CN1239468C - 旋光性胺的外消旋化方法 - Google Patents
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Abstract
一种式I的外消旋胺的制备方法，其中R1和R2不同，R1、R2、R3为烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R3也可为氢，所述基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，所述方法包括同时使相应的旋光性胺I和式II的仲醇和/或式III的不对称酮在氢气和氢化催化剂或脱氢催化剂存在下在升温下与式R3NH2的胺就地反应。
Description
本发明涉及式I的外消旋胺的制备方法，
其中R1和R2不同，R1、R2、R3为烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R3也可为氢(H)，所述基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
式I的外消旋胺和式I的旋光性胺为例如有价值的药物和用于制备活性化合物的中间体(参见例如EP-A-2903589，第2页17-26行)。由于这两种对映体(基于I中所示不对称碳原子)通常仅有一种是活性的或者比另一种对映体的活性更高，所以需要使例如通过已知方法拆分相应的外消旋胺中所得活性较低的对映体外消旋化的方法，从而通过已知方法(例如拆分)从所述外消旋胺中再分离出活性较高的对映体。
外消旋胺可按《Ullmann化工百科全书》(Ullmann’s Encyclopediaof Industrial Chemistry)，Vol.A2，p4-5，VCH VerlagsgesellschaftmbH(1985)在氢化或脱氢催化剂存在下在升温下通过醇的胺化或通过酮的加氢胺化制备。
此类胺化法描述在例如EP-A-382049、EP-A-514692、EP-A-696572和DE-A-19 53 263中。
IN-A-162 213(
化学文摘110：192247v)公开了在Rh/Al2O3存在下用氨处理1-2-氨基丁醇制备外消旋2-氨基丁醇的方法。
US-A-4 096 186描述了一种旋光性氨基醇的外消旋化方法，其中使氨基醇在优选包含钴的氢化催化剂存在下与氨气和氢气接触。
US-A-4 990 666公开了一种旋光性氨基醇的外消旋化方法，其中使氨基醇在氢气存在下与阮内钴催化剂接触。该专利教导高温(例如高于160℃)使外消旋胺的产率下降。
JP-A-06 135 906(Derwent Abstract No.94-197043/24；化学文摘121：179093z)描述了在氢气和氢化催化剂如阮内镍或阮内钴存在下旋光性邻位伯二胺的外消旋化方法。
DE-A-28 51 039描述了旋光性1-芳基胺的外消旋混合物的制备方法，其中在氢化催化剂、特别是阮内钴存在下用氢气处理旋光性1-芳基胺。DE-A-29 03 589描述了在氢化催化剂、特别是阮内钴或阮内镍存在下在升温下用氢气处理旋光性胺制备旋光性胺的外消旋混合物的方法。
1998年12月23日申请的德国专利申请No.19859775.4涉及通过旋光性胺在氢气和氢化催化剂或脱氢催化剂存在下在升温下在气相中进行反应使旋光性胺外消旋化的方法。
本发明的目的是揭示一种由相应的旋光性胺和相应的醇和/或酮作为原料制备外消旋胺的经济方法，该方法中以高产率(基于所述原料)、高时空产率和高外消旋化度(基于所用旋光性胺)获得所述产品。
我们发现此目的通过以下方法实现：一种式I的外消旋胺的制备方法，
其中R1和R2不同，R1、R2、R3为烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R3也可为氢(H)，所述基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，所述方法包括同时使相应的旋光性胺I(基于I中所示不对称碳)和式II的仲醇和/或式III的不对称酮
以及式R3NH2的胺在氢气和氢化催化剂或脱氢催化剂存在下在升温下就地反应。
显然，醇II、酮III、旋光性胺I和外消旋胺I的基团R1和R2分别对应，胺R3NH2、旋光性胺I和外消旋胺I的基团R3分别对应。
本发明方法可由下图说明：
本发明方法可在液相或优选在气相中、间歇或优选连续地如下进行，所述催化剂优选以固定床形式设置在反应器中。
本发明外消旋胺I的制备方法在式R3NH2的胺存在下进行。制备其中R3为H的外消旋胺时，所述胺R3NH2为氨。
一般地，R3NH2与旋光性胺I和醇II和/或醇III之总和的摩尔比为1∶1至50∶1，优选1.5∶1至30∶1，特别优选2∶1至20∶1，非常优选2∶1至10∶1。R3NH2与旋光性胺I和醇II和/或醇III之总和的摩尔比还可大于50∶1。
旋光性胺I与醇II和/或酮III之摩尔比不限，可在宽范围内改变，一般地为1∶100至100∶1，优选1∶50至50∶1，例如1∶1。
所述反应中氢气的加入量一般为5至4001、优选10至2001/mol旋光性胺I和醇II和/或酮III之总和，所述体积值均是在STP下的值。
本发明方法在气相中进行时，由旋光性胺I和相应的仲醇II和/或不对称酮III组成的混合物以气态通入反应器(例如外部加热的管式反应器)，在所选的蒸发作用足够大的包含氢气和胺R3NH2(优选由氢气和胺R3NH2组成)的气流中，在0.1至10MPa(优选0.1至5MPa、特别优选0.1至3MPa)的压力下经过所述催化剂。
所述进料气流可从上面或下面流入所述催化剂固定床。所需气流优选通过气体循环方法获得，例如在11催化剂床体积下用约5至10m3/h(在STP下的体积)的循环气流和约250至3501/h的流出气。典型的循环气组成为例如约40至45％(体积)R3NH2，其余为H2。所述催化剂上的空速一般在0.1至2kg、优选0.1至1kg、特别优选0.3至0.8kg原料混合物[胺+(醇和/或酮)]/1催化剂(床体积)/hr的范围内。
所述气相外消旋化所选温度在100至300℃的范围内，优选150至270℃，特别优选160至250℃，非常优选170至240℃，尤其是180至230℃。
本发明方法在液相中进行时，由旋光性胺I和相应的仲醇II和/或不对称酮III组成的混合物在氢气和胺R3NH2存在下在0.1至30MPa(优选5至25MPa、特别优选10至25MPa)的压力下以液态经过所述催化剂，所述催化剂通常位于优选外部加热的固定床反应器如管式反应器中。
所述步骤在管式反应器中进行时，流过所述固定床催化剂的方向可以是从顶部(滴流方式)或从底部(底部方式)。循环气操作方式是有利的，在此情况下，例如催化剂床体积为11的情况下，循环气流量为约0.01至1m3/h(转化成标准温度和压力的体积)，废气流量为约10至3001/h。
所述催化剂空速一般在0.05至2、优选0.1至1kg、特别优选0.2至0.6kg原料混合物[胺+(醇和/或酮)]/1催化剂(床体积)/hr的范围内。
在液相中外消旋化所选的温度在100至300℃的范围内，优选150至270℃，特别优选160至250℃，非常优选170至240℃，尤其是180至230℃。
可在液相中在所选反应条件下为液态的惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮和/或乙二醇二甲醚存在下使旋光性胺I外消旋化。
所述方法在气相和液相中进行时，都可采用更高的温度、更高的总压和更高的如上所述催化剂空速。
通过将氢气压缩至要求的反应压力便于提高反应容器内的压力，反应容器内的压力基本上为旋光性胺I、醇II和/或酮III、胺R3NH2、生成的外消旋胺I、和可能存在的溶剂在分别采用的温度下的分压之和。
反应流出物适当膨胀之后，从中除去(例如通过蒸馏)氢气、胺R3NH2和所用任何溶剂(这些可循环)，所得冷却的粗反应产品(主要含外消旋胺I和水)通过在常压或减压下分馏提纯。优选在进行分馏之前，用约50％浓度的氢氧化水溶液除去粗产品中的大部分水。
例如，按本发明方法，通过旋光性1-甲氧基-2-氨基丙烷、1-甲氧基-2-丙醇和氨在氢气和氢化催化剂或脱氢催化剂存在下在升温下同时就地反应可制备外消旋1-甲氧基-2-氨基丙烷((R，S)-MOIPA)(R1＝-CH3，R2＝-CH2OCH3，R3＝H)。
主要包含(R，S)-MOIPA和水的粗产品可按EP-A-881 211进行后处理：向流出物中加入氢氧化钠溶液，分去水相，蒸馏含(R，S)-MOIPA的相。
本发明方法的优点主要是其特别经济有效，因为不需设立单独的车间通过(a)用式R3NH2的胺使仲醇II或不对称酮III胺化和(b)使相应的旋光性胺I外消旋化制备所述外消旋胺I，(a)和(b)可同时就地进行(在此方面也可对比说明书第1页第2段的描述)。
意外地，本发明将两个完全不同的上述工艺步骤(a)和(b)组合成单一工艺阶段事实上不影响各工艺步骤的产率和选择性。即，实际上未发现生成更多的副产物如下式的对称胺：
特别适用的氢化催化剂和脱氢催化剂是包含金属形式(氧化态为O)或在所述工艺条件下还原成相应的金属的化合物例如氧化物形式的选自铜、银、金、铁、钴、镍、铼、钌、铑、钯、锇、铱、铂、铬、钼和钨的元素作为催化活性组分的催化剂。
所述催化活性组分铜、银、金、铁、钴、镍、铼、钌、铑、钯、锇、铱、铂、铬、钼和/或钨在所述催化剂的催化活性物质中的存在量一般为0.1至80％(重)，优选0.1至70％(重)，特别优选0.1至60％(重)，按O氧化态的金属计算。
优选包含金属形式(氧化态为O)或在所述工艺条件下还原成相应的金属的化合物例如氧化物形式的选自铜、银、钴、镍、钌、铑、钯、铂、铬和钼、特别是选自铜、银、镍、钌、铑、钯、铬和钼的元素作为催化活性组分的催化剂。
更优选包含催化活性组分铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂及选自氧化铝、氧化锆、二氧化钛、碳和/或硅的含氧化合物的载体材料的催化剂。
优选用于本发明方法的这些催化剂的催化活性物质包含总量一般为0.1至80％(重)、优选0.1至70％(重)、特别优选0.1至60％(重)(按O氧化态的金属计算)的催化活性组分铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂。
此外，优选使用的这些催化剂的催化活性物质还包含载体材料氧化铝(Al2O3)、二氧化锆(ZrO2)、二氧化钛(TiO2)、碳和/或硅的含氧化合物(按SiO2计算)，其总量一般为20至99.9％(重)、优选30至99.9％(重)。
此类催化剂的例子是EP-A-839575中公开的那些，基于所述催化剂的总重包含：多于6且至多50％(重)的钴、镍或其混合物；0.001至25％(重)钌；0至10％(重)铜和0至5％(重)助催化剂，负载于多孔金属氧化物载体如氧化铝、硅铝酸盐、二氧化钛、二氧化锆或其混合物上，可通过以下方法制备：(a)用所述金属、助催化剂或其化合物浸渍所述载体，(b)干燥和焙烧所述浸渍载体，和(c)在氢气流中使所述焙烧后的载体还原，和
EP-A-839 574中公开的催化剂，基于所述催化剂的总重包含：0.1至6％(重)的钴、镍或其混合物；0.001至25％(重)钌；0至10％(重)铜；和0至5％(重)助催化剂，负载于多孔金属氧化物载体如氧化铝、硅铝酸盐、二氧化钛、二氧化锆或其混合物上，可通过以下方法制备：(a)用所述金属、助催化剂或其化合物浸渍所述载体，(b)干燥和焙烧所述浸渍载体，和(c)在氢气流中使所述焙烧后的载体还原。
适用于本发明方法的催化剂是薄层催化剂，其中所述催化活性组分涂覆于结构载体或整体载体之上，如1998年6月27日申请的德国专利申请No.198 27 385.1第1页，14-30行和DE-A-35 13 726中所述。通过已知方法例如通过催化活性金属如贵金属在减压下的气相沉积(如DE-A-35 13 726中所述)或通过浸渍法(如DE-A-41 35 055、DE-A-39 15 685或US-A-4 746 537中所述)，将所述催化活性组分涂覆于所用结构载体或整体载体如金属丝网或SiO2-、TiO2-、ZrO2-或Al2O3蜂窝体上。
可用于本发明方法的薄层催化剂的例子是EP-A-646 562在实施例1和2中公开的催化剂，包含No.1.4767(Kanthal)材料和气相沉积的Pd；实施例3中公开的催化剂，包含No.1.4401材料和气相沉积的Pd；以及实施例4中公开的催化剂，包含No.1.4301材料和气相沉积的Pd(材料号如“Stahleisenliste”，Verlag Stahleisen mbH 1990，第8版，p.87ff中所给)。
适用于本发明方法的另一种氢化和脱氢催化剂是壳式催化剂，其中所述催化活性组分以外壳的形式涂覆于载体材料芯上，所述载体材料在所述反应条件下一般是惰性的，例如石英(SiO2)、陶瓷、氧化镁、二氧化锡、碳化硅、金红石、氧化铝(Al2O3)、硅酸铝、硅酸镁(滑石)、硅酸锆或硅酸铈或其混合物。
这种壳式催化剂通常用浸渍法制备，如J.-F.Le Page等，《应用多相催化》(Applied Heterogeneous Catalysis)，Edition TechnipParis，1987，ISBN 2-7108-0531-6，P106-123中所述。这些浸渍法包括(a)用过量的溶液(浸没)浸渍所述载体材料或(b)在浸渍鼓中喷浸所述载体材料，然后干燥和焙烧。
制备这种壳式催化剂的另一种可行方式描述在例如DE-A-1642938和DE-A-17 69 998中。该方法中，在热涂鼓中在升温下将所述催化活性组合物的组分和/或其前体化合物的含水和/或有机溶剂的溶液或悬浮液(以下称为“浆液”)喷雾在所述载体材料上，直至催化活性组合物在总催化剂中达到要求的重量比。根据DE-A-21 06 796，也可在流化床涂布器中进行涂布，例如如DE-A-1280756中所述。需要时，所述浆液可包括有机粘合剂，优选共聚物如乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯或乙酸乙烯酯-乙烯共聚物，如EP-A-744 214中所教导。
可用于本发明方法的壳式催化剂的例子是DE-A-20 59 978实施例1(催化剂A)中所公开的催化剂，是用贵金属盐的水溶液如Pd盐溶液浸渍氧化铝聚集体、然后干燥和焙烧制备；和J.-F.LePage等在上述文献(《应用多相催化》Applied Heterogeneous Catalysis)中例如第110页所公开的催化剂，是通过浸渍制备的，包含Al2O3和Ni和/或Co。
一般地，本发明方法中的催化剂也可以通过浸渍、沉淀或胶溶法获得的催化剂形式使用，完全由催化活性组分组成，以及当所述催化剂以成型体形式使用时，还包含的成型助剂(例如石墨或硬脂酸)，即无其它非催化活性的伴随材料。
作为载体，优选使用氧化物、碳化物或氮化物材料，特别优选氧化物材料。
本文中，用作催化剂载体的材料视为所述催化活性组合物的一部分，例如：
二氧化钛(TiO2；锐钛矿，金红石)，
氧化铝(Al2O3；优选α-、β-、γ-或θ-Al2O3；来自BASF的D10-10；使氧化铝的至少一种前体在液体介质中与至少一种结构模板接触制备的大表面积Al2O3，如1997年7月14日申请的德国专利申请No.197 30126.6中所述)，
二氧化锆(ZrO2；优选单斜或四方晶形式)，
二氧化硅(SiO2；例如通过水玻璃沉淀或溶胶-凝胶法获得的SiO2或中孔SiO2例如DE-A-196 39 016中所述中孔比表面积为至少500m2/g、中孔孔体积为至少1.0ml/g的中孔SiO2，或硅胶(例如Ullmann，Enzykl.Techn.Chem.，第4版，第21卷，pp.457-63，1982中所述)或硅酸盐如高岭土、锂皂石或硅铝酸盐(如《自然》，359卷，pp.710-12，1992，或碱金属或碱土金属硅铝酸盐(沸石)，如下式：M2/zO·Al2O3·xSiO2·yH2O，其中M为一价或多价金属、H、[NH4]，z为化合价，x＝1.8至约12，y＝0至约8)、硅酸镁(例如滑石)、硅酸锆、硅酸铈或硅酸钙形式)，或使二氧化硅的至少一种前体在液体介质中与至少一种结构模板接触制备的大表面积SiO2，如1997年7月30日申请的德国专利申请No.197 32 865.2中所述)，
主要由页状硅酸盐和/或链状硅酸盐组成的粘土(例如膨润土或蒙脱土)，
浮石、碳化硅、氧化镁(MgO)、氧化锌(ZnO)、二氧化锡(SnO2)、二氧化铈(CeO2)、和/或碳(例如挤出或切粒形式的活性炭或石墨)、及其混合物。
所述催化剂这样使用：例如，将研磨成粉状的催化活性组合物加入反应器中，或在研磨、与成型助剂混合、成型和热处理之后，将所述催化活性组合物以催化剂成型体例如切粒、球、环或挤出物形式加入反应器中。
这些催化剂可用各种方法制备。
例如可用水使所述催化剂组分的氢氧化物、碳酸盐、氧化物和/或其它盐的粉状混合物胶溶，然后将以此方式得到的组合物挤出和热处理，获得所述催化剂。
本发明方法中所用催化剂也可通过浸渍粉末或成型体如挤出物、切粒、球或环状的催化剂载体材料(见上)或两或多种这些催化剂载体材料的混合物制备。
上述催化剂载体材料的成型体可通过常用方法生产。同样，所述催化剂载体材料的浸渍也通过常用方法进行，例如如EP-A-599 180、EP-A-673 918或A.B.Stiles，Catalyst Manufacture-Laboratoryand Commercial Preparations，Marcel Dekker，New York(1983)中所述，在一或多种浸渍步骤中使用适合的金属盐溶液，例如使用适合的硝酸盐、乙酸盐或氯化物作为金属盐。浸渍后，使组合物干燥，需要时焙烧。
所述浸渍可通过初润湿法进行，其中根据载体材料的吸水能力，用浸渍溶液使催化剂载体材料至多润湿至饱和。但也可在上层清液中进行浸渍。
在多级浸渍法中，在各浸渍步骤之间使载体材料干燥和可能地焙烧是有利的。要使所述催化剂载体材料负载较大量金属时，采用多级浸渍是特别有利的。
为将多种金属组分施加至催化剂载体材料上，可同时用所有金属盐或以任何次序相继用各种金属盐进行浸渍。
本发明方法中所用催化剂也可用沉淀法制备。例如，在微溶催化剂载体材料细粉的浆液或悬浮液存在下用无机碱使金属组分从含有这些元素的盐水溶液中共沉淀，然后洗涤、干燥和焙烧所得沉淀物，得到所述催化剂。可使用的微溶催化剂载体材料为例如氧化铝、二氧化钛、二氧化硅、二氧化锆和/或水合氧化锆。
本发明方法中所用催化剂可通过其所有组分共沉淀制备。为此，可方便地使含所述催化剂组分的盐水溶液在加热和搅拌下与无机碱水溶液特别是碱金属碱如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾混合直至完全沉淀。所用盐的类型一般不限，因为该方法中盐的水溶性是最重要的，准则是它们具有制备这些较高度浓缩的盐溶液所需的水溶性。显而易见，选择各组分的盐时，应选择不出现问题(导致不希望的沉淀或因形成配合物而阻碍或妨碍沉淀)的仅含阴离子的盐。
这些沉淀反应中所得沉淀物一般在化学上是不均一的，尤其包含所用金属的氧化物、水合氧化物、氢氧化物、碳酸盐和不溶性碱式盐。为改善沉淀物的过滤性，可使之老化，即在沉淀后使之静置一段时间，可在升温下或使空气通过所述悬浮液。
这些沉淀法所得沉淀物通过常用方法进一步处理得到所述催化剂。洗涤后，一般在80至200℃、优选100至150℃下干燥，然后焙烧。所述焙烧一般在300至800℃、优选400至600℃、特别是450至550℃下进行。
焙烧后，可有利地调节所述催化剂的状态，如通过研磨或研磨后与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，加压和热处理使之压实例如切粒，以调节至特定粒度。所述热处理温度一般与所述焙烧温度一致。
以此方式制备的催化剂中，所述催化活性金属以其含氧化合物特别是氧化物和混合氧化物的混合物形式存在。
以此方式制备的催化剂通常在用于旋光性胺I的外消旋化之前预先还原。但它们也可在不预先还原的情况下使用，在此情况下在外消旋化条件下用反应器中存在的氢气使之还原。
关于所述预还原，一般先使催化剂暴露于150至200℃氮/氢气氛中12至20小时，随后在200至400℃氢气氛中处理至多约24小时。在此预还原中，所述催化剂中存在的部分含氧金属化合物还原成相应的金属，使之与各种含氧化合物一起存在于活性形式的催化剂中。
除非另有说明，以下催化剂组分的浓度图(％重)均基于其最后热处理之后和用氢气还原之前成品催化剂的催化活性组合物。
最后热处理之后和用氢气还原之前所述催化剂的催化活性组合物的质量定义为催化活性组分的质量之和，在通过胶溶、浸渍或沉淀法制备的上述催化剂中，用作催化剂载体的材料也包括在所述催化活性组合物中。
所述催化活性组合物的上述组分之和通常为70至100％(重)、特别是80至100％(重)、尤其是90至100％(重)、非常特别地为95至100％(重)、例如100％(重)。
本发明方法中所用催化剂的催化活性组合物可还包含一或多种选自周期表第IA至VIA和IB至VIIB族的元素(氧化态为O)或其无机或有机化合物。
此类元素及其化合物的例子是：
过渡金属及其化合物如Mn、Mn2O3和MnO2；V、氧化钒和焦磷酸氧钒；Nb、氧化铌和草酸铌；Ta和氧化钽；镧系如Ce和CeO2、Pr和Pr2O3；碱金属氧化物如Na2O；碱金属碳酸盐；碱土金属氧化物如MgO、CaO、SrO和BaO；MgCO3、CaCO3和BaCO3；氧化硼(B2O3)。
本发明方法中，优选使用最后热处理之后和用氢气还原之前其催化活性组合物包含以下组分的催化剂：20至85％(重)、优选25至80％(重)、特别优选30至75％(重)氧化铝(Al2O3)和/或二氧化锆(ZrO2)和/或二氧化钛(TiO2)和/或碳(例如活性炭或石墨形式)和/或硅的含氧化合物(按SiO2计算)；1至70％(重)、优选2至65％(重)、特别优选4至60％(重)、非常特别优选20至60％(重)铜的含氧化合物(按CuO计算)；0至70％(重)、优选1至70％(重)、特别优选5至66％(重)镍的含氧化合物(按NiO计算)；和0至50％(重)、优选0至30％(重)、例如0.1至25％(重)钴的含氧化合物(按CoO计算)，铬的含氧化合物(按Cr2O3计算)，锌的含氧化合物(按ZnO计算)，钼的含氧化合物(按MoO3计算)，锰的含氧化合物(按MnO2计算)，镁的含氧化合物(按MgO计算)，钙的含氧化合物(按CaO计算)，和/或钡的含氧化合物(按BaO计算)。
此催化剂的例子是：DE-A-19 53 263中公开的催化剂，包含钴、镍和铜及氧化铝和/或二氧化硅，金属含量基于总催化剂为5至80％(重)，基于所述金属含量计算所述催化剂包含70至95％(重)钴和镍的混合物及5至30％(重)铜，钴与镍之重量比为4∶1至1∶4，例如该文献的实施例中所述催化剂包含2至4％(重)氧化铜、10％(重)氧化钴和10％(重)氧化镍负载于氧化铝上，
EP一A-382049中所公开的催化剂，用氢气还原之前其催化活性组合物包含20至85％(重)ZrO2、1至30％(重)CuO和1至40％(重)CoO和NiO之每一种，例如该文献的第6页所述催化剂的组成为76％(重)Zr(按ZrO2计算)、4％(重)Cu(按CuO计算)、10％(重)Co(按CoO计算)、和10％(重)Ni(按NiO计算)，
EP-A-696 572中所公开的催化剂，用氢气还原之前其催化活性组合物包含20至85％(重)ZrO2、1至30％(重)铜的含氧化合物(按CuO计算)、30至70％(重)镍的含氧化合物(按NiO计算)、0.1至5％(重)钼的含氧化合物(按MoO3计算)、和0至10％(重)铝和/或锰的含氧化合物(分别按Al2O3和MnO2计算)，例如该文献的第8页所述催化剂的组成为31.5％(重)ZrO2、50％(重)NiO、17％(重)CuO、和1.5％(重)MoO3，
1998年6月12日申请的德国专利申请No.19826396.1中公开的催化剂，用氢气还原之前其催化活性组成包含22至40％(重)ZrO2、1至30％(重)铜的含氧化合物(按CuO计算)、15至50％(重)镍的含氧化合物(按NiO计算)(Ni∶Cu之摩尔比大于1)、15至50％(重)钴的含氧化合物(按CoO计算)、和0至10％(重)铝和/或锰的含氧化合物(分别按Al2O3和MnO2计算)，没有钼的含氧化合物，例如该文献的第17页所公开的催化剂(A)的组成为33％(重)Zr(按ZrO2计算)、28％(重)Ni(按NiO计算)、11％(重)Cu(按CuO计算)、和28％(重)Co(按CoO计算)，
1997年9月29日申请的德国专利申请No.19742911.4中公开的催化剂，用氢气还原之前其催化活性组合物包含20至85％(重)ZrO2、1至30％(重)铜的含氧化合物(按CuO计算)、14至70％(重)镍的含氧化合物(按NiO计算)(Ni∶Cu之比大于1)、和0至10％(重)铝和/或锰的含氧化合物(分别按Al2O3和MnO2计算)，没有钴或钼的含氧化合物，例如该文献的第14-15页所公开的催化剂(A)的组成为32％(重)Zr(按ZrO2计算)、51％(重)Ni(按NiO计算)、和17％(重)Cu(按CuO计算)，
EP-A-284919中公开的催化剂，具有下式：MxMgy(SiO2)·nH2O，其中M为选自Cu、Fe、Co和Ni的二价可还原金属原子，x和y为其和可达1.5的数，n为0至80(以干燥后的％重表示)，例如该文献的实施例中所述催化剂包含35％Cu、9％MgO和38％SiO2，EP-A-863 140第3页所述催化剂包含45至47％(重)CuO、包含约15至17％(重)MgO和35至36％(重)SiO2、约0.9％(重)Cr2O3、约1％(重)BaO和约0.6％(重)ZnO，
DE-A-24 45 303中公开的催化剂，可通过在350至700℃下热处理组成为CumAl6(CO3)0.5mO3(OH)m+12(其中m为2至6的任何数，甚至非整数)的含铜和铝的碱式碳酸盐获得，例如该文献的实施例1中公开的含铜沉淀催化剂是通过用碳酸氢钠处理硝酸铜和硝酸铝的溶液、随后洗涤、干燥和热处理所述沉淀物制备，
WO95/32171和EP-A-816 350中公开的负载型催化剂，包含5至50％(重)、优选15至40％(重)铜(按CuO计算)、50至95％(重)、优选60至85％(重)硅(按SiO2计算)、0至20％(重)镁(按MgO计算)、0至5％(重)钡(按BaO计算)、0至5％(重)锌(按ZnO计算)、和0至5％(重)铬(按Cr2O3计算)，均基于焙烧催化剂的总重，例如EP-A-816350第5页中公开的催化剂包含30％(重)CuO和70％(重)SiO2，
EP-A-514 692中公开的催化剂，用氢气还原之前其催化活性组成包含5至100％(重)原子比为1∶1至10∶1的铜和镍的氧化物和氧化锆和/或氧化铝，特别是该文献第3页20-30行公开的催化剂，用氢气还原之前其催化活性组成包含20至80％(重)、特别是40至70％(重)Al2O3和/或ZrO2、1至30％(重)CuO、1至30％(重)NiO和可能的1到30％(重)CoO，例如该文献的实施例1中所述催化剂包含(活化后)55％(重)Al2O3、36％(重)Cu和7％(重)Ni，
EP-A-691157中公开的催化剂(用H2还原之前)包含85至100％(重)、特别是95至100％(重)氧化铜和二氧化锆，和0至15％(重)、特别是0至5％(重)周期表第1B至VIIB和VIII族过渡金属氧化物，例如该文献第5-6页所述催化剂的组成为52.6％(重)CuO和47.4％(重)ZrO2，和
1998年12月23日申请的德国专利申请No.19859776.2中公开的催化剂，包含铜和钛的含氧化合物，所述催化剂以加入金属铜粉生产的成型体形式使用，例如用氢气还原之前其催化活性组分包含20至83％(重)钛的含氧化合物(按TiO2计算)、15至60％(重)铜的含氧化合物(按CuO计算)、和2至29％(重)在催化剂材料成型之前加入的金属铜。
本发明方法中优选使用其催化活性组分含有低于20％(重)、优选低于10％(重)、特别是低于5％(重)、非常特别地低于1％(重)钴(按CoO计算)的催化剂。特别优选所述催化活性组分不含催化活性量的钴或其化合物。
本发明方法中特别优选使用最后热处理之后和用氢气还原之前其催化活性组分包含20至85％(重)、优选25至80％(重)、特别优选30至75％(重)氧化铝(Al2O3)和/或二氧化锆(ZrO2)和/或二氧化钛(TiO2)和/或硅的含氧化合物(按SiO2计算)的催化剂。
特别地，使用这样的催化剂，最后热处理之后和用氢气还原之前其催化活性组分包含：
35至75％(重)氧化铝(Al2O3)，
20至60％(重)铜的含氧化合物(按CuO计算)，和
5至45％(重)、优选5至20％(重)镍的含氧化合物(按NiO计算)，这些组分之和为至少80％(重)、优选至少90％(重)、特别优选至少95％(重)、例如100％(重)。例如，该催化剂可如EP-A-514692第3页第24-30行所述制备。例如，该文献的实施例1描述了包含(活化后)55％(重)Al2O3、36％(重)Cu和7％(重)Ni的催化剂。
基团R1、R2和R3(其中R1和R2不同)独立地为烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R3还可为H，这些基团可被在所述反应条件下为惰性的选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。
R1、R2和R3优选为：
-直链或支链的烷基，如C1-C20烷基，
特别优选C1-C12烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、仲己基、环戊基甲基、正庚基、异庚基、环己基甲基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、异壬基、正癸基、异癸基、正十一烷基、正十二烷基、异十二烷基，
非常特别优选C1-C8烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2-乙基己基，
-环烷基，优选C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，特别优选环戊基、环己基和环辛基，非常特别优选环戊基和环己基，
-芳烷基，优选C7-C20芳烷基，如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、菲甲基、4-叔丁基苯甲基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基和4-苯基丁基，特别优选苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基，
-芳基，优选C6-C20芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基，特别优选苯基、1-萘基和2-萘基，特别优选苯基，
-杂芳基，优选C3-C15杂芳基，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、喹啉基、吡嗪基(pyrazyl)、吡咯-3-基、噻吩基、咪唑-2-基、2-呋喃基和3-呋喃基，和
-杂环基，优选C3-C15杂环烷基，如N-烷基哌啶-3-基、N-烷基哌啶-4-基、N，N’-二烷基哌嗪-2-基、四氢呋喃-3-基和N-烷基吡咯烷-3-基，
其中基团R可彼此独立地带有在所述反应条件下呈惰性的取代基，如C1-C20烷基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳氧基、氨基、C1-C20烷基氨基和C2-C20二烷基氨基。
R上取代基的数量根据基团的类型，可为0至5、优选0至3、特别是0、1或2。特别地，可能的取代基是：
-C1-C20烷基，如前面所述，
-C3-C8环烷基，如前面所述，
-C1-C20烷氧基，优选C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、正庚氧基、异庚氧基、正辛氧基、异辛氧基，特别优选C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，
-C6-C20芳氧基，如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基，优选苯氧基，
-氨基(-NH2)，
-C1-C20烷基氨基，优选C1-C12烷基氨基，特别是C1-C8烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、环戊氨基和环己氨基，和
-C2-C20二烷基氨基，优选C2-C12二烷基氨基，特别是C2-C8二烷基氨基，例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二环己基氨基。
R3非常优选为氢(H)。
可用于本发明方法中的胺I的例子是：
1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)、2-氨基-3-甲基丁烷、2-氨基-3，3-二甲基丁烷、1-苯基乙胺、1-萘基乙胺、2-萘基乙胺、1-苯基丙胺、2-氨基-1-苯基丙烷、2-氨基-1-(对-羟基苯基)丙烷、2-氨基-1-(对-三氟甲基苯基)丙烷、2-氨基-1-环己基丙烷、2-氨基-6-甲基庚烷、2-氨基庚烷、2-氨基-4-甲基己烷、1-(4-甲基苯基)乙胺、1-(4-甲氧基苯基)乙胺、1-(3-甲氧基苯基)乙胺、1-氨基四氢化萘、反式-1-氨基-2-苄氧基环戊烷和反式-1-氨基-2-苄氧基环己烷。
特别优选1-甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基丁烷和2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
一具体方案中，本发明方法用由此旋光性胺衍生的酰胺裂解得到的旋光性胺I进行，所述酰胺是在通过(a)在水解酶存在下用其酸组分带有与羰基碳相邻的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I对映选择性酰化和(b)分离所得旋光性胺I和酰胺混合物制备I的一种对映体(基于I中所示不对称碳原子)中形成的。
另一具体方案中，本发明方法用制备I的一种对映体(基于I中所示不对称碳原子)中所得旋光性胺I进行，所述对映体通过以下方法制备：(a)在水解酶存在下用其酸组分带有与羰基碳相邻的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I对映选择性酰化，(b)分离所得旋光性胺I和酰胺混合物，和(c)通过所述酰胺的解离离析I的另一种对映体。
通过(a)在水解酶存在下用其酸组分带有与羰基碳相邻的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I对映选择性酰化、(b)分离所得旋光性胺I和酰胺混合物和(c)通过所述酰胺的解离离析I的另一种对映体，从而由相应的外消旋物制备旋光性胺I的方法描述在WO 95/08636和WO 96/23894中。
所述水解酶为例如脂酶，特别是微生物脂酶。所述酯为例如C1-C4烷氧基乙酸的C1-C12烷基酯，例如甲氧基乙酸乙酯。
如WO 97/10201中所述，通过水解、例如在多元醇或氨基醇和碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物存在下水解，可在保持手性中心构型的情况下使由旋光性胺I衍生的酰胺解离。
这些特殊工艺形式特别经济，因为制备胺I的所要对映体之后，例如如WO 95/08636或WO 96/23894中所述，剩余的I的不想要的对映体通过本发明方法外消旋化，而返回制备I的所要对映体的工艺中，例如如WO 95/08636或WO 96/23894中所述。这样可由外消旋胺I获得总量多于50％的所要对映体。(参见本说明书第1页第2段的论述)。
实施例
实施例1：
通过(R)-1-甲氧基异丙胺((R)-MOIPA)、1-甲氧基异丙醇和氨在气相中连续反应制备外消旋MOIPA
将总水含量为5％(重)的(R)-1-甲氧基异丙胺((R)-MOIPA)和外消旋1-甲氧基异丙醇的1∶1摩尔混合物与氨和氢气一起经预热器供入在15bar表压下操作的管式反应器中。所述反应器在190至210℃下；循环气流量为约7标准m3/(lcat.*h)。取出约300标准m3/(lcat.*h)的少量气体产品。
所述反应器装有沉淀的催化剂，组成为45％(重)CuO、10％(重)NiO和45％(重)γ-Al2O3载体。开始反应之前，在240℃下在氢气流中使催化剂还原。(R)-MOIPA与氨之摩尔比为1∶6，经过所述催化剂的空速为每升催化剂(床体积)每小时0.3kg (R)-MOIPA、0.3kg 1-甲氧基异丙醇和0.29kg氨。反应产品在分离器中卸压，通过蒸馏进行后处理。
产品(无氨和水)的GC分析以％GC面积确定；通过手性HPLC分析确定对映体分布：
(R)-+(S)-MOIPA 96.4[(R)-MOIPA∶(S)-MOIPA＝50.2∶49.8]
甲醇 0.2
异丙胺 0.3
辛胺 0.1
其它 3.0
外消旋度： 99.2％
外消旋物产率： 96％(基于所用(R)-MOIPA和1-甲氧基异丙醇)。
实施例2
通过(R)-1-甲氧基异丙胺((R)-MOIPA)、1-甲氧基异丙醇和氨在气相中连续反应制备外消旋MOIPA
以与实施例1类似的方式，使用(R)-1-甲氧基异丙胺((R)-MOIPA)和1-甲氧基异丙醇的1∶1摩尔混合物，但总水含量为23％(重)。
产品(无氨和水)的GC分析以％GC面积确定；通过手性HPLC分析确定对映体分布：
(R)-+(S)-MOIPA 93.7[(R)-MOIPA∶(S)-MOIPA＝50.4∶49.6]
甲醇 0.1
异丙胺 0.5
甲氧基异丙醇 1.7
辛胺 1.3
其它 2.7
外消旋度： 98.4％
外消旋物产率： 93％(基于所用(R)-MOIPA和1-甲氧基异丙醇)。
Claims (12)
1.一种式I的外消旋胺的制备方法，
其中R1和R2不同，R1、R2、R3为烷基、环烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂环基，R3也可为氢，所述基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，所述方法包括同时使相应的旋光性胺I和式II的仲醇和/或式III的不对称酮
以及式R3NH2的胺在氢气和氢化催化剂或脱氢催化剂存在下在100至300℃下就地反应。
2.权利要求1的方法，其中所述反应在包含催化活性组分铜、银、金、铁、钴、镍、铼、钌、铑、钯、锇、铱、铂、铬、钼和/或钨的催化剂存在下进行。
3.权利要求1的方法，其中所述反应在包含催化活性组分铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂和选自氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、碳和/或硅的含氧的化合物的载体材料的催化剂存在下进行。
4.权利要求1至3之任一的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行，用氢气还原之前所述催化剂的催化活性组分包含：
20至85％重量氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、碳和/或硅的含氧化合物，按SiO2计算；
1至70％重量铜的含氧化合物，按CuO计算；
0至70％重量镍的含氧化合物，按NiO计算；和
0至50％重量按CoO计算的钴的含氧化合物、按Cr2O3计算的铬的含氧化合物、按ZnO计算的锌的含氧化合物、按MoO3计算的钼的含氧化合物、按MnO2计算的锰的含氧化合物、按MgO计算的镁的含氧化合物、按CaO计算的钙的含氧化合物、和/或按BaO计算的钡的含氧化合物。
5.权利要求1至3之任一的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行，用氢气还原之前所述催化剂的催化活性组分包含：
35至75％重量氧化铝，
20至60％重量按CuO计算的铜的含氧化合物，和
5至45％重量按NiO计算的镍的含氧化合物，
这些组分之和为至少80％重量。
6.权利要求1的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行，基于所述催化剂的总重量，所述催化剂包含＞6至50％重量钴、镍或其混合物、0.001至25％重量钌、0至10％重量铜和0至5％重量助催化剂，负载于多孔金属氧化物载体之上。
7.权利要求1的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行，基于所述催化剂的总重量，所述催化剂包含0.1至6％重量钴、镍或其混合物、0.001至25％重量钌、0至10％重量铜和0至5％重量助催化剂，负载于多孔金属氧化物载体之上。
8.权利要求1至7之任一的方法，其中所述反应在150至270℃下进行。
9.权利要求1至8之任一的方法，其中所述反应在0.1至30MPa的压力下进行。
10.权利要求1至9之任一的方法，其中所用旋光性胺为1-甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基-丁烷或2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
11.权利要求1至10之任一的方法，其中所述旋光性胺I通过由此旋光性胺衍生的酰胺解离获得，所述酰胺是在通过(a)在水解酶存在下用其酸组分带有与羰基碳相邻的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I对映选择性酰化和(b)分离所得旋光性胺I和酰胺混合物制备I的一种对映体中生成的。
12.权利要求1至11之任一的方法，其中所述旋光性胺I是在通过以下方法制备I的一种对映体中获得：(a)在水解酶存在下用其酸组分带有与羰基碳相邻的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I对映选择性酰化，(b)分离所得旋光性胺I和酰胺混合物，和(c)通过所述酰胺的解离离析I的另一种对映体。
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