DE60002523T2 - Racemisierung von optisch aktiven Alkoxyaminen - Google Patents

Description

• Alkoxyamine der Formel I

  

  in der R ₁ und R₂ unabhängig voneinander C₁-C₂₀-Alkylgruppen bedeuten, sind wichtige Zwischenprodukte für Verbindungen, die für pharmazeutische und landwirtschaftliche Anwendungen verwendet werden. Aufgrund der Gegenwart eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms liegen die vorstehenden Alkoxyamine als Gemisch von Enantiomeren oder optischen Isomeren vor.
• Bekanntlich ist bei Verbindungen, die als optische Isomere vorliegen, ein Isomer typischerweise aktiver als das andere, und manchmal ist je nach seiner Anwendung ausschließlich ein Isomer aktiv. Dadurch, dass man im Wesentlichen das aktive Enantiomer verwendet, sind geringere effektive Mengen erforderlich, so dass die Herstellung des aktiven Materials kostengünstiger ist. Außerdem können in Fällen, wo bekannt ist, dass die Verbindung eine schädliche Wirkung auf die Umwelt hat, die Auswirkungen des Enantiomers auf die Umwelt durch Einsatz geringerer Mengen verringert werden.
• Im Allgemeinen werden optisch aktive Amine in Form racemischer Gemische hergestellt. Verfahren, die man zur Herstellung des aktiven Isomers eingesetzt hat, umfassen die asymmetrische Synthese, die Aufspaltung der Enantiomere in racemischen Gemischen und die selektive Reaktion.
• Wenn die Enantiomere durch Techniken wie die selektive Reaktion oder Aufspaltung getrennt werden, wird das inaktive Enantiomer zusammen mit dem aktiven Enantiomer gewonnen. Wenn kein Auslass für das inaktive Enantiomer gefunden werden kann, wird es zu einem Abfallstrom. Ein Ziel in der Industrie besteht darin, die Produktion des aktiven Isomers zu maximieren und die Auswirkung eines inaktiven isomeren Abfallstroms auf die Umwelt zu minimieren. Daher sind Verfahren zur Begrenzung der Menge an inaktivem Isomer nach wie vor von Interesse. Ein Verfahren zur Begrenzung der Menge des inaktiven Isomers bestand darin, das inaktive Isomer zu einem racemischen Gemisch umzuwandeln und dann das racemische Gemisch in ein Trennverfahren zu leiten. Jedoch besteht eines der Probleme, auf das man bei der Herstellung racemischer Gemische stößt, in der Herstellung unerwünschter Nebenprodukte.
• Folgende Patente zeigen Beispiele für Verfahren, die zur Herstellung racemischer Gemische optisch aktiver Amine eingesetzt wurden.
• US-A-3,954,870 (Fukumaru et al., 1976) offenbart die Racemisierung optisch aktiven α,β-Diphenylethylamins durch Erwärmen des optisch aktiven Amins bei einer Temperatur zwischen 100°C und dem Siedepunkt des Amins in Gegenwart von Raney-Nickel unter einem Inertgas wie Stickstoff, Helium oder Ammoniak. Wasserstoff ist unerwünscht, weil der die Reduktion der Amine und die Bildung von Nebenprodukten begünstigt. Es wird berichtet, dass man durch Verwendung von trockenem Raney-Nickel eine kurze Reaktionszeit erreichen und die Bildung unerwünschter Nebenprodukte vermeiden kann.
• US-A-3,970,700 (Nagase et al., 1976) offenbart ein Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver Amine durch Kontaktieren optisch aktiver Amine der folgenden Formel mit einem auf einen festen Träger abgeschiedenem Alkalimetall, einem in einem flüssigen Medium dispergierten Alkalimetall oder einer Alkalimetalllegierung bei einer Temperatur von –10 bis 50°C.

  

  in der *C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, R₁ Alkyl, Aralkyl oder Aryl und R₂ Aryl oder Alkoxycarbonyl ist, wobei die Aryl oder Aralkylkomponente ggfs. eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen auf dem aromatischen Ring trägt und R₁ und R₂ voneinander verschieden sind.
• US-A-4,096,186 (Ichikawa at al., 1978) offenbaren die Racemisierung optisch aktiver Aminoalkoholverbindungen der folgenden Formel:

  

  in der R₁ eine Alkyl-, Cycloalkyl-, substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder nichtaromatische heterocyclische Gruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe ist. Die Verbindungen werden in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Nickel, Cobalt, Kupfer oder Edelmetalle in Kontakt mit Ammoniak und Wasserstoff gebracht, wobei Cobalt bevorzugt wird, vor allem Cobalt allein oder mit einer kleinen Menge eines Metalls oder Metalloxids wie Eisen, Mangan, Zink und Cäsium oder den entsprechenden Oxiden.
• DE 2 903 589 (Vitt, 1980; Zusammenfassung aus dem Derwent World Patent Index und Chemical Abstracts) offenbart die Racemisierung von Aminen der allgemeinen Formel R₁-CH(NH₂)-R₂ (wobei R₁ und R₂ unterschiedliche Alkyl- oder Aralkylreste sind und der Aralkylrest ggfs. in einem aromatischen Ring mit einem oder mehreren der Verbindungen Alkyl, fluoriertes Alkyl, Alkoxy oder OH substituiert ist). Die Amine werden in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators (vorzugsweise Raney-Cobalt oder Raney-Nickel) bei Temperaturen von 80 bis 300°C mit Wasserstoff behandelt.
• US-A-4,990,666 (Harsy, 1991) offenbart die Racemisierung optisch aktiver Aminoalkohole, bei der die Aminoalkohole bei mäßigen Temperaturen (100 bis 175°C) und Drücken (10 bis 50 atm) der Einwirkung von Wasserstoff ausgesetzt werden, während sie sich in Kontakt mit Raney-Cobalt befinden. Ammoniak ist nicht erforderlich. Das Verfahren kann diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden. Die Aminoalkohole haben die folgenden allgemeinen Formeln

  

  in denen R₁ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist, jedes R₂ die gleiche, aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe oder Cycloalkyl ausgewählte Gruppe ist, R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist; R₄ für die gleichen Gruppen steht wie R₁ und jedes R₅ die gleiche Gruppe bedeutet wie R₂.
• US-A-5,847,215 (Ditrich, 1998) offenbart die Racemisierung optisch aktiver Arylalkylamine durch die Reaktion des Amins mit einem Keton und anschließende Behandlung des Kondensationsprodukts mit einer Base wie einem Alkoholat oder einem Amin.
• WO 00/29387 betrifft ein Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver Amine durch Umsetzung eines optisch aktiven Amins in Gegenwart von Wasserstoff mit einem Hydrierungs- oder Dehydrierungskatalysator bei erhöhten Temperaturen, das in der Gasphase durchgeführt wird.
• WO 00/47546 betrifft ein Verfahren zur Racemisierung optisch aktiver Amine durch Umsetzung des optisch aktiven Amins in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungs- oder Dehydrierungskatalysators bei erhöhter Temperatur. Laut diesem Dokument wird die Reaktion in der flüssigen Phase durchgeführt und der Katalysator enthält die katalytisch aktiven Komponenten Kupfer, Silber, Eisen, Cobalt, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium und/oder Platin sowie ein Trägermaterial, das aus der Gruppe Aluminiumoxid, Zirconiumdioxid, Titandioxid, Kohlenstoff und/oder sauerstoffhaltigen Siliciumverbindungen ausgewählt wird.
• Kurze Zusammenfassung der Erfindung
• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung eines Enantiomers von Methoxyisopropylamin, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer Beschickung, die das Enantiomer von Methoxyisopropylamin und Methoxyisopropanol umfasst, mit Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Nickel- oder Cobaltkatalysators.
• Vorzugsweise wird die Reaktion in der Dampfphase bei einer Temperatur von 125 bis 300°C und einem Druck von 101 bis 20.786 kPa (0 bis 3000 psig) durchgeführt, wobei das Molverhältnis von Ammoniak zu Alkoxyamin 1 : 1 bis 10 : 1, das Molverhältnis von Wasserstoff zu Alkoxyamin 1 : 1 bis 10 : 1 und die Raumgeschwindigkeit des Gases pro Stunde 500/h bis 10.000/h beträgt.
• Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen 3 bis 10 definiert.
• Dieses Verfahren bietet Vorteile unter den Gesichtspunkten der Wirtschaftlichkeit und der Umweltfreundlichkeit, weil das inaktive Enantiomer wiederverwendet werden kann, um ein racemisches Gemisch mit hoher Selektivität herzustellen, das im Wesentlichen keine Nebenprodukte enthält.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung eines Enantiomers von Methoxyisopropylamin, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer Beschickung, die das Enantiomer von Methoxyisopropylamin und Methoxyisopropanol umfasst, mit Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Nickel- oder Cobaltkatalysators.
• Vorzugsweise wird die Reaktion in der Dampfphase bei einer Temperatur von 125 bis 300°C und einem Druck von 101 bis 20.786 kPa (0 bis 3000 psig) durchgeführt, wobei das Molverhältnis von Ammoniak zu Alkoxyamin 1 : 1 bis 10 : 1, das Molverhältnis von Wasserstoff zu Alkoxyamin 1 : 1 bis 10 : 1 und die Raumgeschwindigkeit des Gases pro Stunde 500/h bis 10.000/h beträgt.
• Enantiomere gehören zu einer allgemeinen Klasse von Verbindungen, die Stereoisomere genannt werden und strukturell als Spiegelbilder voneinander gekennzeichnet sind, d. h. sie können nicht aufeinanderlegt werden. Ein racemisches Gemisch enthält ungefähr 50% jedes Enantiomers.
• Der erfindungsgemäße Katalysator ist ein Nickel- oder Cobaltkatalysator, der vorzugsweise auf einem Träger wie Aluminiumoxid oder Siliciumdioxid geträgert ist. Der Katalysator kann 20 bis 65 Gew.-% Nickel oder Cobalt, vorzugsweise 30 bis 55 Gew.-% enthalten. Der Cobalt- oder Nickelkatalysator kann durch verschiedene in der Technik bekannte Methoden zur Katalysatorherstellung produziert werden. Der Metallkatalysator liegt nach seiner Herstellung in einer Salzform, typi scherweise als Oxid, vor und wird vor der Verwendung in der Racemisierungsreaktion zur metallischen Form reduziert.
• Die Racemisierung kann in der Dampfphase oder in der flüssigen Phase durchge-führt werden, doch die Dampfphase wird bevorzugt.
• In der Dampfphasenreaktion liegt die Temperatur im Bereich zwischen etwa 125 und 300°C, vorzugsweise 150 und 250°C. Der Reaktionsdruck liegt im Bereich zwischen dem atmosphärischen Druck und etwa 3000 psig (101 bis 20.786 kPa), vorzugsweise zwischen 50 und 1000 psig (446 und 6.996 kPa).
• Im Allgemeinen kann folgendes Verfahren für die Racemisierung verwendet werden. Typischerweise wird ein Festbettreaktor eingesetzt. Der Katalysator wird bei erhöhten Temperaturen, z. B. 250 bis 450°C, in Wasserstoff reduziert. Der Druck wird auf den Reaktionsdruck erhöht und die Temperatur auf die Reaktionstemperatur gesenkt, während der Wasserstofffluss aufrechterhalten wird. Dann wird der Ammoniakfluss in Gang gesetzt. Nach ein bis zwei Stunden wird das Methoxyisopropylamin als Alkoxyamin und Methoxyisopropanol eingeleitet. Die Molverhältnisse von Ammoniak zu Alkoxyamin können 1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 3,5 1 bis 7 : 1 betragen. Die Verhältnisse von Wasserstoff zu Alkoxyamin können 1 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 1,5 : 1 bis 4 : 1 betragen. Die Raumgeschwindigkeit des Gases pro Stunde (GHSV) kann 500/h bis 10.000/h, vorzugsweise 570/h bis 3000/h betragen.
• Nach der Racemisierung kann das Enantiomergemisch durch Destillation vom Ammoniak und den Nebenprodukten abgetrennt werden.
• Das Methoxyisopropylamin (MOIPA) kann durch ein beliebiges der vorstehend beschriebenen Verfahren in seine Enantiomere aufgespalten werden. Die zurückgewonnenen Enantiomere können im wasserfreien Zustand oder in einem Gemisch mit Wasser, das der azeotropen Zusammensetzung MOIPA-Wasser von etwa 15 bis 20 Gew.-% Wasser entspricht, erhalten werden. Das erfindungsgemäße Racemisierungsverfahren kann dazu eingesetzt werden, das Azeotropgemisch aus Wasser und R- oder S-MOIPA zum racemischen Gemisch umzuwandeln. Dann kann das racemische Gemisch durch Destillation zurückgewonnen werden. Alternativ kann das Azeotropgemisch mit bekannten Verfahren getrocknet und das trockene MOIPA dann racemisiert werden.
• MOIPA kann durch die Aminierung von Methoxyisopropanol hergestellt werden. Unter den erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen läuft die Racemisierung eines einzelnen MOIPA-Enantiomers und die Aminierung von Methoxyisopropanol gleichzeitig ab. Daher wird mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ein racemisches Gemisch von MOIPA aus einer Beschickung erzeugt, die das MOIPA-Azeotrop und den Methoxyisopropanolreaktanten enthält.
• Die Erfindung wird anhand folgender Bespiele, die lediglich zur Veranschaulichung gedacht sind, näher erläutert.
• Beispiel 1 (nicht beansprucht)
• Racemisierung von S-Methoxyisopropylamin (MOIPA)
• Ein Röhrenreaktor von ½ Inch aus rostfreiem Stahl wurde mit 10 cc (8,2 g, –12/ +18 mesh) eines 42%igen Nickel/Aluminiumoxid-Katalysators (HSC-102B-Katalysator von Houdry) beschickt. Der Katalysator wurde in Wasserstoff 3 Stunden bei 370°C reduziert. Nach Abschluss der Reduktion wurde der Reaktordruck auf 250 psig erhöht, der Wasserstofffluss auf die erwünschte Geschwindigkeit eingestellt und die Reaktortemperatur auf 190°C gesenkt. Ammoniak wurde mit 10 cc/h 2 Stunden über den Katalysator gepumpt, ehe man die S-Methoxyisopropylamin (MOIPA) Beschickung in Gang setzte [auf 97,2% bestimmt, 100 % enantiomerer Überschuss (enantiomeric excess = e. e.)]. Der Ammoniakfluss wurde auf 8 cc/h verringert, der Wasserstofffluss auf 45 sccm eingestellt und der S-Methoxyisopropylaminfluss zu Beginn auf 6,6 cc/h eingestellt. Proben des aus dem Reaktor fließenden Stroms wurde gesammelt und zur Gehaltsbestimmung und zur Feststellung der optischen Reinheit mit einem kapillaren Gaschromatographieverfahren (GC) analysiert. Die Ergebnisse der GC-Analysen zeigten, dass die MOIPA-Bestimmung 95,9% ergab und das Verhältnis von S- to R-MOIPA 1,0 betrug.
• Beispiel 2 (nicht beansprucht)
• Racemisierung von R-MOIPA
• Ein röhrenförmiger Reaktor (1/2 Inch rostfreier Stahl) wurde mit 10 cc (8,2 g, –12/ +18 mesh) von 42%igem Ni/Al₂O₃-Katalysator (HSC-102B von Houdry) beschickt. Der Katalysator wurde bei 370°C drei Stunden in Wasserstoff reduziert.
• Nach Abschluss der Reduktion wurde der Reaktordruck auf 250 psig erhöht, der Wasserstofffluss auf die erwünschte Geschwindigkeit eingestellt und die Reaktortemperatur auf 185°C gesenkt. Ammoniak wurde mit 10 cc/h über den Katalysator gepumpt, ehe man die R-Methoxyisopropylamin (R-MOIPA) Beschickung in Gang setzte (auf 92,0% bestimmt, 88,4% e. e.). Der Ammoniakfluss wurde auf 10,2 cc/h verringert, der Wasserstofffluss auf 56 sccm eingestellt und der S-Methoxyisopropylaminfluss zu Beginn auf 8,4 cc/h eingestellt. Proben des aus dem Reaktor fließenden Stroms wurde gesammelt und zur Gehaltsbestimmung und zur Feststellung der optischen Reinheit mit ienem kapillaren Gaschromatographieverfahren (GC) analysiert. Die Ergebnisse der GC-Analysen zeigten, dass der abfließende Strom 90,0 Gew.-% Methoxyisopropylamin enthielt, dessen Verhältnis von S- to R-MOIPA 1,0 betrug.
• Beispiel 3 (nicht beansprucht)
• Racemisierung von wasserfreiem R-MOIPA
• Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass die Temperatur auf 195°C erhöht wurde. Die Ergebnisse der Analyse zeigten, dass der aus dem Reaktor abfließende Strom 89,2 Gew.-% MOIPA mit einem Verhältnis von R : S von 1, 0 enthielt.
• Beispiele 4 bis 6 (nicht beansprucht)
• Racemisierung von R-MOIPA, das Wasser enthält
• Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass das Ausgangs-R-MOIPA 19,6 Gew.-% Wasser und 80,1 Gew.-% R-MOIPA (100% e. e.) enthielt. Die Fließgeschwindigkeiten wurden wie folgt eingestellt: Ammoniak 12,5 cc/h, R-MOIPA/Wasser 9,6 cc/h und Wasserstoff 56 sccm. Die Racemisierung wurde bei 175°C, 185°C und 190°C durchgeführt. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt:

  
• Beispiele 7 bis 9 (Erfindung)
• Racemisierung von R-MOIPA in Gegenwart von Methoxyisopropanol
• Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass folgende Beschickung in den Reaktor eingebracht wurde: 11,3 cc/h Ammoniak, 8,6 cc/h eines 50 : 50 (molaren) Gemischs aus Methoxyisopropanol (MOIPOH) R-MOIPA und 56 sccm Wasserstoff. Das R-MOIPA enthielt 19,6 Wasser. Man setzte Reaktortemperaturen von 175, 185 und 190°C ein. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle zusammengefasst.
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• Die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 9 zeigen, dass mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ein hochselektives racemisches Gemisch von MOIPA mit sehr wenig Nebenprodukten hergestellt werden kann.
• Beispiele 10 bis 12 (nicht beansprucht)
• Auswirkung von Ammoniak auf die Racemisierung von MOIPA
• Es wurden Experimente durchgeführt, um mit dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren die Wirkung der Ammoniakkonzentration auf die Methoxyisopropylaminselektivität festzustellen. Die Reaktionstemperatur für diese Experimente betrug 190°C und der Reaktordruck 250 psig. Die sonstigen Reaktionsbedingungen und Produktausbeuten sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

  
• Die Beispiele 10 bis 12 zeigen, dass ohne Ammoniak die Gewinnung von MOIPA signifikant zurückgeht und auch die Effektivität der Racemisierung abnimmt.

Claims (10)

1. Verfahren zur Racemisierung eines Enantiomers von Methoxyisopropylamin, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer Beschickung, die das Enantiomer von Methoxyisopropylamin und Methoxyisopropanol umfasst, mit Wasserstoff und Ammoniak in Gegenwart eines Nickel- oder Cobaltkatalysators.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das in der Dampfphase bei einer Temperatur von 125 bis 300°C und einem Druck von 101 bis 20.786 kPa (0 bis 3000 psig) durchgeführt wird, wobei das Molverhältnis von Ammoniak zu Al-koxyamin 1 : 1 bis 10 : 1, das Molverhältnis von Wasserstoff zu Alkoxyamin 1 : 1 bis 10 : 1 und die Raumgeschwindigkeit des Gases pro Stunde 500/h bis 10.000/h beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Katalysator auf einem Träger geträgert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Träger Aluminiumoxid ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Katalysator 20 bis 65 Gew.-% Nickel oder Cobalt enthält.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Katalysator 30 bis 55 Gew.-% Nickel oder Cobalt enthält.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Katalysator Nickel ist.
8. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Temperatur 150 bis 250°C und der Druck 446 bis 6996 kPa (50 bis 1000 psig) ist und das Molverhältnis von Ammoniak zu Alkoxyamin 1 : 1 bis 10 : 1, das Molverhältnis von Wasser- stoff zu Alkoxyamin 1 : 1 bis 10 : 1 und die Raumgeschwindigkeit des Gases pro Stunde 500/h bis 10.000/h beträgt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator Nickel auf einem Aluminiumoxidträger ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Beschickung auch 15 bis 20 Gew.-% Wasser enthält.