DE60010090T2

DE60010090T2 - Verfahren zur cis-selektiven katalytischen hydrierung von cyclohexylidenaminen

Info

Publication number: DE60010090T2
Application number: DE60010090T
Authority: DE
Inventors: Heinz Steiner; Marc Thommen; Hans-Peter Jalett; Markus Benz
Original assignee: Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG; Ciba SC Holding AG
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2005-03-31
Anticipated expiration: 2020-07-21
Also published as: CN1365350A; IL147451A0; DE60010090D1; ATE264831T1; CN1213991C; AR024965A1; EP1200387A1; US6720454B1; IL147451A; WO2001009080A1; EP1200387B1; ES2216923T3; DK1200387T3; HUP0201987A2; HUP0201987A3; US6900355B2; US20040171883A1; TW526184B; MXPA02000867A; PT1200387E

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die cis-selektive katalytische Hydrierung von Cyclohexylidenaminen und deren Vorstufen.
Cyclohexylamine können unter anderem als Antioxidationsmittel und als Wirkstoffbestandteile in Arzneimitteln verwendet werden. Ein wichtiges Cyclohexylamin ist Sertralin:
Sertralin: (1S, 4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin, siehe Merck Index 12. Auflage 1996, Nr. 8612, ist als Antidepressivum bekannt. Die Herstellung dieser Verbindung wird in der US-A-4,536,518 beschrieben. Das Hydrochlorid ist kommerziell erhältlich unter anderem unter den Handelsnamen Lustral^© und Zoloft^©. Cyclohexylamine des Typs:
(R₂ ≠ H) existieren in mindestens zwei isomeren Formen:
In dem Fall einer weiteren asymmetrischen Substitution an dem Cyclohexylring sind die Kohlenstoffatome in den 1- und 4-Positionen chiral. Gemäß der R,S-Nomenklatur von Kahn, Ingold und Preiog besitzt Sertralin die 1S-, 4S-Konfiguration.
Cyclohexylamine werden beispielsweise durch das folgende Verfahren erhalten:
Die Umsetzung des Ketons:
mit einem primären Amin, z. B. Methylamin, resultiert in der Eliminierung von Wasser unter Erhalt eines Cyclohexylidenamins:
Das gebildete Imin wird anschließend katalytisch hydriert unter Erhalt des Amins. Solche Reaktionen verlaufen nur in geringer Stereoselektivität, wenn überhaupt. In dem Fall des Sertralins werden vier Enantiomere erhalten.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Cyclohexylamine herzustellen, welche sehr hohe Anteile an cis-Isomeren enthalten.
JOC, Vol. 40, Nr. 9, Seiten 1216 bis 1224 (1975) offenbart ein Verfahren, worin die cis-selektive Hydrierung durch Verwendung von Palladium/Aktivkohle-Katalysatoren erreicht wird.
Zur Lösung des Ziels schlägt beispielsweise das oben erwähnte US Patent 4,536,518das Hydrieren eines Imins der Formel:
unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Träger vor. Dieses ergibt 70% des cis-Racemats und 30% des trans-Racemats.
Um diese Ausbeute weiter zu verbessern, schlägt die WO 93/01161 die Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator anstelle von Palladium auf Aktivkohle als Träger für die Hydrierung des Imins vor. Dieses ergibt ein cis/trans-Verhältnis von 8:1.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass ein noch besseres cis/trans-Verhältnis erhalten wird, wenn das Imin in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels hydriert wird. Obwohl die Herstellung von sekundären Aminen aus Ketonen und intermediären Iminen durch Hydrierung in Gegenwart von Kupferchromit-Katalysatoren von R. B. C.
Pillai J. Mol. Catalysis 84 (1993), 125-129 bekannt ist, ist es überraschend, dass ausgehend von Cyclohexylidenaminen, welche ebenso als Intermediate aus Ketonen gebildet werden können, die Hydrierung unter Verwendung eines kupferhaltigen Katalysators diastereoselektiv verläuft und einen hohen Anteil (> 95%) cis-Isomere ergibt.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von -cis-Verbindungen der Formel zur Verfügung
worin
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₄-C₁₂-Cycloalkyl, C₂-C₁₂-Heterocycloalkyl, carbocyclischem C₅-C₁₆-Aryl, C₂-C₁₅-Heteroaryl, carbocyclischem C₇-C₁₆-Aralkyl und C₂-C₁₅-Heteroarylalkyl, und unsubstituiert oder durch Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy oder Halogen substituiert sein können,
A ausgewählt ist aus der Gruppe von funktionellen Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy und Halogen, oder A ein gesättigter aliphatischer, cycloaliphatischer oder heterocycloaliphatischer Rest, carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest, ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder carbocy clischer-heterocyclischer Rest ist, welcher wiederum in irgendeiner Weise mit weiteren Resten dieser Gruppe kombiniert sein kann und durch die funktionellen Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, welche erwähnt wurden, substituiert sein kann, und worin die oben erwähnten Substituenten und Reste A ebenso durch ein oder mehrere divalente Reste unterbrochen sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(=O)-O-_> -O-C(=O)-, -C(= O)-N(C₁-C₄-Alkyl)-, -N(C₁-C₄-Alkyl)-C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂-O-, -O-S(=O)₂-, -S(= O)₂-N(C₁-C₄-Alkyl)-, -(C₁-C₄-Alkyl)N-S(=O)₂-, -P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- und – O-P(=O)-O-,
und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, welche die Anzahl der Substituenten A definiert, welches umfasst

a) das Hydrieren eines Cyclohexylidenamins der Formel:
worin n 0 oder 1 ist, R₁, R₂, A und m wie oben definiert sind, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels; oder
b) Umsetzen eines Ketons der Formel:
worin R₂, A und m wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, welche die Gruppe R₁-N→(O)_n einführt, Hydrieren des Imins oder Nitrons (II), welches als ein Intermediat erhältlich ist, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels sowie Isolieren der cis-Verbindung (I).

Wenn m 0 ist und der Cyclohexylring in einer Verbindung (I) unsubstituiert ist, repräsentieren die zwei Strukturformeln identische Verbindungen:
In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird die Strukturformel der cis-Verbindung (I) der beiden Möglichkeiten nur durch die Verwendung der Formel:
repräsentiert.
Wenn m von 1 bis 4 reicht (m > 0) und der Cyclohexylring in einer Verbindung (1) unsymmetrisch substituiert ist, ergibt die Hydrierung selektiv ein cis-Enantiomerenpaar, welches in die optisch reinen Enantiomere durch herkömmliche Verfahren der Racemanttrennung separiert werden können, beispielsweise durch Kristallisation des Mandelsäuresalzes unter Verwendung des Verfahrens von W.M. Welch et al., in J. Med. Chem. 1984, 27, 1508-1515. Die Beziehung zwischen den zwei cis- und trans-Enantiomerenpaaren der vier optisch reinen Enantiomeren wird durch die folgenden Formeln von Sertralin illustriert:
In den Strukturformeln der Ausgangsmaterialien (II) und (III) zeigen die einheitlich dicken Bindungen zu dem Substituenten R₂ an, dass in dem Fall von R₂ ≠ H und unterschiedlicher Substitution an dem Cyclohexylring diese Ausgangsmaterialien in dem Verfahren in der Form von racemischen Mischungen mit gleichen oder unterschiedlichen Anteilen an Enantiomeren oder in der Form eines optisch reinen Enantiomers verwendet werden können.
Das Verfahren ergibt eine hohe Ausbeute der gewünschten cis-Verbindungen. In dem Fall der Synthese von Sertralin wird ein Verhältnis des cis-Enantiomerenpaars zu dem trans-Enantiomerenpaar von mehr als 95:5 erhalten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird sogar ein noch besseres Verhältnis von größer als 99:1 erreicht. Diese hohe Ausbeute an cis-Verbindungen eliminiert ebenso die Trennung des cis-Enantiomerenpaars von dem trans-Enantiomerenpaar, welche anderenfalls in Anwesenheit unterschiedlicher Substituenten A (m > 0) notwendig ist.
Die Definitionen und Bezeichnungen, welche in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, weisen bevorzugt die folgenden Bedeutungen auf:
Ein Kohlenwasserstoffrest R₁ oder R₂ ist insbesondere aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₄-C₁₂-Cycloalkyl, C₂-C₁₁-Heterocycloalkyl, carbocyclischem C₅-C₁₆-Aryl, C₂-C₁₅-Heteroaryl, carbocyclischem C₇-C₁₆-Aralkyl und C₂-C₁₅-Heteroarylalkyl, und kann zusätzlich durch eine geeignete funktionelle Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe der funktionellen Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy und Halogen, substituiert sein.
Der Cyclohexylring kann durch ein bis vier, bevorzugt zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, bestehend aus den Substituenten R₃, R₄, R₅ und R₆, substituiert sein. Geeignete Substituenten werden in der "List of Radical Names" gemäß den IUPAC-Regeln aufgeführt und bleiben unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierungsreaktion unverändert. Die Substituenten können frei gewählt werden. Geeignete Substituenten A aus der Gruppe R₃, R₄, R₅ und R₆ sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe der funktionellen Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy und Halogen, oder sind gesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Reste, carbocyclische oder heterocyclische Arylreste, kondensierte carbocyclische, heterocyclische oder carbocyclische-heterocyclische Reste, welche wiederum in irgendeiner Weise mit weiteren Resten dieser Gruppe kombiniert sein können und durch die funktionel len Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, welche erwähnt wurden, substituiert sein können.
Die oben erwähnten Substituenten und Reste können ebenso durch einen oder mehrere divalente(n) Rest(e), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(=)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-N(C₁-C₄-Alkyl)-, -N(C₁-C₄-Alkyl)-C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂-O-, -O-S(=O)₂-, -S(=O)₂-N(C₁-C₄-Alkyl)-, -(C₁-C₄-Alkyl)N-S(=O)₂-, -P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- und -O-P(=O)-O-, unterbrochen sein, oder zwei Substituenten A aus der Gruppe R₃, R₄, R₅ und R₆ bilden divalente, verbrückende C₂-C₆ Alkylen-, C₄-C₈-Alkyldiyliden- oder C₄-C₈-Alkenyldiylidengruppen, Butandiyliden, insbesondere 2-Butendiyliden, welches an den Cyclohexylring an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden ist und zusammen mit diesen Kohlenstoffatomen einem Phenylring bildet, welcher durch die oben erwähnten funktionellen Gruppen oder Substituenten substituiert sein kann.
Weitere Substituenten A aus der Gruppe R₃, R₄, R₅ und R₆ sind Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₄-C₁₂-Cycloalkyl, C₇-C₁₂-Bicycloalkyl, C₂-C₁₁-Heterocycloalkyl, carbocyclischem C₆-C₁₆-Aryl, C₂-C₁₅-Heteroaryl, carbocyclischem C₇-C₁₆-Aralkyl und C₂-C₁₅-Heteroarylalkyl, welche wiederum durch die oben erwähnten funktionellen Gruppen substituiert und durch divalente Reste unterbrochen sein können.
Beispiele für C₁-C₂₀-Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl und n-, sec- oder tert-Butyl und ebenso geradkettiges oder verzweigtes Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Isooctyl, Nonyl, tert-Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl.
Beispiele für C₄-C₁₂-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Beispiele für C₇-C₁₂-Bicycloalkyl sind Bornyl und Norbornyl.
C₂-C₁₁-Heterocycloalkyl enthält bevorzugt 4 oder 5 Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Beispiele sind die Substituenten, welche von Oxiran, Azirin, 1,2-Oxathiolan, Pyrazolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran oder Tetrahydrothiophen abgeleitet sind.
Carbocyclisches C₆-C₁₆-Aryl ist beispielsweise monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch, z. B. Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl oder Anthryl.
C₁-C₁₅-Heteroaryl ist bevorzugt monocyclisch oder an einen weiteren Heterozyklus oder einen Arylrest kondensiert, z. B. Phenyl, und enthält bevorzugt 1 oder 2, in dem Fall von Stickstoff bis zu 4, Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Geeignete Substituenten sind abgeleitet von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Bipyridin, Picolin, γ-Pyran, γ-Thiopyran, Phenanthrolin, Pyrimidin, Bipyrimidin, Pyrazin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Carbazol, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, Pyrazol, Imidazol, Benzimidazol, Oxazol, Thiazol, Dithiazol, Isoxazol, Isothiazol, Chinolin, Isochinolin, Acridin, Chromen, Phenazin, Phenoxazin, Phenothiazin, Triazin, Thianthren, Purin oder Tetrazol.
Carbocyclisches C₆-C₁₆-Aralkyl enthält bevorzugt 7 bis 12 Kohlenstoffatome, z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenethyl or Cinnamyl.
C₂-C₁₅-Heteroarylalkyl besteht bevorzugt aus den oben erwähnten Heterocyclen, wobei beispielsweise C₁-C₄-Alkylreste, in Abhängigkeit der Länge der Kohlenstoffkette bevorzugt an dem Ende, allerdings ebenso in der benachbarten Position (1-Position) oder in der α-Position (2-Position), substituiert sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein cis-Enantiomerenpaar der Verbindung der Formel:
worin R₁ C₁-C₄-Alkyl ist und R₂ Aryl darstellt, hergestellt.
In der Verfahrensvariante a) wird ein Cyclohexylidenamin oder das Imin oder Nitron (II), insbesondere das Imin oder Nitron der Formel:
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind und welches in der syn- oder anti-Form vorliegen kann, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels hydriert.
In der Verfahrensvariante b) wird ein Keton (III), insbesondere ein Keton der Formel
worin R₂ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung, welche die Gruppe R₁-N-i(O)_n einführt, insbesondere ein primäres Amin, bevorzugt Methylamin, oder ein R₁-substituiertes Hydroxylamin, insbesondere N-Methylhydroxylamin, umgesetzt, und das Imin (II), welches als ein Intermediat erhältlich ist, wird in situ in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels hydriert. Anstelle einer racemischen Verbindung (II') oder (III') ist es ebenso möglich, eine optisch reine Verbindung (II') oder (III') zu verwenden und diese in eine cis-Verbindung (I') umzuwandeln.
Die Erfindung stellt bevorzugt ein Verfahren zur Herstellung der cis-Verbindung (I') zur Verfügung, worin R₁ Methyl ist und R₂ 3,4-Dichlorphenyl darstellt, welches umfasst

a) Hydrieren eines Imins oder Nitrous (II'), worin R₁ Methyl ist und R₂ 3,4-Dichlorphenyl darstellt, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels oder
b) Umsetzen eines Ketons (III'), worin R₂ 3,4-Dichlorphenyl darstellt, mit Methylamin oder N-Methylhydroxylamin, Hydrieren des Imins oder Nitrons (II'), welches als ein Intermediat erhältlich ist, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels und Isolieren der cis-Verbindung (I').

Geeignete Katalysatoren für die Hydrierungsreaktion in den Varianten a) und b) sind kupferhaltige Katalysatoren, z. B. Skelett-Kupfer-Katalysatoren, getragene Kupferkatalysatoren, Kupferchromit-Katalysatoren, Kupfer-Zinkoxid-Katalysatoren, Kupferborid-Katalysatoren oder Urushibara-Kupferkatalysatoren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens liegen weitere Elemente zusätzlich zu Kupfer in dem Katalysator vor. Beispiele sind Aluminium, Chrom, Zink, Barium, Mangan, Zirconium, Vanadium, Molybdän, Titan, Tantal, Niob, Wolfram, Nickel, Kobalt, Bismut, Zinn, Antimon, Hafnium, Rhenium, Eisen, Cadmium, Blei und Germanium sowie Mischungen davon. Die Mengen der zugesetzten Elemente können innerhalb breiter Grenzen variieren. Sie kann in dem Bereich von 10 ppm bis 200%, auf der Basis der Menge des verwendeten Kupfers, liegen. Besonders geeignete Elemente sind Aluminium, Zink, Chrom, Barium und Mangan. Die Elemente können beispielsweise in der Form von Oxiden oder Salzen, wie Chromaten, vorliegen.
Raney-Kupfer ist ein Beispiel für einen Skelett-Kupfer-Katalysator.
Beispiele für Träger sind Aktivkohle, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Cr₂O₃, Zirconiumdioxid, Zinkoxid, Calciumoxid, Magnesiumoxid, Bariumsulfat, Calciumcarbonat und Aluminiumphosphat. Das Kupfer kann in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 20,0 Gew.-%, gebunden an den Träger, vorliegen.
Ein geeigneter Kupferchromit-Katalysator weist die empirische Formel CuO·CuCr₂O₄ auf. CuCr₂O₄ ist bekannt, siehe C.A.R.N. 12018-10-9 und Gmelins Handbuch der Anorganischen Chemie, B. Auflage, Vol. Kupfer, Teil B, Ausgabe 3, Systemnummer 60, Seite 60. Eine weitere herkömmliche Bezeichnung ist Kupfer(II)chromat(III). Kupferchromitkatalysatoren mit unterschiedlichen Anteilen an CuO und CuCr₂O₄, Raney-Kupfer-Katalysatoren und Kupfer-Zink-Aluminiumoxid-Katalysatoren sind kommerziell erhältlich in reiner Form oder in einer mit den oben erwähnten Elementen dotierten Form.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens sind die verwendeten kupferhaltigen Katalysatoren Kupferchromit-Katalysatoren oder Katalysatoren, welche Kupfer, Zink, Barium und Aluminium in der Form von Oxiden umfassen.
Die erwünschten Katalysatoren liegen in der Reaktionsmischung in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 20 Gew.-%, auf der Basis der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials vor.
Die kupferhaltigen Katalysatoren können in den Verfahren in verschiedenen Weisen verwendet werden:

– in der Form von fertig verwendbaren Katalysatoren;
– in der Form von vorhydrierten Katalysatoren oder
– in der Form von Katalysatoren, welche in situ aus geeigneten Vorstufen, z. B. Kupfersalzen oder Oxiden, und weiteren Verbindungen gebildet werden.

Die Vorhydrierung kann beispielsweise durch Behandeln einer Suspension des Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel unter 5 bis 150 Bar Wasserstoff bei 80-250°C innerhalb von einer halben Stunde bis fünf Stunden oder durch Leiten von Wasserstoff über den trockenen Katalysator bei Atmosphärendruck bis 50 Bar bei 100 bis 500°C durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der verwendete Katalysator durch die Hydrierung in dem Lösungsmittel, welches für die Hydrierung des Imins oder Nitrons verwendet wird, aktiviert ("Vorhydrierung"). Nach der Hydrierung kann der Katalysator beispielsweise mittels Filtration, wenn das Verfahren absatzweise betrieben wird, abgetrennt werden.
Imine (II) können durch die Umsetzung von Ketonen (II) mit einer Verbindung, welche die Gruppe R₁-N einführt, insbesondere einem primären Amin, bevorzugt Methylamin, hergestellt werden. Die Herstellung von Iminen (II) wird mittels eines Verfahrens, welches zu dem in der US-A-4,536,518 beschriebenen analog ist, durchgeführt.
Nitrone (II) können durch Umsetzung von Ketonen (II) mit einer Verbindung, welche die Gruppe R₁-N→O einführt, z. B. R₁-substituiertem Hydroxylamin, insbesondere N-Methylhydroxylamin, hergestellt werden. Die Herstellung von Nitronen (II) wird mittels eines Verfahrens durchgeführt, welches zu dem in der WO 98/27050 beschriebenen analog ist.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines protischen organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete protische Lösungsmittels sind beispielsweise einwertige oder mehrwertige Alkohole, bevorzugt C₁-C₅-Monoalkohole, wie Isopropanol, n-Butanol, Methanol oder ganz besonders bevorzugt Ethanol. Mischungen verschiedener protischer Lösungsmittel können ebenso verwendet werden.
In der Variante b) können saure Hilfsmittel, z. B. organische einbasige oder mehrbasige Säuren mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure oder Malonsäure, Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Lewissäuren, z. B.
Bortrifluorid, oder Feststoffsäuren, wie Zeolithe oder Nafion^©, und/oder Trockenmittel, wie Natriumsulfat, zugesetzt werden, wenn dies erwünscht ist.
In der Variante b) wird ein Überschuss von bis zu 50 Mol des verwendeten Amins, z. B. Methylamin in der Form von Methylamingas oder als eine Lösung, z. B. in Ethanol, zugesetzt.
In beiden Varianten kann das Verfahren vorteilhafterweise in der flüssigen Phase, entweder absatzweise oder kontinuierlich, insbesondere unter Verwendung einer Katalysatorsuspension als eine Flüssigphasen-Hydrierung oder in einer Blasensäule oder unter Verwendung eines Formkatalysators in einem Rieselbett, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann ebenso in der Gasphase unter Verwendung eines pulverförmigen Katalysators in einem Fließbett oder unter Verwendung eines Formkatalysators in einem Festbett durchgeführt werden.
Die Hydrierung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden. Temperaturen von 60°C bis ungefähr 250°C, insbesondere von 90° bis 150°C, wurden als vorteilhaft gefunden.
Der Wasserstoffdruck bei der Hydrierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren, z. B. von 1-100 Bar, bevorzugt von 5-50 Bar, insbesondere von 10-20 Bar. Der eingesetzte Wasserstoffdruck hängt im Wesentlichen von der zur Verfügung stehenden Hydrierungsanlage ab. Anstelle von molekularem Wasserstoff ist es ebenso möglich, Wasserstoffdonoren, wie Isopropanol, bei relativ hohen Temperaturen von ungefähr 100°C zu verwenden.
Die Reaktionszeit kann innerhalb weitreichender Grenzen variieren. Sie hängt von dem verwendeten Katalysator, von dem Wasserstoffdruck, von der Reaktionstemperatur und von der eingesetzten Hydrierungsanlage ab. Sie kann beispielsweise von einer halben Stunde bis 24 Stunden reichen. Die Reaktionszeiten von ungefähr einer halben Stunde bis 2 Stunden sind von Vorteil.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte wird durch bekannte Verfahren erreicht und wird in den Beispielen beschrieben. Die Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels kann durch herkömmliche Trennungsverfahren erfolgen, z. B. präparative Dünnschichtchromatographie, präparative HPLC, präparative Gaschromatographie, etc. Das cis-Racemat, welches aus racemischem Cyclohexylidenamin erhalten wird, kann ohne weitere Trennung in die optisch reinen Enan tiomere mittels bekannter Verfahren zur Enantiomerentrennung, z. B. mittels der präparatischen Chromatographie mit chiralen Trägern (HPLC) oder durch Ausfällen oder Kristallisation unter Verwendung von optisch reinen Ausfällungsmitteln, z. B. unter Verwendung von D-(-)- oder L-(-)-Mandelsäure oder (+)- oder (-)-10-Camphersulfonsäure, getrennt werden. Wenn enantiomerenreines 4-substituiertes Cyclohexylidenamin als Ausgangsmaterial verwendet wird, ergibt das Hydrierungsverfahren der vorliegenden Erfindung das enantiomerenreine 4-substituierte Cyclohexylamin direkt.
Die Erfindung stellt in ähnlicher Weise die Verwendung von kupferhaltigen Katalysatoren für die diastereoselektive Hydrierung von Cyclohexylidenaminen zur Verfügung. Ein Vorzug wird der Verwendung von Kupferchromit-Katalysatoren, CuCrBa-Oxid- oder CuZnAl-Oxid-Katalysatoren für die diastereoselektive Hydrierung von Cyclohexylidenaminen gegeben.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung:
Beispiel 1
Der vorhydrierte Katalysator (CuCrBa-Oxid, 2% auf der Basis des Imin-Ausgangsmaterials) wird in einen Autoklaven gegeben, 15 g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin werden zugesetzt und die Mischung wird mit 30 ml Ethanol bedeckt.
Der Autoklav wird geschlossen, und die Luft wird durch Stickstoff ersetzt. Der Stickstoff wird anschließend durch Wasserstoff ersetzt, und der Eingangsdruck von 12 Bar Wasserstoff wird eingestellt, und der Rührer wird eingeschaltet. Der Autoklav wird anschließend auf 130°C erwärmt, und ein Beginnen der Reaktion kann oberhalb von 90°C beobachtet werden. Nachdem eine Temperatur von 130°C erreicht wurde, läuft die Reaktion ungefähr 45 Minuten bis 1 Stunde, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Die Hydrierungszeit beträgt 20 Minuten. Der Autoklav wird anschließend gekühlt, der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung wird in einem Rotationsverdampfer evaporiert.
Das cis-/trans-Verhältnis des 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin, welches erhalten wurde, wird mittels HPLC bestimmt: 99,6:0,4.
Ausbeute: 86% der theoretischen Ausbeute an reinem cis-Racemat.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer dass die Hydrierung bei 150°C (anstelle von 130°C) durchgeführt wird. Die Hydrierungszeit beträgt weiterhin 20 Minuten.
Das cis/trans-Verhältnis des erhaltenen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin: 98 , 8:1, 2.
Ausbeute: 83% der theoretischen Ausbeute an reinem cis-Racemat.
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer dass die Katalysatorkonzentration 7% auf der Basis des Imins beträgt.
Das cis/trans-Verhältnis des erhaltenen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin: 97: 3 Ausbeute: 85% der theoretischen Ausbeute an reinem cis-Racemat.
Beispiele 4 bis 6
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer dass die 30 ml Ethanol durch eine gleiche Menge an Methanol, Isopropanol oder n-Butanol ersetzt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C₁-C₂₀-Alkyl, C₄-C₂₀-Cycloalkyl, C₂-C₁₁-Heterocycloalkyl, carbocyclischem C₅-C₁₆-Aryl, C₂-C₁₅-Heteroaryl, carbocyclischem C₇-C₁₆-Aralkyl und C₂-C₁₅-Heteroarylalkyl, und unsubstituiert oder durch Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy oder Halogen substituiert sein können, A ausgewählt ist aus der Gruppe von funktionellen Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, bestehend aus Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy und Halogen, oder A ein gesättigter aliphatischer, cycloaliphatischer oder heterocycloaliphatischer Rest, carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest, ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder carbocyclischer-heterocyclischer Rest ist, welcher wiederum in irgendeiner Weise mit weiteren Resten dieser Gruppe kombiniert sein kann und durch die funktionellen Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, welche erwähnt wurden, substituiert sein kann, und worin die oben erwähnten Substituenten und Reste A ebenso durch ein oder mehrere divalente Reste unterbrochen sein können, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-N(C₁-C₄-Alkyl)-, -N(C₁-C₄-Alkyl)-C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂-O-, -O-S(=O)₂-, – S(=O)₂-N(C₁-C₄-Alkyl)-, -(C₁-C₄-Alkyl)N-S(=O)₂-, -P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- und -O-P(=O)-O-, und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, welche die Anzahl der Substituenten A definiert, welches umfasst a) das Hydrieren eines Cyclohexylidenamins der Formel:
worin n O oder 1 ist, R₁, R₂, A und m wie oben definiert sind, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels; oder b) Umsetzen eines Ketons der Formel:
worin R₂, A und m wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, welche die Gruppe R₁-N→(O)_n einführt, Hydrieren des Imins oder Nitrons (II), welches als ein Intermediat erhältlich ist, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels sowie Isolieren der cis-Verbindung (I).
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin die Kohlenwasserstoffreste R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, m 2 ist und A Substituenten R₃ und R₄ sind, welche wie in Anspruch 1 für A definiert sind, welches umfasst a) Durchführen der Verfahrensvariante a) unter Verwendung eines entsprechend substituierten Imins (II), worin m 2 ist und R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, oder b) Durchführen der Verfahrensvariante b) unter Verwendung eines entsprechend substituierten Ketons (III), worin m 2 ist und R₃ und R₄ wie oben definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung, des cis-Enantiomerenpaars der Verbindung der Formel
worin R₁ C₁-C₄-Alkyl darstellt und R₂ Aryl ist, worin a) ein Amin oder Nitron der Formel
worin R₁ Methyl ist und R₂ 3,4-Dichlorphenyl darstellt, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittel hydriert wird; oder b) ein Keton der Formel
worin R₂ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung umgesetzt wird, welche die Gruppe R₁-N einführt, das Imin oder Nitron (II), welches als Intermediat erhältlich ist, in situ in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels hydriert wird und die Verbindung (I') isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung der cis-Verbindung (I'), worin R₁ Methyl ist und R₂ 3,4-Dichlorphenyl darstellt, worin a) ein Imin oder Nitron (II'), worin R₁ Methyl ist und R₂ 3,4-Dichlorphenyl darstellt, in Gegenwart -eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels hydriert wird oder b) ein Keton (III'), worin R₂ 3,4-Dichlorphenyl darstellt, mit Methylamin oder N-Methylhydroxylamin umgesetzt wird, das Imin oder Nitron (II), welches als ein Intermediat erhältlich ist, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels hydriert wird und die cis-Verbindung (I') isoliert wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindung (I) durch Hydrieren in Gegenwart eines Kupferchromit-, CuCrBa-Oxid- oder CuZnAl-Oxid-Katalysators hydriert wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das verwendete protische Lösungsmittel ein einwertiger oder mehrwertiger Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 6, worin das verwendete protische Lösungsmittel ein C₁-C₅-Monoalkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 7, worin das verwendete protische Lösungsmittel Ethanol ist.
Verwendung eines kupferhaltigen Katalysators für die cis-selektive Hydrierung von cyclischen Iminen.
Verwendung nach Anspruch 9 eines Kupferchromit-Katalysators, eines CuCrBa-Oxid- oder eines CuZnAl-Oxid-Katalysators für die cis-selektive Hydrierung von Cyclohexylidenaminen.