WO2014001075A1 - Verfahren zur racemisierung von optisch aktiven arylalkyl -aminen - Google Patents

Verfahren zur racemisierung von optisch aktiven arylalkyl -aminen Download PDF

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WO2014001075A1
WO2014001075A1 PCT/EP2013/061959 EP2013061959W WO2014001075A1 WO 2014001075 A1 WO2014001075 A1 WO 2014001075A1 EP 2013061959 W EP2013061959 W EP 2013061959W WO 2014001075 A1 WO2014001075 A1 WO 2014001075A1
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ethylamine
naphthyl
formula
amine
radical
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PCT/EP2013/061959
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English (en)
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Inventor
Marcus Georg Schrems
Original Assignee
Basf Se
Basf Schweiz Ag
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Application filed by Basf Se, Basf Schweiz Ag filed Critical Basf Se
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/86—Separation
    • C07C209/88—Separation of optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for the racemization of optically active amines of the formula I.
  • R1 and R2 are different, R1 is an aryl, arylalkyl, or heteroaryl R2 is a linear, branched or cyclic alkyl radical or a heterocyclic radical and R3 is a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl, an arylalkyl, an aryl, a heteroaryl radical or a heterocyclic radical, where the radicals R1 and R2 to form a ring-shaped structure, and where R1 to R3 can carry substituents selected from the group consisting of alkyl (linear, branched or cyclic), alkoxy, hydroxy, halogen, aryloxy, amino, alkylamino and dialkylamino ,
  • Optically active amines of the formula I are z. B. valuable pharmaceuticals and intermediates for the preparation of active ingredients. Often, only one of the two enantiomers (based on the asymmetric carbon atom shown in Formula I) is effective or more effective than the other enantiomer. Accordingly, the two enantiomers are also referred to herein as "desired enantiomer” and "undesired enantiomer”.
  • Optically active amines of the formula I can be obtained, for example, by racemate resolution. One method for this is the so-called classical racemate resolution, as described, for example, by Faigl et al. (Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 519).
  • Another method is the enzymatic racemate resolution, as described for example in US 5,728,876.
  • the undesired enantiomer is also obtained in both methods, so that the yield is ideally only 50%, in the ideal case. Therefore, in order to increase the overall yield of the process and reduce the cost of the material, it is desirable to racemize the unneeded, undesired enantiomer and recycle it to racemate resolution.
  • Such racemizations are described in the literature (Parvulescu et al., Top. Catal.
  • DE 2442845 A describes a process for the racemization of optically active amines by means of catalysts which contain alkali metals as active component, for example precipitated onto a solid carrier such as aluminum oxide.
  • Raney cobalt or Raney nickel suspension catalysts usually in the presence of hydrogen - for the racemization of optically active amines has also been described (Parvulescu et al., Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1113, US 4,990,666 ;
  • WO 00/47546 discloses a process for the racemization of optically active amines by reacting the optically active amine in the presence of hydrogen and a hydrogenation / dehydrogenation catalyst at elevated temperature by carrying out the reaction in the liquid phase and the catalyst, the catalytically active constituents copper, Silver, iron, cobalt, nickel, ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iridium and / or platinum and a support material selected from the group consisting of alumina, zirconia, titania, carbon and oxygen-containing compounds of silicon.
  • WO 00/29357 in turn, relates to a corresponding process for the racemization in the gas phase.
  • No. 6,060,624 relates to a process for the racemization of certain optically active primary ss-alkoxy-alkylamines by reaction on a nickel or cobalt catalyst in the presence of hydrogen and ammonia.
  • EP 1215197 describes a process for the preparation of racemic mixtures of optically active amines using hydrogenation catalysts containing copper and zinc at elevated temperature in the presence of hydrogen.
  • the use of certain metal catalysts or under certain reaction conditions for the racemization may lead to a hydrodeamination of the amines as an undesirable side reaction (CH 351975 A).
  • CH 351975 A undesirable side reaction
  • 1-ethylnaphthalene can be formed, resulting in yield losses for the amine.
  • the process should allow the racemization of optically active amines with aryl groups, in particular of those aryl groups which have fused ring systems, with the utmost avoidance of nuclear hydrogenation and / or other side reactions.
  • R1 is an aryl, arylalkyl or heteroaryl radical
  • R 2 is a linear, branched or cyclic alkyl radical, or a heterocyclic radical
  • R 3 is hydrogen, linear, branched or cyclic alkyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclic,
  • radicals R1 and R2 can be connected to one another to form an annular structure
  • radicals may carry substituents selected from the group consisting of alkyl (linear, branched or cyclic), alkoxy, hydroxy, halogen, aryloxy, amino, alkylamino and dialkylamino,
  • the optically active amines of the formula I by reacting the optically active amines of the formula I to racemization product in the presence of hydrogen and a hydrogenation / dehydrogenation catalyst at elevated temperature of 100 to 300 ° C, which is characterized in that the hydrogenation / dehydrogenation catalyst, the active components nickel, cobalt and copper, which are present before activation with a reducing agent, preferably completely or partially in the form of their oxides, contains,
  • the catalyst comprises at least one inert carrier material, preferably selected from the group consisting of aluminum oxide, silicon dioxide, titanium dioxide, zirconium oxide, magnesium oxide, iron oxide, cerium oxide and carbon.
  • Support materials are, for example, Al 2 O 3, SiO 2, ZrO 2, TIO 2, MgO, Fe 2 O 3 or CeO 2.
  • Carbon can be used for example in the form of activated carbon as a carrier material.
  • the catalyst particularly preferably comprises at least one inert oxidic support material. selected from the group consisting of alumina, silica and zirconia, for example zirconia.
  • the oxidic support material z. B. by precipitation of the corresponding nitrate (zirconium nitrate, for example) containing aqueous solution with soda and subsequent filtration, drying and optionally calcination of the resulting precipitate can be prepared.
  • nitrate zirconium nitrate, for example
  • a carrier-free catalyst full catalyst
  • the racemization according to the invention can be carried out in the gas phase or preferably in the liquid phase, discontinuously or preferably continuously, the catalyst preferably being arranged as a fixed bed in the reactor.
  • the amine R 3 NH 2 When working in the presence of the amine R 3 NH 2, generally up to 10 molar equivalents, preferably up to 5 molar equivalents, more preferably up to 3 molar equivalents, for example 1 to 3 molar equivalents of the amine R 3 NH 2 relative to the amine the formula I used.
  • the R3NH2 excess may also be greater than 10 molar equivalents based on the amine of the formula I.
  • the reaction is carried out at a hydrogen partial pressure of 0.1 to 10 bar, preferably 0.1 to 7 bar, more preferably 1 to 7 bar. It can be carried out in the presence of an inert diluent which is gaseous under the chosen reaction conditions, such as nitrogen and / or argon.
  • an inert diluent which is gaseous under the chosen reaction conditions, such as nitrogen and / or argon.
  • the optically active amine of the formula I is passed in gaseous form continuously over the catalyst in a reactor, for example a tubular reactor heated from the outside, in a gas stream containing hydrogen which is sufficiently large for vaporization and advantageously the amine R 3 NH 2.
  • the required gas stream is preferably obtained by a cycle gas method, wherein, for example, at a Katalysator—volumen of 1 I a circulating gas of about 5 to 10 m 3 / h (volume converted to normal conditions) and an exhaust gas of about 250 to 350 l / h is driven ,
  • the catalyst loading is generally in the range of 0.1 to 2, preferably 0.1 to 1, particularly preferably 0.3 to 0.8 kg of amine of formula I per liter of catalyst (bulk volume) and hour.
  • the optically active amine of the formula I in the presence of hydrogen and advantageously the amine R3NH2, liquid over the catalyst, which is usually in a preferably heated from outside fixed bed reactor, for. B. tubular reactor is located.
  • a Kreisgasfahrweise is advantageous, for example, at a Katalysator exactlyvolumen of 1 I, a circulating gas of about 0.01 to 1 m 3 / h (volume converted to normal conditions) and an exhaust gas amount of about 10 to 300 l / h is driven.
  • the catalyst loading is generally in the range of 0.05 to 2, preferably 0.1 to 1, more preferably 0.2 to 0.6 kg of amine of formula I per liter of catalyst (bulk volume) and hour.
  • the temperatures selected for the racemization in the liquid phase and in the gas phase are in the range of 100 to 300 ° C, preferably 150 to 250 ° C, more preferably 160 to 220 ° C, most preferably 170 to 210 ° C, preferably so long until the desired ee value of, for example, 30%, preferably 10%, particularly preferably 5%, is reached or fallen short of.
  • the racemization batch is usually subjected to the racemization conditions according to the invention for a period of from 2 to 24 hours.
  • the racemization of the optically active amine of the formula I in the liquid phase can be carried out in the presence of an inert diluent or solvent which is liquid under the selected reaction conditions, such as tetrahydrofuran, dioxane, N-methylpyrrolidone and / or ethylene glycol dimethyl ether. Both when carrying out the process in the gas phase and in the liquid phase, it is possible to use higher temperatures, higher total pressures and higher catalyst loads than stated above.
  • the hydrogen, the possibly used amine of the formula R 3 NH 2 and the diluent or solvent which may be used are removed (for example by distillation), which can be recycled, and the resulting cooled crude reaction product which essentially comprises racemic amine of the formula I, for example by fractional rectification at atmospheric pressure or at reduced pressure.
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention comprises, as active components, the elements nickel, cobalt and copper, which before activation with a reducing agent are preferably completely or partly in the form of their oxides. Suitable hydrogenation / dehydrogenation catalysts are described, for example, in EP 382049 A, EP 963975 A and EP 1 106600 B.
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalysts can be used as a supported catalyst in which the active components (nickel, cobalt and copper, or their oxides, if appropriate supplemented by one or more further active components) are applied to a support material.
  • the active components nickel, cobalt and copper, or their oxides, if appropriate supplemented by one or more further active components
  • the application method there are no restrictions.
  • a nickel salt solution, a cobalt salt solution and a copper salt solution or a solution containing nickel cobalt and copper salt can be applied to the preformed carrier in one or more impregnation stages in the form of powders, spheres, strands or tablets.
  • the impregnated support is then dried and optionally calcined. Such impregnation are z. As described in EP 599180 A, EP 673918 A.
  • a nickel salt solution, a cobalt salt solution and a copper salt solution or a solution containing nickel cobalt and copper salt may be applied by precipitation onto the preformed carrier, which in a particularly preferred embodiment is a powder in an aqueous suspension.
  • the precipitation takes place according to the methods known in the prior art.
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalysts can also be used as a full catalyst, in which the active components (nickel, cobalt and copper, or their oxides, if appropriate supplemented by one or more further active components) are combined without carrier material.
  • Such unsupported unsupported catalysts can be prepared, for example, by precipitating the active components from a nickel salt solution, a cobalt salt solution and a copper salt solution or a solution containing nickel cobalt and copper salt in the absence of a carrier, optionally in the presence of one or more further active components (for example also as a solution or solution component).
  • the precipitates obtained from the precipitation process are usually filtered in a conventional manner and preferably washed alkali-free - as described for example in DE 198 09 418 A - and at temperatures of 50 to 150 ° C, preferably at about 120 ° C, dried.
  • the nickel, cobalt and copper-containing hydrogenation / dehydrogenation catalyst is still calcined prior to use for the racemization process according to the invention.
  • Calcined for example, 0.5 to 10 h, at a temperature of generally 200 to 600 ° C, in particular 300 to 500 ° C.
  • all the copper (I) and / or copper (II) salts soluble in the solvents used in the application such as, for example, nitrates, carbonates, acetates, oxalates or ammonium complexes, and correspondingly nickel, can be used as starting materials for catalyst preparation - And cobalt salts, are used.
  • Nickel nitrate, cobalt nitrate and copper nitrate are particularly preferably used.
  • the above-described dried and preferably calcined catalyst powder is preferably pressed into tablets, rings, ring tablets, extrudates, honeycomb bodies or similar shaped bodies.
  • all suitable from the prior art methods are applicable.
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention preferably contains after drying and before activation with a reducing agent
  • At least 3% by weight preferably from 5 to 50% by weight, particularly preferably from 10 to 30% by weight, of oxygen-containing compounds of the copper, calculated as CuO,
  • the oxygen-containing compounds of the nickel, cobalt and copper (calculated as NiO, CoO or CuO) in the sum of 5 to 90 wt .-%, in particular 15 to make
  • the catalyst including any further active components such as zirconia or molybdenum oxide, any support materials, any additives and any deformation aids) after drying and before activation with a reducing agent.
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention additionally comprises at least one further active component selected from the group consisting of zirconium, molybdenum and palladium, which is present before activation with a reducing agent wholly or partly in the form of their oxides, preferably zirconium oxide is used further active component.
  • molybdenum oxide and / or palladium oxide as a further active component, these are preferably used in a proportion of 0.01 to 15 wt .-%, in particular 0.1 to 5 wt .-%, in each case based on the sum of the oxygen-containing Compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO, CoO or CuO) after drying and before activation with a reducing agent.
  • zirconium oxide as a further active component, this is preferably used in a proportion of 1 to 75 wt .-%, in particular 10 to 60 wt .-%, based on the sum of the oxygen-containing compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO, CoO, or CuO) after drying and before activation with a reducing agent.
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention after drying and before activation with a reducing agent preferably contains in total from 25 to 600% by weight, in particular from 200 to 400% by weight, of carrier materials selected from the group of alumina, silica, zirconia, titania, magnesia, iron oxide and ceria each calculated as Al 2 O 3, SiO 2, ZrO 2, TioO 2, MgO, Fe 2 O 3 or CeO 2, based on the sum of the oxygen-containing compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO , CoO or CuO).
  • carrier materials selected from the group of alumina, silica, zirconia, titania, magnesia, iron oxide and ceria each calculated as Al 2 O 3, SiO 2, ZrO 2, TioO 2, MgO, Fe 2 O 3 or CeO 2, based on the sum of the oxygen-containing compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO , CoO or CuO).
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention contains in total from 25 to 600% by weight, in particular from 200 to 400% by weight, of carrier materials selected from the group consisting of aluminum oxide, Silica and zirconia, each calculated as Al2O3, S1O2, or ZrO2, based on the sum of the oxygenated compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO, CoO and CuO, respectively).
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention contains from 25 to 600% by weight, in particular from 200 to 400% by weight, of zirconium oxide as support material (calculated as ZrO 2) to the sum of the oxygenated compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO, CoO and CuO, respectively).
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention contains no zinc-containing compound (including metallic zinc) or at least less than 1% by weight, preferably less than 0.1% by weight thereof (calculated as ZnO) to the sum of the oxygen-containing compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO, CoO or CuO) after drying and before activation with a reducing agent
  • the cement used is preferably an alumina cement. More preferably, the alumina cement consists essentially of alumina and calcia, and more preferably consists of about 75 to 85 weight percent alumina and about 15 to
  • the at least one additive selected from the group consisting of pulverulent copper, copper platelets and pulverulent cement can be added in an amount of 1 to 40 wt.%, Preferably 2 to 30 wt.% And particularly preferably 5 to 20 Wt .-%, each based on the sum of the oxygen-containing compounds of nickel, cobalt and copper (each calculated as NiO, CoO or CuO) after drying and before activation with a reducing agent.
  • Preferred additives are powdered copper and / or copper platelets. Particularly preferred additives are copper platelets.
  • one or more deformation aids may be added to the catalyst material (active components and optionally support materials) prior to molding.
  • the addition of the molding aids may be carried out before, after or simultaneously with the addition of the additives mentioned above if both one or more of these additives and one or more molding aids are used.
  • Typical deformation aids are graphite and stearic acid.
  • Preferred deformation aid is graphite.
  • one or more deformation aids selected from the group consisting of graphite and steric acid, added in a proportion of 1 to 40 wt .-%, preferably 2 to 30 wt .-% and particularly preferably 2 to 20 wt .-% , in each case based on the sum of the oxygen-containing compounds of nickel, cobalt and copper (in each case calculated as NiO, CoO or CuO) after drying and before activation with a reducing agent.
  • the catalyst molding obtained after the deformation may optionally be calcined at least once, generally over a period of 0.5 to 10 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • the temperature in this at least one calcination step is generally in the range of 200 to 600 ° C, in particular 300 to 500 ° C.
  • the oxidic hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention can be used in non-calcined or preferably in calcined form.
  • the oxidic hydrogenation / dehydrogenation catalyst according to the invention can be used activated or not activated. Preferably, the catalyst is activated before use.
  • the catalyst molding is activated before use by treatment with reducing media, for example by heating in an atmosphere of reducing gases, such as hydrogen or hydrogen inert gas mixtures (eg hydrogen / nitrogen mixtures), preferably at temperatures in the range of 100 to 500 ° C.
  • reducing gases such as hydrogen or hydrogen inert gas mixtures (eg hydrogen / nitrogen mixtures)
  • the activation takes place either in advance in a reduction furnace or after installation in the reactor. If the catalyst has been activated in advance in the reduction furnace, it is installed in the reactor and charged directly under hydrogen pressure with the optically active amine of the formula I to be racemized.
  • reducing gases for example hydrogen, preferably hydrogen inert gas mixtures, in particular hydrogen / nitrogen mixtures, preferably at temperatures in the range of 100 to 500 ° C, more preferably prereduced in the range of 150 to 350 ° C (activation).
  • reducing gases for example hydrogen, preferably hydrogen inert gas mixtures, in particular hydrogen / nitrogen mixtures, preferably at temperatures in the range of 100 to 500 ° C, more preferably prereduced in the range of 150 to 350 ° C (activation).
  • a mixture with a hydrogen content in the range from 1 to 100% by volume, particularly preferably in the range from 1 to 50% by volume is used.
  • R 1 and R 2 of the amine of the formula I are different.
  • R 1 is an aryl, arylalkyl or heteroaryl radical
  • R 2 is a linear, branched or cyclic alkyl or heterocyclic radical
  • R 3 is a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic alkyl, an arylalkyl, a Aryl, a heteroaryl radical or a heterocyclic radical, where the radicals can also carry substituents selected from the group consisting of alkyl (linear, branched or cyclic), alkoxy, hydroxyl, halogen, aryloxy, amino, alkylamino and dialkylamino, which are inert under the reaction conditions.
  • the radicals R 1 and R 2 may be linked together to form an annular structure, as for example in the case of 1-aminoindan and 1-aminotetralin.
  • R1 means
  • Arylalkyl radical preferably C7-20-arylalkyl, such as benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1 -
  • aryl radical preferably C 6-20 -aryl, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-
  • Anthryl in particular 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl or 9-anthryl, or
  • Heteroaryl radical preferably C 3-15 heteroaryl, such as 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, quinolinyl,
  • R1 is preferred
  • Aryl radical having 10-20 C atoms and at least one fused ring system such as 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, in particular 1-naphthyl or 2-
  • Heteroaryl radical having 8-15 C-atoms and at least one fused ring system, such as quinolinyl or isoquinolinyl.
  • R2 means
  • linear, branched or cyclic alkyl radical preferably C1 -20-alkyl
  • C 1-12 -alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, sec. Pentyl, neo-
  • Pentyl 1, 2-dimethylpropyl, n-hexyl, iso-hexyl, sec-hexyl, cyclopentylmethyl, n-heptyl, iso-heptyl, cyclohexylmethyl, n-octyl, 2-ethyl-hexyl, n-nonyl, isononyl , n-decyl, iso-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, iso-dodecyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, most preferably C 1-8 -alkyl, such as methyl, ethyl, n -propyl iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, ter
  • heterocyclic radical preferably C 3-15 -heterocycloalkyl, such as N-alkylpiperidin-3-yl, N-alkylpiperidin-4-yl, N, N'-dialkylpiperazin-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl or N- Alkylpyrrolidin-3-yl,
  • R3 means
  • linear, branched or cyclic alkyl radical preferably C1 -20-alkyl
  • C 1 -C 12 -alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
  • Arylalkyl radical preferably C7-20-arylalkyl, such as benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, phenanthrylmethyl, 4-tert-butylphenylmethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3 Phenylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl or 4-phenylbutyl,
  • aryl radical preferably C 6-20 -aryl, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, in particular 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl or 9-
  • Heteroaryl radical preferably C 3-15 heteroaryl, such as 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, quinolinyl,
  • R3 particularly preferably represents a hydrogen atom.
  • the radicals R 1 to R 3 may independently of one another carry inert substituents under the reaction conditions, preferably selected from the group consisting of C 1-20 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 1-20 -alkoxy, hydroxy, halogen, C 6-20 -aryloxy, Amino, C 1 -C 20 -alkylamino and C 2 -C 20 -dialkylamino, particularly preferably selected from the group consisting of C 1 -C 20 -alkoxy, hydroxyl, halogen, C 6 -C 20 -aryloxy, amino, C 1 -C 20 -alkylamino and C 2 -C 20 -alkylamino dialkylamino.
  • the number of these substituents on the radicals R1 to R3 can be 0 to 5, preferably 0 to 3, in particular 0, 1 or 2, depending on the nature of the radical.
  • Suitable substituents are, in particular:
  • C1 -20-alkoxy preferably C1-C8-alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso- Pentoxy, sec-pentoxy, neo-pentoxy, 1,2-dimethylpropoxy, n-hexoxy, iso-hexoxy, sec-hexoxy, n-heptoxy, iso-heptoxy, n-octoxy, iso-octoxy, iso-octoxy,
  • C 1-4 -alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, hydroxy (-OH),
  • Halogen such as, for example, chlorine atom or fluorine atom
  • C 6-20 aryloxy for example phenoxy, 1-naphthoxy or 2-naphthoxy, preferably phenoxy,
  • C1 -20-alkylamino preferably C1 -12-alkylamino, especially C1 -8-alkylamino, such as methylamino,
  • alkyl and alkoxy groups are to be understood as meaning only saturated groups without C-C multiple bonds.
  • an alkyl group is to be understood as meaning a linear, branched or cyclic alkyl group.
  • Preferred amines of the formula I are those in which
  • R 1 is an aryl radical, preferably a phenyl or naphthyl radical
  • R 2 represents an alkyl radical, preferably a linear, branched or cyclic C 1-12 -alkyl radical
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a linear, branched or cyclic C 1-12 -alkyl radical, particularly preferably a hydrogen atom,
  • R 1 to R 3 are each independently 0 to 3 substituents selected from the group consisting of linear C 1-12 -alkyl, branched C 1-12 -alkyl, cyclic C 1-12 -alkyl, linear C 1-12 -alkoxy, branched C 1 - 12-alkoxy, C1-C12 cyclic alkoxy, hydroxy, fluoro and chloro, and
  • R 1 and R 2 may be linked to one another to form an annular structure, for example in the case of 1-aminoindan and 1-aminotetralin.
  • R1 is a phenyl radical.
  • R1 is a naphthyl radical.
  • the undesired enantiomer of the amine of formula I obtained by racemate resolution of the racemic amine of formula I in the desired and the unwanted enantiomer of the amine of formula I (based on the asymmetric carbon atom shown in formula I. ), is used as the optically active amine of the formula I, and the racemization product is recycled back to the racemate resolution, so that the desired enantiomer of the amine of the formula I is obtained as the end product of the overall process.
  • undesirable enantiomer and “desired enantiomer” are meant in this context also corresponding fractions in which the respective enantiomer is enriched in comparison to the other enantiomer.
  • racemate resolution takes place according to the methods known in the prior art.
  • the racemic amine of the formula I can be reacted, for example, with a chiral auxiliary acid (for example R-mandelic acid) to form diastereomeric salts, which can be separated into the salts of the two enantiomers by means of fractional crystallization.
  • a chiral auxiliary acid for example R-mandelic acid
  • a further possibility of the racemate resolution of racemic amines of the formula I is the enantioselective acylation in the presence of a hydrolase (WO 95/08636, WO 96/23894), with acylating agent (eg ethyl methoxyacetate) and hydrolase (eg a lipase) being selected in this way in that the amides derived from the enantiomers of the amine of the formula I are enzymatically cleaved with different selectivity by the hydrolase.
  • the amines can then be separated from the amides and the separated amides can be converted back to the amine of the formula I (WO 97/10201).
  • racemate resolution is chiral chromatography, in which a chromatic separation medium is used, for which the enantiomers to be separated have different retention times. All processes of racemate resolution have in common that a racemic mixture is separated into two fractions, in each of which one of the two enantiomers is enriched. In order to separate the enantiomers as completely as possible from one another, it is generally expedient to carry out the separation step of the racemate resolution repeatedly.
  • the invention thus also provides a process for obtaining the desired enantiomer of the amine of the formula I (based on the asymmetric carbon atom shown in formula I) starting from the racemic amine of the formula I, comprising the steps
  • step (d) recycling the racemic amine of formula I obtained in step (c) into the racemate resolution of step (b),
  • the hydrogenation / dehydrogenation catalyst contains the active components nickel, cobalt and copper, which prior to activation with a reducing agent are preferably present wholly or partly in the form of their oxides,
  • step (c) is carried out as described above for the racemization according to the invention.
  • the ratio of the desired enantiomer of the amine of the formula I to the undesired enantiomer of the amine of the formula I in fraction A is preferably at least 60:40, particularly preferably at least 80:20 and very particularly preferably 90:10, corresponding to an enane. isomer excess (ee value) of preferably at least 20%, more preferably at least 60%, and most preferably at least 80%.
  • ee value [(m + - m.) / (M + + m.)] * 100%, where m + is the molar fraction of the excess enantiomer and m , indicate the molar fraction of the lower enantiomer.
  • the product of racemization has a low ee value.
  • the racemization of optically active amines of the formula I according to the invention achieves an ee value of not more than 30%, particularly preferably not more than 10%, very particularly preferably not more than 5%.
  • Amines of the formula I which, in addition to the one shown in formula I, also have one or more further asymmetric C atoms, ie which are diastereomers or diastereomer mixtures, can be reacted in the same way by means of the process according to the invention.
  • the terms “enantiomers”, “racemization” and “racemate cleavage” in the context of this invention are understood to include diastereomers, isomerization or diastereomer separation, respectively, in the case where the process according to the invention is used on amines of the formula I which contain one or more further asymmetric carbon atoms in addition to the asymmetric carbon atom shown in formula I.
  • racemization of the optically active amine of the formula I or the desired and undesired enantiomers of the amine of the formula I and the racemic Amine of formula I refer to the asymmetric carbon atom shown in formula I as the center of chirality.
  • the catalyst was prepared as described in EP 963975 A for "Catalyst A.” It had the composition: 28 wt% Ni (calculated as NiO), 28 wt% Co (calculated as CoO), 1 wt. % Cu (calculated as CuO) and 33% by weight Zr (calculated as ZrO2) based on the total catalyst mass (sum of the oxygen-containing compounds of nickel, cobalt, copper and zirconium (in each case calculated as NiO, CoO, CuO or ZrO2).
  • Example 2 Example 2:
  • the mixture contained 5% of 1-ethylnaphthalene, 84% of 1- (1-naphthyl) -ethylamine and 9% of a high boiler, presumably bis (1-naphthalen-1-yl-ethyl) -amine.
  • the proportion of remaining components was less than 1%.
  • the ee value was 0%.
  • the catalyst was activated as described in Example 2, after which the cooled and expanded autoclave was likewise pumped with (R) -1- (1-naphthyl) -ethylamine (86.1 g, ee value: 98.8%). filled and then ammonia (18.4 g) was injected as a liquefied gas.
  • the autoclave was heated to 175 ° C.
  • the autoclave was cooled to 40 ° C and depressurized, the reaction mixture was outgassed and analyzed.
  • the mixture contained 1.5% of 1-ethylnaphthalene, 92% of 1- (1-naphthyl) ethylamine, ⁇ 0.1% of ring-hydrogenated products and 4.3% of a high boiler, presumably bis (1-naphthalene-1 yl-ethyl) amine.
  • the ee value was 35% (R).
  • Example 4 was carried out and analyzed in the same manner as in Example 3, except that only 17.2 g (0.1 mol, ee value: 98.8%) of (R) -1 - (1-naphthyl) ethylamine were used. According to gas chromatographic analysis, the reaction mixture contained 1.5% 1 -
  • Racemization of (R) -1- (1-naphthyl) -ethylamine at 175 ° C and 25 bar Hydrogen Partial Pressure Comparative Example 1 was carried out and analyzed in the same manner as in Example 3, except that 25 bar hydrogen was injected. According to gas chromatographic analysis, the reaction mixture contained 4% of 1-ethylnaphthalene, 85% of 1- (1-naphthyl) -ethylamine, 5.2% of ring-hydrogenated products and 0.5% of a high boiler, presumably bis (1-naphthalen-1-yl) ethyl) amine. The ee value was 3% (R).
  • reaction was stopped when an ee of 99.5% for the unreacted S-enantiomer and 99.1% for the amide of the R-enantiomer was reached.
  • Solid reaction residues were removed by filtration and washed with diethyl ether (50 ml).
  • the combined filtrates were added with 5% aqueous HCl (50 ml) with stirring.
  • the organic phase was washed with water (100 ml).
  • the combined aqueous layers were reextracted with diethyl ether (3 x 70 mL) and the combined organic extracts were dried over sodium sulfate.

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Abstract

Viele optisch aktive Amine sind wertvolle Pharmazeutika und Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen. Häufig ist nur eines der beiden Enantiomere wirksam bzw. unschädlich, so dass die Isolierung dieses Enantiomers aus dem racemischen Gemisch erforderlich ist. Verfahren der Racematspaltung ermöglichen die Auftrennung von racemischen Gemischen in ihre Enantiomere. Dabei ist es sinnvoll, das nicht benötigte Enantiomer wieder zu racemisieren und der Racematspaltung zurückzuführen und so die Ausbeute an dem gewünschten Enantiomer zu verbessern. Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen, insbesondere von Aryl-Alkyl-Aminen, in Gegenwart von Wasserstoff und einem Nickel, Kobalt und Kupfer als Aktivkomponenten enthaltenden Hydrier-/Dehydrierkatalysator bei erhöhter Temperatur.

Description

VERFAHREN ZUR RACEMISIERUNG VON OPTISCH AKTIVEN ARYLALKYL -AMINEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen der Formel I
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in Gegenwart von Wasserstoff und einem Nickel, Kobalt und Kupfer als Aktivkomponenten enthaltenden Hydrier-/Dehydrierkatalysator bei erhöhter Temperatur und bei einem Wasserstoff- partialdruck von maximal 10 bar, wobei R1 und R2 verschieden sind, R1 einen Aryl-, Arylalkyl-, oder Heteroarylrest bedeutet, R2 einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom, einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, einen Arylalkyl-, einen Aryl-, einen Heteroarylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei die Reste R1 und R2 unter Ausbildung einer ringförmigen Struktur miteinander verbunden sein können, und wobei die Reste R1 bis R3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch), Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Aryloxy, Ami- no, Alkylamino und Dialkylamino, tragen können.
Optisch aktive Amine der Formel I sind z. B. wertvolle Pharmazeutika und Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen. Häufig ist nur eines der beiden Enantiomere (bezogen auf das in der Formel I gezeigte asymmetrische C-Atom) wirksam oder wirksamer als das andere Enantiomer. Entsprechend werden die beiden Enantiomere hier auch als„gewünschtes Enantiomer" und„ungewünschtes Enantiomer" bezeichnet. Optisch aktive Amine der Formel I lassen sich beispielsweise durch Racematspaltung erhalten. Eine Methode hierfür ist die sogenannte klassische Racematspaltung, wie sie beispielsweise von Faigl et al. (Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 519) beschrieben wird. Eine weitere Methode ist die enzymatische Racematspaltung, wie sie beispielsweise in US 5,728,876 beschrieben ist. Neben dem gewünschten Enantiomer erhält man bei beiden Methoden auch das unge- wünschte Enantiomer, so dass die Ausbeute selbst im Idealfall nur 50 % beträgt. Um die Gesamtausbeute des Verfahrens zu erhöhen und die Stoffkosten zu senken, ist es daher wünschenswert, das nicht benötigte, ungewünschte Enantiomer zu racemisieren und erneut der Racematspaltung zuzuführen. Derartige Racemisierungen sind in der Literatur beschrieben (Parvulescu et al., Top. Catal.
2010, 53, 931 ; Ebbers et al., Tetrahedron 1997, 53, 9417). So ist beispielsweise eine Methode zur Racematspaltung von 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin beschrieben, in der (R)-1 -(1 -Naphthyl)- ethylamin durch klassische Racematspaltung mit (R)-Mandelsäure erhalten wird und die Fraktion des nicht benötigten, ungewünschten (S)-Enantiomer, welche auch Reste des (R)- Enantiomers enthalten kann, in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Kaliumhydroxid bei 150-160 °C racemisiert wird, wobei der Enantiomerenüberschuss von 85% (S) auf 12% (S) zurückgeht (Mathad et al., Synthetic Communications 201 1 , 41 , 341 ). Ähnliche Racemisierungs- verfahren werden in DE 4038356 A und WO 97/21662 beschrieben, wobei hier eine katalyti- sche Menge einer Base eingesetzt wird. Solche Verfahren sind jedoch aufgrund der großen Mengen an Lösungsmittel und Base, die benötigt werden, nachteilig. Vorteilhafter sind Verfahren, die es erlauben, optisch aktive Amine der Formel I mit Hilfe eines Katalysators, im Idealfall in Gegenwart von wenig bzw. ohne Lösungsmittel zu racemisieren. So werden beispielsweise homogene Ruthenium-Katalysatoren beschrieben, mit denen in Gegenwart eines Lösungsmittels optisch aktive Alkyl-Aryl-Amine racemisiert werden können (Paetzold & Backvall, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17620). Nachteilig an diesen homogenen Katalysa- torsystemen ist, dass derartige - in der Regel teure Katalysatoren - nur schwer vom Produkt abtrennbar sind, große Mengen speziell getrockneter Lösungsmittel benötigt werden, und nur geringe Raum-Zeit-Ausbeute erhalten werden. Besser geeignet für industrielle Verfahren sind daher heterogene Katalysatoren. EP 735018 A, EP 778260 A und EP 791569 A beschreiben Racemisierungsverfahren, bei denen optisch aktive Amine zunächst mit Carbonylverbindungen zu den entsprechenden Iminver- bindungen umgesetzt, anschließend basisch behandelt und schließlich hydrolysiert werden.
DE 2442845 A beschreibt ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen mittels Katalysatoren, die Alkalimetalle als Aktivkomponente enthalten, beispielsweise niedergeschlagen auf einen festen Träger wie Aluminiumoxid.
Auch die Verwendung von Raney-Cobalt oder Raney-Nickel Suspensionskatalysatoren - in der Regel in Gegenwart von Wasserstoff - zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen wurde beschrieben (Parvulescu et al., Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1 13; US 4,990,666;
US 3,954,870; DE 2851039 A; DE 2903589 A; CH 351975 A). Dabei lehrt US 4,990,666, dass hohe Temperaturen, z. B. über 160 °C, die Racematausbeute herabsetzen.
Der Nachteil vieler solcher Suspensionskatalysatoren ist, dass sie als Suspension mit einem Wasseranteil von meist etwa 50 % eingesetzt werden und so nur eine diskontinuierliche Reaktionsführung möglich ist. Zudem stört Wasser bei der Racemisierung, da es zur Bildung von des- tillativ oft schwer abtrennbaren Nebenprodukten führt (z. B. Ketone aus Iminen, und ggf. Weiterreaktion des Ketons zum Alkohol). Es ist daher zweckmäßig das Wasser möglichst vollständig zu entfernen. Dies ist möglich, indem man den Katalysator vor Verwendung mehrfach mit einem Lösungsmittel wäscht. Diese aufwendige Behandlung führt jedoch in der Regel nicht zu einer vollständigen Entfernung des Wassers, so dass immer noch, wenn auch in reduziertem Maße, Nebenreaktionen vorkommen.
Besser geeignet sind daher Festbettkatalysatoren in Form von Strängen, Kugeln oder Pellets oder anderen geeigneten Formkörpern, die gegebenenfalls mit Wasserstoff aktiviert werden. Manche dieser Festbettkatalysatoren bedürfen keiner Aktivierung. Der Vorteil solcher Katalysatoren ist, dass diese nahezu wasserfrei sind und neben einer diskontinuierlichen auch eine kontinuierliche Reaktionsführung ermöglichen. WO 00/47546 offenbart ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen durch Umsetzung des optisch aktiven Amins in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrier- /Dehydrierkatalysator bei erhöhter Temperatur, indem man die Umsetzung in flüssiger Phase durchführt und der Katalysator die katalytisch aktiven Bestandteile Kupfer, Silber, Eisen, Kobalt, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium und/oder Platin und ein Trägermaterial, ausgewählt aus der Gruppe Aluminiumoxid, Zirkoniumdioxid, Titandioxid, Kohlenstoff und sauerstoffhaltige Verbindungen des Siliziums, enthält. WO 00/29357 wiederum betrifft ein entsprechendes Verfahren zur Racemisierung in der Gasphase.
Diverse Palladium-haltige Hydrierkatalysatoren werden in der Literatur für den Einsatz bei der Racemisierung von optisch aktiven Aminen eingehend beschrieben (Parvulescu et al., Chem. Eur. J. 2007, 13, 2034; Parvulescu et al., Applied Catalyst A: General 2009, 368, 9). US 4,096,186 beschreibt ein Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminoalkoholen, wobei der Aminoalkohol mit Ammoniak und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, der bevorzugt Kobalt enthält, in Kontakt gebracht wird. Bei der Umsetzung von optisch aktivem 2-Amino-1 -butanol wird bei einer Racematausbeute von maximal 97,6 % nur ein Racemisierungsgrad von 63 % erreicht. Bei einem Racemisierungsgrad von 99 % wird dagegen nur eine Racematausbeute von 75,1 % erreicht.
US 6,060,624 betrifft ein Verfahren zur Racemisierung von bestimmten optisch aktiven primären ss-Alkoxy-alkylaminen durch Umsetzung an einem Nickel- oder Cobalt-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff und Ammoniak.
EP 1215197 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Gemischen aus optisch aktiven Aminen unter Einsatz von Hydrierkatalysatoren, die Kupfer und Zink enthalten, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Wasserstoff. Bei der Verwendung von bestimmten Metallkatalysatoren bzw. unter bestimmten Reaktionsbedingungen für die Racemisierung kann es zu einer Hydrodeaminierung der Amine als unerwünschte Nebenreaktion kommen (CH 351975 A). So kann beispielsweise bei der Racemisierung von 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin mit bestimmten Katalysatoren und/oder unter bestimmten Reaktionsbedingungen 1 -Ethyl-naphthalin entstehen, und es so zu Ausbeuteverlusten für das Amin kommen.
Weiterhin wird als Nebenreaktion bei der Verwendung von Metallkatalysatoren für die Racemisierung von Aryl-haltigen optisch aktiven Aminen oft eine unerwünschte Kernhydrierung der Aryl-Gruppe beobachtet, insbesondere wenn es sich bei der Aryl-Gruppe um einen Aromaten mit anellierten Ringsystemen handelt. Ein Beispiel für ein solches anelliertes Ringsystem ist der Naphthalin-Rest. So werden bei der Umsetzung von 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators oft verschiedene 1 -(1 -Tetrahydronaphthyl)-ethylamine als Nebenprodukte erhalten. Diese sind destillativ nur schwer und unter hohem Ausbeuteverlust von 1-(1-Naphthyl)-ethylamin abtrennbar.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes wirtschaftliches Verfah- ren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen aufzufinden, bei dem das Verfahrensprodukt mit hohem Racemisierungsgrad bei gleichzeitig hoher Racemisierungsausbeute (Racemataus- beute) und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erhalten wird.
Dabei sollte das Verfahren die Racemisierung von optisch aktiven Aminen mit Arylgruppen, insbesondere von solchen Arylgruppen, die anellierte Ringsysteme aufweisen, unter weitest gehender Vermeidung von Kernhydrierung und/oder anderen Nebenreaktionen ermöglichen.
Demgemäß wurde ein Verfahren gefunden zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen der Formel I
-R3
HN'
R1 R2 in der R1 und R2 verschieden sind,
R1 ein Aryl-, Arylalkyl-, oder Heteroarylrest ist,
R2 ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest, oder ein heterocyclischer Rest ist, und
R3 ein Wasserstoffatom, ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkyl-, ein Arylalkyl-, ein Aryl-, ein Heteroarylrest oder ein heterocyclischer Rest ist,
wobei die Reste R1 und R2 unter Ausbildung einer ringförmigen Struktur miteinander verbunden sein können,
und wobei die Reste Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch), Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Aryloxy, Amino, Alkylamino und Dialkylamino, tragen können,
durch Umsetzung der optisch aktiven Amine der Formel I zum Racemisierungsprodukt in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrier-/Dehydrierkatalysator bei erhöhter Temperatur von 100 bis 300 °C, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass der Hydrier-/Dehydrierkatalysator die Aktivkomponenten Nickel, Kobalt und Kupfer, die vor einer Aktivierung mit einem Reduktionsmittel bevorzugt ganz oder teilweise in Form ihrer Oxide vorliegen, enthält,
und dass ein Wasserstoffpartialdruck von 0,1 bis 10 bar eingehalten wird. In einer besonderen Ausführungsform umfasst der Katalysator mindestens ein inertes Trägermaterial, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumoxid, Siliziumdioxid, Titandioxid, Zirkoniumoxid, Magnesiumoxid, Eisenoxid, Ceroxid und Kohlenstoff. Trägermaterialien sind beispielsweise AI2O3, S1O2, ZrÜ2, T1O2, MgO, Fe2Ü3 oder CeÜ2. Kohlenstoff kann beispielsweise in Form von Aktivkohle als Trägermaterial eingesetzt werden. Besonders bevorzugt umfasst der Katalysator mindestens ein inertes oxidisches Trägermaterial ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumoxid, Siliziumdioxid und Zirkoniumoxid, beispielsweise Zirkoniumoxid.
Hinsichtlich der Herstellung des Trägermaterials existieren keine besonderen Beschränkungen.
Im Allgemeinen kann das oxidische Trägermaterial z. B. durch Fällung einer das entsprechende Nitrat (beispielsweise Zirkoniumnitrat) enthaltenden wässrigen Lösung mit Soda und anschließender Filtration, Trocknung und gegebenenfalls Calcinierung des so erhaltenen Niederschlages hergestellt werden.
Alternative kann erfindungsgemäß auch ein trägerfreier Katalysator (Vollkatalysator) eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Racemisierung lässt sich in der Gasphase oder bevorzugt in der Flüs- sigphase, diskontinuierlich oder bevorzugt kontinuierlich durchführen, wobei der Katalysator bevorzugt als Festbett im Reaktor angeordnet ist.
Die erfindungsgemäße Racemisierung kann in Abwesenheit oder bevorzugt in Gegenwart des Amins der Formel R3NH2, bei dem der Rest R3 dem Rest R3 des optisch aktiven Amins der Formel I entspricht, (z. B. des Amins Ammoniak im Fall der Racemisierung von optisch aktiven Aminen I, bei denen R3 = H ist) durchgeführt werden.
Wird in Gegenwart des Amins R3NH2 gearbeitet, so werden im Allgemeinen bis zu 10 Mol- Äquivalente, bevorzugt bis zu 5 Mol-Äquivalente, besonders bevorzugt bis zu 3 Mol- Äquivalente, beispielsweise 1 bis 3 Mol-Äquivalente des Amins R3NH2 bezogen auf das Amin der Formel I eingesetzt. Der R3NH2-Überschuss kann auch größer sein als 10 Mol-Äquivalente bezogen auf das Amin der Formel I.
Die Reaktion wird bei einem Wasserstoffpartialdruck von 0,1 bis 10 bar, bevorzugt 0,1 bis 7 bar, besonders bevorzugt 1 bis 7 bar durchgeführt. Sie kann in Gegenwart eines inerten und unter den gewählten Reaktionsbedingungen gasförmigen Verdünnungsmittels, wie Stickstoff und/oder Argon, erfolgen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Gasphase wird das optisch aktive Amin der Formel I in einem Reaktor, beispielsweise einem von außen beheiztem Rohrreaktor, in einem zur Verdampfung ausreichend groß gewählten Gasstrom enthaltend Wasserstoff und vorteilhaft das Amin R3NH2 gasförmig kontinuierlich über den Katalysator geleitet.
Es ist dabei sowohl eine Anströmung des Katalysatorfestbetts von oben als auch von unten möglich. Den erforderlichen Gasstrom erhält man bevorzugt durch eine Kreisgasfahrweise, wobei beispielsweise bei einem Katalysatorschüttvolumen von 1 I eine Kreisgasmenge von ca. 5 bis 10 m3/h (Volumen auf Normalbedingungen umgerechnet) und eine Abgasmenge von ca. 250 bis 350 l/h gefahren wird. Die Katalysatorbelastung liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 2, bevorzugt 0,1 bis 1 , besonders bevorzugt 0,3 bis 0,8 kg Amin der Formel I pro Liter Katalysator (Schüttvolumen) und Stunde.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Flüssigphase wird das optisch aktive Amin der Formel I in Gegenwart von Wasserstoff und vorteilhaft des Amins R3NH2, flüssig über den Katalysator geleitet, der sich üblicherweise in einem bevorzugt von außen beheizten Festbettreaktor, z. B. Rohrreaktor, befindet.
Bei der Durchführung in einem Rohrreaktor ist dabei sowohl eine Anströmung des Katalysator- festbetts von oben (z. B. Rieselfahrweise) als auch von unten (Sumpffahrweise) möglich. Eine Kreisgasfahrweise ist vorteilhaft, wobei beispielsweise bei einem Katalysatorschüttvolumen von 1 I eine Kreisgasmenge von ca. 0,01 bis 1 m3/h (Volumen auf Normalbedingungen umgerechnet) und eine Abgasmenge von ca. 10 bis 300 l/h gefahren wird. Die Katalysatorbelastung liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,05 bis 2, bevorzugt 0,1 bis 1 , besonders bevorzugt 0,2 bis 0,6 kg Amin der Formel I pro Liter Katalysator (Schüttvolumen) und Stunde.
Die für die Racemisierung in der Flüssigphase und in der Gasphase gewählten Temperaturen liegen im Bereich von 100 bis 300 °C, bevorzugt 150 bis 250 °C, besonders bevorzugt 160 bis 220 °C, ganz besonders bevorzugt 170 bis 210 °C, vorzugsweise so lange, bis der gewünschte ee-Wert von beispielsweise 30 %, bevorzugt 10 % besonders bevorzugt 5 % erreicht oder unterschritten ist. Bei diskontinuierlicher Durchführung der Racemisierung wird der Racemisie- rungsansatz den erfindungsgemäßen Racemisierungsbedingungen üblicherweise für einen Zeitraum von 2 bis 24 h ausgesetzt. Die Racemisierung des optisch aktiven Amins der Formel I in der Flüssigphase kann in Gegenwart eines inerten und unter den gewählten Reaktionsbedingungen flüssigen Verdünnungsoder Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, N-Methylpyrrolidon und/oder Ethylenglykol- dimethylether, erfolgen. Sowohl bei der Durchführung des Verfahrens in der Gasphase als auch in der Flüssigphase ist die Anwendung höherer Temperaturen, höherer Gesamtdrücke sowie höherer Katalysatorbelastungen als oben angegeben möglich.
Aus dem Reaktionsaustrag werden, nachdem dieser zweckmäßigerweise entspannt worden ist, der Wasserstoff, das eventuell verwendete Amin der Formel R3NH2 und das gegebenenfalls verwendete Verdünnungs- oder Lösungsmittel entfernt (z. B. destillativ), wobei diese zurückgeführt werden können, und das erhaltene abgekühlte Reaktionsrohprodukt, das im Wesentlichen racemisches Amin der Formel I enthält, beispielsweise durch eine fraktionierende Rektifikation bei Normaldruck oder bei vermindertem Druck, gereinigt.
Beispielsweise kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Racemisierung von 1 -(1 - Naphthyl)-ethylamin ((R oder S)-NAPEA) (R1 = 1 -Naphthyl, R2 = Methyl, R3 = H) erfolgen. Der erfindungsgemäße Hydrier-/Dehydrierkatalysator umfasst als Aktivkomponenten die Elemente Nickel, Kobalt und Kupfer, die vor einer Aktivierung mit einem Reduktionsmittel bevorzugt ganz oder teilweise in Form ihrer Oxide vorliegen. Geeignete Hydrier-/Dehydrierkatalysatoren sind beispielsweise in EP 382049 A, EP 963975 A und EP 1 106600 B beschrieben.
Der Hydrier-/Dehydrierkatalysatoren kann als Trägerkatalysator eingesetzt werden, bei dem die Aktivkomponenten (Nickel, Kobalt und Kupfer, bzw. deren Oxide, gegebenenfalls ergänzt durch eine oder mehrere weitere Aktivkomponenten) auf ein Trägermaterial aufgebracht sind. Bezüglich der Aufbringungsmethode existieren keinerlei Beschränkungen.
Beispielsweise können eine Nickelsalzlösung, eine Kobaltsalzlösung und eine Kupfersalzlösung oder eine Lösung, enthaltend Nickel- Kobalt- und Kupfersalz, in einer oder mehreren Tränkstu- fen auf den vorgefertigten Träger in Form von Pulver, Kugeln, Strängen oder Tabletten aufgebracht werden. Der getränkte Träger wird anschließend getrocknet und gegebenenfalls calci- niert. Solche Tränkverfahren sind z. B. in EP 599180 A, EP 673918 A beschrieben.
Auch können eine Nickelsalzlösung, eine Kobaltsalzlösung und eine Kupfersalzlösung oder eine Lösung, enthaltend Nickel- Kobalt- und Kupfersalz, durch Fällung auf den vorgefertigten Träger, der in einer besonders bevorzugten Ausführungsform als Pulver in einer wässrigen Suspension vorliegt, aufgebracht werden. Die Fällung erfolgt nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren. Der Hydrier-/Dehydrierkatalysatoren kann auch als Vollkatalysator eingesetzt werden, bei dem die Aktivkomponenten (Nickel, Kobalt und Kupfer, bzw. deren Oxide, gegebenenfalls ergänzt durch eine oder mehrere weitere Aktivkomponenten) ohne Trägermaterial kombiniert sind.
Solche trägerfreien Vollkatalysatoren können beispielsweise durch Fällung der Aktivkomponen- ten aus einer Nickelsalzlösung, einer Kobaltsalzlösung und einer Kupfersalzlösung oder einer Lösung, enthaltend Nickel- Kobalt- und Kupfersalz, in Abwesenheit eines Trägers, gegebenenfalls in Gegenwart eines oder mehrerer weiterer Aktivkomponenten (beispielsweise ebenfalls als Lösung bzw. Lösungsbestandteil) hergestellt werden. Die aus dem Fällungsprozess erhaltenen Niederschläge werden in der Regel in üblicher Weise filtriert und vorzugsweise alkalifrei gewaschen - wie dies beispielsweise in der DE 198 09 418 A beschrieben ist - und bei Temperaturen von 50 bis 150 °C, vorzugsweise bei ca. 120 °C, getrocknet. Vorzugsweise wird der Nickel-, Kobalt und Kupfer-haltige Hydrier-/Dehydrierkatalysator vor dem Einsatz für das erfindungsgemäße Racemisierungsverfahren noch calciniert. Calciniert wird beispielsweise 0,5 bis 10 h, bei einer Temperatur von im Allgemeinen 200 bis 600 °C, insbesondere 300 bis 500 °C. Als Ausgangssubstanzen für die Katalysatorherstellung können prinzipiell alle in den bei der Aufbringung verwendeten Lösungsmitteln löslichen Kupfer(l)- und/oder Kupfer(ll)-Salze, wie beispielsweise Nitrate, Carbonate, Acetate, Oxalate oder Ammonium-Komplexe, und entspre- chend Nickel- und Kobaltsalze, eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Nickelnitrat, Kobaltnitrat und Kupfernitrat eingesetzt.
Für das erfindungsgemäße Verfahren wird das oben beschriebene getrocknete und vorzugsweise calcinierte Katalysator-Pulver bevorzugt zu Tabletten, Ringen, Ringtabletten, Extrudaten, Wabenkörpern oder ähnlichen Formkörpern gepresst. Hierfür sind sämtliche aus dem Stand der Technik geeigneten Verfahren anwendbar.
Bevorzugt enthält der erfindungsgemäße Hydrier-/Dehydrierkatalysator nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel
mindestens 5 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 75 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 bis 50 Gew.-%, sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, berechnet als NiO,
mindestens 5 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 75 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 bis 50 Gew.-%, sauerstoffhaltige Verbindungen des Kobalts, berechnet als CoO,
mindestens 3 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%, sauerstoffhaltige Verbindungen des Kupfers, berechnet als CuO,
jeweils bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltigen Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO).
Vorzugsweise machen die sauerstoffhaltigen Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (berechnet als NiO, CoO bzw. CuO) in der Summe 5 bis 90 Gew.-%, insbesondere 15 bis
80 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse des Katalysators (inkl. etwaiger weiterer Aktivkomponenten wie Zirkoniumoxid oder Molybdänoxid, etwaiger Trägermaterialien, etwaiger Additive und etwaiger Verformungshilfsmittel) nach Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel aus.
In einer besonderen Ausführungsform umfasst der erfindungsgemäße Hydrier- /Dehydrierkatalysator zusätzlich mindestens eine weitere Aktivkomponente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend Zirkonium, Molybdän und Palladium, die vor einer Aktivierung mit einem Reduktionsmittel ganz oder teilweise in Form ihrer Oxide vorliegt, vorzugsweise wird Zirkoni- umoxid als weitere Aktivkomponente eingesetzt. Im Falle des Einsatzes von Molybdänoxid und/oder Palladiumoxid als weitere Aktivkomponente werden diese vorzugsweise in einem Anteil von jeweils 0,01 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 5 Gew.-% eingesetzt, jeweils bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO) nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Re- duktionsmittel. Im Falle des Einsatzes von Zirkoniumoxid als weitere Aktivkomponente wird dieses vorzugsweise in einem Anteil von jeweils 1 bis 75 Gew.-%, insbesondere 10 bis 60 Gew.-% eingesetzt, bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO) nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel.
Diese zusätzlichen Aktivkomponenten können ebenfalls über die bekannten Fällungs- oder Tränkungsmethoden in das Katalysatormaterial eingebracht werden.
Bei der Ausgestaltung als Trägerkatalysator enthält der erfindungsgemäße Hydrier- /Dehydrierkatalysator nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel vorzugsweise in Summe 25 bis 600 Gew.-%, insbesondere 200 bis 400 Gew.-% Trägermateria- lien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumoxid, Siliziumdioxid, Zirkoniumoxid, Titandioxid, Magnesiumoxid, Eisenoxid und Ceroxid, jeweils berechnet als AI2O3, S1O2, ZrÜ2, T1O2, MgO, Fe2Ü3 oder CeÜ2, bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Hydrier-/Dehydrierkatalysator nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel in Summe 25 bis 600 Gew.- %, insbesondere 200 bis 400 Gew.-% Trägermaterialien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumoxid, Siliziumdioxid und Zirkoniumoxid, jeweils berechnet als AI2O3, S1O2, oder ZrÜ2, bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO). In einer weiteren bevorzugten Ausfüh- rungsform enthält der erfindungsgemäße Hydrier-/Dehydrierkatalysator nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel 25 bis 600 Gew.-%, insbesondere 200 bis 400 Gew.-% Zirkoniumoxid als Trägermaterial (berechnet als ZrÜ2), bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO).
In einer besonderen Ausführungsform enthält der erfindungsgemäße Hydrier- /Dehydrierkatalysator kein Zink-haltige Verbindung (inkl. metallischem Zink) oder zumindest weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% davon (berechnet als ZnO), bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO) nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel
Bei der Herstellung von Formkörpern der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Katalysatoren kann zur besseren Katalysator-Performance (höhere Aktivität, Selektivität, mechani- sehe und chemische Stabilität) mindestens ein Additiv, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pulverförmigem Kupfer, Kupferplättchen und pulverförmigem Zement, vor der Formgebung dem Katalysatormaterial (Aktivkomponenten und ggf. Trägermaterialien) zugesetzt werden.
Als Zement wird vorzugsweise ein Tonerdezement eingesetzt. Besonders bevorzugt besteht der Tonerdezement im Wesentlichen aus Aluminiumoxid und Calciumoxid, und besonders bevorzugt besteht er aus ungefähr 75 bis 85 Gew.-% Aluminiumoxid und ungefähr 15 bis
25 Gew.-% Calciumoxid. Ferner kann ein Zement auf Basis Magnesiumoxid/Aluminiumoxid, Calciumoxid/Siliciumoxid und Calciumoxid/Aluminiumoxid/Eisenoxid verwendet werden. Beispielsweise kann das mindestens eine Additiv, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pulverförmigem Kupfer, Kupferplättchen und pulverförmigem Zement, zugesetzt werden in einem Anteil von jeweils 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO) nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel.
Bevorzugte Additive sind pulverförmiges Kupfer und/oder Kupferplättchen. Besonders bevor- zugtes Additiv sind Kupferplättchen.
Bei der Herstellung von Formkörpern der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Katalysatoren kann ein oder mehrere Verformungshilfsmittel vor der Formgebung dem Katalysatormaterial (Aktivkomponenten und ggf. Trägermaterialien) zugesetzt werden. Der Zusatz der Ver- formungshilfsmittel kann vor, nach oder gleichzeitig mit dem Zusatz der oben genannten Additive erfolgen, wenn sowohl eines oder mehrere dieser Additive wie auch ein oder mehrere Verformungshilfsmittel zum Einsatz kommen. Übliche Verformungshilfsmittel sind Graphit und Ster- ainsäure. Bevorzugtes Verformungshilfsmittel ist Graphit. Im Allgemeinen wir ein oder mehrere Verformungshilfsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Graphit und Sterainsäure, zugesetzt in einem Anteil von jeweils 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 30 Gew.-% und besonders bevorzugt 2 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers (jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO) nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Redukti- onsmittel.
Nach Zugabe des von Additiven und/oder Verformungshilfsmittel zu dem Katalysatormaterial kann der im Anschluss an die Verformung erhaltene Katalysatorformkörper gegebenenfalls mindestens einmal calciniert werden, im Allgemeinen über eine Zeit von 0,5 bis 10 h, bevorzugt 0,5 bis 2 h. Die Temperatur bei diesem mindestens einen Calcinierschritt liegt im Allgemeinen im Bereich von 200 bis 600 °C, insbesondere 300 bis 500 °C.
Der erfindungsgemäße oxidische Hydrier-/Dehydrierkatalysator kann in nicht calcinierter oder bevorzugt in calcinierter Form eingesetzt werden.
Der erfindungsgemäße oxidische Hydrier-/Dehydrierkatalysator kann aktiviert oder nicht aktiviert eingesetzt werden. Vorzugsweise wind der Katalysator vor dem Einsatz aktiviert.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Katalysatorformkörper vor seinem Einsatz durch Behandlung mit reduzierenden Medien aktiviert, beispielsweise durch Erhitzen in einer Atmosphäre aus reduzierenden Gasen, wie Wasserstoff oder Wasserstoff-Inertgasgemischen (z.B. Wasserstoff/Stickstoffgemischen), vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 500 °C. Das Aktivieren erfolgt entweder vorab in einem Reduktionsofen oder nach dem Einbau im Reaktor. Ist der Katalysator vorab im Reduktionsofen aktiviert worden, wird er in den Reaktor eingebaut und direkt unter Wasserstoffdruck mit dem zu racemisierenden optisch aktiven Amin der Formel I beschickt. Bei Einsatz als Katalysator in der oxidischen Form wird im Allgemeinen der Formkörper vor Beschickung mit dem zu racemisierenden optisch aktiven Amin der Formel I mit reduzierenden Gasen, beispielsweise Wasserstoff, vorzugsweise Wasserstoff-Inertgasgemischen, insbesondere Wasserstoff/Stickstoffgemischen, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 500 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 150 bis 350 °C vorreduziert (Aktivierung). Bevor- zugt wird dabei ein Gemisch mit einem Wasserstoffanteil im Bereich von 1 bis 100 Vol.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 50 Vol.-%, verwendet.
Die Reste R1 und R2 des Amins der Formel I sind verschieden. R1 bedeutet einen Aryl-, Arylal- kyl-, oder Heteroarylrest, R2 bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, oder einen heterocyclischen Rest, und R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen linearen, verzweigten oder cyclischen Alkyl-, einen Arylalkyl-, einen Aryl-, einen Heteroarylrest oder einen heterocyclischen Rest, wobei die Reste auch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch), Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Aryloxy, Amino, Alkylami- no und Dialkylamino, tragen können, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Die Reste R1 und R2 können unter Ausbildung einer ringförmigen Struktur miteinander verbunden sein wie beispielsweise beim 1 -Aminoindan und beim 1 -Aminotetralin.
R1 bedeutet
Arylalkylrest, bevorzugt C7-20-Arylalkyl, wie Benzyl, 1 -Phenethyl, 2-Phenethyl, 1 -
Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Phenanthrylmethyl, 4-tert.-Butyl-phenyl- methyl, 1 -Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1 -Phenylbutyl, 2- Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl oder 4-Phenylbutyl,
insbesondere wie 1 -Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl oder Phenanthrylmethyl, Arylrest, bevorzugt C6-20-Aryl, wie Phenyl, 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, 1 -Anthryl, 2-Anthryl, 9-
Anthryl, insbesondere wie 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, 1 -Anthryl, 2-Anthryl oder 9- Anthryl, oder
Heteroarylrest, bevorzugt C3-15-Heteroaryl, wie 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, Chinolinyl,
Pyrazinyl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, lmidazol-2-yl, 2-Furanyl oder 3-Furanyl.
R1 bedeutet bevorzugt
Arylalkylrest mit 1 1 -20 C-Atome und mindestens einem anellierten Ringsystem, wie 1 - Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Phenanthrylmethyl,
Arylrest mit 10-20 C-Atome und mindestens einem anellierten Ringsystem, wie 1 -Naphthyl, 2- Naphthyl, 1 -Anthryl, 2-Anthryl, 9-Anthryl, insbesondere 1 -Naphthyl oder 2-
Naphthyl, oder
Heteroarylrest mit 8-15 C-Atome und mindestens einem anellierten Ringsystem, wie Chinolinyl oder Isochinolinyl. R2 bedeutet
linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest, bevorzugt C1 -20-Alkyl,
besonders bevorzugt C1 -12-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-
Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, Cyclopentylmethyl, n-Heptyl, iso-Heptyl, Cyclohexylmethyl, n-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, n-Nonyl, iso- Nonyl, n-Decyl, iso-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, iso-Dodecyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, ganz besonders bevorzugt C1 -8-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 2-Ethyl-hexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder
heterocyclischer Rest, bevorzugt C3-15-Heterocycloalkyl, wie N-Alkyl-piperidin-3-yl, N-Alkyl- piperidin-4-yl, N,N'-Dialkylpiperazin-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder N-Alkyl- pyrrolidin-3-yl,
R3 bedeutet
Wasserstoffatom,
linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest, bevorzugt C1 -20-Alkyl,
besonders bevorzugt C1 -12-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-
Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo- Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, sec.-Hexyl, Cyclopentylmethyl, n-Heptyl, iso-Heptyl, Cyclohexylmethyl, n-Octyl, 2-Ethyl-hexyl, n-Nonyl, iso- Nonyl, n-Decyl, iso-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, iso-Dodecyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, ganz besonders bevorzugt C1 -8-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 2-Ethyl-hexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
Arylalkylrest, bevorzugt C7-20-Arylalkyl, wie Benzyl, 1 -Phenethyl, 2-Phenethyl, 1 - Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Phenanthrylmethyl, 4-tert.-Butyl-phenyl- methyl, 1 -Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1 -Phenylbutyl, 2- Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl oder 4-Phenylbutyl,
insbesondere wie 1 -Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl oder Phenanthrylmethyl, Arylrest, bevorzugt C6-20-Aryl, wie Phenyl, 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, 1 -Anthryl, 2-Anthryl, 9- Anthryl, insbesondere wie 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, 1 -Anthryl, 2-Anthryl oder 9-
Anthryl,
Heteroarylrest, bevorzugt C3-15-Heteroaryl, wie 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, Chinolinyl,
Pyrazinyl, Pyrrol-3-yl, Thienyl, lmidazol-2-yl, 2-Furanyl oder 3-Furanyl, oder heterocyclischer Rest, bevorzugt C3-15-Heterocycloalkyl, wie N-Alkyl-piperidin-3-yl, N-Alkyl- piperidin-4-yl, N,N'-Dialkylpiperazin-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder N-Alkyl- pyrrolidin-3-yl.
R3 bedeutet besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom. Die Reste R1 bis R3 können unabhängig voneinander unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten tragen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 -20-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C1 -20-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, C6-20-Aryloxy, Amino, C1 -20-Alkylamino und C2-20-Dialkylamino, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 - 20-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, C6-20-Aryloxy, Amino, C1 -20-Alkylamino und C2-20- Dialkylamino.
Dabei kann die Anzahl dieser Substituenten an den Resten R1 bis R3 in Abhängigkeit von der Art des Restes 0 bis 5, vorzugsweise 0 bis 3, insbesondere 0, 1 oder 2 betragen. Als Substituenten kommen insbesondere in Betracht:
C1 -20-Alkyl, wie oben definiert,
C1 -20-Alkoxy, bevorzugt C1 -8-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, sec. -Pentoxy, neo-Pentoxy, 1 ,2-Dimethylpropoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy, sec.-Hexoxy, n- Heptoxy, iso-Heptoxy, n-Octoxy, iso-Octoxy,
besonders bevorzugt C1 -4-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso- Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy oder tert.-Butoxy, Hydroxy (-OH),
Halogen, wie beispielsweise Chloratom oder Fluoratom,
C6-20-Aryloxy, wie beispielsweise Phenoxy, 1 -Naphthoxy oder 2-Naphthoxy, bevorzugt Phen- oxy,
Amino (-NH2),
C1 -20-Alkylamino, bevorzugt C1 -12-Alkylamino, besonders C1 -8-Alkylamino, wie Methylamino,
Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, n-Butylamino, iso-Butylamino, tert.-Butylamino, Cyclopentylamino oder Cyclohexylamino, oder C2-20-Dialkylamino, bevorzugt C2-12-Dialkylamino, besonders C2-8-Dialkylamino, wie N,N- Dimethylamino, Ν,Ν-Diethylamino, N,N-Di-n-propylamino, N,N-Di-iso- propylamino, N,N-Di-n-butylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N- propylamino oder Dicyclohexylamino.
Im Rahmen dieser Erfindung sind unter Alkyl- und Alkoxy-Gruppen nur gesättigte Gruppen ohne C-C-Mehrfachbindungen zu verstehen. Wenn nicht anders spezifiziert, ist im Rahmen dieser Erfindung unter einer Alkylgruppe eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe zu verstehen.
Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren einsetzbare Amine der Formel I sind:
1 -(1 -Naphthyl)ethylamin, 1 -(2-Naphthyl)ethylamin, 1 -(1 -Naphthyl)propylamin, 1 -(2- Naphthyl)propylamin, 1 -(1 -Naphthyl)isobutylamin, 1 -(2-Naphthyl)isobutylamin, 1 -(1 -Naphthyl)-n- butylamin, 1 -(2-Naphthyl)-n-butylamin, 1 -Phenylethylamin, 1 -Phenylpropylamin, 1 - Phenylisobutylamin, 1 -Phenyl-n-butylamin, 1 -(3-Methoxyphenyl)ethylamin, 1 -(2- Methoxyphenyl)ethylamin, 1 -(4-Methoxyphenyl)ethylamin, 1 -(3-Methylphenyl)ethylamin, 1 -(2- Methylphenyl)ethylamin, 1 -(4-Methylphenyl)ethylamin, 1 -(3-Chlorophenyl)ethylamin, 1 -(2- Chlorophenyl)ethylamin, 1 -(4-Chlorophenyl)ethylamin, 1 -(3-Fluorophenyl)ethylamin, 1 -(2- Fluorophenyl)ethylamin, 1 -(4-Fluorophenyl)ethylamin, 1 -(3-Hydroxyphenyl)ethylamin, 1 -(2- Hydroxyphenyl)ethylamin, 1 -(4-Hydroxyphenyl)ethylamin, 1 -(3-t-Butylphenyl)ethylamin, 1 -(2-t- Butylphenyl)ethylamin, 1 -(4-t-Butylphenyl)ethylamin, 2-Amino-1 -phenylpropan, 2-Amino-1 -(p- hydroxyphenyl)-propan, 2-Amino-1 -(p-trifluormethylphenyl)-propan, 1 -Aminoindan, 1 - Aminotetralin, 2-Aminotetralin.
Bevorzugte Amine der Formel I sind solche, bei denen
R1 einen Arylrest, bevorzugt einen Phenyl- oder Naphthylrest, bedeutet,
R2 einen Alkylrest, bevorzugt einen linearen, verzweigten oder cyclischen C1 -12-Alkylrest bedeutet, und
R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen C1 -12-Alkylrest, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeutet,
wobei die Reste R1 bis R3 jeweils unabhängig voneinander 0 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe aus linearem C1 -12-Alkylrest, verzweigtem C1 -12-Alkylrest, cyclischem C1 -12- Alkylrest, linearem C1 -12-Alkoxyrest, verzweigtem C1 -12-Alkoxyrest, cyclischem C1 -12- Alkoxyrest, Hydroxy, Fluoro und Chloro, tragen, und
wobei die Reste R1 und R2 unter Ausbildung einer ringförmigen Struktur miteinander verbunden sein können wie beispielsweise beim 1 -Aminoindan und beim 1 -Aminotetralin. In einer besonderen Ausführungsform ist R1 ein Phenylrest. In einer anderen besonderen Ausführungsform ist R1 ein Naphthylrest. Besonders bevorzugte Amine der Formel I sind 1 -Naphthylalkylamine mit R1 = 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl, R2 = Alkyl, insbesondere C1 -20-Alkyl, und R3 = H.
Beispiele hierfür sind 1 -(1 -Naphthyl)ethylamin (1 -NAPEA) und 1 -(2-Naphthyl)ethylamin. In einer besonderen Variante wird im erfindungsgemäßen Racemisierungsverfahren das ungewünschte Enantiomer des Amins der Formel I, das durch Racematspaltung des racemischem Amins der Formel I in das gewünschte und das ungewünschte Enantiomer des Amins der Formel I (bezogen auf das in Formel I gezeigte asymmetrische C-Atom) erhalten wird, als optisch aktives Amin der Formel I eingesetzt, und das Racemisierungsprodukt wieder der Racematspal- tung zurückgeführt, sodass das gewünschte Enantiomer des Amins der Formel I als Endprodukt des Gesamtverfahrens erhalten wird. Unter„ungewünschten Enantiomer" und„gewünschten Enantiomer" sind in diesem Zusammenhang auch entsprechende Fraktionen zu verstehen, in denen das jeweilige Enantiomer angereichert ist im Vergleich zu dem jeweils anderen Enantiomer.
In Fig. 1 ist ein solches Verfahren, das Racematspaltung und Racemisierung kombiniert, vereinfacht dargestellt. Die Racematspaltung erfolgt nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren. Das racemi- sche Amin der Formel I kann beispielsweise mit einer chiralen Hilfssäure (z.B. R-Mandelsäure) zu diastereomeren Salzen umgesetzt werden, die mittels fraktionierter Kristallisation in die Salze der beiden Enantiomeren getrennt werden kann. Eine weitere Möglichkeit der Racematspal- tung von racemischen Aminen der Formel I ist die enantioselektive Acylierung in Gegenwart einer Hydrolase (WO 95/08636, WO 96/23894), wobei Acylierungsagens (z.B. Methoxyessig- säureethylester) und Hydrolase (z.B. eine Lipase) derart gewählt sind, dass die von den Enantiomeren des Amins der Formel I abgeleiteten Amide mit unterschiedlicher Selektivität von der Hydrolase enzymatisch gespaltet werden. In einem anschließenden Schritt können dann die Amine von den Amiden getrennt und die abgetrennten Amide wieder zum Amin der Formel I überführt werden (WO 97/10201 ). Eine weitere Möglichkeit zur Racematspaltung ist die chirale Chromatographie, bei der ein chriales Trennmedium verwendet wird, für das die zu trennenden Enantiomere unterschiedliche Retentionszeiten aufweisen. Allen Verfahren der Racematspaltung ist gemein, dass ein racemisches Gemisch in zwei Fraktionen getrennt wird, in denen je- weils eines der beiden Enantiomere angereichert ist. Um die Enantiomere möglichst vollständig voneinander zu trennen ist es in der Regel zweckmäßig den Trennschritt der Racematspaltung wiederholt durchzuführen.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren zur Gewinnung des gewünschten Enan- tiomers des Amins der Formel I (bezogen auf das in Formel I gezeigte asymmetrische C-Atom) ausgehend von dem racemischen Amin der Formel I, umfassend die Schritte
(a) Bereitstellen des racemischen Amins der Formel I,
(b) Auftrennung des racemischen Amins der Formel I mittels Racematspaltung in eine Fraktion A, die den überwiegenden Anteil des gewünschte Enantiomers des Amins der Formel I enthält, und eine Fraktion B, die den überwiegenden Anteil des ungewünschten Enantiomers des Amins der Formel I enthält,
(c) Racemisierung des Amins der Formel I aus der Fraktion B zu dem racemischen Amin der Formel I in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrier- /Dehydrierkatalysator bei erhöhter Temperatur von 100 bis 300 °C, und
(d) Zurückführen des in Schritt (c) gewonnenen racemischen Amin der Formel I in die Racematspaltung von Schritt (b),
wobei der Hydrier-/Dehydrierkatalysator die Aktivkomponenten Nickel, Kobalt und Kupfer, die vor einer Aktivierung mit einem Reduktionsmittel bevorzugt ganz oder teilweise in Form ihrer Oxide vorliegen, enthält,
und bei der Racemisierung ein Wasserstoffpartialdruck von 0,1 bis 10 bar eingehalten wird. Die Reste des Amins der Formel I sind so zu wählen wie bereits oben beschrieben. Die Racemisierung in Schritt (c) erfolgt wie bereits oben für die erfindungsgemäße Racemisierung beschrieben.
Das Verhältnis von gewünschten Enantiomer des Amins der Formel I zum ungewünschten En- natiomer des Amins der Formel I in Fraktion A ist vorzugsweise mindestens 60:40, besonders bevorzugt mindestens 80:20 und ganz besonders bevorzugt 90:10, entsprechend einem Enan- tiomerenüberschuss (ee-Wert) von vorzugsweise mindestens 20 %, besonders bevorzugt mindestens 60 %, und ganz besonders bevorzugt von mindestens 80 %.
Der Enantiomerenüberschuss (ee-Wert) in Prozent ergibt sich aus der folgenden Formel: ee-Wert = [(m+ - m.) / (m+ + m.)] * 100 %, wobei m+ den molaren Anteil des Überschussenantiomers und m. den molaren Anteil des Un- terschussenantiomers angeben. Idealer Weise hat das Produkt einer Racemisierung einen klei- nen ee-Wert. Vorzugsweise wird durch die erfindungsgemäße Racemisierung von optisch aktiven Aminen der Formel I ein ee-Wert von maximal 30 %, besonders bevorzugt von maximal 10 %, ganz besonders bevorzugt von maximal 5 % erreicht.
Amine der Formel I, die neben dem in der Formel I gezeigten noch ein oder mehrere weitere asymmetrische C-Atome aufweisen, bei denen es sich also um Diastereomere bzw. Diastereo- merengemische handelt, lassen sich mittels des erfindungsgemäßen Verfahren in gleicher weise umsetzen. Entsprechend sind die Begriffe„Enantiomere",„Racemisierung" und„Race- matspaltung" im Rahmen dieser Erfindung so zu verstehen, dass Diastereomere, Isomerisie- rung bzw. Diastereomerentrennung mit umfasst sind, für den Fall, dass das erfindungsgemäße Verfahren angewendet wird an Aminen der Formel I, die neben dem in Formel I gezeigten asymmetrischen C-Atom noch ein oder mehrere weitere asymmetrische C-Atome aufweisen. Die Racemisierung des optisch aktiven Amins der Formel I bzw. die gewünschten und ungewünschten Enantiomere des Amins der Formel I sowie das racemische Amin der Formel I beziehen sich auf das in der Formel I gezeigte asymmetrische C-Atom als Chiralitätszentrum.
Beispiele Beispiel 1 :
Herstellung eines Ni/Co/Cu-Oxid-Katalysators
Der Katalysator wurde hergestellt wie in EP 963975 A für„Katalysator A" beschrieben. Er hatte die Zusammensetzung: 28 Gew.-% Ni (berechnet als NiO), 28 Gew.-% Co (berechnet als CoO), 1 1 Gew.-% Cu (berechnet als CuO) und 33 Gew.-% Zr (berechnet als ZrÜ2) bezogen auf die Katalysatorgesamtmasse (Summe der sauerstoffhaltigen Verbindungen des Nickels, Kobalts, Kupfers und Zirkoniums (jeweils berechnet als NiO, CoO, CuO bzw. ZrÜ2). Beispiel 2:
Racemisierung von (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin bei 200 °C Ein Autoklav wurde mit 4,5 g des calzinierten Katalysators aus Beispiel 1 gefüllt und verschlossen. Der Autoklav wurde zweimal mit Stickstoff gespült und anschließend wurde Wasserstoff aufgepresst, bis ein Druck von 50 bar erreicht war. Der Autoklav wurde auf 200 °C erhitzt und bei Erreichen der Temperatur wurde zur Aktivierung des Katalysators so viel Wasserstoff aufgepresst, bis ein Gesamtdruck von 200 bar erreicht war. Nach zwei Stunden unter diesen Be- dingungen wurde der Autoklav abgekühlt und entspannt und (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin
(86,1 g, ee-Wert: 98,8 %) wurde über eine Pumpe in den geschlossenen Autoklaven eingefüllt. Anschließend wurde Ammoniak (18,7 g) als Flüssiggas aufgepresst und der Autoklav auf 200 °C erwärmt. Zum Eigendruck des Autoklaven (ca. 62 bar) wurden 5 bar Wasserstoff aufgepresst. Nach 12 Stunden Rühren wurde der Autoklav auf 40 °C abgekühlt und entspannt, das Reaktionsgemisch wurde ausgegast und analysiert. Das Gemisch enthielt laut gaschromato- graphischer Analyse 5 % 1 -Ethylnaphthalin, 84 % 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin und 9 % eines Hochsieders, vermutlich Bis-(1 -naphthalen-1 -yl-ethyl)-amin. Der Anteil restlicher Komponenten lag bei unter 1 %. Der ee-Wert lag bei 0 %. Beispiel 3:
Racemisierung von (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin bei 175 °C
Der Katalysator wurde aktiviert wie in Beispiel 2 beschrieben, danach wurde der abgekühlte und entspannte Autoklav über eine Pumpe ebenfalls mit (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin (86,1 g, ee- Wert: 98,8 %) befüllt und anschließend wurde Ammoniak (18,4 g) als Flüssiggas aufgepresst. Der Autoklav wurde auf 175 °C erwärmt. Zum Eigendruck des Autoklaven (ca. 62 bar) wurden 5 bar Wasserstoff aufgepresst. Nach 12 Stunden Rühren wurde der Autoklav auf 40 °C abgekühlt und entspannt, das Reaktionsgemisch wurde ausgegast und analysiert. Das Gemisch enthielt laut gaschromatographischer Analyse 1 ,5 % 1 -Ethylnaphthalin, 92 % 1 -(1 -Naphthyl)- ethylamin, < 0,1 % kernhydrierte Produkte und 4,3 % eines Hochsieders, vermutlich Bis-(1 - naphthalen-1 -yl-ethyl)-amin. Der ee-Wert lag bei 35 % (R).
Beispiel 4:
Racemisierung von (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin bei 175 °C
Das Beispiel 4 wurde in gleicher weise durchgeführt und analysiert wie bei Beispiel 3, abgesehen davon, dass nur 17,2 g (0,1 mol; ee-Wert: 98,8 %) (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin eingesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch enthielt laut gaschromatographischer Analyse 1 ,5 % 1 -
Ethylnaphthalin, 87 % 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin, 0,3 % kernhydrierte Produkte und 5,9 % eines Hochsieders, vermutlich Bis-(1 -naphthalen-1 -yl-ethyl)-amin. Der ee-Wert lag bei 31 % (R). Vergleichsbeispiel 1 :
Racemisierung von (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin bei 175 °C und 25 bar Wasserstoffpartialdruck Das Vergleichsbeispiel 1 wurde in gleicher Weise durchgeführt und analysiert wie bei Beispiel 3, abgesehen davon, dass 25 bar Wasserstoff aufgepresst wurden. Das Reaktionsgemisch enthielt laut gaschromatographischer Analyse 4 % 1 -Ethylnaphthalin, 85 % 1 -(1 -Naphthyl)- ethylamin, 5,2 % kernhydrierte Produkte und 0,5 % eines Hochsieders, vermutlich Bis-(1 - naphthalen-1 -yl-ethyl)-amin. Der ee-Wert lag bei 3 % (R).
Vergleichsbeispiel 2:
Racemisierung von (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin bei 200 °C an Cu/Zn-Katalysator Der Cu/Zn-Katalysator wurde hergestellt wie in EP 1215197 A (Bsp. 1 ) beschrieben und vor dem Einsatz aktiviert wie in Beispiel 2 beschrieben. Danach wurde der abgekühlte und entspannte Autoklav über eine Pumpe ebenfalls mit (R)-1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin (50 g, ee-Wert: >99 %) befüllt und anschließend wurde Ammoniak (10,5 g) als Flüssiggas aufgepresst. Der Autoklav wurde auf 200 °C erwärmt. Zum Eigendruck des Autoklaven wurden 5 bar Wasserstoff aufgepresst. Nach 12 Stunden Rühren wurde der Autoklav auf 40 °C abgekühlt und entspannt, das Reaktionsgemisch wurde ausgegast und analysiert. Der ee-Wert lag nach der Reaktion bei 99 % (R).
Beispiel 5:
Racematspaltung von 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin
Die Racematspaltung von 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin erfolgte wie von K. Ditrich (Synthesis 2008, 14;2283-2287) beschrieben. 1 -(1 -Naphthyl)-ethylamin (17,2 g, 0,1 mol) und Isopropylme- thoxyacetat (19,8 g, 0,15 mol) wurden in Diethylether (400 ml) gelöst. Nach Zugabe von immobilisierter Lipase B von Candida antarctica (Novozyme 435®) (1 g) wurde die trübe Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (30 rpm). Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels chiraler HPLC überwacht. Die Reaktion wurde gestoppt als ein ee-Wert von 99,5 % für das unumge- setzte S-Enantiomer und von 99,1 % für das Amid des R-Enantiomers erreicht war. Feste Re- aktionsrückstände wurden mittels Filtration entfernt und mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter Rühren mit 5 %iger wässriger HCl (50 ml) versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit Diethylether (3 x 70 ml) reextrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungs- mittels und destillativer Abtrennung von unumgesetzten Isopropylmethoxyacetat wurde das Amid des R-Enantiomers in Form farbloser Kristalle mit einer Ausbeute von 93 % gewonnen. Eine optisch reine Probe mit einem Schmelzpunkt von 80 °C konnte durch Rekristallisierung aus Cyclohexan erhalten werden. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden unter Kühlung in einem Eisbad durch Zugabe von 50 %tiger wässriger NaOH alkalisch gemacht (pH 13). Anschließend wurde Diethylether (75 ml) zugefügt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 75 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und destillativer Reinigung wurde das verbleibende S-Enantiomer in einer Ausbeute von 92 % erhalten.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven Aminen der Formel I
Figure imgf000022_0001
R1 und R2 verschieden sind,
R1 ein Aryl-, Arylalkyl-, oder Heteroarylrest ist, und
R2 ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest, oder ein heterocyclischer Rest ist, und
R3 ein Wasserstoffatom, ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkyl-, ein Arylalkyl-, ein Aryl-, ein Heteroarylrest oder ein heterocyclischer Rest ist,
wobei die Reste R1 und R2 unter Ausbildung einer ringförmigen Struktur miteinander verbunden sein können,
und wobei die Reste Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Aryloxy, Amino, Alkylamino und Dialkylamino, tragen können, durch Umsetzung der optisch aktiven Amine der Formel I zum Racemisierungsprodukt in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrier-/Dehydrierkatalysator bei erhöhter Temperatur von 100 bis 300 °C,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass der Hydrier-/Dehydrierkatalysator die Aktivkomponenten Nickel, Kobalt und Kupfer enthält, und dass ein Wasserstoffpartialdruck von 0,1 bis 10 bar eingehalten wird.
Das Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Aktivkomponenten Nickel, Kobalt und Kupfer des Hydrier-/Dehydrierkatalysators vor einer Aktivierung mit einem Reduktionsmittel ganz oder teilweise in Form ihrer Oxide vorliegen.
Das Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Hydrier-/Dehydrierkatalysator mindestens ein inertes Trägermaterial umfasst.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Hydrier- /Dehydrierkatalysator noch mindestens eine weitere Aktivkomponente umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend Zirkonium, Molybdän und Palladium, die vor einer Aktivierung mit einem Reduktionsmittel ganz oder teilweise in Form ihrer Oxide vorliegt.
Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung der optisch aktiven Amine der Formel I in Gegenwart des Amins der Formel R3NH2, bei dem der Rest R3 dem Rest R3 des optisch aktiven Amins der Formel I entspricht, durchgeführt wird.
6. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Hydrier-
/Dehydrierkatalysator weniger als 1 Gew.-%, Zink-haltige Verbindung inklusive metallischem Zink, berechnet als ZnO, aufweist, bezogen auf die Summe der sauerstoffhaltige Verbindungen des Nickels, Kobalts und Kupfers, jeweils berechnet als NiO, CoO bzw. CuO, nach der Trocknung und vor der Aktivierung mit einem Reduktionsmittel.
7. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei
R1 ein C7-20-Arylalkyl, ein C6-20-Aryl oder ein C3-15-Heteroaryl bedeutet,
R2 ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15- Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und
R3 ein Wasserstoff, ein C7-20-Arylalkyl, ein C6-20-Aryl, ein C3-15-Heteroaryl, ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15-Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und wobei
die Reste R1 bis R3 unabhängig voneinander 0 bis 5 Substituenten, die unter den Reak- tionsbedingungen inert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 -20-Alkoxy,
Hydroxy, Halogen, C6-20-Aryloxy, Amino, C1 -20-Alkylamino und C2-20-Dialkylamino, tragen.
8. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei
R1 ein C1 1 -20-Arylalkyl mit mindestens einem anellierten Ringsystem, ein C10-20-Aryl mit mindestens einem anellierten Ringsystem oder ein C8-15-Heteroaryl mit mindestens einem anellierten Ringsystem bedeutet,
R2 ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15- Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und
R3 ein Wasserstoff, ein C7-20-Arylalkyl, ein C6-20-Aryl, ein C3-15-Heteroaryl, ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15-Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und wobei
die Reste R1 bis R3 unabhängig voneinander 0 bis 5 Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 -20-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, C6-20-Aryloxy, Amino, C1 -20-Alkylamino und C2-20-Dialkylamino, tragen.
9. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Amin der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1 -(1 -Naphthyl)ethylamin, 1 -(2- Naphthyl)ethylamin, 1 -(1 -Naphthyl)propylamin, 1 -(2-Naphthyl)propylamin, 1 -(1 -
Naphthyl)isobutylamin, 1 -(2-Naphthyl)isobutylamin, 1 -(1 -Naphthyl)-n-butylamin, 1 -(2- Naphthyl)-n-butylamin, 1 -Phenylethylamin, 1 -Phenylpropylamin, 1 -Phenylisobutylamin, 1 -Phenyl-n-butylamin, 1 -(3-Methoxyphenyl)ethylamin, 1 -(2-Methoxyphenyl)ethylamin, 1 - (4-Methoxyphenyl)ethylamin, 1 -(3-Methylphenyl)ethylamin, 1 -(2-Methylphenyl)ethylamin, 1 -(4-Methylphenyl)ethylamin, 1 -(3-Chlorophenyl)ethylamin, 1 -(2-Chlorophenyl)ethylamin,
1 -(4-Chlorophenyl)ethylamin, 1 -(3-Fluorophenyl)ethylamin, 1 -(2-Fluorophenyl)ethylamin, 1 -(4-Fluorophenyl)ethylamin, 1 -(3-Hydroxyphenyl)ethylamin, 1 -(2-Hydroxy- phenyl)ethylamin, 1 -(4-Hydroxyphenyl)ethylamin, 1 -(3-t-Butylphenyl)ethylamin, 1 -(2-t- Butylphenyl)ethylamin, 1 -(4-t-Butylphenyl)ethylamin, 2-Amino-1 -phenylpropan, 2-Amino- 1 -(p-hydroxyphenyl)-propan, 2-Amino-1 -(p-trifluormethylphenyl)-propan, 1 -Aminoindan, 1 -Aminotetralin und 2-Aminotetralin.
10. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Amin der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1 -(1 -Naphthyl)ethylamin, 1 -(2- Naphthyl)ethylamin, 1 -(1 -Naphthyl)propylamin, 1 -(2-Naphthyl)propylamin, 1 -(1 - Naphthyl)isobutylamin, 1 -(2-Naphthyl)isobutylamin, 1 -(1 -Naphthyl)-n-butylamin und 1 -(2- Naphthyl)-n-butylamin.
1 1 . Das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das ungewünschte Enantiomer des Amins der Formel I, das durch Racematspaltung des racemischem Amins der Formel I in das gewünschte und das ungewünschte Enantiomer des Amins der Formel I erhalten wird, als optisch aktives Amin der Formel I eingesetzt und das Racemisie- rungsprodukt wieder der Racematspaltung zurückgeführt wird, und wobei das gewünschte Enantiomer des Amins der Formel I als Endprodukt des Verfahrens erhalten wird.
12. Verfahren zur Gewinnung des gewünschten Enantiomers des Amins der Formel I
Figure imgf000024_0001
R1 und R2 verschieden sind,
R1 ein Aryl-, Arylalkyl-, oder Heteroarylrest ist, und
R2 ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkylrest, oder ein heterocyclischer Rest ist, und
R3 ein Wasserstoffatom, ein linearer, verzweigter oder cyclischer Alkyl-, ein Arylalkyl-, ein Aryl-, ein Heteroarylrest oder ein heterocyclischer Rest ist,
wobei die Reste R1 und R2 unter Ausbildung einer ringförmigen Struktur miteinander verbunden sein können,
und wobei die Reste Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl (linear, verzweigt oder cyclisch), Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Aryloxy, Amino, Alkylamino und Dialkylamino, tragen können,
ausgehend von dem racemischen Amin der Formel I, umfassend die Schritte
(a) Bereitstellen des racemischen Amins der Formel I,
(b) Auftrennung des racemischen Amins der Formel I mittels Racematspaltung in eine Fraktion A, die den überwiegenden Anteil des gewünschte Enantiomers des Amins der Formel I enthält, und eine Fraktion B, die den überwiegenden Anteil des ungewünschten Enantiomers des Amins der Formel I enthält, (c) Racemisierung des Amins der Formel I aus der Fraktion B zu dem racemischen Amin der Formel I in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrier- /Dehydrierkatalysator bei erhöhter Temperatur von 100 bis 300 °C, und
(d) Zurückführen des in Schritt (c) gewonnenen racemischen Amin der Formel I in die Racematspaltung von Schritt (b),
wobei der Hydrier-/Dehydrierkatalysator die Aktivkomponenten Nickel, Kobalt und Kupfer enthält, und wobei bei der Racemisierung ein Wasserstoffpartialdruck von 0,1 bis 10 bar eingehalten wird.
Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei
R1 ein C7-20-Arylalkyl, ein C6-20-Aryl oder ein C3-15-Heteroaryl bedeutet,
R2 ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15- Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und
R3 ein Wasserstoff, ein C7-20-Arylalkyl, ein C6-20-Aryl, ein C3-15-Heteroaryl, ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15-Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und wobei
die Reste R1 bis R3 unabhängig voneinander 0 bis 5 Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 -20-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, C6-20-Aryloxy, Amino, C1 -20-Alkylamino und C2-20-Dialkylamino, tragen.
Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei
R1 ein C1 1 -20-Arylalkyl mit mindestens einem anellierten Ringsystem, ein C10-20-Aryl mit mindestens einem anellierten Ringsystem oder ein C8-15-Heteroaryl mit mindestens einem anellierten Ringsystem bedeutet,
R2 ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15- Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und
R3 ein Wasserstoff, ein C7-20-Arylalkyl, ein C6-20-Aryl, ein C3-15-Heteroaryl, ein linearer, verzweigter oder cyclischer C1 -20-Alkylrest oder ein C3-15-Heterocycloalkyl-Rest bedeutet, und wobei
die Reste R1 bis R3 unabhängig voneinander 0 bis 5 Substituenten, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 -20-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, C6-20-Aryloxy, Amino, C1 -20-Alkylamino und C2-20-Dialkylamino, tragen.
Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Amin der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1 -(1 -Naphthyl)ethylamin, 1-(2-Naphthyl)ethylamin, 1 -(1 - Naphthyl)propylamin, 1 -(2-Naphthyl)propylamin, 1-(1 -Naphthyl)isobutylamin, 1 -(2- Naphthyl)isobutylamin, 1 -(1 -Naphthyl)-n-butylamin, 1 -(2-Naphthyl)-n-butylamin, 1 - Phenylethylamin, 1 -Phenylpropylamin, 1 -Phenylisobutylamin, 1 -Phenyl-n-butylamin, 1 - (3-Methoxyphenyl)ethylamin, 1 -(2-Methoxyphenyl)ethylamin, 1 -(4-Methoxy- phenyl)ethylamin, 1 -(3-Methylphenyl)ethylamin, 1 -(2-Methylphenyl)ethylamin, 1 -(4- Methylphenyl)ethylamin, 1 -(3-Chlorophenyl)ethylamin, 1 -(2-Chlorophenyl)ethylamin, 1 - (4-Chlorophenyl)ethylamin, 1-(3-Fluorophenyl)ethylamin, 1-(2-Fluorophenyl)ethylamin, 1- (4-Fluorophenyl)ethylamin, 1-(3-Hydroxyphenyl)ethylamin, 1-(2- Hydroxyphenyl)ethylamin, 1 -(4-Hydroxyphenyl)ethylamin, 1 -(3-t-Butylphenyl)ethylamin, 1-(2-t-Butylphenyl)ethylamin, 1-(4-t-Butylphenyl)ethylamin, 2-Amino-1-phenylpropan, 2- Amino-1 -(p-hydroxyphenyl)-propan, 2-Amino-1 -(p-trifluormethylphenyl)-propan, 1 - Aminoindan, 1-Aminotetralin und 2-Aminotetralin.
16. Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Amin der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-(1-Naphthyl)ethylamin, 1-(2-Naphthyl)ethylamin, 1-(1- Naphthyl)propylamin, 1-(2-Naphthyl)propylamin, 1-(1-Naphthyl)isobutylamin, 1-(2- Naphthyl)isobutylamin, 1-(1-Naphthyl)-n-butylamin und 1-(2-Naphthyl)-n-butylamin.
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