉ）が、調製される、請求項１〜４
   のいずれか１項に記載の方法。
6. 【請求項６】 使用されるプロトン性溶媒が、一価アルコールまたは多価ア
   ルコールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】 使用されるプロトン性溶媒が、Ｃ₁〜Ｃ₅モノアルコールであ
   る、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 使用されるプロトン性溶媒が、エタノールである、請求項７
   に記載の方法。
9. 【請求項９】 サイクリックイミンのシス選択的水素化のための、銅含有触
   媒の使用。
10. 【請求項１０】 シクロヘキシリデンアミンのシス選択的水素化のための、
    亜クロム酸銅触媒、ＣｕＣｒＢａ酸化物触媒またはＣｕＺｎＡｌ酸化物触媒の、
    請求項９に記載の使用。