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Verfahren zur Razemisierung von optisch aktiven Aminen
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung razemischer Gemische
aus optisch aktiven Aminen der allgemeinen Formel (I)
durch Behandeln der optisch aktiven Amine mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators
bei erhöhter Temperatur.
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Optisch aktive Amine der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Pharmazeutika.
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So zeigt 2-Amino-l-phenylpropan (Besedrin, "Amphetamin") analeptische
und wie seine Derivate 2-Amino-l-(p-hydroxyphenyl)-propan (Paredrin, "Hydroxyamphetamin"),
2-Amino-1--(p-trifluormethylphenyl)-propan sowie 2-Amino-l-cyclohexylpropan (Eventin,
"Propylhexedrin") appetitzügelnde Wirkung.
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Die aliphatischen Amine 2-Amino-6-methylheptan, 2-Aminoheptan (Tuamin,
"Tuaminoheptan") und 2-Amino-4-methylhexan (Forthane) sind Kreislaufmittel mit pressorischen
Eigenschaften.
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Da häufig nur eines der Enantiomeren wirksam ist oder ein Enantiomeres
wirksamer als das andere ist (Ehrhart, Ruschig, Arzneimittel 1, S. 144 bzw. 345,
Verlag Chemie 1972; z.B. ist die (-)-Form von 1-(4'-Hydroxyphenyl)-2--methylamino-äthanol-1)
("Sympatol") als Kreislaufmittel bei Hypotonie doppelt so wirksam wie das Razemat
bzw0 rechtsdrehendes 2-Amino-1-phenylpropan ("Dexamphetamin") ist doppelt so stark
analeptisch wirksam wie die linksdrehende Form), ist die Gewinnung des wirksamen
bzw. wirksam ren Enantiomeren von Interesse.
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Außerdem ist langfristig damit zu rechnen, daß nur optisch reine Pharmaka
zur therapeutischen Anwendung zugelassen werden.
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Aus der japanischen Offenlegungsschrift 6911/76 ist bekannt, daß optisch
aktive e-Aminoalkohole durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators
in ihre razemischen Gemische überführt werden können und somit die Gewinnung der
benötigten optischen Enantiomeren (Antipoden) aus dem wertlosen bzw. wertloseren
in eine Ereisprozeß möglich-wird. Das Verfahren der JA-OS wird in Gegenwart von
Ammoniak in der Regel unter hohem Druck ausgeführt, wobei Temperaturen von 2000C
huber mehrere Stunden einwirken müssen.
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Für optisch aktive Amine der allgemeinen Formel I ist ein entsprechendes
Razemisierungsverfahren bisher nicht beschrieben worden.
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Die Erfindung hat sich daher zur Aufgabe gesetzt, für diese Amine
ein technisch brauchbares Razemisierungsverfahren zu entwickeln.
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Es wurde -gefunden, daß man die Razemisierung Je nach Beschaffenheit
des optisch aktiven Amins in Lösungsmitteln oder in Substanz durchführen kann. Die
Verwendung von Ammoniak ist entbehrlich, obwohl natürlich Ammoniak in entsprechendem
pberschuß wie ein Lösungsmittel wirkt. Als Lösungsmittel-kommen alle gegen hydrierende
Bedingungen beständigen Verbindungen in Frage; z.B. Äther (insbesondere cyclische
Äther wie Tetrahydrofuran oderl,ll-Dioxan), Alkohole und Kohlenwasserstoffe.
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Das Verfahren kann mit den in der genannten JA-OS beschriebenen Katalysatoren
ausgeführt werden. Besonders geeignet sind z.B. Raney-Kobalt oder Raney-Nickel sowie
entsprechende, zur Anordnung als Festbett geeignete Katalysatoren. Mit diesen kann
das Verfahren leicht fortlaufend gestaltet werden.
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Eine geeignete Reaktionstemperatur kann z.B. zwischen 80 und 3000C
liegen; i.a. ist eine Temperatur unter 2000C ausreichend. Man wendet - entsprechend
der wirksamen Temperatur - in der Regel einen Druck von wenigstens 10, insbesondere
wenigstens 50 bar an. Drucke über 300 bar oder gar 500 bar sind kaum erforderlich.
In Einzelfällen ist die Neigung eines Amins zur Razemisierung so groß, daß bei atmosphärischem
Druck gearbeitet werden kann.
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Die optisch aktiven Amine kann man durch die allgemeine Formel (I)
darstellen, wobei die Substiuenten R1 und.R2 verschieden sind und die im voranstehenden
Patentanspruch angegebene Bedeutung haben: Bevorzugt sind z.B. solche, bei denen
R1 bzw. R2 eine Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl, n-, iso-, tert-Butyl-Gruppe,
Alkyl-(Pentyl-)Gruppe, Hexyl-oder eine ähnliche auch alkylsubstituierte Alkyl-Gruppe
mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 bzw. R2 können auch eine Cyclopentyl-,
Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-
oder eine Benzylgruppe sein, wobei
der Benzylrest gegebenen- 1 falls durch einen oder mehrere Alkyl-, fluorierte Alkyl-
9 Alkoxy- oder Hydroxyreste am aromatischen Ring substituiert sein kann.
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Konkrete Beispiele entsprechender optisch aktiver Amine sind: 2-Amino-l-phenylpropan,
2-Amino-l-(p-hydroxyphenyl)--propan, 2-Amino-1-(p-trifluormethylphenyl)-propan,
2-Amino-l-cyclohexylpropan, 2-Amino-6-methylheptan, 2-Aminoheptan und 2-Amino-4-methylbexan.
Der Grad der optischen Reinheit der Ausgangsstoffe ist natürlich nicht kritisch;
vielmehr können mit Vorteil Teilrazemate verwendet werden.
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Zur Gewinnung von (+)-2-Amino-l-phenylpropan (Dexamphetamin) razemisiert
man beispielsweise (-)-2-Amino-1-phenylpropan nach dem Verfahren der Erfindung,
wobei D/L-2-Ami- -no-l-phenylpropan gebildet wird. Dieses läßt man in bekannter
Weise z.B. mit rechtsdrehender Weinsäure diastereomere Salze bilden und kann nach
Ausfällen von diesen das rechtsdrehende (+ )-2-Amino-1-phenylpropan zurückgewinnen.
Das (-)-2-Amino-1-phenylpropan wird in entsprechender enge zurückgewonnen. Dieses
kann man razemisieren, mit frischem Razemat versetzen und nach Abtrennung der rechtsdrehenden
Verbindung von vorne beginnen.
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Beispiel 1 In einem 300 ml-Autoklaven mit Magnetrührstab wird eine
Lösung von 10 g optisch aktivem 2-Amino-l-phenylpropan (Reinheitsgrad: 99,7 %; optischer
Drehwinkel αD20 = -5,42°) in 60 g Tetrahydrofuran mit 1 g Raney-Kobalt als
Katalysator vorgelegt und nach Aufpressen von Wasserstoff bei einem Druck von 50
bar und einer Temperatur von 1600C 12 Stunden gerührt.
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danach filtriert man ab und destilliert Tetrahydrofuran unter vermindertem
Druck ab. Der ölige Rückstand destilliert in einem Siedebereich von 45 bis 53°C
bei 0,3 bis 0,8 mbar. Man erhält 9,54 g razemisches 2-Amino-1-phenylpropan (Reinheitsgrad:
96,9 %, gaschromatographisch durch Standardisierung mit Dekanol bestimmt; optischer
Drehwinkel αD20 = -0,10°).
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Der Rückgewinnungsgrad Frück ergibt sich aus dem Quotienten: Rohprodukt
x Destillat x RG Reaktionsprod.
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# zu 93,0 %, RG Einsatzprod. x 100 wobei RG den jeweiligen Reinheitsgrad
bedeutet.
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Der Razemisierungsgrad ergibt sich aus α(Produkt) (1 - ) x 100
zu 98,0 % (αDkorr.20 = -5,27°).
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α (Rohrstoff) Dabei bedeutet α(Produkt) bzw. α(Rohrstoff)
den (korrigierten) Drehwinkel des Razemats bzw. optisch aktiven Ausgangsmaterials.
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Die erreichte Razematausbeute liegt bei 91,1 % des rechnerisch möglichen.
Sie berechnet sich nach Rückgewinnungsgrad - x Razemisierungsgrad (%) 100
Weitere
Beispiele (2 bis 6) für die Razemisierung von 2-Amino-l-phenylpropan sind in der
folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Versuchsdauer entsprach Beispiel 1, ebenso
die Temperatur und die Katalysatormenge.
| Bsp. 2-Amino-1-phenylpropan Lösungs- Destill. |
| mittel (g) |
| (g) (4) αD20 (g) |
| 2 30 99,7 -4,52° - 28,86 |
| 3 10 98,6 -4,73° 60 9,77 |
| NH3 |
| 4 30 99,7 -4,52° - 29,58 |
| 5 10 99,7 -5,42° 30 8,89 |
| NH3 |
| 6 10 99,7 -5,42° 60 8,35 |
| THF |
| 20 |
| Bsp. Rein- αD20 Drebwert Frück Raz.- Raze- |
| gehalt korr n,Rückg. ruck grad mat- |
| (%) (%) ausb. |
| (%) |
| 2 98,5 -4,46° -0,32° 95,0 92,9 88,3 |
| 3 99,4 -4,71° -0,98° 98,5 79,2 78,0 |
| 4 98,9 -4,48° -1,19° 97,8 73,5 71,9 |
| 5 96,5 -5,250 -1,59° 86,1 69,7 60,0 |
| 6 | 95,7 | -5,21° | -1,44° | 80,2 | 72,4 | 58,0 |
Beispiel 7 Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von
9,5 g optisch aktivem 2-Amino-l-cyclohexylpropan (Reinheitsgrad: 99,6 %; optischer
Drehwinkel αD20 = 0,686°) in 60 g Tetrahydrofuran mit 1 g Raney-Kobalt als
Katalysator in Anwesenheit von Wasserstoff bei einem Druck von 50 bar und einer
Temperatur von 1600C 12 Stunden gerührt. Der ölige Rückstand wird danach wie beschrieben
aufgearbeitet und destilliert (73 bis 77°C, 12 mbar). Man erhält 8,35 g razemisches
2-Amino-l-cyclohexylpropan (Reinheitsgrad: 99,2 %; optischer Drehwinkel αD20
= 0,027°). Der Rückgewinnungsgrad beträgt 83,1 % und der Razemisierungsgrad 96,1
% (αD20 = korr.
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0,6830). Die Razematausbeute berechnet sich zu 79,9 %.
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Beispiel 8 Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung von 10
g optisch aktivem 2-Amino-6-methylheptan (Reinheitsgrad: 98,6 %; optischer Drehwinkel
αD20 = 0,145°) in 60 g Tetrahydrofuran mit 1 g Raney-Kobalt als Katalysator
in Anwesenheit von Wasserstoff bei einem Druck von 50 bar und einer Temperatur von
1600C 12 Stunden gerührt. Der ölige Rückstand wird danach wie beschrieben aufgearbeitet
und destilliert (5500; 15 mbar). Man erhält 9,26 g razemisches 2-Amino-6-methylheptan
(Reinheitsgrad: 97,0 %, gaschromatographisch durch Standardisierung mit Dekanol
bestimmt; optischer Drehwinkel αD20 = 0,011°). Der Rückgewinnungsgrad betägt
91,1 %und der Razemisierungsgrad 92,3 % (αD20 = korr.
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0,143°). Die Razematausbeute berechnet sich zu 84,1 %.