CN1177800C - 外消旋化光活性胺的方法 - Google Patents

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Abstract

在一个通过光活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下的高温反应使光活性胺外消旋化的方法中，反应在液相中进行并且催化剂包含催化活性成份铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂以及选自氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、炭和/或硅的含氧化合物的载体材料。

Description

外消旋化光活性胺的方法
本发明涉及一种通过光活性胺在氢及氢化或脱氢催化剂存在下的高温反应使结构式I光活性胺外消旋化的方法，
Figure C9981645700041
其中R1与R2不同且R1、R2和R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、芳杂基或杂环基团，而且R3还可能是氢(H)，其中这些基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
结构式I的光活性胺，比如可作为制备活性化合物时有用的药物和中间体(比如参见：DE-A-29 03 589第2页第17～26行)。因为两个对映体(基于I中所示的不对称碳原子)中一般只有一个是有活性的或者比另一个对映体活性更大，所以希望有能使比如按已知方法在相应外消旋胺的外消旋体拆解过程中得到的活性较小的对映体外消旋化的方法，因为活性更大的对映体可再从外消旋胺按已知方法(比如外消旋体拆解法)制得。
IN-A-162 213(CA 110：192247v)公开了一种在Rh/Al2O3的存在下以氨处理1-2-氨基丁醇而制备外消旋2-氨基丁醇的方法。
US-A-4,096,186描述了一种外消旋化光活性氨基醇的方法，其中氨基醇在优选包含钴的氢化催化剂的存在下与氨和氢接触。在光活性2-氨基-1-丁醇的反应中，外消旋体产率最高为97.6％时，外消旋化度只有63％。反之，如果外消旋化度达到99％，那么外消旋体产率只有75.1％。
US-A-4,990,666公开了一种外消旋化光活性氨基醇的方法，其中氨基醇在氢的存在下与Raney钴接触。该专利发现高温，比如高于160℃，会降低外消旋体的产率。
JP-A-06 135 906(Derwent Abstract  No.94-197043/24；CA121：179093z)描述了一种在氢和氢化催化剂例如Raney镍及Raney钴的存在下外消旋化光活性连伯二胺的方法。
DE-A-28 51 039描述了一种制备光活性1-芳基胺外消旋混合物的方法，其中光活性1-芳基胺在氢化催化剂，特别是Raney钴的存在下经氢处理。DE-A-29 03 589描述了一种制备光活性胺外消旋混合物的方法，方法是光活性胺在氢化催化剂，特别是Raney钴和Raney镍的存在下在高温下经氢处理。光活性2-氨基-1-苯基丙烷在Raney钴催化剂存在下的反应，当反应时间为12h时，外消旋化度最高为98％时外消旋体产率只有91.1％。
1998年12月23日的早期德国专利申请No.19859775.4涉及一种通过光活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂的存在下的高温反应使光活性胺外消旋化的方法，该反应在气相中进行。
本发明的目的是寻找一种低成本的外消旋化光活性胺的改进型方法，其中方法产物是在高外消旋度的情况下制得的，同时外消旋体产率及时空产率也高。
已发现通过光活性胺在氢及氢化或脱氢催化剂存在下的高温反应使结构式I光活性胺外消旋化的方法就能实现该目的，
Figure C9981645700051
其中R1与R2不同且R1、R2和R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、芳杂基或杂环基团，而且R3还可能是氢(H)，其中这些基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包含在液相中进行反应并且催化剂包含催化活性成份铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂和选自氧化铝、二氧化锆、二氧化钛、炭和/或含氧硅化合物的载体材料。
本发明方法可在液相中批量进行，或优选按以下方式连续进行，其中催化剂优选以固定床的形式安置在反应器中。
本发明方法可在不存在或优选存在结构式R3NH2的胺的情况下进行，其中基团R3相当于光活性胺I的基团R3，(例如外消旋化其中R3＝H的光活性胺I情况下的胺，即氨)。
如果本发明方法在R3NH2胺的存在下进行，R3NH2与胺I的摩尔比一般为1∶1～50∶1，优选1.5∶1～30∶1，特别优选2∶1～20∶1，非常特别优选2∶1～10∶1。R3NH2相对胺I的过量也可高于50∶1。
氢一般按每摩尔胺组份I为5～4001的量，优选10～2001的量向反应中进料。所有的体积值都换算成标准条件(S.T.P.)。
光活性胺I在氢的存在下以及最好在R3NH2胺的存在下在压力0.1～30MPa，优选5～25MPa，特别优选10～25MPa以液态从催化剂上流过，催化剂一般处于优选的外部加热型固定床反应器，比如管式反应器中。
如果该流程在管式反应器中进行，物料可从上(比如喷淋操作模式)或从下(釜底操作模式)流过固定的催化剂床。最好是循环气操作模式，此时比如在催化剂床体积11、气体循环速率约0.01～1m3/h(体积换算成标准条件)和气体排出速率约10～300l/h的条件下操作。
催化剂的负载量一般为0.05～2，优选0.1～1，特别优选0.2～0.6kg胺I/h·l催化剂(床体积)。
外消旋化反应温度当选100～300℃，特别是150～270℃，特别优选160～250℃，非常特别优选170～240℃，尤其是180～230℃。
光活性胺I可在于所选反应条件下也呈液体的惰性溶剂，比如四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮和/或乙二醇二甲醚的存在下进行外消旋化。
选用比上述指定更高的温度、更高的总压力和更高的催化剂负载量也是可能的。反应器的压力，主要是胺组份I、可能存在的R3NH2胺、可能存在的溶剂以及生成的外消旋胺在所用的特定温度下其分压的总和，通过注射氢气很容易就能升高到所需的反应压力。
适当去压之后，从反应出料中除去氢、可能用到的结构式R3NH2胺以及可能用到的溶剂(比如经由蒸馏法)，此时可循环利用之，而所得到的主要包含外消旋胺I的冷却反应粗产物，以常压或减压分馏法纯化之。
本发明方法中所用的催化剂一般是仅由催化活性物质构成的含或不含模塑助剂(比如石墨或硬脂酸)的催化剂，如果采用的是催化剂有形体的话，即不包含其它不具催化活性的辅助物质。
本文中用作催化剂载体的物质，
二氧化钛(TiO2；锐钛型、金红石型)，
氧化铝(Al2O3；优选α-、β-、γ-或θ-Al2O3；BASF制D10-10；至少一种氧化铝前体与至少一种构造化合物在液态介质中接触而制得的大表面积Al2O3，比如参见1997年7月14日的德国专利申请No.197 30 126.6)，
二氧化锆(ZrO2；优选单斜或四方晶形)，
二氧化硅(SiO2；比如经沉淀法从水玻璃或经由溶胶凝胶方法制得的，或者是中孔SiO2，比如中孔比表面积至少为500m2/g而中孔孔体积至少为1.0ml/g的中孔SiO2，参见DE-A-196 39 016，或者硅胶(参见Ullmann，Enzykl.Techn.Chem.[工业化学大全]，4thEd.，Vol.21(1982)，pp.457-63)或硅酸盐形态，比如膨润土、蒙脱土、高岭土、水辉石或铝硅酸盐(比如参见Nature，Vol.359(1992)，pp.710-12)或者碱金属或碱土金属的铝硅酸盐(沸石)，比如结构式M2/zO·Al2O3·xSiO2·yH2O，其中M是单价或多价金属、H、[NH4]，z是化合价，x＝1.8～约12而y＝0～约8)，硅酸镁(比如滑石)、硅酸锆、硅酸铈或硅酸钙)，或者至少一种二氧化硅前体与至少一种构造化合物在液态介质中接触而制得的大表面积SiO2，比如参见1997年7月30日的德国专利申请No.197 32 865.2)，和/或碳(比如活性碳或者棒或片状石墨)，以及其混合物，均可视为催化活性物质。
催化剂的施用形式比如是，将研成粉状的催化活性物质引入反应器中，或者优选催化活性物质在粉碎之后与模塑助剂混合，模塑并加热，以催化剂有形体的形式安放在反应器中-比如片状、珠状、环状和挤出物(比如棒状)。
每种情况下催化剂中各组份的含量值(以wt.％表示)指的是-除非另有说明-在终热处理之后而在经氢还原之前成品催化剂其催化活性物质的质量。
将在终热处理之后而在经氢还原之前的催化剂其催化活性物质的质量定义为催化活性成份与上述催化剂载体物质的总质量，而且主要包含以下组份，氧化铝(Al2O3)和/或二氧化锆(ZrO2)和/或二氧化钛(TiO2)和/或碳和/或硅的含氧化合物以及一种或多种选自铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂等的金属(氧化态为O)或其在方法条件下可还原成相应金属的有机或无机化合物，比如氧化物。
催化活性物质其上述组份的总量一般为70～100wt.％，特别是80～100wt.％，尤其是90～100wt.％，非常特别95～100wt.％，比如100wt.％。
除此之外，本发明方法所用的催化剂其催化活性物质可包含一种或多种选自元素周期表IA～VIA和IB～VIIB族的元素(氧化态为O)或其无机或有机化合物。
这类元素及其化合物的例子是：
过渡金属及其化合物，比如Re和氧化铼，Mn、MnO2和Mn2O3，Cr和氧化铬，Mo和氧化钼，W和氧化钨，Ta和氧化钽，Nb、氧化铌和草酸铌，V、氧化钒和焦磷酸氧钒；镧系元素，比如Ce和CeO2、Pr和Pr2O3；碱金属氧化物比如Na2O；碱金属碳酸盐；碱土金属氧化物比如MgO、CaO、SrO、BaO；碱土金属碳酸盐比如MgCO3、CaCO3和BaCO3；氧化硼(B2O3)。
本发明方法所用的催化剂其催化活性物质包含催化活性成份铜、银、铁、钴、镍、钌、铑、钯、锇、铱和/或铂，其总量一般为0.1～80wt.％，优选0.1～70wt.％，特别优选0.1～60wt.％，以O氧化态的金属为计。
除此之外，催化活性物质还包含载体物质氧化铝(Al2O3)、二氧化锆(ZrO2)、二氧化钛(TiO2)、炭和/或硅的含氧化合物，以SiO2为计，总量一般为20～99.9wt.％，优选30～99.9wt.％。
这类催化剂的例子是EP-A-893 575所公开的催化剂，其包含承载于多孔金属氧化物载体如氧化铝、铝硅酸盐、二氧化钛、二氧化锆或其混合物上的大于6～最多50wt.％的钴、镍或其混合物，0.001～25wt.％的钌、0～10wt.％的铜和0～5wt.％的助催化剂，基于催化剂的总质量，其制备方法是(a)以金属、助催化剂或其化合物浸渍载体，(b)干燥和煅烧浸渍过的载体和(c)在氢气流下还原煅烧过的载体，
EP-A-839 574所公开的催化剂，其包含承载于多孔金属氧化载体如氧化铝、铝硅酸盐、二氧化钛、二氧化锆或其混合物上的0.1～6wt.％的钴、镍或其混合物、0.001～25wt.％的钌、0～10wt.％的铜和0～5wt.％的助催化剂，基于催化剂的总质量，其制备方法是(a)以金属、助催化剂或其化合物浸渍载体，(b)干燥和煅烧浸渍过的载体和(c)在氢气流下还原煅烧过的载体，以及
所谓的壳催化剂，其中催化活性物质以壳的形式施用在于反应条件下一般呈惰性的载体核如石英(SiO2)、瓷土、氧化镁、二氧化锡、碳化硅、金红石、铝土(Al2O3)、硅酸铝、硅酸镁(滑石)、硅酸锆或硅酸铈或其混合物上。
制备这类壳催化剂多采用浸渍方法，参见J.-F.Le Page et al.，AppliedHeterogeneous Catalysis，Edition Technip Paris，(1987)，ISBN 2-7108-0531-6，pp.106-123。浸渍方法包含(a)以过量的溶液(浸没)浸渍载体物质或(b)在浸渍鼓中喷渍载体物质，以及每种情况下后接以干燥和煅烧。
制备这类壳催化剂的其它方法比如参见DE-A-16 42 938和DE-A-17 69998。于是，将催化活性物质和/或其前体化合物各个组份其含有水溶剂和/或有机溶剂的溶液或悬浮体，以下称之为“浆液”，在加热的涂布鼓中在高温下喷涂在载体物质上，直至催化活性物质在催化剂总量中达到所需的含量。按DE-A-21 06 796方法，涂步过程也可在流化涂布机中进行，比如参见DE-A-12 80 756。根据EP-A-744 214的方法，浆液可包括有机粘合剂，优选醋酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯和醋酸乙烯酯/乙烯等的共聚物。
于本发明方法适用的壳催化剂的例子是DE-A-20 59 978实施例1(催化剂A)中所公开的催化剂，是通过以贵金属盐水溶液，比如Pd盐溶液浸渍铝土烧结块并随后干燥和煅烧的方法而制得的，以及J.-F.Le Page et al.在上述文献(Applied Heterogeneous Catalysis)第110页中公开的催化剂，是经浸渍法制备的并包含Al2O3和Ni和/或Co。
本发明方法中优选采用的催化剂是，其催化活性物质在终热处理之后而在经氢还原之前包含20～85wt.％，优选25～80wt.％，特别优选30～75wt.％的氧化铝(Al2O3)和/或二氧化锆(ZrO2)和/或二氧化钛(TiO2)和/或碳(比如活性炭或石墨)和/或硅的含氧化合物，以SiO2为计，
1～70wt.％，优选2～65wt.％，特别优选4～60wt.％，非常特别优选20～60wt.％的铜的含氧化合物，以CuO为计，
0～70wt.％，优选1～70wt.％，特别优选5～66wt.％的镍的含氧化合物，以NiO为计，
和0～50wt.％，优选0～30wt.％，比如，0.1～25wt.％的钴的含氧化合物，以CoO为计，铬的含氧化合物，以Cr2O3为计，锌的含氧化合物，以ZnO为计，钼的含氧化合物，以MoO3为计，锰的含氧化合物，以MnO2为计，镁的含氧化合物，以MgO为计，钙的含氧化合物，以CaO为计，和/或钡的含氧化合物，以BaO为计。
这类催化剂的例子是DE-A-19 53 263所公开的催化剂，并且包含金属含量为5～80wt.％的钴、镍和铜以及氧化铝和/或二氧化硅，基于催化剂的总量，其中催化剂，以金属含量为计，包含70～95wt.％的钴与镍的混合物以及5～30wt.％的铜，而其中钴与镍的质量之比为4∶1～1∶4，比如该文献实施例中所述的催化剂并且包含承载于氧化铝上的2～4wt.％的氧化铜、10wt.％的氧化钴和10wt.％的氧化镍，
EP-A-382 049所公开的催化剂，其催化活性物质在经氢还原之前包含20～85wt.％的ZrO2，1～30wt.％的CuO以及每种情况下1～40wt.％的CoO和NiO，比如该文献第6页上所述的催化剂并且其组成为76wt.％Zr，以ZrO2为计，4wt.％Cu，以CuO为计，10wt.％Co，以CoO为计，和10wt.％Ni，以NiO为计，
EP-A-696 572所公开的催化剂，其催化活性物质在经氢还原之前包含20～85wt.％的ZrO2，1～30wt.％的铜的含氧化合物，以CuO为计，30～70wt.％的镍的含氧化合物，以NiO为计，0.1～5wt.％的钼的含氧化合物，以MoO3为计，以及0～10wt.％铝和/或锰的含氧化合物，以Al2O3或MnO2为计，比如该文献第8页上所公开的催化剂，并且其组成为31.5wt.％ZrO2、50wt.％NiO、17wt.％CuO和1.5wt.％MoO3，
1998年6月12日的德国专利申请No.19826396.1所公开的催化剂，其催化活性物质在经氢还原之前包含22～40wt.％的ZrO2、1～30wt.％的铜的含氧化合物，以CuO为计和15～50wt.％的镍的含氧化合物，以NiO为计，其中Ni∶Cu的摩尔比大于1，15～50wt.％的钴的含氧化合物，以CoO为计，0～10wt.％的铝和/或锰的含氧化合物，以Al2O3或MnO2为计，并且不含钼的含氧化物，比如该文献第17页上所公开的催化剂(A)，其组成为33wt.％Zr，以ZrO2为计，28wt.％Ni，以NiO为计，11wt.％Cu，以CuO为计和28wt.％Co，以CoO为计，
1997年9月29日的德国专利申请No.19742911.4所公开的催化剂，其催化活性物质在经氢还原之前包含20～85wt.％的ZrO2，1～30wt.％的铜的含氧化合物，以CuO为计，14～70wt.％的镍的含氧化合物，以NiO为计，其中Ni∶Cu之比大于1，0～10wt.％的铝和/或锰的含氧化物，以Al2O3或MhO2为计，并且不含钴或钼的含氧化物，比如该文献第14～15页上所公开的催化剂(A)，其组成为32wt.％Zr，以ZrO2为计，51wt.％Ni，以NiO为计，17wt.％Cu，以CuO为计，
EP-A-284 919所公开的结构式MxMgy(SiO2)·nH2O催化剂，其中M是选自Cu、Fe、Co和Ni的二价还原型金属原子，x和y是总和为1.5的数值，而n在干燥后以wt.％表示为0～80，比如该文献实施例中所述的催化剂并且包含35wt.％的CuO、9wt.％的MgO和38wt.％的SiO2以及EP-A-863 140第3页所公开的催化剂并且包含45～47wt.％的CuO、约15～17wt.％MgO和35～36wt.％SiO2的硅酸镁、约0.9wt.％的Cr2O3、约1wt.％的BaO以及约0.6wt.％的ZnO，
DE-A-24 45 303所公开的催化剂，并且可通过在350～700℃加热含有铜和铝的通式CumAl6(CO3)0.5mO3(OH)m+12碱式碳酸盐而制得，其中m是2～6之间任意的、甚或非整数值，比如该文献实施例1中所公开的含铜沉淀催化剂，是通过以碳酸氢钠处理硝酸铜和硝酸铝溶液并随后洗涤、干燥和加热沉淀物的方法而制得的，
WO 95/32171和EP-A-816 350所公开的承载型催化剂，并且包含5～50wt.％、优选15～40wt.％的铜，以CuO为计，50～95wt.％、优选60～85wt.％的硅，以SiO2为计，0～20wt.％的镁，以MgO为计，0～5wt.％的钡，以BaO为计，0～5wt.％的锌，以ZnO为计，以及0～5wt.％的铬，以Cr2O3为计，每种情况下均基于煅烧催化剂的总质量，比如EP-A-816 350第5页所公开的催化剂，并且包含30wt.％的CuO和70wt.％的SiO2，
EP-A-514 692所公开的催化剂，其催化活性物质在经氢还原之前包含5～100wt.％的铜和镍的氧化物，原子数之比为1∶1～10∶1，以及氧化锆和/或铝，特别是该文献第3页第20～30行中所公开的催化剂，其催化活性物质在经氢还原之前包含20～80wt.％，特别是40～70wt.％的Al2O3和/或ZrO2、1～30wt.％的CuO、1～30wt.％的NiO，含或不含1～30wt.％的CoO，比如该文献实施例1中所述的催化剂，并且由(活化后)55wt.％的Al2O3、36wt.％的Cu和7wt.的％Ni构成，
EP-A-691 157所公开的催化剂，并且由(经氢还原之前)85～100wt.％、尤其是95～100wt.％的氧化铜和二氧化锆以及0～15、特别是0～5wt.％元素周期表IB～VIIB副族和VIII族金属的氧化物构成，比如该文献第5～6页中所述的催化剂，并且其组成为52.6wt.％CuO和47.4wt.％ZrO2，以及
1998年12月23日的德国专利申请No.19859776.2所公开的催化剂，并且包含铜和钛的含氧化合物，其中采用的是通过添加金属铜粉末而制得的催化剂有形体。比如催化剂，其催化活性物质在经氢还原之前包含20～83wt.％的钛的含氧化合物，以TiO2为计，15～60wt.％的铜的含氧化合物，以CuO为计，以及2～29wt.％在模塑催化剂之前添加的金属铜。
本发明方法中优选采用的催化剂是，其催化活性物质包含少于20wt.％，优选少于10wt.％，特别是少于5wt.％，非常特别少于1wt.％的钴，以CoO为计。催化活性物质非常特别优选不包含催化活性量的钴或其化合物。
本发明方法中特别优选采用的催化剂是，其催化活性物质在终热处理之后而在经氢还原之前包含20～85wt.％、优选25～80wt.％、特别优选30～75wt.％的氧化铝(Al2O3)和/或二氧化锆(ZrO2)和/或二氧化钛(TiO2)和/或硅的含氧化合物，以SiO2为计。
尤其可采用的催化剂是，其催化活性物质在终热处理之后而在经氢还原之前包含35～75wt.％的氧化铝(Al2O3)，20～60wt.％的铜的含氧化合物，以CuO为计，以及5～45wt.％，优选5～20wt.％的镍的含氧化合物，以NiO为计，其中这些组份的总量至少为80wt.％，优选至少90wt.％，特别优选至少95wt.％，比如100wt.％。这些催化剂比如可按EP-A-514 692第3页第24～30行的方法进行制备。比如在该文献实施例1中描述了由55wt.％Al2O3、36wt.％Cu和7wt.％Ni构成的催化剂(活化之后)。
多种方法均可用来制备本发明方法所用的催化剂。
其制备方法比如是，催化剂组份的氢氧化物、碳酸盐、氧化物和/或其它盐的粉状混合物与水搅糊，然后挤出并调温最终得到的物质。
本发明方法所用的催化剂也可通过浸渍以粉末或者比如棒、片、珠或环等有形体形式存在的催化剂载体物质或者两种或多种催化剂载体物质混合物的方法而制得。
上述催化剂载体物质的有形体可按普通方法进行制备。
催化剂载体物质也可按普通方法进行浸渍，比如参见EP-A-599 180、EP-A-673 918或A.B.Stiles，Catalyst Manufacture Laboratory andCommercial Preparations，Marcel Dekker，New York(1983)，方法是每种情况下在一个或多个浸渍步骤中施用相应的金属盐溶液，其中所用的金属盐比如是相应的硝酸盐、醋酸盐或氯化物。载体物质在浸渍后进行干燥并且如果适当的话，煅烧之。
浸渍可按所谓的初期润湿法进行，其中对催化剂载体物质进行润湿，根据其吸水容量，最大时可为浸渍溶液所饱和。但是，浸渍也可在溶液的上层清液中进行。
如果是多步浸渍方法，有利的是在各个浸渍步骤之间干燥载体物质并且如果适当的话，进行煅烧。多步浸渍法尤其适用于催化剂载体物质其金属承载量相对较大的情况。
为了向催化剂载体物质上施用多种金属组份，可以是所有金属盐同时或者单个金属盐按任何次序先后进行浸渍。
除此之外，制备本发明方法所用的催化剂时也可采用沉淀法。因此制备方法比如是，在难溶性催化剂载体物质细粉末其浆液或悬浮体的存在下，利用无机碱使金属组份从包含这些元素的盐水溶液中共同沉淀出来，并随后洗涤、干燥和煅烧最终的沉淀物。所用的难溶性催化剂载体物质比如是氧化铝、二氧化钛、二氧化硅、二氧化锆和/或水合氧化锆。
本发明方法所用的催化剂可通过使所有组份共同沉淀(混合沉淀)的方法来进行制备。为了实现该目的，最好向包含催化剂组份的盐水溶液中添加无机碱，特别是碱金属碱—比如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾—的水溶液，加热并搅拌直至沉淀完全。所用盐的种类一般并不限制：因为此步骤中主要依赖于盐的水溶解度，所以一个要求是水溶解度要高，这是制备这些超高浓度盐溶液所必需的。在各组份盐的选择过程中，很明显只选择其阴离子不会通过形成所不希望的沉淀或不因生成配合物使沉淀反应受抑制或阻断而造成干扰的盐。
沉淀反应过程中制得的沉淀物在化学组成上大多不均匀，并且主要由所用金属的氧化物、水合氧化物、氢氧化物、碳酸盐、不溶之以及碱式盐的混合物构成。如果予以陈化的话，即沉淀之后静置一段时间，可辅以加热或通入空气，对沉淀物的滤过性能而言证明是适宜的。
沉淀法制得的沉淀物进一步按普通方法进行处理而得到催化剂。经过洗涤之后，一般在80～200℃，优选100～150℃干燥之，并随后煅烧。煅烧一般在30～800℃，优选400～600℃，特别是450～550℃进行。
煅烧后，最好对催化剂进行调理，方法是研磨至所需的粒径或者在研磨后与模塑助剂如石墨或硬脂酸混合，利用压机压制成片等模塑物，并加热之。此时的加热温度一般与煅烧过程中的温度相同。
按此方法制备的催化剂包含的是含氧化合物混合物形式的催化活性金属，即特别是氧化物和混合氧化物。
按此方法制备的催化剂在用以外消旋化光活性胺I之前一般要进行预还原。但不经预还原也可使用，在此情况下可在外消旋化反应条件下随后被反应器中所含的氢所还原。
进行预还原时，催化剂一般先在150～200℃于氮/氢气气氛下暴露12～20h，然后在200～400℃于氢气气氛下进一步处理最长约24h。在预还原反应过程中，催化剂中所含的一部分金属氧化物被还原成相应的金属，因此就与其它含氧化合物一起以催化剂活性形式存在。
本发明方法所用的结构式I光活性胺
Figure C9981645700141
其基团R1、R2和R3，其中R1和R2不同，彼此独立是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、芳杂基或杂环基团，而且R3还可能是氢(H)，其中这些基团可取代以在反应条件下呈惰性并选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
R1、R2和R3优选：
-线性或支化烷基，比如C1-20烷基，特别优选C1-12烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、仲己基、环戊基甲基、正庚基、异庚基、环己基甲基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、异壬基、正癸基、异癸基、正十一烷基、正十二烷基、异十二烷基，特别优选C1-8烷基比如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2-乙基己基，
-环烷基，优选C3-8环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，特别优选环戊基、环己基和环辛基，非常特别优选环戊基和环己基，
-芳烷基，优选C7-20芳烷基，比如苄基、1-苯乙基、2-苯基乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、菲甲基、4-叔丁基苯基甲基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基和4-苯基丁基，特别优选苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基，
-芳基，优选C6-20芳基，比如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基，特别优选苯基、1-萘基和2-萘基，特别优选苯基，
-芳杂基团，优选C3-15芳杂基，比如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、喹啉基、吡嗪基、吡咯-3-基、噻吩基、咪唑-2-基、2-呋喃基和3-呋喃基，
以及
-杂环基团，优选C3-15杂环烷基，比如N-烷基哌啶-3-基、N-烷基哌啶-4-基、N，N’-二烷基哌嗪-2-基、四氢呋喃-3-基和N-烷基吡咯烷-3-基，
此时R基团彼此独立，可带有在反应条件下呈惰性的取代基，比如C1-20烷基、C3-8环烷基、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、氨基、C1-20烷基氨基和C2-20二烷基氨基。
R中取代基的数目取决于基团的种类，可能是0～5，优选0～3，特别是0、1或2个。适宜的取代基尤其是：
-C1-20烷基，定义见上，
-C3-8环烷基，定义见上，
-C1-20烷氧基，优选C1-8烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、正庚氧基、异庚氧基、正辛氧基、异辛氧基，特别优选C1-4烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，
-C6-20芳氧基，比如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基，优选苯氧基，
-氨基(-NH2)，
-C1-20烷基氨基，优选C1-12烷基氨基，特别是C1-8烷基氨基，比如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基，以及
-C2-20二烷基氨基，优选C2-12二烷基氨基，特别是C2-8二烷基氨基，比如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二环己基氨基。
R3非常特别优选氢(H)。
于本发明方法有用的胺I例是：1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)、2-氨基-3-甲基丁烷、2-氨基-3，3-二甲基丁烷、1-苯基乙基胺、1-萘基乙基胺、2-萘基乙基胺、1-苯基丙基胺、2-氨基-1-苯基丙烷、2-氨基-1-(对羟基苯基)丙烷、2-氨基-1-(对三氟甲基苯基)丙烷、2-氨基-1-环己基丙烷、2-氨基-6-甲基庚烷、2-氨基庚烷、2-氨基-4-甲基己烷、1-(4-甲基苯基)乙基胺、1-(4-甲氧基苯基)乙基胺、1-(3-甲氧基苯基)乙基胺、1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘、反式-1-氨基-2-苄氧基环庚烷和反式-1-氨基-2-苄氧基环己烷。
特别优选1-甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基丁烷和2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
在一个特定变型中，本发明方法采用了光活性胺I，它是衍生自该光活性胺的酰胺经由裂解反应而制得的，该酰胺是在I的相应对映体(基于I中所示的不对称碳原子)的制备过程中产生的，方法是(a)外消旋胺I与酯在水解酶的存在下进行对映选择性酰化反应，该酯的酸链段带与羰基碳原子邻近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分离光活性胺I与酰胺的最终混合物。
在一个进一步的特定变型中，本发明方法采用了光活性胺I，该胺可在I的相应对映体(基于I中所示的不对称碳原子)的制备过程中制得，方法是(a)外消旋胺I与酯在水解酶的存在下进行对映选择性酰化反应，该酯的酸链段带与羰基碳原子邻近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分离光活性胺I与酰胺的最终混合物并且(c)经由酰胺的裂解反应离析出I的其它相关对映体。
通过(a)外消旋胺I与酯在水解酶的存在下进行对映选择性酰化反应，该酯的酸链段带与羰基碳原子邻近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分离光活性胺I与酰胺的最终混合物并且(c)经由酰胺的裂解反应离析出I的其它相关对映体的方法从其相应的外消旋体制备光活性胺I的方法可参见WO95/08636和WO 96/23894。
水解酶比如是脂肪酶，尤其是微生物脂肪酶。酯比如是C1-4烷氧基乙酸的C1-12烷基酯，比如甲氧基乙酸乙酯。
衍生自光活性胺I的酰胺可经由水解而发生裂解并保持其手性中心的构型不变，比如按WO 97/10201的方法在多元醇或氨基醇以及碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的存在下进行水解。
以上的特定方法变型非常经济，因为在制备出胺I的所需对映体之后，比如采用WO 95/08636或WO 96/23894法，剩余的I的无用对映体可按本申请书方法进行外消旋化并在I的所需对映体的制备方法中再次利用之，比如采用WO 95/08636或WO 96/23894法。于是就有可能从外消旋体胺I制得总量超过50％的所需对映体。(本文在第1页说明部分的第2段也进行过详细的对比)。
实施例
实施例1
在液相中批量方式外消旋化S-频哪醇基胺(2，2-二甲基-3-氨基丁烷)25g S-频哪醇基胺(99％ee)与31ml氨和5g组成为10wt.％NiO、10wt.％CoO、4wt.％CuO和76wt.％Al2O3的催化剂一起在氢存在下于200℃和150bar搅拌6h。
经气相色谱法分析反应出料物。借助手性HPLC柱测定对映体比。对映体过量：2.4％。
出料物(不含氨和水)GC分析结果，以％GC峰面积表示：
频哪酮        0.1
频哪醇基胺    99.2
频哪醇        0.5
其它          0.2
外消旋化度    97.6％
外消旋体产率  99.2％
实施例2
在液相中批量方式外消旋化S-频哪醇基胺(2，2-二甲基-3-氨基丁烷)25g(S)-频哪醇基胺(99％ee)与31ml氨和5g组成为50wt.％NiO、30wt.％ZrO2、18wt.％CuO、1.5wt.％MoO3和0.2wt.％Na2O的催化剂一起在氢存在下于200℃和150bar搅拌6h。
按实施例1方法分析反应出料物。对映体过量：1.1％。
出料物(不含氨和水)GC分析结果，以％GC峰面积表示：
频哪酮  ＜0.1
频哪醇基胺  ＞98.5
频哪醇  0.5
其它  1
外消旋化度  98.9％
外消旋体产率  98％
对比实施例1
按与DE A-29 03 589类似的方式在液相中外消旋化(R)-MOIPA的试验
向0.31高压釜中添加10g(R)-MOIPA(112mmol)、70ml四氢呋喃和1gRaney钴。利用氢将压力调至20bar。高压釜加热到160℃并且H2压力升至50bar。保持12h后，混合物冷却至室温，滤出催化剂并在旋转蒸发仪中除去四氢呋喃。残渣量为2.5g。经HPLC分析法测得对映体过量(ee)：4.8％。
(S)-MOIPA＝47.6％的峰面积
(R)-MOIPA＝52.4％的峰面积
GC分析结果[％峰面积]：
四氢呋喃  0.2
甲氧基异丙醇  2.2
(R)-+(S)-MOIPA  68.3
辛基胺  3.7
辛醇  10.0
未知化合物总量  15.6
外消旋化度  90％
外消旋体产率  61％
对比实施例2
按与DE-A-29 03 589类似的方式在液相中外消旋化(S)-3，3-二甲基-2-氨基丁烷(频哪醇基胺)的试验
10g(S)-频哪醇基胺(99％ ee)与60g THF和1g Raney钴在0.31管式高压釜中共同混合并在氢气氛下在50bar压力和165℃温度下搅拌12h。
然后将反应器物料冷却至室温，分离出催化剂并借助手性HPLC柱测定对映体比。对映体过量：84％。
出料物(不含氨和水)GC分析结果，以％GC峰面积表示：
频哪酮  ＜0.1
频哪醇基胺  92.7
频哪醇  4.3
其它  2.9
外消旋化度  3％
外消旋体产率  92.7％

Claims (8)

1.一种通过光活性胺在氢和氢化或脱氢催化剂存在下在100-300℃温度下反应使结构式I光活性胺外消旋化的方法
Figure C998164570002C1
其中R1与R2不同且R1、R2和R3是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、芳杂基或杂环基团，而且R3此外还是氢(H)，其中这些基团可带有选自烷基、环烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包含在液相中和催化剂的存在下进行反应，其催化活性物质在经氢还原之前包含
20～85wt.％氧化铝(Al2O3)、二氧化锆(ZrO2)、二氧化钛(TiO2)、炭、和/或硅的含氧化合物，以SiO2为计，
1～70wt.％铜的含氧化合物，以CuO为计，
0～70wt.％镍的含氧化合物，以NiO为计，和
0～50wt.％钴的含氧化合物，以CoO为计，铬的含氧化合物，以
Cr2O3为计，锌的含氧化合物，以ZnO为计，钼的含氧化合物，
以MoO3为计，锰的含氧化合物，以MnO2为计，镁的含氧化合
物，以MgO为计，钙的含氧化合物，以CaO为计，和/或钡的含
氧化合物，以BaO为计，
其中在结构式R3NH2胺的存在下进行反应，其中基团R3与光活性胺I的基团R3相对应。
2.权利要求1的方法，其中在催化剂的存在下进行反应，其催化活性物质在经氢还原之前包含
35～75wt.％氧化铝(Al2O3)，
20～60wt.％铜的含氧化合物，以CuO为计，和
5～45wt.％镍的含氧化合物，以NiO为计，
其中这些组份的总量至少为80wt.％。
3.权利要求1或2的方法，其中在催化剂的存在下进行反应，其催化活性物质包含少于20wt.％的钴，以CoO为计。
4.权利要求1或2的方法，其中在温度150～270℃进行反应。
5.权利要求1或2的方法，其中在压力0.1～30MPa进行反应。
6.权利要求1或2的方法，其中光活性胺是1-甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基丁烷或2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
7.权利要求1或2的方法，其中光活性胺I是衍生自该光活性胺的酰胺经由裂解反应而制得的，该酰胺是在I的相关对映体的制备过程中产生的，方法是(a)外消旋胺I与酯在水解酶的存在下进行对映选择性酰化反应，该酯的酸链段带一个与羰基碳原子邻近的氟、氮、磷、氧或硫原子，并且(b)分离光活性胺I与酰胺的最终混合物。
8.权利要求1或2的方法，其中光活性胺是在I的相关对映体的制备过程中得到的，方法是(a)外消旋胺I与酯在水解酶的存在下进行对映选择性酰化反应，该酯的酸链段带一个与羰基碳原子邻近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分离光活性胺I与酰胺的最终混合物并且(c)经由酰胺的裂解反应离析出I的其它相关对映体。
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