CN1365350A - 偏亚环己基胺顺式选择性催化加氢工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过环状亚胺或其前体物的还原性烷基化以及在含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下催化加氢进行的舍曲林型环状胺的顺式选择性制备的工艺。

Description

偏亚环己基胺顺式选择性催化加氢工艺

本发明涉及偏亚环己基胺及其前体的顺式选择性催化加氢工艺。

环己基胺，除其它方面外，可以用来作为抗氧剂和作为医药中的有效成分。一种重要的环己基胺是舍曲林(sertralin)：

舍曲林：(1S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺〔参照Merck Index第12版，1996，No.8612〕已知是一种抗抑郁药。这种化合物的制备在US-A 4,536,518中有描述。其盐酸盐是商业上可得的，其商品名除其它外有Lustrel^和Zoloft^。如下类型的环己基胺

(R₂≠H)以至少两种异构体形式存在：

   

    顺式   和     反式进而，在该环己基环上不对称取代的情况下，1位和4位的碳原子是手性的。按照Kahn、Ingold和Prelog的R、S命名法，舍曲林有1S、4S构型。

环己基胺是诸如通过以下方法得至的：酮与伯胺例如甲胺反应导致水的消除，给出一种偏亚环己基胺：

生成的亚胺随后进行催化加氢而给出胺。这样的反应只以低立体选择性进行，如果有的话。在舍曲林的情况下，得到4种对映体。

本发明的目的是制备含有非常高比例顺式异构体的环己基胺。

为了达到这个目的，上述美国专利4536518诸如提出了使用炭载钯使下式的胺加氢：

           R₂＝3，4-二氯苯基这给出了70％顺式外消旋物和30％反式外消旋物。

为了进一步提高产率，WO93/01161提出了使用阮内镍作为催化剂代替炭载钯进行该亚胺加氢。这给出了8∶1的顺/反比。

现在，已经令人惊讶地发现，当该亚胺在含酮催化剂的存在下并在质子溶剂的存在下加氢时，得到甚至更好的顺/反比。虽然通过在亚铬酸铜催化剂的存在下加氢而从酮和中间体亚胺进行仲胺的制备是从R.B.C.Pillai，J.Mol.Catalysis 84(1993)，125-129得知的，但令人惊讶的是，当从也可以作为中间体从酮生成的偏亚环己基胺出发时，采用含铜催化剂的加氢按非对映选择性方式进行，并给出高比例(＞95％)的顺式异构体。

本发明提供下式顺式化合物的一种制备工艺：和 式中R₁和R₂彼此独立地是烃基，A是取代基，m是一个限定取代基A的数目的0～4的整数，该工艺包含

a)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下使下式的偏亚环己基胺加氢

式中n是0或1，R₁、R₂、A和m按以上定义；或

b)使下式的酮与一种能引进R₁-N→(O)_n基团的化合物反应

式中R₂、A和m按以上定义，在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下使可作为中间体得到的该亚胺或硝酮(II)加氢，和分离顺式化合物(I)。

当化合物(I)中m是零因而该环己基环是无取代的时，这两个结构式代表相同的化合物：

在本发明的描述中，有这两种可能性的顺式化合物(I)的结构式只用下式表示：当化合物(1)中m是1～4(m＞0)且该环己基环有不对称取代时，加氢就选择性地给出一对顺式对映体，后者可以用惯常的外消旋体拆析方法分离成光学纯对映体，例如，用W.M.Welch等人(J.Med.Chem.1984，27，1508-1515)的方法进行扁桃酸盐结晶。以下舍曲林的结构式说明了两个顺式和反式对映体对与四种光学纯对映体之间的关系：  

      (S，R)反式   (R，S)反式    (R，R)顺式    (S，S)顺式

在起始原料(II)和(III)的结构式中，对取代基R2的均匀厚度键表明，在R₂≠H且该环己基环上有不同取代的情况下，这些起始原料可以以有相等或不等对映体比例的外消旋混合物的形式或以一种光学纯对映体的形式用于该工艺中。

该工艺给出高产率的所希望顺式化合物。在舍曲林合成的情况下，得到顺式对应体对与反式对映体对之比大于95∶5。在一个特别好的实施方案中，达到了99∶1以上的甚至更好比值。这种高产率顺式化合物也消除了顺式对映体对与反式对映体对的分离，而这种分离在不同取代基A(m＞0)的存在下本来是必要的。

本发明的描述中所使用的定义和名称较好有下列含义：

烃基R₁或R₂具体地选自下列组成的一组：C₁-C₂₀烷基、C₄-C₁₂环烷基、C₂-C₁₁杂环烷基、碳环C₆-C₁₆芳基、C₂-C₁₅杂芳基、碳环C₇-C₁₆芳烷基和C₂-C₁₅杂芳烷基；而且还可以被诸如选自下列组成的一组官能团或衍生官能团的适用官能团取代：氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、羟基、羧基和卤素。

该环己基环可以有1～4个、较好2个选自取代基R₃、R₄、R₅和R₆组成的基团A的取代基取代。适用的取代基列于IUPAC规则下的基团名称清单中，而且在催化加氢反应的条件下保持不变。这些取代基可以自由选择。来自基团R₃、R₄、R₅和R₆的适用取代基A是诸如选自下列组成的一组官能团或衍生官能团的：氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、羟基、羧基和卤素；或者是饱和脂族的、环脂族的或杂环脂族的基团，碳环的或杂环的芳基基团，稠合碳环的、杂环的或碳环-杂环的基团，这些基团还可以以任何方式与这一组的进一步基团组合，而且可以有所提到的官能团或衍生官能团取代。

以上提到的取代基和基团也可以有一个或多个选自下列组成的一组的二价基团插入：-O-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-N(C₁-C₄烷基)-、-N(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂-O-、-O-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂-N(C₁-C₄烷基)-、-(C₁-C₄烷基)N-S(＝O)₂-、-P(＝O)-、-P(＝O)-O-、-O-P(＝O)-和-O-P(＝O)-O-。

在一种较好的实施方案中，来自基团R₃、R₄、R₅和R₆的两个取代基A形成了二价桥联的C₂-C₆亚烷基、C₄-C₈偏亚烷基或C₄-C₈偏亚烯基基团，较好是偏亚丁烷基，尤其偏亚-2-丁烯基，后者连接到环己基环的两个相邻碳原子上并与这些碳原子一起形成一个苯基环，这个苯基环还可以有以上提到的官能团或取代基取代。

来自基团R₃、R₄、R₅和R₆的进一步适用取代基A是选自下列组成的一组的取代基：C₁-C₂₀烷基、C₄-C₁₂环烷基、C₇-C₁₂双环烷基、C₂-C₁₁杂环烷基、碳环C₆-C₁₆芳基、C₂-C₁₅杂芳基、碳环C₇-C₁₆芳烷基和C₂-C₁₅杂芳烷基，这些还可以有以上提到的官能团取代和有二价基团插入。

C₁-C₂₀烷基的实例是甲基、乙基、正丙基或异丙基和正、仲或叔丁基，以及直链或支链的戊基、己基、庚基、辛基、异辛基、壬基、叔壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。

C₄-C₁₂环烷基的实例是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

C₇-C₁₂双环烷基的实例是龙脑基和降冰片基。

C₂-C₁₁杂环烷基较好含有4或5个碳原子和一或两个选自O、S和N组成的一组的杂原子。实例是从下列衍生的取代基：环氧乙烷、环氮乙烷、1，2-氧硫杂环己烷、吡唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃或四氢噻吩。

碳环C₆-C₁₆芳基是诸如单环的、二环的或三环的，例如苯基、萘基、茚基、薁基或蒽基。

C₁-C₁₅杂芳基较好是单环的或者稠合到另一个杂环或一个芳基基团例如苯基上的，而且较好含有一个或两个、在氮的情况下可多达四个选自O、S和N组成的一组的杂原子。适用的取代基是下列化合物衍生的：呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、联吡啶、甲基吡啶、γ-吡喃、γ-噻喃、菲咯啉、嘧啶、联嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并呋喃、硫茚、咔唑、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吡唑、咪唑、苯并咪唑、噁唑、噻唑、二噻唑、异噁唑、异噻唑、喹啉、异喹啉、吖啶、色烯、吩嗪、吩噁嗪、吩噻嗪、三嗪、噻蒽、嘌呤或四唑。

碳环C₇-C₁₆芳烷基较好含有7～12个碳原子，例如苄基、1-或2-苯乙基或肉桂基。

C₂-C₁₅杂芳烷基较好是，因碳链长度而异，较好在末端、但也可以在邻位(1位)或在α-位(2位)有上述杂环取代的诸如C₁-C₄烷基基团。

在较好的实施方案中，制备了下式化合物的一个顺式对映体对：

和

式中R₁是C₁-C₄烷基，R₂是芳基。

在工艺变种a)中，一种偏亚环己基胺、或亚胺或硝酮(II)、尤其下式的亚胺或硝酮

式中R₁和R₂同以上定义，而且可以呈顺式或反式，在一种含酮催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下加氢。

在工艺变种b)中，酮(III)、尤其下式的酮

式中R₂同以上定义，与一种能引入基团R₁-N→(O)_n的化合物、尤其一种伯胺、较好甲胺、或一种有R₁取代的羟胺、尤其N-甲基羟胺反应，而且可作为中间体得到的亚胺(II)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下原位加氢。不用外消旋化合物(II′)或(III′)，也可以使用一种光学纯化合物(II′)或(III′)并将此化合物转化成一种顺式化合物(I′)。

本发明较好提供其R₁为甲基且R₂为3，4-二氯苯基的顺式化合物(I′)的制备工艺，包含

a)一种其R₁为甲基且R₂为3，4-二氯苯基的亚胺或硝酮(II′)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下加氢或

b)一种其R₂为3，4-二氯苯基的酮(III′)与甲胺或N-甲基羟胺反应，可作为中间体得到的亚胺或硝酮(II)在一种含酮催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下加氢，和分离顺式化合物(I′)。

变种a)和b)中加氢反应的适用催化剂是含铜催化剂，例如骨架铜催化剂、载带铜催化剂、亚铬酸铜催化剂、铜-锌氧化物催化剂、硼化铜催化剂或漆烟铜催化剂。

在本发明工艺的一种较好实施方案中，该催化剂中存在着除铜外的进一步元素。实例是铝、铬、锌、钡、锰、锆、钒、钼、钛、钽、铌、钨、镍、钴、铋、锡、锑、铪、铼、铁、镉、铅、锗、及其混合物。所添加元素的数量可以在宽阔区间内变化。以所使用铜的数量为基准，它可以在10ppm～200％的范围内。特别适用的元素是铝、锌、铬、钡和锰。这些元素可以诸如以氧化物或盐例如铬酸盐的形式存在。

阮内铜是适用骨架铜催化剂的一个实例。

载体的实施是炭、氧化铝、二氧化硅、Cr₂O₃、二氧化铬、氧化锌、氧化钙、氧化镁、硫酸钡和磷酸铝。该铜可以以结合到该载体的约1.0～20.0％(重量)的数量存在。

适用的亚铬酸铜催化剂的实验式为CuO·CuCr₂O₄。CuCr₂O₄是已知的，参照C.A.R.N.12018-10-9和《格梅林无机化学手册》第8版铜卷B部分，问题3系统号60第60页。另一个惯用名称是铬(III)酸铜(II)。CuO与CuCr₂O₄比例不同的亚铬酸铜催化剂、阮内铜催化剂和铜-锌-铝氧化物催化剂是商业上可得的，有的呈纯粹形式，有的呈掺杂上述元素的形式。

在本发明工艺的一种较好实施方案中，所使用的含铜催化剂是亚铬酸铜催化剂或以氧化物形式包含铜、锌、钡和铝的催化剂。

所提到的催化剂，以所使用起始原料的数量为基准，是以约0.1～100％(重量)、尤其1～20％(重量)的数量存在于反应混合物中的。

该含铜催化剂可以以各种不同方式用于该工艺中：

—呈备用催化剂形式；

—呈预加氢催化剂形式；或

—呈从适用前体物例如铜盐或氧化物和进一步的化合物原位制备的催化剂的形式。

预加氢可以诸如进行如下：该催化剂在一种适用溶剂中的悬浮液在5～150巴氢气下在80～250℃处理半小时～5小时；或在常压～50巴在100～500℃让氢气从干催化剂上通过。

在本发明工艺的一种较好实施方案中，所使用的催化剂是通过在用于该亚胺或硝酮加氢的溶剂中加氢(“预加氢”)活化的。当该工艺以间歇方式进行时，加氢之后，该催化剂可以诸如用过滤法分离出去。

亚胺(II)可以通过酮(II)与一种能引入基团R₁-N的化合物、尤其伯胺、较好甲胺反应来制备。亚胺(II)的制备是用类似于US-A4536518中所述的方法进行的。

硝酮(II)可以通过酮(II)与一种能引入基团R₁-N→O的化合物、例如有R₁取代的羟胺、尤其N-甲基羟胺反应来制备。硝酮(II)的制备是通过类似于WO98/27050中所述的那种方法进行的。

加氢是在一种质子有机溶剂的存在下进行的。适用的质子有机溶剂是，例如，一元和多元醇、较好C₁-C₅一元醇，例如异丙醇、正丁醇、甲醇，或非常特别好的是乙醇。也可以使用各种质子溶剂的混合物。

在变种b)中，如果愿意，可以添加酸性助剂，例如有2个以上碳原子的有机一元或多元酸如乙酸、丙酸或丙二酸，无机酸如硫酸，路易斯酸如三氟化硼，或固体酸如沸石或Nafion^和/或干燥剂如硫酸钠。

在变种b)中，添加过量可多达50摩尔的所使用胺，例如呈甲胺气形式或作为诸如在乙醇中的溶液的甲胺。

在两个变种中，该工艺都可以有利地在液相中要么间歇式地要么连续式地进行，尤其使用一种催化剂悬浮液作为液相加氢或在泡罩塔中进行或使用一种成形催化剂在一种喷淋床中进行。该反应也可以在一种流态床中使用粉状催化剂或在一种固定床中使用一种成形催化剂的气相中进行。

该加氢可以在宽阔的温度范围内进行。已发现60℃～约250℃、尤其90～150℃的温度是有利的。

加氢中的氢压可以在宽阔的区间内变化，例如1～100巴、较好5～50巴、尤其10～20巴。所采用的氢压基本上取决于可供利用的加氢设施。代替分子氢，也可以在约100℃的相对高温使用一种氢给体例如异丙醇。

反应时间可以在宽阔的区间内变化。它取决于所使用的催化剂、取决于氢压、取决于反应温度、和取决于所使用的加氢设施。它可以是诸如半小时到24小时。约半小时至2小时的反应时间是有利的。

反应产物的分离是用已知方法进行的，在实施例中有描述。随后可以用惯常分离方法例如制备型薄层色谱法、制备型HPLC、制备型气相色谱法等进行催化剂和溶剂的脱除。从外消旋偏亚环己基胺得到的顺式外消旋体，不进一步精制就可以借助于已知的对映体分离方法拆析成光学纯对映体，例如借助于用手性担体的制备色谱法(HPLC)或通过使用光学纯沉淀剂例如使用D-(-)-或L-(-)-扁桃酸或者(+)-或(-)-10-樟脑磺酸的沉淀或结晶进行。当使用对映体纯的4-取代偏亚环己基胺作为起始原料时，本发明的加氢工艺直接给出对映体纯的4-取代环己基胺。

本发明同样提供含铜催化剂用于偏亚环己基胺的非对映体选择性加氢的用途。给予优先考虑的是使用亚铬酸铜催化剂、CuCrBa氧化物或CuZnAl氧化物催化剂进行偏亚环己基胺的非对映选择性加氢。

以下实施例说明本发明。

实施例1

将预加氢的催化剂(CuCrBa氧化物，2％，以亚胺起始原料为基准)置于一个高压釜中，添加15g 4-(3，4-二氯苯基)-1-甲基亚氨基-1，2，3，4-四氢萘，该混合物覆盖30ml乙醇。

将高压釜密封、用氮气置换空气。随后用氢气置换氮气，设定初压为12巴氢气，开动搅拌器。然后把高压釜加热到130℃，在90℃以上可以观察到反应开始。在达到130℃的温度以后反应需要约45～1小时氢气吸收才会停止。加氢时间是约20分钟。随后使高压釜冷却，将催化剂滤出，溶液用旋转蒸发器蒸发。

借助于HPLC测定所得到的4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺的顺/反比是：99.6∶0.4。

产率：纯顺式外消旋体的理论产率的86％。

实施例2

重复实施例1中所述的程序，所不同的是，加氢是在150℃(而不是130℃)进行的。加氢时间仍然是20分钟。

所得到的4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺的顺/反比是：98.8∶1.2。

产率：纯顺式外消旋体的理论产率的83％。

实施例3

重复实施例1中所述的程序，所不同的是，以该亚胺为基准的催化剂浓度是7％。

所得到的4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺的顺/反比是：97∶3。

产率：纯顺式外消旋体的理论产率的85％。

实施例4～6

重复实施例1中所述的程序，所不同的是用等量甲醇、异丙醇或正丁醇代替30ml乙醇。

Claims (10)

1.下式化合物的一种制备工艺式中R₁和R₂彼此独立地是烃基，A是取代基，m是一个限定取代基A的数目的0～4的整数，该工艺包含

a)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下使下式的偏亚环己基胺加氢

式中n是0或1，R₁、R₂、A和m按以上定义；或

b)使下式的酮与一种能引进R₁-N→(O)_n基团的化合物反应

式中R₂、A和m按以上定义，在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下使可作为中间体得到的该亚胺或硝酮(II)加氢，和分离顺式化合物(I)。

2.式I化合物的一种制备工艺，其中，烃基R₁或R₂选自下列组成的一组：C₁-C₂₀烷基、C₄-C₁₂环烷基、C₄-C₁₂环烯基、C₂-C₁₁杂环烷基、碳环C₆-C₁₆芳基、C₂-C₁₅杂芳基、碳环C₇-C₁₆芳烷基和C₂-C₁₅杂芳烷基；而且被选自下列组成的一组的官能团取代：氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、羟基、羧基和卤素；m是2；A是取代基R₃和R₄，后两者独立地或合在一起是饱和脂肪族的、环脂族的或杂环脂族的基团或者碳环的、杂环的或碳环-杂环的基团，这些基团可以以任何方式与这种类型的进一步基团组合，或者被选自下列组成的一组的官能团取代：氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、羟基、羧基和卤素；该工艺包含

a)用有对应取代的亚胺(II)进行工艺变种a)，其中，m是2且R₁、R₂、R₃和R₄同以上定义，或

b)用有对应取代的酮(II)进行工艺变种b)，其中，m是2且R₃和R₄同以上定义。

3.按照权利要求1或2的、下式化合物的顺式对映体对的制备工艺

和

式中R₁是C₁-C₄烷基且R₂是芳基，其中

a)下式的亚胺或硝酮

式中R₁是甲基且R₂是3，4-二氯苯基，在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下加氢；或

b)下式的酮

式中R₂同以上定义，与一种能引进基团R₁-N的化合物反应，可作为一种中间体得到的该亚胺或硝酮(II)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下原位加氢，和分离该化合物(I′)。

4.按照权利要求3的顺式化合物(I′)的制备工艺，式中R₁是甲基且R₂是3，4-二氯苯基，其中

a)其R₁是甲基且R₂是3，4-二氯苯基的亚胺或硝酮(II′)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下加氢，或

b)其R₂是3，4-二氯苯基的酮(III′)与甲胺或N-甲基羟胺反应，可作为一种中间体得到的该亚胺或硝酮(II)在一种含铜催化剂的存在下并在一种质子溶剂的存在下加氢，和分离该顺式化合物(I′)。

5.按照权利要求1～4中任何一项的工艺，其中，化合物(I)是通过在一种亚铬酸铜、CuCrBa氧化物或CuZnAl氧化物催化剂的存在下加氢制备的。

6.按照权利要求1～5中任何一项的工艺，其中，所使用的质子溶剂是一种一元或多元醇。

7.按照权利要求6的工艺，其中，所使用的质子溶剂是一种C₁-C₅一元醇。

8.按照权利要求7的工艺，其中，所使用的质子溶剂是乙醇。

9.一种含铜催化剂用于环状亚胺的顺式选择性加氢的用途。

10.一种亚铬酸铜催化剂、一种CuCrBa氧化物或一种CuZnAl氧化物催化剂按照权利要求9用于偏亚环己基胺的顺式选择性加氢的用途。