CN1173902C - 光学活性胺的外消旋化 - Google Patents
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Abstract
光学活性的胺通过在气相使光学活性的胺在升高的温度下，在氢气和氢化或脱氢催化剂存在下反应而外消旋化。
Description
本发明涉及通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下在升高的温度反应，使式I的光学活性胺外消旋化的方法
其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R3也可以是氢(H)，其中这些基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
式I的光学活性胺是，例如，有价值的药物和用于制备活性化合物的中间体(参见，例如：DE-A-2903589，第2页，17至26行)。因为两个对映体(以I中所示的不对称碳原子为基础)中常常只有一个具有活性或者比另一个对映体更有活性，所以需要将活性较低的对映体(例如在通过已知方法拆分相应的外消旋胺时所得的)外消旋化的方法，从而可以从外消旋胺通过已知方法(例如拆分)再分离出活性更高的对映体。
IN-A-162213(Chem.Abstracts 110：192247v)公开了通过1-2-氨基丁醇与氨在Rh/Al2O3存在下反应制备外消旋2-氨基丁醇的方法。
US-A-4096186描述了光学活性的氨基醇外消旋化的方法，其中优选处于液相的氨基醇与氨和氢在优选包含钴的氢化催化剂存在下接触。在光学活性的2-氨基-1-丁醇的反应中，外消旋程度只达到63％，外消旋产率最高97.6％。另一方面，在外消旋程度为99％时，外消旋产率只达到75.1％。
US-A-4990666公开了光学活性氨基醇外消旋化的方法，其中氨基醇在氢存在下与Raney钴接触。该专利教导高温，例如高于160℃，会降低外消旋产率。而且，根据这些教导，外消旋化在液相中在惰性溶剂存在下进行。
JP-A-06135906(Derwent Abstract No.94-197043/24；Chem.Abstracts 121：17903z)描述了光学活性的连伯二胺在氢和氢化催化剂如Raney镍或Raney钴存在下外消旋化的方法。
DE-A-2851039描述了制备光学活性的1-芳基胺的外消旋混合物的方法，其中光学活性的1-芳基胺在液相，在氢化催化剂，尤其是Raney钴存在下处理。
DE-A-2903589描述了通过在氢化催化剂存在下用氢在升高的温度下处理光学活性的胺而制备光学活性胺的外消旋混合物的方法。该文献教导，根据胺的性质，在溶剂中或以主体，即与液体或固体形式进行光学活性胺的外消旋化。光学活性的2-氨基-1-苯基丙烷在液相反应，反应时间12小时，用Raney钴催化剂，达到最高98％的外消旋度，外消旋产率只有91.1％。
本发明的一个目标是找到一种使光学活性胺外消旋化的改进并且经济的方法，其中同时以高外消旋度和高外消旋产率和高空-时率获得产物。
我们已经发现，该目标通过式I光学活性胺的外消旋方法实现，
其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R3也可以是氢(H)，其中基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基；该方法通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下，在升高的温度反应而进行，其中反应在气相进行。
本发明的气相法可以分批进行，或者优选地如下连续进行，催化剂优选地在反应器中排列为固定床。
本发明的方法可以在没有或者优选地在有式R3NH2的胺存在下进行，其中基团R3对应于光学活性胺I中的R3(例如在其中R3＝H的光学活性胺I外消旋化的情况下，存在氨)。
如果反应在胺R3NH2存在下进行，R3NH2与胺I的摩尔比一般是1∶1至50∶1，优选1.5∶1至30∶1，特别优选2∶1至20∶1，非常优选2∶1至10∶1。基于胺I的R3NH2过量也可以大于50∶1。
一般以每mol胺成分I从5至400L的量，优选50至200L的量将氢导入反应中，体积升的数值在各种情况下都指在STP下。
光学活性胺I以气体形式，在0.1至10Mpa，优选0.1至5Mpa，特别优选0.1至3MPa的压力下，以包含氢和优选胺R3NH2或氨，优选地包含氢，有或没有胺R3NH2或氨的气流连续通过在管式反应器中的催化剂，并具有足以汽化的流速。
可以从上面或下面使加料气流流入催化剂固定床。所需的气流优选地通过循环气工艺手段获得，使用例如，约5至10m3/h(在STP的体积)的循环气流速度和约250至350l/h的气体流出速度，催化剂床体积1L。对于催化剂的空速一般是每升催化剂(床体积)一小时0.1至2kg，优选0.1至1kg，特别优选0.2至0.6kg式I的胺。
所选择的用于外消旋化的温度在100至300℃，优选150至270℃，特别优选160至250℃，非常优选170至240℃，尤其是180至230℃的范围。
也可以使用比上述更高的温度，更高的总压力和更高的对于催化剂的空速。反应器中的压力(主要是胺成分I，所存在的任何胺R3NH2和所形成的外消旋胺在所用的温度下的分压之和)通过氢气的注入而方便地增加至所需的反应压力。
反应出口被减压后，氢气和被使用的任何式R3NH2的胺被排出，并且可以再循环，获得冷却的粗反应产物，它主要含有外消旋胺I，将其通过在大气压或减压下精馏纯化。
特别合适的氢化催化剂和脱氢催化剂是包含作为催化活性成分的，选自由铜，银，金，铁，钴，镍，铼，钌，铑，钯，锇，铱，铂，铬，钼和钨的元素，在各种情况下为金属形式(O氧化态)或化合物形式，例如氧化物，在工艺条件下氧化物被还原为相应的金属的催化剂。
优选的催化剂是包含作为催化活性成分的，选自由铜，银，金，铁，钴，镍，铼，钌，铑，钯，锇，铱，铂，铬，钼和钨的元素，在各种情况下为金属形式(O氧化态)或化合物形式，例如氧化物，在工艺条件下氧化物被还原为相应的金属的催化剂。
优选的催化剂是包含催化活性成分铜，银，金，铁，钴，镍，铼，钌，铑，钯，锇，铱，铂，铬，钼和/或钨和选自由氧化铝，二氧化锆，二氧化钛，二氧化硅和/或碳的载体物质的催化剂。
在这些优选的催化剂中，载体物质氧化铝(Al2O3)，二氧化锆(ZrO2)，二氧化钛(TiO2)，二氧化硅(SiO2)和/或碳一般在催化活性成分中以20至99.9％重量，优选30至99.9％重量的总量存在。
合适的催化剂的例子有其中催化活性成分被用于结构载体或整体，如在1998年6月27日的德国专利申请No.19827385.1，第1页，第14至30行和DE-A-3513726中定义的薄层催化剂。被用于结构载体或整体的催化活性成分通过已知方法，例如通过催化活性金属，例如贵金属，在减压下如DE-A-3513726所述汽化沉积，或通过如DE-A-4135055，DE-A-3915685或US-A-4746537中所述的浸渗法使用例如金属丝筛或SiO2-，TiO2-，ZrO2-或Al2O3-蜂窝体。
可用于本发明方法中的薄层催化剂的例子有在EP-A-646562实施例1和2中公开的催化剂，它包括材料No.1.4767(Kanthal)和汽化-沉积的钯，在实施例3中公开的催化剂，它包括材料No.1.4401和汽化沉积的钯，和实施例4中公开的催化剂，它包括材料No.1.4301和汽化沉积的钯。(材料号在“Stahleisenliste”，Verlag Stahleisen mbH1990，8th edition，p.87ff中给出)
其它适用于本发明方法中的氢化和脱氢催化剂有壳状催化剂，其中催化活性成分以壳的形式用于载体的芯上，该载体在反应条件下一般是惰性的，例如石英(SiO2)，瓷，二氧化锰，二氧化锡，碳化硅，金红石，氧化铝(Al2O3)，硅酸铝，硅酸镁(滑石)，硅酸锆或硅酸铈或其混合物。
这类壳状催化剂通常用如在J.-F.Le Page et al.，AppliedHeterogeneous Catalysis，Edition Technip Paris，1987，ISBN2-7108-0531-6，pp.106-123中所述的浸渍法制备。这些浸渍法包括(a)将载体材料用过量溶液(浸渍液)浸渍或(b)载体材料在浸渍桶中喷雾浸渍，接着在各种情况下干燥并煅烧。
制备这类壳状催化剂的另一可能途径在例如DE-A-1642938和DE-A-1769998中描述。在该方法中，催化活性成分和/或其前体化合物在含水和/或有机溶剂中的溶液或悬浮液，以后称为“浆状物”，在升高的温度下在热包衣桶中被喷雾到载体材料上，直至催化活性成分在整个催化剂中达到所需的重量比。根据DE-A-2106796，包衣也可以在如DE-A-1280756所述的流化床包衣剂中进行。如果需要，该浆状物可以包括如EP-A-744214教导的有机黏合剂，优选共聚物如乙烯基乙酸酯-乙烯基肉桂酸酯或乙烯基乙酸酯-乙烯。
可用于本发明方法中的壳状催化剂有在DE-A-2059978，实施例1(催化剂A)中公开的催化剂，该催化剂通过将氧化铝烧结块用贵金属盐水溶液，例如钯盐溶液浸渍，随后干燥并煅烧，和在J.-F.Le Page etal.，(Applied Heterogeneous Catalysis)，例如第110页的上述文章中公开的催化剂，该催化剂通过浸渍法制备，并包含Al2O3和Ni和/或Co。
一般说来，本发明方法中的催化剂也可以以通过浸渍法，沉淀法或胶溶法所得的催化剂形式使用，而且该催化剂完全由催化活性成分组成，如果催化剂以一定形状被使用，如果需要，还包括成形助剂(例如石墨或硬脂酸)，即没有其它无催化活性的辅助材料。
作为载体，优选氧化，碳化或氮化材料，特别优选氧化材料。
在本文中，用作催化剂载体的材料，例如二氧化钛(TiO2；锐钛矿，金红石)，氧化铝(Al2O3；优选α-，β-，γ-或θ-Al2O3；从BASF得到的D10-10；通过使至少一种氧化铝前体与至少一种结构模型在液体介质中接触而制备，例如在1997年7月14日提交的德国申请No.19730126.6中所述的，该文献以参考文献的形式掺入本文)，二氧化锆(ZrO2；优选单斜晶或四方形)，二氧化硅(SiO2；例如通过从水玻璃沉淀或通过溶-胶法所得的SiO2或中孔SiO2，例如DE-A-19639016中所述的具有至少500m2/g的中孔比表面积和至少1.0ml/g的中孔的孔体积的中孔SiO2，或硅胶(例如在Ullmann，Enzykl.Techn.Chem.，4thedition，Vol.21，pp.457-63，1982中所述的)或硅酸盐形式如硅铝酸盐(例如在Nature，Vol.359，pp.710-12，1992中所述的，或碱土金属硅铝酸盐(沸石)，例如式M2/zO·Al2O3·xSiO2·yH2O的，其中M是一价或多价金属，H，[NH4]，z是价数，x＝1.8至约12，y＝0至约8)，硅酸镁(例如滑石)，硅酸锆，硅酸铈或硅酸钙)或通过将至少一种二氧化硅前体与至少一种结构模型在液体介质中接触而制备的具有大表面积的SiO2，例如在1997年7月14日提交的德国申请No.19732865.2中所述的，该文献以参考文献的形式掺入本文)，主要由叶硅酸盐(phyllosilicates)和/或链硅酸盐组成的粘土(例如膨润土或蒙脱土)，浮石，碳化硅氧化镁(MgO)，氧化锌(ZnO)，二氧化锡，二氧化铈，和/或碳(例如活性炭或挤出或造粒形状的石墨)，或其混合物，被看作催化活性成分的一部分。
催化活性成分铜，银，金，铁，钴，镍，铼，钌，铑，钯，锇，铱，铂，铬，钼和/或钨在催化活性成分中一般以催化剂总量的0.1至80％重量，优选0.7至70％重量，特别优选0.1至60％重量存在，金属以O氧化态计算。
通过将磨成粉末形式的催化活性成分导入反应器，或者优选地在磨细，与成形助剂混合，成形并热处理之后，以成形的催化剂形式，例如小丸，球，环或压出物放入反应器中来使用催化剂。
制备这些催化剂的各种方法如下。
例如，通过使催化活性成分的氢氧化物，碳酸盐，氧化物和/或其它盐与水的粉状混合物胶溶，随后挤出，比将以这种方式获得的组合物热处理。
用于本发明方法中的催化剂也可以通过通过浸渍催化剂载体材料(见上面)或两种或多种例如为粉末或成形如挤出物，小丸，球或环形式的催化剂载体材料的混合物而制备。
上述催化剂载体材料的成形体可以通过常规方法生产。
催化剂载体材料的浸渍通过例如EP-A-599180，EP-A-673918或A.B.Stiles，Catalyst Manufacture-Laboratary and CommercialPreparations，Marcel Dekker，New York(1983)所述的常规方法，通过使用合适的金属盐溶液以一个或多个浸渍步骤，用例如，合适的硝酸盐，醋酸盐或氯化物作为金属盐进行。浸渍后，将组合物干燥，如果需要再煅烧。
浸渍可以通过早期润湿法进行，其中根据其水吸收容量，催化剂载体材料用浸渍溶液湿润至几乎饱和。但是，浸渍也可以在上清液中进行。
在多步浸渍法中，优选地在各个浸渍步骤之间干燥并可能煅烧载体材料。当催化剂载体材料负载了较大量金属时，特别优选使用多步浸渍法。
为了将多种金属成分置于催化剂载体材料上，浸渍可以同时用所有的金属盐浸渍，或者先后以任何顺序用各种金属盐浸渍。
也可以用沉淀法制备在本发明方法中所用的催化剂。例如，可以通过无机碱在微溶催化剂载体材料细粉的浆状物或悬浮液存在下从含有这些元素的盐水溶液中共沉淀，随后洗涤，干燥并煅烧所得的沉淀而获得。可被使用的微溶催化剂载体材料有，例如，氧化铝，二氧化钛，二氧化硅，二氧化锆和/或水合氧化锆。
用于本发明方法中的催化剂可以通过所有成分的共沉淀制备。为此，将含有催化剂成分的盐水溶液简单地热混合，同时与无机碱水溶液，尤其是碱金属碱，例如碳酸钠，氢氧化钠，碳酸钾或氢氧化钾一起搅拌，直至沉淀完成。所用盐的类型一般不是关键：因为盐的水溶性在此工艺中是最重要的，一个标准是它们具有制备这些较高浓度盐溶液所必需的良好水溶性。只考虑当选择各个成分的盐时，只有含不导致引起讨厌的沉淀，或阻止或预防通过配合物形成的沉淀的阴离子的盐才被选择。
在这些沉淀反应中所得的沉淀一般在化学上是非均匀的，其本身包含所用金属的氧化物，氢氧化物，碳酸盐和不溶物和碱式盐。为了改善沉淀的可过滤性，将其老化是有用的，即在沉淀后，可能在升高的温度下将其放置，或者同时将空气通入悬浮液中。
通过这些沉淀法所得的沉淀进一步通过常规方法加工给出催化剂。洗涤后，它们通常在80至200℃，优选100至150℃干燥，如何煅烧。煅烧一般在300至800℃，优选400至600℃，尤其是450至550℃进行。
煅烧后，最好将催化剂通过磨细调节其颗粒大小或者在与成形助剂如石墨或硬脂酸一起磨细后混合而调整，通过加压和热处理将其压成，例如小丸。热处理温度一般对应于煅烧温度。
在以这种途径制备的催化剂中，催化活性金属以其含氧化合物的混合物形式存在，即特别是氧化物和混合的氧化物。
以这种方式制备的催化剂通常在用于光学活性的胺I的外消旋化之前被预先还原。但是，它们也可以不被预先还原而使用，在这种情况下，它们在外消旋化的条件下由反应器中存在的氢气还原。
对于预先还原，催化剂一般首先在150至200℃暴露于氮气/氢气气氛中12至20小时，随后在氢气氛中于200至400℃处理高达约24小时。在该预先还原中，在催化剂中存在的含氧金属化合物的一部分被还原为相应的金属，它们与各种氧化合物一起存在于催化剂的活性形式中。
除非另外指明，催化剂成分的下列浓度指数(以重量％表示)在各种情况下以在热处理之后和其用氢气还原之前催化剂的催化活性成分的质量为基础。
在热处理之后和其用氢气还原之前催化剂的催化活性成分的质量被定义为催化活性成分的质量之和，其中在由胶溶，浸渍或沉淀所制备的上述催化剂中，用作催化剂载体的材料也包括在催化活性成分中。
用于本发明方法中的催化剂的催化活性成分可以进一步包括一种或多种元素(O氧化态)或其选自周期表IA，IIA，IIIA，IVA，VA，VIA，IB，IIB，IIIB，IVB和VB族的无机或有机化合物。
这类元素或其化合物有：
过渡金属如Mn或Mn2O3或MnO2；V或钒氧化物或焦磷酸钒；Nb或铌氧化物或草酸铌；Ta或钽氧化物；镧系如Ce或CeO2或Pr或Pr2O3；碱金属氧化物如Na2O；碱金属碳酸盐；碱土金属氧化物如MgO，CaO，SrO和BaO；碱土金属碳酸盐如MgCO3，CaCO3和BaCO3；氧化硼(B2O3)。
在本发明的方法中，优选使用通过浸渍，沉淀或胶溶法制备的催化剂，并且该催化剂在用氢气还原之前的催化活性成分包含20至85％重量，优选25至80％重量，特别优选30至70％重量的氧化铝(Al2O3)和/或二氧化锆(ZrO2)和/或二氧化钛(TiO2)和/或二氧化硅(SiO2)和/或活性炭或石墨形式的碳，1至70％重量，优选2至65％重量，特别优选4至60％重量，非常优选20至60％重量的以CuO计算的铜的含氧化合物，0至70％重量，优选1至70％重量，特别优选5至66％重量的以NiO计算的镍的含氧化合物，和0至50％重量，优选0至30％重量，例如0.1至25％重量的以CoO计算的钴的含氧化合物，以Cr2O3计算的铬的含氧化合物，以ZnO计算的锌的含氧化合物，以MoO3计算的钼的含氧化合物，以MnO2计算的锰的含氧化合物，以MgO计算的镁的含氧化合物，以CaO计算的钙的含氧化合物，和/或以BaO计算的钡的含氧化合物。
上述催化活性成分的构成之和通常为70至100％重量，特别是80至100％重量，尤其是90至100％重量，更特别的是95至100％重量，例如100％重量。
这类催化剂的例子有：
在DE-A-1953263中公开的包含钴，镍和铜和氧化铝和/或二氧化硅，并具有以整个催化剂为基础5至80％重量的金属成分的催化剂，其中催化剂包含，以金属成分为基础计算，70至95％重量的钴和镍的混合物和5至30％重量的铜，钴与镍的重量比为4∶1至1∶4，例如在上述引文实施例中描述的催化剂，它包括在氧化铝上2至4％重量的氧化铜，10％重量的氧化钴和10％重量的氧化镍，
在EP-A-382049中公开的催化剂，在用氢气还原之前，其催化活性成分包含20至85％重量的ZrO2，1至30％重量的CuO和1至40％重量的各个CoO和NiO，例如在上述引文第6页中所述的催化剂，它的组成为76％重量的以ZrO2计算的Zr，4％重量的以CuO计算的Cu，10％重量的以CoO计算的Co，和10％重量以NiO计算的Ni，
在EP-696572中公开的催化剂，在用氢气还原之前，其催化活性成分包含20至85％重量的ZrO2，1至30％重量的以CuO计算的铜的含氧化合物，30至70％重量的以NiO计算的镍的含氧化合物，0.1至5％重量的以MoO3计算的钼的含氧化合物，和0至10％重量的分别以Al2O3和MnO2计算的铝和/或锰的含氧化合物，例如在上述引文第8页中所述的催化剂，它的组成为31.5％重量的ZrO2，50％重量的NiO，17％重量的CuO和1.5％重量的MoO3，
在1998年6月12日提交的德国申请No.19826396.1中公开的催化剂，在用氢气还原之前，其催化活性成分包含22至40％重量的ZrO2，1至30％重量的以CuO计算的铜的含氧化合物，15至50％重量的以NiO计算的镍的含氧化合物，Ni∶Cu的摩尔比大于1，15至50％重量的以CoO计算的钴的含氧化合物，0至10％重量的分别以Al2O3和MnO2计算的铝和/或锰的含氧化合物，不含钼的含氧化合物，例如在上述引文第17页中所公开的催化剂(A)，它的组成为33％重量的以ZrO2计算的Zr，28％重量的以NiO计算的Ni，11％重量的以CuO计算的Cu，和28％重量的以CoO计算的Co，
在1997年9月29日提交的德国申请No.19742911.4中公开的催化剂，在用氢气还原之前，其催化活性成分包含20至85％重量的ZrO2，1至30％重量的以CuO计算的铜的含氧化合物，14至70％重量的以NiO计算的镍的含氧化合物，Ni∶Cu的摩尔比大于1，0至10％重量的分别以Al2O3和MnO2计算的铝和/或锰的含氧化合物，不含钼的含氧化合物，例如在上述引文第14页中所公开的催化剂(A)，它的组成为32％重量的以ZrO2计算的Zr，51％重量的以NiO计算的Ni，和17％重量的以CuO计算的Cu，
在EP-A-284919中公开的并具有式MxMgy(SiO2)·nH2O的催化剂，其中M是选自由Cu，Fe，Co和Ni组成的一组的二价可还原的金属原子，x和y是数字，它们加在一起可以达到1.5，而n在干燥后以％表达为0至80，例如在上述引文实施例中所述的催化剂，它包括35％的CuO，9％的MgO和38％的SiO2，和在EP-A-863140第3页中所述的催化剂，它包括45至47％重量的CuO，包含约15至17％重量MgO和35至36％重量SiO2的硅酸镁，约0.9％重量的Cr2O3，约1％重量的BaO和约0.6％重量的ZnO，
在DE-A-2445303中公开，并可通过在350至700℃热处理组成为CumAl6(CO3)0.5mO3(OH)m+12的碱性含铜和含铝碳酸盐而获得的催化剂，其中m是2至6的任何数值，甚至是非整数，例如在上述引文实施例1中所述的催化剂，它通过用碳酸氢钠处理硝酸铜和硝酸铝的溶液并随后洗涤，干燥和热处理沉淀而制备，
在WO 95/32171和EP-A-816350中公开的载体上的催化剂，包括5至50％重量，优选15至40％重量的以CuO计算的铜，50至95％重量，优选60至85％重量的以SiO2计算的硅，0至20％重量的以MgO计算的镁，0至5％重量的以BaO计算的钡，0至5％重量的以ZnO计算的锌，和0至5％重量的以Cr2O3计算的铬，在各种情况下都以煅烧过的催化剂的总重量为基础，例如在EP-A-816350第5页公开的催化剂，它包括30％重量的CuO和70％重量的SiO2，
在EP-A-514692中公开的催化剂，在用氢气还原之前，其催化活性成分包含5至100％重量的原子比为1∶1至10∶1的铜和镍的氧化物，和氧化锆和/或氧化铝，尤其是在上述引文第3页第20至30行公开的催化剂，在用氢气还原之前，其催化活性成分包含20至80％重量，尤其是40至70％重量的Al2O3和/或ZrO2，1至30％重量的CuO，1至30％重量的NiO和可能1至30％重量的CoO，例如在上述引文实施例1中所述的催化剂，它包括(活化后)55％重量的Al2O3，36％重量的Cu和7％重量的Ni，
在EP-A-691157中公开的催化剂包括(在用氢气还原之前)85至100％重量，尤其是95至100％重量的氧化铜和二氧化锆和0至15％重量，尤其是0至5％重量的周期表中过渡族Ib至VIIb和VIII的金属氧化物，例如在上述引文第5至6页所述的催化剂，其组成为52.6％重量的CuO和47.4％重量的ZrO2，
在EP-A-839575中公开的催化剂，以催化剂总重量为基础，包含大于6且最高50％重量的钴，镍或其混合物，0.001至25％重量的铼，0至10％重量的铜和0至5％重量的在多孔金属氧化物载体上的促进剂如氧化铝，硅铝酸盐，二氧化钛，二氧化锆，氧化镁或其混合物，该催化剂可以通过(a)用金属，促进剂或其化合物浸渍载体，(b)干燥并煅烧浸渍过的载体和(c)在氢气流中还原煅烧过的载体来制备，
在EP-A-839574中公开的催化剂，以催化剂总重量为基础，包含0.1至6％重量的钴，镍或其混合物，0.001至25％重量的铼，0至10％重量的铜和0至5％重量的在多孔金属氧化物载体上的促进剂如氧化铝，硅铝酸盐，二氧化钛，二氧化锆，氧化镁或其混合物，该催化剂可以通过(a)用金属，促进剂或其化合物浸渍载体，(b)干燥并煅烧浸渍过的载体和(c)在氢气流中还原煅烧过的载体来制备，和
在1998年12月23日提交的德国申请No.19859776.2中公开的催化剂，包括铜和钛的含氧化合物，其中催化剂以通过加入金属铜粉生产的形体的形式使用，例如在用氢气还原之前其催化活性成分包括以TiO2计算20至83％重量的钛的含氧化合物，以CuO计算15至60％重量的铜的含氧化合物，和在催化剂处理成形之前已经加入的2至29％重量的金属铜的催化剂。
在本发明的方法中，特别优选的催化剂是通过浸渍，沉淀或胶溶制备的催化剂，并且其催化活性成分含有以CoO计算少于20％重量，优选少于10％重量，尤其是少于5％重量和非常优选少于1％重量的钴。非常优选地，催化活性成分不含催化活性量的钴或其化合物。
在本发明的方法中，非常优选的是使用通过浸渍，沉淀或胶溶制备的催化剂，并且在用氢气还原之前其催化活性成分含有20至85％重量，优选25至80％重量，特别优选30至75％重量的氧化铝(Al2O3)和/或二氧化锆(ZrO2)和/或二氧化钛(TiO2)和/或二氧化硅(SiO2)。
特别是使用其催化活性成分在用氢气还原之前包括35至75％重量的氧化铝(Al2O3)，以CuO计算20至60％重量的铜的含氧化合物，和以NiO计算5至45％重量，优选5至20％重量的镍的含氧化合物，其中这些成分之和至少为重量的80％，优选至少90％重量，特别优选至少95％重量，例如100％重量。这类催化剂可以，例如，如EP-A-514692第3页，第24至30行所述的制备。例如，上述引文实施例1描述了包含(在活化后)55％重量的Al2O3，36％重量的Cu和7％重量的Ni的催化剂。
用于本发明方法中的式I
的光学活性胺的R1，R2和R3互相独立地是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R3也可以是氢(H)，其中这些基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基，并且其中R1和R2不同。
R1，R2和R3优选地是：
-直链或支链烷基如C1-C20-烷基，特别优选C1-C12-烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，1，2-二甲基丙基，正己基，异己基，仲己基，环戊基甲基，正庚基，异庚基，环己基甲基，正辛基，2-乙基己基，正壬基，异壬基，正癸基，异癸基，正十一烷基，正十二烷基，异十二烷基，非常优选C1-C8-烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基和2-乙基己基，
-环烷基，优选C3-C8-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，特别优选环戊基，环己基和环辛基，非常优选环戊基和环己基，
-芳基烷基，优选C7-C20-芳基烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，1-萘甲基，2-萘甲基，菲甲基，4-叔丁基苯甲基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-苯基丁基，2-苯基丁基，3-苯基丁基和4-苯基丁基，特别优选苄基，1-苯乙基和2-苯乙基，
-芳香基团，优选C6-C20-芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基，2-蒽基，9-蒽基，特别优选苯基，1-萘基和2-萘基，尤其优选苯基，
-杂芳香基团，优选C3-C15-杂芳基，如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，喹啉基，吡唑基，吡咯-3-基，噻吩基，咪唑-2-基，2-呋喃基和3-呋喃基，和
-杂环基，优选C3-C15-杂环烷基，如N-烷基哌啶-3-基，N-烷基哌啶-4-基，N，N’-二烷基哌嗪-2-基，四氢呋喃-3-基和N-烷基吡咯烷-3-基，其中在这些情况下，基团R可以互相独立地带有在反应条件下呈惰性的取代基，例如C1-C20-烷基，C3-C8-环烷基，C1-C20-烷氧基，C6-C20-芳氧基，氨基，C1-C20-烷基氨基和C2-C20-二烷基氨基。
根据基团的类型，在R上这些取代基的数量可以是0至5，优选0至3，尤其是0，1或2。特别是取代基可以是：
-如上定义的C1-C20-烷基，
-如上定义的C3-C8-环烷基，
-C1-C20-烷氧基，优选C1-C8-烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，仲戊氧基，新戊氧基，1，2-二甲基丙氧基，正己氧基，异己氧基，仲己氧基，正庚氧基，异庚氧基，正辛氧基，异辛氧基，特别优选C1-C4-烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，
-C6-C20-芳氧基，如苯氧基，1-萘氧基和2-萘氧基，优选苯氧基，
-氨基(-NH2)，
-C2-C20-二烷基氨基，优选C2-C12-二烷基氨基，特别优选C2-C8-二烷基氨基，例如N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N，N-二正丙基氨基，N，N-二异丙基氨基，N，N-二正丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-丙基氨基和二环己基氨基，和
-C1-C20-烷基氨基，优选C1-C12-烷基氨基，特别是C1-C8-烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基，环戊基氨基和环己基氨基。
R3非常优选地是氢(H)。
可以用于本发明方法中的胺I的例子有：
1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)，2-氨基-3-甲基丁烷，2-氨基-3，3-二甲基丁烷，1-苯基乙胺，1-萘基乙胺，2-萘基乙胺，1-苯基丙胺，2-氨基-1-苯基丙烷，2-氨基-1-(p-羟基苯基)丙烷，2-氨基-1-(p-三氟甲基苯基)丙烷，2-氨基-1-环己基丙烷，2-氨基-6-甲基庚烷，2-氨基庚烷，2-氨基-4-甲基己烷，1-(4-甲基苯基)乙胺，1-(4-甲氧基苯基)乙胺，1-(3-甲氧基苯基)乙胺，1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，反式-1-氨基-2-苄氧基环戊烷和反式-1-氨基-2-苄氧基环己烷。
特别优选1-甲氧基-2-氨基丙烷，2-氨基-3-甲基丁烷和2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
在特定的变体中，本发明的方法用通过从光学活性的胺衍生的酰胺裂解所得的光学活性的胺I进行，该酰胺在I的一种对映体(以I中所示的不对称碳原子为基础)的制备中通过(a)用其酸部分在羰基碳原子邻位带有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下对映选择性地酰化外消旋的胺I和(b)分离产生的光学活性胺I和酰胺的混合物而形成。
在另一特定的变体中，本发明的方法用在I的一种对映体(以I中所示的不对称碳原子为基础)的制备中所得的光学活性胺I通过(a)用其酸部分在羰基碳原子邻位带有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下对映选择性地酰化外消旋的胺I，(b)分离产生的光学活性胺I和酰胺的混合物和(c)通过裂解酰胺而分离另一种I的对映体而进行。
从相应的外消旋体通过(a)用其酸部分在羰基碳原子邻位带有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下对映选择性地酰化外消旋的胺I和(b)分离产生的光学活性胺I和酰胺的混合物和(c)通过裂解酰胺而分离另一种I的对映体而制备光学活性的胺I的方法在WO 95/08636和WO 96/23894中描述。
水解酶是，例如，脂肪酶，尤其是微生物脂肪酶。该酯是，例如，C1-C4-烷氧基乙酸的C1-C12-烷基酯，例如甲氧基乙酸乙酯。
从光学活性的胺I衍生的酰胺在保留手性中心的构型的情况下的裂解可以通过水解，例如在多醇或氨基醇和碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物存在下如WO 97/10201所述水解进行。
这些特定的方法变体特别经济，因为，在如WO 95/08636和WO96/23894所述制备胺I的所需对映体之后，剩下的不需要的I的对映体通过本申请的方法外消旋化，并返回到如WO 95/08636和WO96/23894所述制备所需的I对映体的工艺中。以这种方式可以从外消旋的胺I获得总共大于50％的所需对映体。(也参见本说明书第1页第2段的讨论)。
实施例
实施例1：
在气相中(R)-MOIPA的连续外消旋化
(R)-1-甲氧基异丙胺((R)-MOIPA)与氨和氢气经预热器加入在15bar表压下操作的管式反应器中。反应器处于190至210℃；循环气流为约7标准m3/(lcat.*h)。取出300标准l/((lcat.*h)的小量气体输出。
反应器已经填装了组成为45％重量的CuO，10％重量的NiO和45％重量的γ-Al2O3载体的沉淀的催化剂。在开始反应之前，催化剂在氢气流中于240℃还原。(R)-MOIPA与氨的摩尔比是1∶6，而对于催化剂的空间速度是每升催化剂(床体积)和每小时0.3kg(R)-MOIPA和0.29kg氨。
反应器输出物在分离器中减压并通过蒸馏处理。
以％GC面积表示的产物(无氨和无水)的GC分析：
(R)-+(S)-MOIPA 92.5[HPLC：(R)-MOIPA∶
(S)-MOIPA＝50.3∶49.7]
甲醇 0.3
异丙基胺 0.6
甲氧基异丙醇 1.1
辛基胺 2.1
辛醇 0.2
其它 3.2
外消旋化程度 99％
外消旋体产率 92％
实施例2：
(S)-频那醇基胺((S)-2-氨基-3，3-二甲基丁烷)在气相中连续外消旋化
频那醇基胺(纯度：90％的(S)-对映体，10％频那酮)与氨和氢气一起经静态混合器和预热器加入在大气压下操作的管式反应器中(温度：160-200℃，一次通入)。反应器已经填装了催化剂(组成如下)，例如3×3×mm小丸。反应器输出物被冷凝，并在冷阱中收集额外的产物。产物通过手性HPLC手段纯化。
结果概括在下表中：
表：
| 预热器温度，出口 | 201 | ℃ | |
| 反应器温度，入口 | 200 | ℃ | |
| 反应器温度，出口 | 201 | ℃ | |
| 加料 | 原料 | 16 | ml/h |
| H2 | 37 | l/h | |
| NH3 | 16 | l/h | |
| 反应器体积 | 110 | ml | |
| 催化剂号 | 温度 | 频那醇胺的产率 | 频那酮 | ee | 外消旋化程度 |
| ℃ | ％GC面积 | ％GC面积 | ％ | ％ | |
| 1 | 160 | 98.5 | 0.1 | 10.8 | 81 |
| 1 | 180 | 97.7 | 0.5 | 0.25 | 99.5 |
| 1 | 200 | 96.8 | 0.1 | 0.4 | 99.2 |
| 2 | 160 | 98.8 | 0.1 | 0.55 | 98.9 |
| 2 | 180 | 96.4 | 0.6 | 0.73 | 98.5 |
| 2 | 200 | 93.8 | 0.2 | 2.4 | 95.3 |
| 3 | 160 | 98.5 | ＜0.1 | 1.6 | 96.8 |
| 3 | 180 | 97.6 | 0.2 | 0.14 | 99.7 |
| 3 | 200 | 96.2 | ＜0.1 | 0.18 | 99.6 |
| 催化剂号 | 组成 | |||
| 1 | 20％Cu | 32％CuO | 48％TiO2 | |
| 2 | 10％NiO | 10％CoO | 4％CuO | 76％Al2O3 |
| 3 | 53％CuO | 47％Al2O3 | ||
对比实施例1：
用类似于DE-A-2903589的方法使(R)-MOIPA外消旋化的实验
将10g(R)-MOIPA(112mmol)，70ml四氢呋喃和1g Raney钴放入0.3L高压釜中。通过氢气将压力设定为20bar。将高压釜加热至160℃，并使氢气压力增加至50bar。在这些条件下12小时后，将高压釜冷却至室温，滤出催化剂，在旋转蒸发器上蒸出四氢呋喃，给出2.5g产物。
通过HPLC分析测定对映体过量(ee)：
4.8％
(S)-MOIPA＝47.6％面积
(R)-MOIPA＝52.4％面积
GC分析[面积％]
四氢呋喃 0.2
甲氧基异丙醇 2.2
(R)-+(S)-MOIPA 68.3
辛基胺 3.7
辛醇 10.0
未知化合物的总量 15.6
外消旋化程度 90％
外消旋体产率 61％
对比实施例2：
用类似于DE-A-2903589的方法使(S)-3，3-二甲基-2-氨基丁烷(频那胺)外消旋化的实验
将10g(S)-频那胺(99％ee)与60gTHF和1g Raney钴在搅拌下的0.3L高压釜中混合，并在50bar压力的氢气氛和165℃的温度下搅拌12小时。
然后使反应器中的成分冷却至室温，从催化剂分离产物，通过手性HPLC柱测定对映体比例。
对映体过量(ee)：99％
以％GC面积表示的产物(无氨又无水)的GC分析：
频那酮 0.1
频那胺 99.2
频那醇 0.5
其它 0.2
外消旋化程度 0％
外消旋体产率 99.2
Claims (10)
1.通过光学活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下，在升高的温度反应，使式I的光学活性胺外消旋化的方法
其中R1和R2不同，并且R1，R2，R3是烷基，环烷基，芳基烷基，芳基，杂芳基和杂环基，而R3也可以是氢，其中这些基团可以带有选自烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其中反应在气相和在催化剂存在下进行，该催化剂在用氢气还原之前其催化活性组成包含20至85％重量的氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、二氧化硅和/或碳，1至70％重量的以CuO计算的铜的含氧化合物，0至70％重量的以NiO计算的镍的含氧化合物，和0至50％重量的以CoO计算的钴的含氧化合物、以Cr2O3计算的铬的含氧化合物、以ZnO计算的锌的含氧化合物、以MoO3计算的钼的含氧化合物、以MnO2计算的锰的含氧化合物、以MgO计算的镁的含氧化合物、以CaO计算的钙的含氧化合物和/或以BaO计算的钡的含氧化合物。
2.如权利要求1的方法，其中反应在式R3NH2的胺存在下进行，其中基团R3对应于光学活性胺I中的R3。
3.如权利要求1的方法，其中反应在催化剂存在下进行，该催化剂在用氢气还原之前其催化活性组成包含20至85％重量的氧化铝，二氧化锆，二氧化钛和/或二氧化硅。
4.如权利要求1或2的方法，其中反应在催化剂存在下进行，该催化剂在用氢气还原之前其催化活性成分包含35至75％重量的氧化铝，20至60％重量的以CuO计算的铜的含氧化合物，和5至45％重量的以NiO计算的镍的含氧化合物，其中这些成分之和至少占80％重量。
5.如权利要求1至4任一项的方法，其中反应在其催化活性组成含有以CoO计算少于20％重量的钴的催化剂存在下进行。
6.如权利要求1至5任一项的方法，其中反应在150至270℃进行。
7.如权利要求1至6任一项的方法，其中反应在0.1至5MPa的压力下进行。
8.如权利要求1至7任一项的方法，其中所用的光学活性胺是1-甲氧基-2-氨基丙烷，2-氨基-3-甲基-丁烷或2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
9.如权利要求1至8任一项的方法，其中从光学活性的胺衍生的酰胺裂解获得所述光学活性胺I，该酰胺在I的一种对映体的制备中通过(a)用其酸部分在羰基碳原子邻位带有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下对映选择性地酰化外消旋的胺I和(b)分离产生的光学活性胺I和酰胺的混合物而形成。
10.如权利要求1至8任一项的方法，其中在I的一种对映体的制备中获得所述光学活性胺I，所述制备包括(a)用其酸部分在羰基碳原子邻位带有氟，氮，磷，氧或硫原子的酯在水解酶存在下对映选择性地酰化外消旋的胺I，(b)分离产生的光学活性胺I和酰胺的混合物，和(c)通过裂解酰胺而分离另一种I的对映体。
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